YUVANCI 10 MG/40 MG FILMTABLETTA

A Yuvanci szubsztitúciós terápiaként a WHO funkcionális beosztása szerinti II. és III. stádiumba sorolt pulmonalis artériás hipertónia (PAH) hosszú távú kezelésére javallott olyan felnőtt betegek esetében, akiket már kezelnek a macitentán és tadalafil kombinációjával, amit egyidejűleg adott, külön-külön tabletta formájában kapnak.

A kezelést kizárólag a PAH-kezelésében jártas orvos kezdheti meg és ellenőrizheti.

Adagolás

A Yuvanci javasolt dózisa egy darab 10 mg/40 mg-os tabletta, naponta egyszer, szájon át bevéve.

• Azoknál a betegeknél, akiket aktuálisan külön-külön tablettákban adott 10 mg macitentánnal és 40 mg tadalafillal kezelnek, a Yuvanci 10 mg/40 mg-os tablettát kell alkalmazni.

• Azoknál a betegeknél, akiket aktuálisan külön-külön tablettákban adott 10 mg macitentánnal és 20 mg tadalafillal kezelnek, a Yuvanci 10 mg/20 mg-os tablettát kell alkalmazni. A tolerálhatóság alapján a dózis napi egyszeri 10 mg/40 mg-ra emelhető.

  A Yuvanci-t minden nap, megközelítőleg ugyanabban az időben kell bevenni. Kimaradt dózis

  Ha a beteg kihagy egy Yuvanci adagot, azt amilyen hamar csak lehet, be kell vennie, majd a következő adagot a szokásos, tervezett időpontban vegye be. Ha a beteg kihagyott egy adagot, nem szabad két adagot bevennie ugyanabban az időben.

  Különleges betegcsoportok

  Idősek

  A 65 évesnél idősebb betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

  Vesekárosodás

  A Yuvanci alkalmazása nem javasolt a dializált betegeknél vagy a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30 ml/perc). Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.4 és 5.2 pont).

  Májkárosodás

  A Yuvanci ellenjavallt a súlyos májkárosodásban szenvedő, cirrhosisos és nem cirrhosisos betegeknél (Child-Pugh C stádium), és a klinikailag jelentős, hepaticus transzaminázszint emelkedéskor, ha az

  3-szor magasabb, mint a normálérték felső határa (>3 × ULN [upper limit of normal]) (lásd 4.3 pont). Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A és B stádium) nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.4 és 5.2 pont).

  Gyermekek és serdülők

  A Yuvanci biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem vizsgálták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

  Az alkalmazás módja

  Szájon át történő alkalmazásra.

  A filmtabletták nem törhetők szét, azokat egészben, vízzel kell lenyelni, étkezés közben vagy attól függetlenül. Az összetörés vagy porrá örlés hatását nem vizsgálták.

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Akut myocardialis infarctus az utóbbi 90 napban.

• Terhesség (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• Megbízható fogamzásgátlást nem használó, fogamzóképes nők (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• Szoptatás (lásd 4.6 pont).

• Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek, cirrhosissal vagy cirrhosis nélkül (Child-Pugh C stádium) (lásd 4.2 és 4.4 pont).

• Kiindulási hepaticus transzaminázértékek (glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT] és/vagy glutamát-piruvát-transzamináz [GPT]) >3 × ULN (lásd 4.2 és 4.4 pont).

• Súlyos hypotonia (<90/50 Hgmm).

• Nitrátok vagy guanil-cikláz-stimulátorok (mint például a riociguát) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

• Olyan betegek, akiknek az anamnézisében nem arteritises elülső ischaemiás optikus neuropátia (NAION) szerepel.

Májfunkció

A máj transzamináz- (GOT és GPT) szintjeinek emelkedése és a pulmonalis artériás hypertonia, valamint az endothelinreceptor-antagonisták (ERA-k) között összefüggést mutattak ki (lásd 4.8 pont). A Yuvanci ellenjavallt a súlyos májkárosodásban szenvedő, cirrhosisos és nem cirrhosisos betegeknél (Child-Pugh C stádium), vagy ha a hepaticus transzaminázok emelkedése nagyobb mint a normálérték felső határának 3-szorosa (>3 × ULN). Májenzimvizsgálatokat kell végezni a Yuvanci elkezdése előtt (lásd 4.2 és 4.3 pont).

A betegeket monitorozni kell a májkárosodás jeleinek észlelése érdekében, illetve javasolt a GPT és a GOT szintjének havonta történő ellenőrzése. A transzaminázszint hosszan tartó, megmagyarázhatatlan, klinikailag jelentős emelkedése esetén, vagy ha az emelkedést a bilirubinszint emelkedése (> 2 × ULN) kíséri, illetve ha májkárosodás klinikai tünetei jelentkeznek (pl. sárgaság), a Yuvanci-kezelést fel kell függeszteni.

A májenzimszintek normál tartományba való visszatérése esetén a Yuvanci-kezelés újraindítása megfontolható azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló klinikai tünetek nem voltak tapasztalhatók. Hepatológus szakorvos bevonása javasolt.

Alkalmazása fogamzóképes nőknél

A Yuvanci-kezelés a fogamzóképes nőknél csak akkor kezdhető el, amikor a terhesség kizárásra került, a fogamzásgátlással kapcsolatos, megfelelő tanácsadás megtörtént, és megbízható fogamzásgátlás alkalmazása bevezetésre került (lásd 4.3 és 4.6 pont). A nőknek nem szabad teherbe esniük a Yuvanci abbahagyása után még 1 hónapig. A terhesség korai kimutatása érdekében a Yuvanci-kezelés alatt ajánlott havonta egyszer terhességi tesztet végezni.

Haemoglobin-koncentráció

A haemoglobin-koncentráció csökkenése összefüggésben van az endothelinreceptor-antagonisták (ERA-k) alkalmazásával, beleértve a macitentánt is (lásd 4.8 pont). A placebokontrollos vizsgálatokban a haemoglobin-koncentráció macitentánnal összefüggő csökkenése nem volt progresszív, a kezelés első 4–12 hete után stabilizálódott, és a tartós kezelés alatt stabil maradt. A macitentán és más ERA-k mellett vérsejttranszfúziót indokló anaemiás esetekről számoltak be. Súlyos anaemiában szenvedő betegeknél a Yuvanci elkezdése nem javasolt. A Yuvanci-kezelés elkezdése előtt javasolt megmérni a haemoglobin-koncentrációkat, és a vizsgálatokat a kezelés alatt megismételni, amikor az klinikailag indokolt.

Pulmonalis veno-occlusiv betegség

Pulmonalis oedema esetekről számoltak be a vasodilatatorok (főként a prosztaciklinek) mellett, amikor azokat pulmonalis veno-occlusiv betegségben szenvedő betegeknél alkalmazták. Következésképpen, ha a PAH-ban szenvedő betegeknél pulmonalis oedemára utaló jeleket észlelnek, mérlegelni kell a pulmonalis veno-occlusiv betegség lehetőségét. Mivel a veno-occlusiv betegségben szenvedő

betegeknél a Yuvanci alkalmazásával kapcsolatban nincsenek klinikai adatok, az ilyen betegeknél a Yuvanci alkalmazása nem javasolt.

Látás

A tadalafil és egyéb, PDE5-inhibitorok szedésével összefüggésben látászavarokról, köztük centrális serosus chorioretinopathia (CSCR) és NAION eseteiről számoltak be. A legtöbb CSCR-eset a tadalafil leállítása után spontán megszűnt. A NAION-ra vonatkozóan az obszervációs adatok a tadalafil vagy egyéb PDE5-inhibitorok expozícióját követően az akut NAION fokozott kockázatára utalnak az erectilis dysfunctióban szenvedő férfiaknál. Minden, Yuvanci-t szedő betegnek azt kell tanácsolni, hogy hirtelen kialakuló látászavar, látásélesség-csökkenés és/vagy torzult látás esetén hagyja abba a Yuvanci szedését, és azonnal forduljon orvoshoz (lásd 4.3 pont). Az ismert, veleszületett degeneratív retinalis eltérésekben, köztük a retinitis pigmentosában szenvedő betegeket nem vonták be a klinikai vizsgálatokba, a gyógyszer alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt.

Halláscsökkenés vagy hirtelen kialakuló hallásvesztés

A tadalafil alkalmazása után hirtelen kialakuló hallásvesztés eseteiről számoltak be. Noha bizonyos esetekben egyéb kockázati tényezők is jelen voltak (mint például az életkor, diabetes, hypertonia, a korábbi anamnézisben szereplő hallásvesztés és kísérő kötőszöveti betegségek), a betegeknek azt kell javasolni, hogy hirtelen kialakuló halláscsökkenés vagy hallásvesztés esetén azonnal kérjenek orvosi ellátást.

Priapismus és a penis anatómiai deformációja

A PDE5-inhibitorokkal kezelt férfiaknál priapismusról számoltak be. Azoknak a betegeknek, akik 4 órán át vagy hosszabb ideig tartó merevedést észlelnek, azt az utasítást kell adni, hogy kérjenek azonnali orvosi segítséget. Ha a priapismust nem kezelik azonnal, az a penis szövetkárosodását és a potencia végleges elvesztését eredményezheti. A Yuvanci-t óvatosan kell alkalmazni a hímvessző

anatómiai deformációjával bíró betegeknél (mint például az angulatio, corpus cavernosus fibrosis vagy Peyronie-betegség) vagy az olyan betegeknél, akiknek priapismusra predisponáló betegségük van (mint például a sarlósejtes vérszegénység, a myeloma multiplex vagy a leukaemia).

Vesekárosodás

Nincs tapasztalat a Yuvanci alkalmazásáról dializált betegeknél, ezért a Yuvanci nem javasolt ebben a populációban. A Yuvanci alkalmazása a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). A vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabb lehet a hypotonia és az anaemia előfordulásának kockázata a macitentán-kezelés alatt. Ezért a Yuvanci alkalmazása alatt a vérnyomás és a haemoglobin-szint monitorozása mérlegelendő.

Kölcsönhatások

A Yuvanci alkalmazását a potens CYP3A4-induktorokat krónikusan szedő betegeknél kerülni kell, az egyidejűleg potens CYP3A4-inhibitorokat szedő betegeknél pedig nem javasolt az alkalmazás.

Elővigyázatosság szükséges, amikor a Yuvanci-t egyidejűleg alkalmazzák egyaránt egy közepesen erős CYP3A4- és egy közepesen erős CYP2C9-inhibitorral (lásd 4.5 pont).

Cardiovascularis betegségek

A klinikai adatok hiánya miatt a Yuvanci nem javasolt az olyan betegeknél, akik az alábbi, cardiovascularis betegségek bármelyikében szenvednek:

• klinikailag jelentős aorta- vagy mitralis billentyű betegség,

• constrictiv pericarditis,

• restrictiv vagy congestiv cardiomyopathia,

• jelentős balkamra dysfunctio,

• életveszélyes arrhythmiák,

• tünetekkel járó koszorúér-betegség,

• nem beállított hypertonia.

A tadalafil szisztémás vasodilatator tulajdonságokkal rendelkezik, ami a vérnyomás átmeneti csökkenését eredményezheti. Az orvosoknak körültekintően mérlegelniük kell, hogy a bizonyos alapbetegségekben, mint például a súlyos balkamra kiáramlási pálya obstructióban, folyadék deplécióban, vegetatív hypotoniában vagy nyugalmi hypotoniában szenvedő betegeket kedvezőtlenül érintheti-e az ilyen, vasodilatator hatás.

Az alfa1-blokkolókat szedő betegeknél a tadalafil egyidejű alkalmazása bizonyos betegeknél tünetekkel járó hypotoniához vezethet. Ezért a Yuvanci és a doxazozin kombinációja nem javasolt.

Az A DUE vizsgálat kettős vak részében szívelégtelenségről (n=4) számoltak be a Yuvanci-kezelés elkezdését követő egy hónapon belül olyan, 65 évnél idősebb betegeknél, akiket korábban nem kezeltek PAH-specifikus gyógyszerekkel. A négy közül két eset rendeződött a kezelés ideje alatt, míg a másik két esetben egyéb nemkívánatos események [újonnan diagnosztizált pulmonalis veno-occlusiv betegség (a vizsgálati protokoll szerint kizárási ok) és anaemia] miatt a kezelés abbahagyásra került.

Ismert hatású segédanyagok

A Yuvanci laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Más gyógyszerek Yuvanci-ra gyakorolt hatásai Erős CYP3A4-induktorok

A potens CYP3A4-induktorok, köztük a rifampicin, a közönséges orbáncfű, a karbamazepin és a fenitoin csökkenthetik a Yuvanci hatásosságát. A Yuvanci egyidejű alkalmazása kerülendő.

A rifampicin (napi 600 mg) 79%-kal csökkentette a macitentán dinamikus egyensúlyi állapotú expozícióját, de nem befolyásolta az aktív metabolit, az aprocitentán expozícióját.

A rifampicin (napi 600 mg) az önmagában adott tadalafil (10 mg) AUC- és Cmax-értékeihez képest 88%-kal csökkentette a tadalafil AUC-t, és 46%-kal a Cmax-ot.

Erős CYP3A4-inhibitorok

A Yuvanci erős CYP3A4-inhibitorokkal, például itrakonazollal, ketokonazollal, vorikonazollal, klaritromicinnel, telitromicinnel, nefazodonnal, ritonavirrel és szakvinavirrel történő kombinációja nem javasolt.

A ketokonazol (naponta egyszer 400 mg) megközelítőleg 2-szeresére növelte a macitentán expozícióját. A macitentán aktív metabolitjának expozíciója 26%-kal csökkent.

A ketokonazol (napi 200 mg) az önmagában adott tadalafil AUC- és Cmax-értékeihez képest a tadalafil (10 mg) egyszeri adagjának expozícióját (AUC) 2-szeresére, és a Cmax-ot 15%-kal növelte.

A ketokonazol (napi 400 mg) a tadalafil (20 mg) egyszeri adagjának expozícióját (AUC) 4-szeresére, és a Cmax-ot 22%-kal növelte.

A ritonavir (naponta kétszer 200 mg), ami egy CYP3A4-, CYP2C9-, CYP2C19- és CYP2D6-inhibitor, a tadalafil (20 mg) egyszeri adagjának expozícióját (AUC) 2-szeresére emelte, és nem változtatta meg a Cmax-ot.

A ritonavir (naponta kétszer 500 mg vagy 600 mg) a tadalafil (20 mg) egyszeri adagjának expozícióját (AUC) 32%-kal növelte, és a Cmax-ot 30%-kal csökkentette.

Közepesen erős, kettős CYP3A4- és CYP2C9-inhibitorok

Elővigyázatosság szükséges, amikor a Yuvanci-t közepesen erős, kettős CYP3A4- és CYP2C9-inhibitorokkal (pl. flukonazol és amiodaron) alkalmazzák egyidejűleg.

A fiziológiai alapú farmakokinetikai modellezés alapján a napi 400 mg flukonazol, ami a CYP3A4 és a CYP2C9 közepesen erős, kettős inhibitora, a macitentán expozícióját megközelítőleg a 3,8-szeresére emelheti. Ugyanakkor nem volt klinikailag jelentős változás a macitentan aktív metabolitjának expozíciójában. Az ilyen modellezés bizonytalansági tényezőit azonban mérlegelni kell.

Közepesen erős CYP3A4-inhibitorok és közepesen erős CYP2C9-inhibitorok egyidejű alkalmazása Közepesen erős CYP3A4-inhibitort (pl. ciprofloxacin, ciklosporin, diltiazem, eritromicin, verapamil) és közepesen erős CYP2C9-inhibitort (pl. mikonazol és piperin) óvatosan kell alkalmazni, ha Yuvanci-val adják egyidejűleg.

Közepesen erős CYP3A4-inhibitor egyidejű alkalmazása

A ciklosporin A (naponta kétszer 100 mg), ami egy kombinált CYP3A4- és OATP-inhibitor, az in vivo vizsgálatokban nem változtatta meg klinikailag jelentős mértékben a macitentán és aktív metabolitja dinamikus egyensúlyi állapotú expozícióját.

A Yuvanci más gyógyszerekre gyakorolt hatásai Szájon át szedhető fogamzásgátló

Az in vivo vizsgálatokban a naponta egyszer 10 mg macitentán nem befolyásolta egy orális fogamzásgátló (1 mg noretiszteron és 35 µg etinil-ösztradiol) farmakokinetikai tulajdonságait. Dinamikus egyensúlyi állapotban a tadalafil (naponta egyszer 40 mg) az etinil-ösztradiol expozícióját ^{(AUC) 26%-kal és a C}max^{-át 70%-kal emelte, a placebóval adott orális fogamzásgátlóhoz képest. A} tadalafilnak nem volt statisztikailag szignifikáns hatása a levonorgesztrelre, ami arra utal, hogy az etinil-ösztradiolra gyakorolt hatása a tadalafil bélben történő szulfatálásra gyakorolt gátlásának a következménye. Ennek a vizsgálati eredménynek a klinikai jelentősége bizonytalan, ugyanakkor a Yuvanci-t alkalmazóknál kötelező a megbízható fogamzásgátlás (lásd 4.6 pont).

Terbutalin

A terbutalin szájon át történő alkalmazása mellett hasonló emelkedés várható az AUC és a Cmax értékekben, mint az etinil-ösztradiol mellett, feltehetőleg a tadalafil bélben történő szulfatálásra gyakorolt gátlásának következtében. Ennek a vizsgálati eredménynek a klinikai jelentősége bizonytalan.

CYP1A2-szubsztrátok (pl. teofillin)

Amikor 10 mg tadalafilt teofillinnel adtak (egy nem szelektív foszfodiészteráz-inhibitor), farmakokinetikai kölcsönhatást nem észleltek. Az egyedüli farmakodinámiás hatás a szívverésszám kismértékű (3,5 szívverés percenként) emelkedése volt.

CYP2C9-szubsztrátok (pl. R-warfarin)

Egyszeri 25 mg-os warfarin adag után a naponta egyszer, 10 mg-os dózisban, többszöri alkalommal adott macitentán nem gyakorolt hatást sem az S-warfarin (egy CYP2C9-szubsztrát), sem az

R-warfarin (egy CYP3A4-szubsztrát) expozíciójára. A warfarin nemzetközi normalizált arányra (International Normalised Ratio – INR) gyakorolt farmakodinámiás hatását nem befolyásolta a macitentán. A macitentán és aktív metabolitja farmakokinetikai tulajdonságait nem befolyásolta a warfarin. A tadalafilnak (10 és 20 mg) nem volt klinikailag jelentős hatása az S-warfarin vagy

R-warfarin expozícióra (AUC), és a tadalafil nem gyakorolt hatást a warfarin által indukált prothrombin időre, és nem potenciálta a vérzési idő acetilszalicilsav által okozott növekedését.

P-glikoprotein-szubsztrátok (pl. digoxin)

A tadalafil (naponta egyszer 40 mg) nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a digoxin (P-gp-szubsztrát) farmakokinetikai tulajdonságaira.

Emlőrákrezisztenciafehérje- (breast cancer resistance protein – BCRP) szubsztrát gyógyszerek: In vivo vizsgálatokban a napi egyszeri 10 mg macitentán nem befolyásolta egy BCRP-szubsztrát gyógyszer (1 mg riociguát, 10 mg rozuvasztatin) farmakokinetikai tulajdonságait.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Nitrátok

A klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a tadalafil (5, 10 és 20 mg) növeli a nitrátok hypotensiv hatásait. Ez a kölcsönhatás több mint 24 órán át tartott, és a tadalafil utolsó adagja után 48 órával már nem volt kimtatható. Ezért a szerves nitrát bármilyen formáját, például nitroglicerint, izoszorbidot és amilnitrátot alkalmazó betegeknél a Yuvanci alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Riociguát

A klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a riociguát növeli a PDE5-inhibitorok hypotensiv hatását. A vizsgált populációban nem volt bizonyíték a kombináció kedvező klinikai hatására. A riociguát PDE5-inhibitorokkal, köztük tadalafillal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Vérnyomáscsökkentők (beleértve a kalciumcsatorna-blokkolókat is)

A doxazozin (naponta 4 és 8 mg) és a tadalafil (5 mg napi dózis és 20 mg-os egyszeri adag) egyidejű alkalmazása jelentős módon növeli ennek az alfa-blokkolónak a vérnyomáscsökkentő hatását. Ez a hatás legalább 12 órán át tart, és tüneteket okozhat, beleértve az ájulást is. Ezért ez a kombináció nem javasolt.

A korlátozott számú egészséges önkéntesekkel végzett interakciós vizsgálatokban ezekről a hatásokról nem számoltak be az alfuzozin vagy a tamszulozin mellett.

Az egyidejűleg vérnyomáscsökkentő gyógyszereket kapó betegeknél a 20 mg tadalafil vérnyomáscsökkenést indukálhat, ami (a doxazozin kivételével, lásd fent) általánosságban kisebb jelentőségű, és valószínűleg klinikailag nem releváns.

Alkohol

Az alkoholkoncentrációkat nem befolyásolta a tadalafillal (10 mg vagy 20 mg) történő egyidejű alkalmazás. Emellett nem észlelték a tadalafil-koncentrációk változását, alkohollal történő egyidejű alkalmazás esetén.

A tadalafil (20 mg) nem növelte az alkohol (0,7 g/ttkg vagy megközelítőleg 180 ml 40%-os alkohol [vodka] egy 80 kg-os férfinél) által előidézett, átlagos vérnyomáscsökkenést, de a betegek egy részénél posturalis szédülést és orthostaticus hypotoniát figyeltek meg. A betegeknek tisztában kell lenniük ezekkel a potenciális mellékhatásokkal. Az alkohol kognitív funkciókra gyakorolt hatását nem növelte a tadalafil (10 mg).

Prosztaciklin és analógjai, mint például az epoprosztenol vagy az iloproszt

A prosztaciklinnel vagy annak analógjaival egyidejűleg alkalmazott Yuvanci hatásosságát és biztonságosságát kontrollos klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. Ezért egyidejű alkalmazás esetén elővigyázatosság javasolt.

Erectilis dysfunctio kezelése

A tadalafil és egyéb PDE5-inhibitorok vagy az erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló, egyéb terápiák kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. A betegeket tájékoztatni kell, hogy ne szedjék a Yuvanci-t ezekkel a gyógyszerekkel.

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A Yuvanci-kezelés a fogamzóképes nőknél csak akkor kezdhető el, amikor a terhesség kizárásra került, a fogamzásgátlással kapcsolatos, megfelelő tanácsadás megtörtént, és megbízható fogamzásgátlás alkalmazása bevezetésre került (lásd 4.3 és 4.4 pont). A nőknek nem szabad teherbe esniük a Yuvanci abbahagyása után még 1 hónapig. A terhesség korai kimutatása érdekében a Yuvanci-kezelés alatt ajánlott havonta egyszer terhességi tesztet végezni.

A Yuvanci ellenjavallt azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátlást (lásd 4.3 pont).

Terhesség

A Yuvanci terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ.

A macitentán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A macitentánnal kapcsolatban állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberek esetén a lehetséges kockázat még mindig nem ismert.

A tadalafil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

A Yuvanci ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Szoptatás

Nem ismert, hogy a Yuvanci hatóanyagai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok állatoknál a macitentán anyatejbe történő kiválasztását igazolták. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A Yuvanci alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Hím fertilitás

Hím állatoknál testicularis tubularis atrophia kialakulását figyelték meg macitentán-kezelést követően (lásd 5.3 pont). A spermiumszám csökkenését figyelték meg az ERA-kat szedő betegeknél. A macitentánnak, mint más ERA-knak, férfiaknál kedvezőtlen hatása lehet a spermatogenesisre.

Két, tadalafillal végzett klinikai vizsgálat nem utalt embereknél a fertilitás károsodására, noha a férfiak egy részénél a hímivarsejtek koncentrációjának csökkenését észlelték.

A Yuvanci kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor olyan nemkívánatos hatások, mellékhatások jelentkezhetnek (pl. fejfájás, hypotonia), amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeknek tisztában kell lenniük azzal, hogy miként reagálnak a Yuvanci-ra, mielőtt gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.

A biztonságossági profil összefoglalása

A kombinált, kettős vak/nyílt elrendezésű A DUE vizsgálat adatai alapján a (Yuvanci-val kezelt betegeknél kialakuló) leggyakoribb mellékhatások az anaemia/csökkent haemoglobinszint (24,9%), az oedema/folyadékretenció (18,4%) és a fejfájás (15,1%) voltak. A Yuvanci, a macitentan és a tadalafil esetében beazonosított mellékhatás-kifejezések alapján a kombinált, kettős vak és nyílt elrendezésű szakaszban a leggyakoribb, kezeléssel összefüggő súlyos nemkívánatos események a következők voltak: bronchitis, amelyet 3 betegnél (1,6%) jelentettek; anaemia és palpitatio, mindkettőt 2 betegnél (1,1%) jelentették; migrén, hypotensio, menstruációk közötti vérzés, oedema/folyadékretenció és influenza, amelyek mindegyikét 1-1 betegnél jelentették (0,5%).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alább bemutatott biztonságossági profil a Yuvanci-val szerzett adatokon, valamint az egyes összetevők, a macitentán és a tadalafil ismert biztonságossági profilján alapul.

A Yuvanci biztonságossági adatait egy kettős vak, aktív kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatból (A DUE) és a PAH-ban szenvedő betegekkel végzett, nyílt elrendezésű kiterjesztésből nyerték. A Yuvanci-t kapó betegek teljes létszáma 185 volt, a Yuvanci medián expozíciója pedig 105,1 hét volt.

A macitentánnak és a tadalafilnak azokat az ismert mellékhatásait, amelyeket nem figyeltek meg az A DUE vizsgálatban, az 1. táblázat tartalmazza, az egyes összetevők, a macitentán és a tadalafil alkalmazási előírása alapján.

A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint kerültek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori

(≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.

1. táblázat: Mellékhatások a PAH-ban szenvedő, Yuvanci-val vagy macitentánnal és/vagy tadalafillal kezelt betegeknél

   Szervrendszeri kategória	Mellékhatás(ok)	Gyakorisága
   Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Bronchitisb	Nagyon gyakori
   	Influenza	Gyakori
   	Húgyúti fertőzés	Gyakori
   	Felső légúti fertőzés	Gyakori
   	Pharyngitisb	Gyakori
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Anaemia/csökkent haemoglobinszintc	Nagyon gyakori
   	Leukopenia	Gyakori
   	Thrombocytopeniaa	Gyakori
   Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenységa (beleértve a pruritustd is)	Gyakori
   	Angioedemaa	Gyakori
   Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Nagyon gyakori
   	Ájulás	Gyakori
   	Migréna	Gyakori
   	Görcsrohame	Nem gyakori
   	Átmeneti jellegű amnéziae	Nem gyakori
   	Strokee (beleértve a vérzéses eseményeket is)	Nem ismertf

   Szembetegségek és szemészeti tünetek	Homályos látás	Gyakori
   	Nem arteritises elülsőischaemiás optikus neuropátia (NAION)e	Nem ismertf
   	Retinalis érelzáródáse	Nem ismertf
   	Látótérkiesése	Nem ismertf
   	Centrális serosus chorioretinopathiae	Nem ismertf
   A fül és azegyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Tinnituse	Nem gyakori
   	Hirtelen kialakuló hallásvesztése	Nem ismertf
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Palpitatio	Gyakori
   	Tachycardiaa	Gyakori
   	Hirtelen szívhalále	Nem gyakori
   	Myocardialis infarctuse	Nem ismertf
   	Instabil angina pectorise	Nem ismertf
   	Ventricularis arrhythmiae	Nem ismertf
   Érbetegségek és tünetek	Kipirulása,g	Nagyon gyakori
   	Hypotensio	Gyakori
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nasopharyngitisa (beleértve az orrdugulást, a sinus pangást ésa rhinitist is)	Nagyon gyakori
   	Epistaxis	Gyakori
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányingera	Nagyon gyakori
   	Dyspepsiaa	Nagyon gyakori
   	Hasi diszkomfortérzésa	Nagyon gyakori
   	Hasi fájdaloma	Nagyon gyakori
   	Hányás	Gyakori
   	Gastrooesophagealis reflux betegség	Gyakori
   Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Emelkedett transzamináz-aktivitás	Gyakori
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrkiütés	Gyakori
   	Urticariae	Nem gyakori
   	Hyperhidrosise	Nem gyakori
   	Stevens–Johnson-szindrómae	Nem ismertf
   	Exfoliativ dermatitise	Nem ismertf
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Myalgiaa	Nagyon gyakori
   	Hátfájása	Nagyon gyakori
   	Végtagfájdaloma	Nagyon gyakori
   Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Haematuriae	Nem gyakori
   A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Fokozott uterus vérzésh	Gyakori
   	Priapismuse	Nem gyakori
   	Penis vérzése	Nem gyakori
   	Haematospermiae	Nem gyakori
   	Tartós erectioe	Nem ismertf
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Oedemai	Nagyon gyakori
   	Folyadékretenciói	Nagyon gyakori
   	Vizenyős arc	Gyakori
   	Mellkasi fájdalom	Gyakori

   1. Amikor ugyanazt a mellékhatást egynél több gyógyszernél is megfigyelték (azaz a macitentánnál, a tadalafilnál és a Yuvanci-nál is), a legmagasabb gyakoriságot kifejező kategória került feltüntetésre.

   2. A Yuvanci mellett nem észlelték a kettős vak vizsgálati adatok alapján, de a macitentán-monoterápia mellett beszámoltak róla.

   3. Beleértve az anaemiát, a vashiányos anaemiát, a krónikus betegséggel összefüggő anaemiát, a csökkent haemoglobinszintet, a normochrom anaemiát, a pancytopeniát, a vérvesztéses anaemiát és a myelofibrosist is.

   4. Pruritust a macitentán mellett figyeltek meg, „nem gyakori” gyakorisággal.

   5. A Yuvanci mellett nem észlelték a kettős vak vizsgálati adatok alapján, de a tadalafil-monoterápia mellett beszámoltak róla.

   6. Események, melyeket nem jelentettek a regisztrációs vizsgálatokban, és amelyek gyakorisága a rendelkezésre álló

      adatokból nem állapítható meg. A mellékhatások a tadalafil erectilis dysfunctio kezelésében való alkalmazásával kapcsolatos, forgalomba hozatalt követő vagy klinikai vizsgálatok adatai alapján kerültek a táblázatba.

   7. Beleértve a kipirulást és a hőhullámot is.

   8. Beleértve az erős menstruációs vérzést, a menstruációk közötti vérzést, a polymenorrhagiát és a vaginalis vérzést is.

      A gyakoriság a nők expozícióján alapul.

   9. Beleértve a perifériás oedemát, perifériás duzzanatot, generalizált oedemát, duzzanatot, csontvelő oedemát, folyadékretenciót, ízületi duzzanatot, oedemát, hypervolaemiát és pericardialis folyadékgyülemet is.

      Kiválasztott mellékhatások leírása

      Hypotensio

      A hypotensio és az ERA-k, köztük a macitentán alkalmazása között összefüggést mutattak ki. A Yuvanci-val végzett A DUE vizsgálat kettős vak periódusában a PAH-ban szenvedő betegeknél a hypotensio előfordulási gyakorisága 7,5% volt a Yuvanci-karon. Hypotensioról nem számoltak be a macitentán és a tadalafil monoterápiás karokon. A Yuvanci esetén a hypotensio előfordulási gyakorisága a kombinált, kettős vak/nyílt elrendezésű vizsgálatban 6,5% volt.

      A macitentán egy PAH-ban szenvedő betegek körében végzett hosszú távú, kettős vak vizsgálatában, a SERAPHIN vizsgálatban a 10 mg macitentán-monoterápiás karon a betegek 7,0%-ánál, míg a placebokaron a betegek 4,4%-ánál számoltak be hypotensioról.

      Oedema/folyadékretenció

      Az oedema/folyadékretenció és az ERA-k, köztük a macitentán alkalmazása között összefüggést mutattak ki. A Yuvanci-val végzett A DUE vizsgálat kettős vak periódusában a PAH-ban szenvedő betegeknél az oedema/folyadékretenció előfordulási gyakorisága 20,6% volt a Yuvanci-karon, 14,3% a macitentán és 15,9% a tadalafil monoterápiás karon. A Yuvanci esetén az oedema/folyadékretenció előfordulási gyakorisága a kombinált kettős vak/nyílt elrendezésű fázisban 18,4% volt.

      A SERAPHIN vizsgálatban az oedema nemkívánatos esemény előfordulási gyakorisága a 10 mg macitentán monoterápiás karon 21,9% és a placebo terápiás karon 20,5% volt.

      Laboratóriumi eltérések Hepaticus transzaminázok

      A PAH-ban szenvedő betegek körében Yuvanci-val végzett A DUE vizsgálat kettős vak periódusában az ULN legalább 3-szorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés előfordulási gyakorisága 1,0% volt a Yuvanci- és 4,5% volt a tadalafil-karon. A macitentán-kar esetében az ULN legalább 3-szorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedésről nem számoltak be. Az ULN legalább 3-szorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés előfordulási gyakorisága 3,4%, az ULN legalább 8-szorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés előfordulási gyakorisága pedig 1,1% volt a Yuvanci-nál a kombinált, kettős vak/nyílt elrendezésű fázisban.

      A SERAPHIN vizsgálatban az ULN több mint 3-szorosát elérő transzaminázszint- (GPT/GOT) emelkedés előfordulási gyakorisága 3,4% volt a 10 mg macitentán-monoterápia, és 4,5% volt a placebo esetén. Az ULN több mint 5-szörösét elérő emelkedés a 10 mg macitentán-monoterápiát kapó betegek 2,5%-ánál, míg a placebót kapó betegek 2%-ánál fordult elő.

      Csökkent haemoglobinszint és anaemia

      A PAH-ban szenvedő betegek körében Yuvanci-val végzett A DUE vizsgálat kettős vak periódusában az anaemia előfordulási gyakorisága 18,7% volt a Yuvanci-karon, 2,9% volt a macitentán-, és 2,3% volt a tadalafil-monoterápiás karon. A 16. héten a haemoglobin-koncentráció kiindulási értékhez viszonyított, átlagos csökkenése nagyobb mértékű volt a Yuvanci, mint a macitentán és tadalafil esetén: 0,87 mmol/l (1,39 g/dl) volt a Yuvanci-karon, 0,42 mmol/l (0,68 g/dl) a macitentán-karon és 0,05 mmol/l (0,08 g/dl) a tadalafil-karon. A vizsgálat kombinált, kettős vak/nyílt elrendezésű fázisában a Yuvanci-kezelés és az átlagos haemoglobin-koncentrációnak a kiindulási időpont és a 120. hét közötti 0,49 mmol/l-es (0,79 g/dl-es) csökkenése között összefüggést mutattak ki (80 beteg).

      A SERAPHIN vizsgálatban a 10 mg macitentán-monoterápia a haemoglobinszint átlagosan 0,69 mmol/l-es (1 g/dl-es) csökkenésével járt, a placebóhoz képest.

      Fehérvérsejtek

      A PAH-ban szenvedő betegek körében Yuvanci-val végzett A DUE vizsgálat kettős vak periódusában a fehérvérsejtek számának kiindulási értékhez viszonyított átlagos csökkenése a 16. héten magasabb volt a Yuvanci, mint a macitentán és tadalafil esetén: 1,4 × 10⁹/l a Yuvanci-, és 0,5 × 10⁹/l a macitentán és tadalafil-karokon. A vizsgálat kombinált, kettős vak/nyílt elrendezésű fázisában a Yuvanci-kezelés az átlagos leukocytaszám kiindulási értékhez viszonyított, 1,7 × 10⁹/l-es csökkenésével járt a 120. hétre (80 beteg).

      A SERAPHIN vizsgálatban a 10 mg macitentán-monoterápia a leukocytaszám kiindulási értékhez viszonyított, 0,7 × 10⁹/l-es átlagos csökkenésével járt, ezzel szemben nem volt változás a placebóval kezelt betegeknél.

      Vérlemezkék

      A PAH-ban szenvedő betegek körében Yuvanci-val végzett A DUE vizsgálat kettős vak periódusában a thrombocytaszám kiindulási értékhez viszonyított átlagos csökkenése a 16. héten 16,2 × 10⁹/l volt a Yuvanci-kar, míg 19,3 × 10⁹/l volt a macitentán-, és 5,6 × 10⁹/l volt a tadalafil-kar esetén. A vizsgálat kombinált, kettős vak/nyílt elrendezésű fázisában a Yuvanci-kezelés az átlagos thrombocytaszám kiindulási értékhez viszonyított, 23,3 × 10⁹/l-es csökkenésével járt a 120. hétre (78 beteg).

      A SERAPHIN vizsgálatban a 10 mg macitentán-monoterápia a thrombocytaszám kiindulási értékhez viszonyított, 17 × 10⁹/l-es átlagos csökkenésével járt, ezzel szemben a placebóval kezelt betegeknél az átlagos csökkenés 11 × 10⁹/l volt.

      Feltételezett mellékhatások bejelentése

      A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

      Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A macitentánt legfeljebb 600 mg-os egyszeri adagban alkalmazták egészséges vizsgálati alanyoknál. Fejfájás, hányinger és hányás mellékhatásokat figyeltek meg. A tadalafilt legfeljebb 500 mg-os egyszeri adagban alkalmazták egészséges vizsgálati alanyoknál. A mellékhatások hasonlóak voltak az alacsonyabb dózisok mellett észleltekhez. Az egyes összetevők adatai alapján a dialízis valószínűleg nem hatásos. Túladagolás esetén, szükség szerint standard szupportív intézkedéseket kell tenni.