ZECATRIN 8 MG RETARD TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ZECATRIN 8 MG
A Zecatrin felnőttek számára javallott a hiperaktív hólyag szindróma esetén előforduló tünetek (gyakori és/vagy sürgető vizelési inger és/vagy késztetéses inkontinencia) kezelésére.
Adagolás
Felnőttek (beleértve az időseket)
A javasolt kezdő adag naponta egyszer 4 mg. Az egyedi választól függően a dózis napi egyszeri 8 mg-ra növelhető. A maximális napi adag 8 mg.
A teljes terápiás hatást a 2. és 8. hét között figyelték meg. Ezért 8hetes kezelés után javasolt a hatásosságot az egyes betegeknél újraértékelni.
Normális vese- és májfunkciójú betegeknél, akik egyidejűleg erős CYP3A4 gátlókat szednek, a Zecatrin maximális napi adagja 4mg kell, hogy legyen, naponta egyszer (lásd 4.5 pont).
Különleges betegcsoportok
Vese- és májkárosodás
Az alábbi táblázatban a vese- és májkárosodásban szenvedő betegek számára javasolt napi adagolási útmutató látható, közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók nélkül vagy azok jelenlétében (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.2 pont).
| Közepesen erős(3) vagy erős (4) CYP3A4-gátlók | |||||||
| Nincs | Közepes | Erős | |||||
| Vesekárosodás(1) | Enyhe | 4→8 mg(2) | 4mg | Kerülni kell | |||
| Közepesen súlyos | 4→8mg(2) | 4mg | Ellenjavallt | ||||
| Súlyos | 4mg | Kerülni kell | Ellenjavallt | ||||
| Májkárosodás | Enyhe | 4→8mg(2) | 4mg | Kerülni kell | |||
| Közepesen súlyos | 4mg | Kerülni kell | Ellenjavallt | ||||
| Enyhe: GFR = 50-80 ml/perc; Közepesen súlyos: GFR = 30-50 ml/perc; Súlyos: GFR = <30 ml/perc Óvatos dózisemelés. Lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont Közepesen erős CYP3A4-gátlók. Lásd 4.5 pont. Erős CYP3A4-gátlók. Lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont. | |||||||
A Zecatrin ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő egyéneknél (lásd 4.3 pont).
Gyermekekés serdülők
A Zecatrin biztonságosságát és hatásosságát 6évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
A Zecatrin biztonságosságát és hatásosságát 6 és betöltött 18.életév közötti gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1 és 5.2pontban szerepelnek, de az adagolást illetően nem tehető javaslat.
Az alkalmazás módja
A tablettát naponta egyszer, folyadékkal, kell bevenni. A tablettákat a hatóanyag lassú felszabadulása miatt egészben kell lenyelni. A Zecatrin étkezés során vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.
-
A készítmény hatóanyagával, illetve a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Vizeletretenció.
-
Gyomorürülési zavar.
-
Nem megfelelően kezelt zárt zugú glaucoma.
-
Myasthenia gravis.
-
Súlyos májbetegség (Child–Pugh C).
-
Erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása közepes fokú vagy súlyos máj- és vesebetegség fennállása esetén.
-
Súlyos colitis ulcerosa.
-
Toxicus megacolon.
A Zecatrin óvatosan alkalmazandó az alábbi esetekben:
-
Klinikailag jelentős hólyagürülési zavar, mely a vizeletretenció kockázatával jár (például benignus prostata hyperplasia okozta, klinikailag jelentős prostata megnagyobbodás, lásd 4.3 pont).
-
Gastrointestinalis obstructiv zavarok (például pylorus stenosis).
-
Gastro-oesophagealis reflux és/vagy olyan gyógyszerek (például orális biszfoszfonátok) szedése, amelyek oesophagitist okozhatnak vagy ronthatják azt.
-
Csökkent gastrointestinalis motilitás.
-
Vegetatív neuropathia.
-
Kielégítően kezelt zárt zugú glaucoma.
Óvatosság ajánlott a fezoterodin rendelésénél illetve az adag emelésénél azoknál a betegeknél, akiknél az aktív metabolit (lásd 5.1 pont) fokozott expozíciója várható:
-
Erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása (lásd 4.2 és 4.5 pont)
-
Erős CYP2D6-gátlók egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 és 5.2 pont).
Az adag emelése
Azoknál a betegeknél, akiknél ezen tényezők egyidejűleg fordulnak elő, az expozíció további növekedése várható. Dózisfüggő antimuszkarin jellegű mellékhatások valószínűleg megjelennek. Azoknál a betegcsoportoknál, ahol a dózis napi egyszeri 8mg-ra emelhető, előzetesen értékelni kell az egyéni választ és tolerabilitást.
Az antimuszkarin típusú gyógyszerekkel történő bármilyen kezelés mérlegelése előtt ki kell zárni a szervi okokat. Neurogén eredetű detrusor hiperaktivitású betegeknél a biztonságosságot és hatásosságot még nem igazolták.
A fezoterodin-kezelés elkezdése előtt a gyakori vizelés egyéb okait is (szívelégtelenség kezelése vagy vesebetegség) ki kell vizsgálni. Húgyúti infekció esetén megfelelő gyógyszeres/antibiotikus kezelést kell elkezdeni.
Angiooedema
A fezoterodinnal kapcsolatban angiooedemáról számoltak be, ami néhány esetben az első dózis alkalmazása után fordult elő. Néhány esetben felső légúti duzzanat léphet fel, mely életveszélyes lehet. Ha angiooedema jelentkezik, akkor a fezoterodinnal történő kezelést abba kell hagyni, és azonnal megfelelő kezelést kell nyújtani.
ErősCYP3A4-induktorok
Nem javasolt a fezoterodin és valamely erős CYP3A4 induktor (például karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, fenitoin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).
QT-szakasz megnyúlása
A Zecatrin-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a QT-megnyúlás veszélye (például hypokalaemia, bradycardia és a QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszerek együttes szedése) és meglévő szívbetegség áll fenn (például myocardialis ischaemia, arrhythmia, pangásos szívelégtelenség) (lásd 4.8 pont). Ez különösen igaz CYP3A4-gátlók szedésekor (lásd 4.2, 4.5 és 5.1 pont).
Laktóz és nátrium
A Zecatrin retard tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A készítmény kevesebb, mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Farmakológiaiinterakciók
Óvatosság ajánlott a fezoterodinnak más antimuszkarinokkal és antikolinerg hatású szerekkel (például amantadin, triciklusos antidepresszánsok, egyes neuroleptikumok) történő egyidejű alkalmazásakor, mivel kifejezettebbek lehetnek a terápiás- és a mellékhatások (például székrekedés, szájszárazság, álmosság, vizeletretenció).
A fezoterodin csökkentheti a hatását azoknak a gyógyszereknek, melyek a tápcsatorna motilitását serkentik, mint például a metoklopramid.
Farmakokinetikai interakciók
Invitro adatok azt mutatják, hogy klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett a fezoterodin
aktív metabolitja nem gátolja a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4, ill. nem indukálja a CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 és 3A4 enzimeket, tehát nem valószínű, hogy a fezoterodin megváltoztatná az ezen enzimek által metabolizált gyógyszerek clearance-ét.
CYP3A4-gátlók
ErősCYP3A4-gátlók
A naponta kétszer 200 mg dózisban adagolt ketokonazol hatására kialakult CYP3A4-gátlás következtében a fezoterodin aktív metabolitjának Cmax-értéke 2,0‑szeresére, AUC‑értéke 2,3‑szeresére emelkedett erős CYP2D6-metabolizálóknál, és 2,1‑szeresére illetve 2,5‑szeresére emelkedett gyenge CYP2D6-metabolizálóknál. Ezért erős CYP3A4-gátlók (például atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir [és az összes ritonavirral támogatott proteáz inhibitor-protokollok], szakvinavir és telitromicin) egyidejű alkalmazása esetén a fezoterodin maximális adagja nem lehet több mint 4mg (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Közepesen erősCYP3A4-gátlók
Két napon át naponta kétszer 200mg flukonazol, a CYP3A4 közepesen erős gátlójának egyidejű alkalmazása után kialakult CYP3A4-gátlást követően a fezoterodin aktív metabolitjának Cmax-értéke körülbelül 19%-kal és AUC-értéke körülbelül 27%-kal emelkedett. Közepesen erős CYP3A4-gátlók (például eritromicin, flukonazol, diltiazem, verapamil és grépfrútlé) alkalmazása mellett dózismódosítás nem javasolt.
GyengeCYP3A4-gátlók
Bár a gyenge CYP3A4-gátlók (például cimetidin) hatását nem vizsgálták, nem valószínű, hogy ez meghaladná a közepesen erős gátlószerek hatását.
CYP3A4-induktorok
A naponta egyszer 600 mg dózisban egyidejűleg adagolt rifampicin hatására kialakult CYP3A4-indukció következtében a fezoterodin aktív metabolitjának Cmax - és AUC-értéke körülbelül 70%-kal ill. 75%-kal csökkent, 8mg fezoterodin per os adása után.
A CYP3A4 indukciója szubterápiás plazmaszintet eredményezhet. A CYP3A4-induktorok (például karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, fenitoin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
CYP2D6-gátlók
A CYP2D6-gátlókkal való interakciókat klinikailag nem vizsgálták. Az aktív metabolit átlagos
Cmax-értéke 1,7-szer és az AUC-értéke 2-szer nagyobb a gyenge CYP2D6-metabolizálóknál, mint az erősen metabolizálóknál. Egy erős CYP2D6-gátló egyidejű szedésekor megnőhet az expozíció és a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága. Szükség lehet az adag 4 mg-ra való lecsökkentésére (lásd 4.4 pont).
Orálisfogamzásgátlók
A fezoterodin nem befolyásolja az orális hormonális fogamzásgátlás által előidézett ovulációgátlást. Afezoterodin jelenlétében nem változik az etinilösztradiolt és levonorgesztrelt tartalmazó kombinált orális fogamzásgátlók plazmakoncentrációja.
Warfarin
Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban napi egyszeri 8mg fezoterodin nem gyakorolt jelentős hatást az egyszeri adagban alkalmazott warfarin farmakokinetikájára vagy antikoaguláns hatására.
Gyermekekés serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
A fezoterodin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elegendő információ. Fezoterodinnal végzett állatkísérletek során enyhe mértékű embriotoxicitást igazoltak. Állatokkal végzett reprodukciós vizsgálatokban a vemhes egereknek és nyulaknak az organogenezis során per os adott fezoterodin toxikus volt a magzatokra a maximálisan javasolt emberi dózist (MRHD) az AUC alapján az egereknél 6-szorosan, a nyulaknál 3-szorosan meghaladó anyai expozíció esetén (lásd 5.3 pont). A humán vonatkozású potenciális kockázat nem ismert. A Zecatrin nem javasolt terhesség alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a fezoterodin vagy a fezoterodin metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe, ezért a Zecatrin-kezelés alatt a szoptatás nem javasolt.
Termékenység
A fezoterodin humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Az MRHD körülbelül 5-19-szeresének megfelelő expozíciónak kitett egerekkel végzett vizsgálatok a női termékenységet befolyásoló hatást mutatnak, azonban ezeknek az állatkísérletes eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert (lásd 5.3 pont). A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a humán termékenységi adatok hiányáról, és a Zecatrin-t csak az egyéni kockázatok és előnyök értékelését figyelembe véve lehet alkalmazni.
A Zecatrin kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Egyes mellékhatások, mint homályos látás, szédülés és aluszékonyság esetleges megjelenése miatt óvatosság ajánlott gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben (lásd 4.8 pont).
Abiztonságosságiprofil összefoglalása
A fezoterodin biztonságosságát összesen 2859 hiperaktív hólyagműködésben szenvedő beteget magában foglaló placebokontrollos vizsgálatokban értékelték. A betegek közül 780 részesült placebo-kezelésben.
A fezoterodin farmakológiai tulajdonságai miatt a kezelés enyhe – közepes mértékű antimuszkarin hatásokat, mint szájszárazságot, szemszárazságot, dyspepsiát és székrekedést okozhat. Nem gyakran vizeletretenció alakulhat ki.
A szájszárazság, az egyetlen nagyon gyakori mellékhatás a fezoterodin-csoportban, a betegek 28,8%- ában fordult elő, míg a placebocsoportban ez az arány 8,5% volt. A mellékhatások döntő része a kezelés első hónapjában jelentkezett, kivéve a vizeletretenciónak vagy a vizelés után a hólyagban
200ml-nél több vizelet visszamaradásának minősített eseteket, amely hosszú távú kezelés után is kialakulhat, és gyakoribb volt férfiaknál, mint nőknél.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi táblázat a placebokontrollos vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észlelt, kezeléssel összefüggő mellékhatásokat mutatja. A táblázatban felsorolt mellékhatások a következő gyakorisági kategóriák szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100) és ritka (≥1/10 000-<1/1000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Húgyúti fertőzés | |||
| Pszichiátriai kórképek | Insomnia | Zavart állapot | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Szédülés, fejfájás | Ízérzészavar, aluszékonyság | ||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Szemszárazság | Homályos látás | ||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Vertigo | |||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Tachycardia, palpitáció | |||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Száraz torok | Garat- és gégefájdalom, köhögés, orrszárazság | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Szájszárazság | Hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, székrekedés, hányinger | Hasi diszkomfort, fokozott bélgázképződés, gastrooesophagealis reflux | Oralis hypaesthesia |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | glutamát-piruvát-transzamináz GPT (ALAT)-emelkedés, GGT-emelkedés | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Bőrkiütés, száraz bőr, Pruritus | Angiooedema; Urticaria | ||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Dysuria | Vizeletretenció (beleértve a vizeletretenció érzését, vizelési zavar), lassan induló vizelet | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nagyfokú fáradtság |
Egyes mellékhatások leírása
A fezoterodin klinikai vizsgálataiban, egyes esetekben a májenzimek jelentős emelkedéséről számoltak be, de ennek gyakorisága nem különbözött a placebocsoportban észleltektől. Nem ismert, hogy ez összefügg-e a fezoterodin-kezeléssel.
Elektrokardiográfiát végeztek 782 4mg, 785 8mg és 222 12mg fezoterodinnal valamint 780 placebóval kezelt betegnél. A szívfrekvenciára korrigált QT-távolság nem különbözött a fezoterodinnal és a placebóval kezelt betegek között. A vizsgálat megkezdése után 500 ms vagy annál hosszabb QTc-távolság, ill. 60 ms vagy nagyobb mértékű növekedést mutató QTc-szakasz előfordulási gyakorisága 1,9% volt a 4mg, 1,3% volt a 8mg, 1,4% volt a 12mg fezoterodint szedő és 1,5% volt a placebocsoportban. Az eredmények klinikai jelentősége függ az egyes betegek rizikófaktoraitól és érzékenységétől (lásd 4.4 pont).
A forgalomba hozatalt követően katéterezést igénylő vizeletretenció eseteit írták le, általában a fezoterodin-kezelés első hetében. Ez főleg az idős (≥ 65 év) férfi betegeket érintette, akik anamnézise benignus prostata hyperplasiára utalt (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az antimuszkarinok, mint a fezoterodin túladagolása súlyos antikolinerg hatásokat okozhat. A kezelés tüneti és szupportív. Túladagolás esetén javasolt az EKG monitorozás és a QT-távolság megnyúlásának kezelésére standard szupportív eljárásokat kell alkalmazni. Klinikai vizsgálatokban a fezoterodint 28mg-ot is elérő adagokban is biztonságosnak találták.
Fezoterodin-túladagolás esetén gyomormosást kell alkalmazni és aktív szenet kell beadni. A tüneteket az alábbiak szerint kell kezelni:
-
Súlyos centrális antikolinerg hatások (például hallucinációk, rendkívüli izgatottság): fizosztigmin adása
-
Convulsiok vagy kifejezett izgatottság: benzodiazepinek adása
-
Légzési elégtelenség: mesterséges lélegeztetés
-
Tachycardia: béta-blokkolók adása
-
Vizeletretenció: katéter behelyezése
-
Mydriasis: pilokarpin szemcseppek adása és/vagy a szoba elsötétítése.
Farmakológiai tulajdonságok - ZECATRIN 8 MG
Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, Urológiai görcsoldók, ATC kód: G04BD11
Hatásmechanizmus
A fezoterodin egy kompetitív, specifikus muszkarin-receptor antagonista. A fezoterodint a nem specifikus plazmaészterázok gyorsan és közel teljes mértékben fő aktív metabolitjává, az 5-hidroximetil származékká hidrolizálják, és az a fezoterodin aktív farmakológiai hatásáért nagyrészt felelős.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A fezoterodin 4mg és 8mg fix adagjainak hatásosságát két III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 12 hetes vizsgálatban értékelték. A beválasztott nő- (79%) és férfibetegek (21%) átlag életkora 58 év volt (19-91 év). Összesen a betegek 33%-a volt 65 éves vagy idősebb, és 11%-a 75 éves vagy idősebb.
A fezoterodinnal kezelt betegek esetén a 24 órán belüli vizelések és a késztetéses inkontinenciával járó epizódok száma a kezelés végére a placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent. Hasonlóképpen a válaszarány szignifikánsan nőtt a fezoterodin-csoportban a placebocsoporttal összehasonlítva (azon betegek százalékos aránya, akik állapotukat „jelentősen javult”-nak vagy „javult”-nak ítélték meg a 4-pontos „Kezeléssel járó előny” skálán). Továbbá, fezoterodin hatására javult a vizelésenként ürített vizeletmennyiség átlagos változása, valamint a heti kontinens napok számának átlagos változása (lásd alább, 1. táblázat).
1 táblázat: Az elsődleges és egyes másodlagos végpontok átlagos változása a vizsgálat megkezdése és a kezelés vége között
| 1. vizsgálat | 2. vizsgálat | ||||||
| Mutató | Placebo | Fezoterodin 4 mg | Fezoterodin 8 mg | Aktív összehasonlító készítmény | Placebo | Fezoterodin 4 mg | Fezoterodin 8 mg |
| Vizelések száma / 24 óra# | |||||||
| N=279 | N=265 | N=276 | N=283 | N=266 | N=267 | N=267 | |
| Kiindulás | 12,0 | 11,6 | 11,9 | 11,5 | 12,2 | 12,9 | 12,0 |
| Változás a kiinduláshoz képest | -1,02 | -1,74 | -1,94 | -1,69 | -1,02 | -1,86 | -1,94 |
| p-érték | <0,001 | <0,001 | 0,032 | <0,001 | |||
| Válaszarány (reagálás a kezelésre)# | |||||||
| N=279 | N=265 | N=276 | N=283 | N=266 | N=267 | N=267 | |
| Válaszarány | 53,4% | 74,7% | 79,0% | 72,4% | 45,1% | 63,7% | 74,2% |
| p-érték | <0,001 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | |||
| Késztetéses inkontinenciával járó epizódok száma / 24 óra | |||||||
| N=211 | N=199 | N=223 | N=223 | N=205 | N=228 | N=218 | |
| Kiindulás | 3,7 | 3,8 | 3,7 | 3,8 | 3,7 | 3,9 | 3,9 |
| Változás a kiinduláshoz képest | -1,20 | -2,06 | -2,27 | -1,83 | -1,00 | -1,77 | -2,42 |
| p-érték | 0,001 | <0,001 | 0,003 | <0,001 | |||
| Kontinens napok száma / hét | |||||||
| N=211 | N=199 | N=223 | N=223 | N=205 | N=228 | N=218 | |
| Kiindulás | 0,8 | 0,8 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,7 | 0,7 |
| Változás a kiinduláshoz képest | 2,1 | 2,8 | 3,4 | 2,5 | 1,4 | 2,4 | 2,8 |
| p-érték | 0,007 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | |||
| Ürített vizeletvolumen / vizelés (ml) | |||||||
| N=279 | N=265 | N=276 | N=283 | N=266 | N=267 | N=267 | |
| Kiindulás | 150 | 160 | 154 | 154 | 159 | 152 | 156 |
| Változás a kiinduláshoz képest | 10 | 27 | 33 | 24 | 8 | 17 | 33 |
| p-érték | <0,001 | <0,001 | 0,150 | <0,001 | |||
# elsődleges végpontok
Szív-elektrofiziológia
Egy kettős vak, randomizált, placebo- és aktív kontrollos (moxifloxacin 400mg), párhuzamos csoportú, 261 férfi és nőbetegnek (45-65 év) 3 napon át naponta egyszer adagolt 4mg és 28mg fezoterodinnal végzett vizsgálatban részletesen értékelték a fezoterodin QTc-szakaszra kifejtett hatását. A Fridericia-féle korrekciós módszerrel kiszámított QTc-szakasz kiinduláshoz viszonyított változása nem különbözött az aktívan kezelt és a placebocsoport között.
Gyermekek és serdülők
A fezoterodint egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték, amely egy 12hetes, hatásosságra irányuló vizsgálati szakaszból, és egy azt követő, 12hetes kiterjesztett biztonságossági vizsgálati szakaszból állt, amelyet 6 és betöltött 18. életév közötti, neurogén eredetű detrusor hiperaktivitással élő gyermek- és serdülőkorú betegeknél végeztek. Két kohorszot értékeltek. Az 1-es kohorszban 124 beteg, akik testtömege meghaladta a 25kg-ot, napi egyszer 4mg vagy 8mg fix dózisú fezoterodin-tablettát vagy aktív összehasonlító készítményként oxibutinin XL tablettát kapott. A kiterjesztett biztonságossági szakaszban az aktív összehasonlító tablettát kapó csoportba randomizált betegeket 4 mg vagy 8 mg fezoterodin-tartalmú tablettára állították át (a vizsgálatvezető osztotta be őket). A 2-es kohorszban 57beteg, akik testtömege legfeljebb 25 kg volt, napi egyszer 2mg vagy 4mg fix dózisú fezoterodin vizsgálati készítményt kapott, gyöngyöket tartalmazó kapszula (beads-in capsule, BIC) formájában. A kiterjesztett biztonságossági szakaszban a betegek továbbra is ugyanazt a fezoterodin-dózist kapták, amelyre korábban randomizálták őket. A betegek akkor voltak bevonhatóak a vizsgálatba, ha stabil neurológiai betegség és klinikailag vagy urodinámiás szempontból igazolt neurogén eredetű detrusor hiperaktivitás állt fenn náluk (lásd 4.2pont).
Az elsődleges hatásossági végpont mindkét kohorsz esetében a cisztometriával mért maximális hólyagkapacitásnak (maximum cystometric bladder capacity, MCBC) a kiinduláshoz viszonyított átlagos változása volt a 12. héten. Az 1-es kohorsz gyermek- és serdülőkorú betegeinél az elsődleges hatásossági végpont, az MCBC tekintetében a fezoterodin 4mg vagy 8mg tartalmú tablettával történő kezelés javulást eredményezett a 12. hétre a kiinduláshoz képest, és a fezoterodin 8mg tabletta számszerűleg magasabb értékű változást eredményezett a kiinduláshoz képest, mint a fezoterodin 4mg tabletta. A 2-es kohorsz gyermek- és serdülőkorú betegeinél az elsődleges hatásossági végpont, az MCBC tekintetében a fezoterodin 2mg és 4mg tartalmú BIC készítményei javulást eredményeztek a 12. hétre a kiinduláshoz képest, és a fezoterodin 4 mg BIC készítmény számszerűleg magasabb értékű változást eredményezett a kiinduláshoz képest, mint a fezoterodin 2 mg BIC készítmény.
2. táblázat: A cystometriai vizsgálattal mért maximális hólyagkapacitás (ml) kiinduláskori átlaga és átlagos változása a 12. hétre
| 1-es kohorsz(testtömeg > 25 kg) | 2-es kohorsz(testtömeg ≤ 25 kg) | ||||
| Feso 4 mg tabletta | Feso 8 mg tabletta | Oxibutinin XL | Feso 2 mgBIC | Feso 4 mg BIC | |
| N = 41 | N = 41 | N = 38 | N = 25 | N = 28 | |
| Kiindulás | 195,1 | 173,3 | 164,1 | 131,4 | 126,7 |
| Változás a | 58,12 | 83,36 | 87,17 | 23,49 | 40,17 |
| kiinduláshoz | |||||
| képest | (28,84; | (56,82;117,53) | (20,84; | ||
| (95%-os CI)a | 87,39) | (54,22;112,49) | (3,03; 43,95) | 59,50) | |
| p-érték a kiinduláshoz képesta | 0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | --b | --b |
Rövidítések: BIC = beads-in-capsule (gyöngyöket tartalmazó kapszula); CI = konfidenciaintervallum; Feso = fezoterodin, N = azon betegek száma, akiknél minden kiindulási mérés megtörtént; vs. = versus. A kiindulás meghatározás szerint a kezelés megkezdése előtt történt utolsó elérhető mérési érték.
a. A kezelési csoportra, a cisztometriával mért maximális kiinduláskori hólyagkapacitásra és kiinduláskori testtömegre vonatkozó terminusok kovariancia-modell elemzése alapján. A hiányzó értékek imputációjakor az utolsó továbbvitt megfigyelést/a kiindulási megfigyelést használták fel.
b. A 2-es kohorsz esetében nem terveztek hipotézis-ellenőrzést, ezért nem szerepelnek p-értékek.
Másodlagos végpontok
A fezoterodin 4mg vagy 8mg tablettával történő kezelés statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a másodlagos végpont, az első akaratlan detrusor kontrakciókor urodinámiás vizsgálattal mért hólyagvolumen vonatkozásában.
A hatásossági szakaszban a hasmenés, a szájszárazság, a székrekedés, a hasi fájdalom (ideértve a gyomortáji fájdalmat), illetve a fejfájás voltak a leggyakrabban jelentett mellékhatások. Ezek az enyhe - közepesen súlyos mellékhatások összhangban vannak a fezoterodin farmakológiás, antimuszkarin jellegű tulajdonságaival. A fezoterodint szedő betegeknél szívfrekvencia-emelkedést is megfigyeltek, amelyhez nem társultak klinikai tünetek. Összességében a neurogén eredetű detrusor-hiperaktivitással élő gyermek- és serdülőkorú betegeknél megfigyelt biztonságossági profil hasonló volt ahhoz, amit a hiperaktív hólyag szindrómával élő felnőtteknél figyeltek meg.
Felszívódás
Peros adagolás után a nem specifikus plazmaészterázok által végrehajtott gyors, és nagymértékű hidrolízis miatt a fezoterodin nem mutatható ki a plazmában.
Az aktív metabolit biohasznosulása 52%. A fezoterodin egyszeri vagy ismételt 4 – 28mg közötti adagokban történő per os adagolása során az aktív metabolit plazmakoncentrációja arányos az adaggal. Az egészséges felnőtt alanyoknál a naponta egyszer adott 4mg és 8mg fezoterodin tabletták bevételét követő, az 5-HMT dinamikus egyensúlyi állapotú (steady-state) expozíciójának összefoglalása a 3.táblázatban látható.
3. táblázat: A fezoterodin egészséges felnőtt, 18–50 éves alanyoknál történő dinamikus egyensúlyi állapotú adagolása utáni aktív metabolit farmakokinetikai paramétereinek mértani átlagát érintő [% CV] összefoglalója
| Dózis/Gyógyszerforma | N | Cmax,ss(ng/ml) | AUCtau,ss(ng*h/ml) |
| 4 mg QD/tabletta | 6 | 1,71 (74,9) | 16,39 (69,8) |
| 8 mg QD/tabletta | 6 | 4,66 (43,3) | 46,51 (46,8) |
Rövidítések: AUCtau,ss = dinamikus egyensúlyi koncentráció–idő görbe alatti terület a 24órás adagolásiintervallum során; Cmax,ss = dinamikus egyensúlyi maximális plazmakoncentráció;
CV = variációs koefficiens; N = PK adatokkal rendelkező betegek; QD = naponta egyszer.
A maximális plazmaszint körülbelül 5 óra múlva alakul ki. A terápiás plazmaszint a fezoterodin első adagja után kialakul. Nem alakul ki akkumuláció ismételt adagolás során.
Eloszlás
Az aktív metabolit plazmafehérje-kötődése alacsony, körülbelül 50%-a kötődik albuminhoz és alfa-1-savas glikoproteinhez. Az egyensúlyi állapotra jellemző átlagos eloszlási térfogat az aktív metabolit intravénás infúziója után 169 l.
Biotranszformáció
Peros alkalmazás után a fezoterodin gyors és nagymértékű hidrolízissel aktív metabolittá alakul át. Az aktív metabolit a CYP2D6 és a CYP3A4 enzimek segítségével tovább metabolizálódik a májban karboxi, karboxi-N-dezizopropil és N-dezizopropil metabolitokká. Ezen metabolitok egyike sem járul hozzá jelentős mértékben a fezoterodin antimuszkarin hatásához. Az aktív metabolit átlagos Cmax- értéke 1,7-szer és AUC-értéke 2-szer nagyobb a gyenge CYP2D6 metabolizálókban, mint az erős CYP2D6 metabolizálókban.
Elimináció
Az aktív metabolit eliminációjában a májon keresztüli metabolizmus és a renális ürülés játszik jelentős szerepet. A fezoterodin per os adagolása után a beadott adag körülbelül 70%-át nyerték vissza a vizeletből aktív metabolit (16%), karboxi metabolit (34%), karboxi-N-dezizopropil metabolit (18%) és N-dezizopropil metabolit (1%) formájában, ill. kisebb mennyiséget (7%-ban) a székletből is visszanyertek. Az aktív metabolit terminális felezési ideje per os adagolás után körülbelül 7 óra, és függ a felszívódás ütemétől.
Kor és nem
Nincs szükség az adag módosítására ezekben az alcsoportokban. A fezoterodin farmakokinetikáját nem befolyásolja jelentősen a kor és a nem.
Gyermekekés serdülők
Azoknál a fezoterodint kapó 6 és betöltött 18 életév közötti gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akiknél neurogén eredetű detrusor hiperaktivitás áll fenn, testtömegük 35 kg, és intenzív a CYP2D6- metabolizmusuk, az 5-HMT látszólagos orális clearance-ének, eloszlási térfogatának és felszívódásiarány-állandójának átlagos értékét sorban 72 l/óra, 68 l és 0,09 óra-1 értékűnek becsülik.
Az 5-HMT becsült tmax körülbelül 2,55 óra, felezési ideje körülbelül 7,73 óra. A felnőttekhez hasonlóan, a CYP2D6-on gyengén metabolizálóknál az 5-HMT-expozíciót körülbelül 2-szer nagyobbnak becsülték, mint az intenzíven metabolizálóknál.
Az 5-HMT dinamikus egyensúlyi expozíciójának post-hoc becsült értékei a naponta egyszer fezoterodin 4 mg és 8 mg tablettát kapó gyermek- és serdülőkorú betegeknél a 4. táblázatban láthatók.
4. táblázat: A fezoterodin 25 ttkg-nál nagyobb testtömegű, neurogén detrusor hiperaktivitású (NDO -s) vagy hiperaktív hólyag szindrómás (OAB -s) gyermek-és serdülőkorú betegeknél történő dinamikus egyensúlyi állapotú adagolása utáni aktívmetabolit farmakokinetikai paramétereinek mértani átlagát érintő [% CV] összefoglalója
| Életkor | Dózis/Gyógyszerforma | N | Cmax,ss(ng/ml) | AUCtau,ss(ng*h/ml) |
| 6 és betöltött 18. életév közötti (NDO-s betegek) | 4 mg QD/tabletta | 32 | 4,88 (48,2) | 59,1 (51,7) |
| 8 mg QD/tabletta | 39 | 8,47 (41,6) | 103 (46,2) | |
| 8 és betöltött 18. életév közötti (NDO-s vagy OAB-s betegek) | 8 mg QD/tabletta1 | 21 | 7,15 (39,5) | 86,4 (44,0) |
1 Az adagolást naponta egyszer 4 mg-mal kezdték 4 hétig, majd ezt a következő 4 hétben naponta egyszer 8 mg-ra emelték.
Rövidítések: AUCtau,ss = dinamikus egyensúlyi koncentráció–idő görbe alatti terület a 24 órás adagolásiintervallum során; Cmax,ss = dinamikus egyensúlyi maximális plazmakoncentráció; CV = variációs koefficiens; N = PK adatokkal rendelkező betegek; QD = naponta egyszer.
Vesekárosodás
Egészséges személyekkel összehasonlítva enyhe – közepesen súlyos vesekárosodás (GFR 30 – 80ml/perc) esetén az aktív metabolit Cmax-értéke 1,5-szörösére és AUC-értéke 1,8-szorosára nő. Súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc) esetén a Cmax-érték 2,0-szeresére, az AUC-érték 2,3-szorosára nő.
Májkárosodás
Egészséges személyekkel összehasonlítva közepesen súlyos májkárosodás esetén (Child–Pugh B) az aktív metabolit Cmax-értéke 1,4-szeresére, AUC-értéke 2,1-szeresére nő. A fezoterodin farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - ZECATRIN 8 MG
Tablettamag
Glicerin-dibehenát
Hipromellóz
Talkum
Laktóz-monohidrát
Mikrokristályos cellulóz
Filmbevonat
4mg retard tabletta
Poli(vinil-alkohol)
Talkum
Titán-dioxid (E171)
Glicerin-monokaprilokaprát
Nátrium-lauril-szulfát
Indigókármin alumínium lakk (E132)
8mg retard tabletta
Poli(vinil-alkohol)
Talkum
Titán-dioxid (E171)
Glicerin-monokaprilokaprát
Nátrium-lauril-szulfát
Indigókármin alumínium lakk (E132)
Vörös vas-oxid (E172)
4mg retard tabletta:
Legfeljebb 30°C -on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében a buborékcsomagolást tartsa jól lezárva.
8mg retard tabletta:
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket
A nedvességtől való védelem érdekében a buborékcsomagolást tartsa jól lezárva.
A Zecatrin 4mg és 8mg OPA/Alu/PVC-Aluminium perforált ill. nem perforált buborékcsomagolásban, dobozonként 14db, 28db, 30 db, 84db, 100db tablettát tartalmazó csomagolásban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.