ZEMPLAR 2 MIKROGRAMM LÁGY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ZEMPLAR 2 MIKROGRAMM
A Zemplar a krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumához társuló szekunder hyperparathyreosis megelőzésére és kezelésére javallott felnőtteknél és 10-16éves gyermekeknél és serdülőknél.
A Zemplar a krónikus vesebetegség 5. stádiumához társuló szekunder hyperparathyreosis megelőzésére és kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik haemo- ill. peritoneális dialízisben részesülnek.
Adagolás
Krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumaA Zemplar-t napi adagját egyszerre kell bevenni, minden nap, vagy hetente háromszor, másnaponta.
Kezdő adagA kezdő adagot a kiindulási (kezelés előtti) intakt parathormon-szint (iPHT) alapján kell meghatározni:
1.táblázat: Kezdő adag
| Kezelés előtti iPTH-szint | Napi dózis mindennapi adagolás esetén | Dózis heti háromszori adagolás esetén* |
| ≤500pg/ml(56pmol/l) | 1mikrogramm | 2mikrogramm |
| >500pg/ml (56pmol/l) | 2mikrogramm | 4mikrogramm |
| *Az adagolás maximális gyakorisága: másnaponta. | ||
A gyógyszeradagot egyedileg, a szérum vagy a vérplazma iPTH-szintje alapján, a szérum kalcium- és foszforszintek monitorozása mellett kell beállítani. A dózistitrálás javasolt menetét lásd a 2.táblázatban.
2.táblázat: Dózistitrálás
| Az iPHT-szint változása a kiindulási (kezelés előtti) értékhez képest | 2-4 hetenként esedékes dózismódosítás mértéke | |
| Napi adagolás esetén | Heti háromszori adagolás esetén1 | |
| Változatlan vagy emelkedett | Dózisnövelés 1mikrogramm | Dózisnövelés 2mikrogramm |
| <30%-kal csökkent | ||
| Legalább 30%-kal, de nem több mint 60%-kal csökken | Változatlan adagolás | Változatlan adagolás |
| >60%-kal csökkent | Dóziscsökkentés2 1mikrogramm | Dóziscsökkentés2 2mikrogramm |
| iPTH <60pg/ml (7pmol/l) | ||
| 1 Az adagolás maximális gyakorisága: másnaponta. 2 Ha a beteg a napi, vagy heti háromszori adagolási rend esetében megállapított legalacsonyabb dózist kapja és dóziscsökkentés szükséges, akkor az adagolás gyakorisága csökkenthető. | ||
A kezelés elkezdése után és a dózistitrálás ideje alatt gondosan monitorozni kell a szérum kalciumszintet. Hypercalcaemia esetén, vagy ha a kalcium×foszfát szorzat értéke tartósan 55mg²/dl² (4,4mmol²/l²) felett van, csökkenteni kell a kalciumalapú foszfátkötő gyógyszerek dózisát, vagy szüneteltetni kell az adásukat. Alternatív megoldásként csökkenthető a Zemplar dózisa, ill. átmenetileg szüneteltethető az adása. Az utóbbi esetben adagolását csökkentett dózissal kell újrakezdeni, amikor a szérum kalciumszintje, továbbá a kalcium× foszfát szorzat értéke a céltartományba süllyedt.
Krónikus vesebetegség 5. stádiuma
A Zemplar-t hetente háromszor (másnaponta) kell adni.
Kezdő adagA Zemplar mikrogrammban meghatározott kezdő adagját – legfeljebb 32mikrogrammos maximális kezdő dózisig – a kezelés előtti intakt parathormonszint alapján kell meghatározni:
iPTH-szint (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7].
DózistitrálásA későbbiekben egyedileg, az iPTH, valamint a szérum kalcium- és foszforszintek alapján kell beállítani az adagolást. A parikalcitol kapszula dózistitrálásának javasolt módja a következő képleten alapul:
Titrált dózis (mikrogramm)=legfrissebb iPTH-szint (pg/ml)
60
VAGY
Titrált dózis (mikrogramm)=legfrissebb iPTH-szint (pmol/l)
7
A kezelés kezdetét követően, a dózistitrálás időszakában, valamint az erős P450 CYPA3 inhibitorok egyidejű alkalmazása során gondosan monitorozni kell a szérum kalcium- és foszforszintjét. Emelkedett szérum kalciumszint, ill. Ca×P szorzat észlelésekor, ha a beteg kalciumalapú foszfátkötő gyógyszert is szed, az utóbbi adagja csökkenthető vagy adagolása szüneteltethető, ill. a beteg más, nem kalciumalapú foszfátkötő gyógyszerre állítható át.
Ha a szérum kalciumszint >11mg/dl (2,8mmol/l), ill. a Ca×P szorzat >70mg²/dl² (5,6mmol²/l²), vagy az iPTH-szint ≤150pg/ml, akkor a legújabban mért iPTH-szint/60(pg/ml) [iPTH/7 (pmol/l)] alapján számított adagot 2-4mikrogrammal csökkenteni kell. Ha további dózismódosítás szükséges, akkor átmenetileg – az előbbi paraméterek normalizálódásáig – a parikalcitol kapszula adagját kell csökkenteni, ill. átmenetileg szüneteltetni az adását.
Amikor az iPTH-szint a céltartományhoz (150-300pg/ml) közelít, a stabil iPTH-szint beállításához kis, egyénre szabott dózismódosításokra lehet szükség. Ha az iPTH, a szérum Ca- és P-szinteket heti egy alkalomnál ritkábban ellenőrzik, kisebb kezdő adagot célszerű alkalmazni, ill. mértéktartóbban végezni a dózistitrálást.
Különleges betegcsoportokMájkárosodás:
Enyhe-középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor nem szükséges dózismódosítás.
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs tapasztalat (lásd 5.2pont).
Vesetranszplantáltak:
Vesetranszplantációt követő krónikus vesebetegség 3.–4. stádiumában és szekunder hyperparathyreosisban nem végeztek 3.fázisú klinikai vizsgálatokat. Irodalmi adatok alapján a kezdő dózis és a dózistitrálás folyamata megegyezik a transzplantált vesebetegség 3. és 4. stádiumában és a másodlagos hyperparathyreosisban és azonos a veleszületett krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumában és másodlagos hyperparathyreosisban. A szérum kalcium‑és foszforszintjét a kezelés kezdetét követően, a dózistitrálás időszakában, valamint erős citokróm P4503A inhibitorok egyidejű alkalmazása során szorosan monitorozni kell.
Gyermekek és serdülők:
A Zemplar kapszula biztonságosságát és hatásosságát 10évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.
Krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiuma (10-16éves kor között)
Kezdő adag
A parikalcitol tabletta ajánlott kezdő dózisa 1mikrogramm hetente háromszor alkalmazva, de nem gyakrabban, mint minden második napon.
DózistitrálásA további dózisok nagyságát az iPTH-, szérum kalcium- és foszforszint alapján egyénileg kell meghatározni az iPTH-szint 35-69pg/ml (3.stádium) vagy 70-110pg/ml (4.stádium) tartományban tartásához.
A parikalcitol dózisát 4hetente 1mikrogrammal lehet emelni, fenntartva a hetente háromszori adagolást. Az dózist bármikor lehet 1mikrogrammal csökkenteni, illetve szinten tartani, amennyiben a beteg 1mikrogrammos dózist szed. A parikalcitol adását abba lehet hagyni, ha a heti háromszor 1mikrogramm alkalmazása esetén a beteg állapota dóziscsökkentést igényel, majd folytatni lehet, amikor megfelelő. A legnagyobb alkalmazott dózis adagonként 7mikrogramm volt klinikai vizsgálat során.
Krónikus vesebetegség 5.stádiuma
A Zemplar hatásosságát krónikus vesebetegség 5. stádiumában szenvedő beteg gyermekek esetén nem igazolták.
Idősek
Bár a gyógyszer idős (65-75éves), ill. fiatalabb betegek esetében megfigyelt biztonságossága és hatékonysága összességében nem különbözött, nem zárható ki a lehetőség, hogy egyes idős személyek érzékenyebben reagálnak a hatásaira.
Az alkalmazás módja
A Zemplar bevehető étellel vagy a nélkül.
A Zemplar ellenjavallt kimutatott D-vitamin mérgezésben, hypercalcaemiában, a parikalcitollal vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén.
A parathormon-elválasztás túlzott mértékű visszaszorítása esetén megemelkedhet a szérum kalciumszint és a csontanyagcsere lelassulása miatt metabolikus csontbetegség alakulhat ki. A megfelelő élettani végpontok elérése érdekében követni kell a beteg állapotát és egyedileg kell beállítani a parikalcitol adagolását.
Klinikai szempontból számottevő hypercalcaemia kialakulása esetén, ha a beteg kalciumalapú foszfátkötő szert is szed, az utóbbi adagját csökkenteni, vagy adagolását szüneteltetni kell.
A tartósan fennálló hypercalcaemia összefüggésbe hozható az általános érelmeszesedéssel valamint a lágy szövetek meszesedésével.
Foszfát- vagy D-vitamin-tartalmú gyógyszerek nem szedhetők egyidejűleg parikalcitollal a hypercalcaemia és a Ca×P szorzat emelkedésének fokozott kockázata miatt (lásd 4.5pont).
A digitálisz-toxicitást eredetétől függetlenül bármely hypercalcaemia potencírozza, ezért elővigyázatosság szükséges a digitálisz és a parikalcitol egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5pont).
Predialízis stádiumában lévő betegeknél a parikalcitol más D-vitamin aktivátorokhoz hasonlóan megemelheti a szérumkreatinin-szintet (és ezért csökken a számított GFR [eGFR]) anélkül, hogy megváltoztatná a tényleges glomeruláris filtrációs rátát (GFR).
Elővigyázatosság szükséges a parikalcitol ketokonazollal történő egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5pont).
A segédanyagokkal kapcsolatos figyelmeztetés:
Az 1mikrogrammos kapszula 0,71mg alkoholt (etanolt), és a 2mikrogrammos kapszula 1,42mg alkoholt (etanolt) tartalmaz kapszulánként. Az egy kapszulában található alkoholmennyiség kevesebb mint 1ml sörnek vagy bornak felel meg.
Ketokonazol: a ketokonazol számos citokróm P450 enzim nemspecifikus inhibitoraként ismeretes. A rendelkezésre álló in vivo és in vitro adatok arra utalnak, hogy a ketokonazol kölcsönhatásba léphet a parikalcitol és egyéb D-vitamin-analógok metabolizmusáért felelős enzimekkel. Óvatosság szükséges a parikalcitol és a ketokonazol egyidejű adagolása esetén. Az 5 napon át napi kétszer 200mg-os dózisban adott ketokonazol alkalmazásának a parikalcitol kapszula farmakokinetikájára gyakorolt hatását egészséges önkénteseken tanulmányozták. Ketokonazol hatására a parikalcitol Cmax értéke minimális mértékben változott, de az AUC0-∞ kb. kétszeresére emelkedett. Ketokonazol alkalmazása mellett a parikalcitol átlagos felezési ideje 17,0óra volt, szemben az önmagában való alkalmazás esetén mért 9,8órával (lásd az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedéseket a 4.4 pontban). E vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy az orálisan vagy intravénásan adott parikalcitol AUC0-∞ értéke a ketokonazollal való gyógyszerkölcsönhatás miatt nem valószínű, hogy több mint kétszeresére emelkedne.
Specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A digitálisz-toxicitást eredetétől függetlenül bármely hypercalcaemia potencírozza, ezért óvatosság szükséges a digitálisz és a parikalcitol egyidejű alkalmazása esetén.
Foszfát- vagy D-vitamin-tartalmú készítmények egyidejű szedése parikalcitollal együtt nem javasolt, mert ez hypercalcaemia és a Ca×P szorzat emelkedéséhez vezethet (lásd a 4.4pontban).
A kalciumtartalmú készítmények, ill. a tiazid diuretikumok nagy adagjai fokozhatják a hypercalcaemia kockázatát.
Magnéziumtartalmú készítmények (pl. savlekötők) nem szedhetők egyidejűleg D-vitamin készítményekkel, mert hypermagnesaemia fordulhat elő.
Alumíniumtartalmú készítmények (pl. savlekötők, foszfátkötők) tartósan nem adhatók D-vitamin-tartalmú gyógyszerekkel, mert emelkedett alumínium-vérszint és alumínium okozta csonttoxicitás fordulhat elő.
Azok a készítmények, amelyek a zsírban oldódó vitaminok felszívódását csökkentik, mint pl. a kolesztiramin, befolyásolja a Zemplar kapszula felszívódását.
Terhesség
Terhes nőkön történő alkalmazásra nincsenek megfelelő adatok a parikalcitol tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert, ezért a parikalcitolt a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a parikalcitol kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletekben kimutatták a parikalcitol, ill. metabolitjai kis mennyiségekben történő kiválasztódását a tejbe. A szoptatás folytatásáról/abbahagyásáról, ill. a Zemplar-kezelés folytatásáról/abbahagyásáról szóló döntést a szoptatásnak a csecsemőt érintő, ill. a Zemplar-kezelésnek az anya számára való előnyeit figyelembe véve kell meghozni.
A Zemplar elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A gyógyszerbiztonsági profil összefoglalása
A parikalcitol kapszulák biztonságosságát három, 24hetes, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat során,220, a krónikus vesebetegség 3.és 4.stádiumában szenvedő felnőtt beteg bevonásával és egy 12hetes, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatsorán 88, a krónikus vesebetegség 5.stádiumában szenvedő felnőtt beteg bevonásával értékelték. Ezen felül rendelkezésre áll postmarketing tapasztalat három további, parikalcitol kapszulával végzett vizsgálatból, és gyermekgyógyászati tapasztalat két vizsgálatból. A parikalcitollal kezelt betegeknél leggyakrabban észlelt mellékhatás a hypercalcaemia és az emelkedett Ca×P szorzat volt.
A 3., 4. és 5.stádiumú vizsgálatokban a hypercalcaemia előfordulási gyakorisága a Zemplar kapszulánál 2% volt (3/167), szemben a placebóval, ahol 0% volt (0/137). Az emelkedett Ca×P szorzat előfordulási gyakorisága Zemplar kapszulánál 11% volt (19/167) szemben a placebóval, ahol 6% volt (8/137).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A Zemplar kapszula alkalmazásával kapcsolatban valószínűsíthető mellékhatásokat a MedDRA szerinti osztályozásban a 3.táblázat tartalmazza. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori: (≥1/10); gyakori: (≥1/100–<1/10); nem gyakori: (≥1/1000–≤1/100); ritka: (≥1/10000–≤1/1000); nagyon ritka: (≤1/10000);nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).
3.táblázat: Mellékhatások összefoglalása Zemplar kapszula alkalmazása során klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatalt követően
| Szervrendszer | Gyakoriság* | Mellékhatás |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Nem gyakori | Tüdőgyulladás |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori | Túlérzékenység |
| Nem ismert | Angiooedema, gége oedema | |
| Endokrin betegségek | Nem gyakori | Hypoparathyreosis |
| Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek | Gyakori | Hypercalcaemia, hyperphosphataemia |
| Nem gyakori | Csökkent étvágy, hypocalcaemia | |
| Idegrendszeri betegségek | Nem gyakori | Szédülés, ízérzés zavar, fejfájás |
| Szívbetegségek | Nem gyakori | Palpitáció |
| Emésztőrendszeri betegségek | Nem gyakori | Hasi diszkomfort érzés, felső hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, szájszárazság, gastro-oesophagealis refluxbetegség, hányinger, hányás |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei | Nem gyakori | Acne, viszketés, bőrkiütés, csalánkiütés |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei | Nem gyakori | Izomgörcsök, izomfájdalom |
| A reproduktív rendszer és az emlőkkel kapcsolatos betegségek | Nem gyakori | Emlőérzékenység |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nem gyakori | Gyengeség, rossz közérzet, perifériás oedema, fájdalom |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Gyakori | Emelkedett kalcium‑foszfát szorzat |
| Nem gyakori | Emelkedett vérkreatininszint†, kóros májenzimértékek |
* A forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó mellékhatások gyakorisága nem megbecsülhető, ezért „Nem ismert” kategóriába került besorolásra.
† Ezt a mellékhatást dialízis előtt álló betegek vizsgálataiban figyelték meg (lásd még 4.4pont).
Gyermekek és serdülők
A 10éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél a biztonságossági profil természete hasonló a felnőttekben megfigyelthez. A parikalcitollal kezelt betegek mellékhatásai a hypercalcaemia (4/47, 9%), a hyperphosphataemia (2/47, 4%), a fejfájás (1/47, 2%) és a hányinger (1/47, 2%) voltak.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A Zemplar kapszula túladagolása esetén hypercalcaemia, hypercalciuria, hyperphosphataemia alakulhat ki és túlzott mértékben csökkenhet a parathormon-elválasztás. A Zemplar kapszula szedésével egyidejűleg zajló jelentős kalcium- és foszfátbevitel is hasonló rendellenességekhez vezethet.
A klinikailag jelentős hypercalcaemiában szenvedő betegek kezelésének része a parikalcitol dózisának azonnali csökkentése vagy adagolásának megszakítása, továbbá a kezelés magában foglalja a kalciumszegény étrendet, a kalciumpótló készítmények szedésének abbahagyását, a beteg mobilizálását, a folyadék- és elektrolit-egyensúly zavarainak kezelését, az EKG-rendellenességek vizsgálatát (kritikusan fontos a digitáliszt szedő betegek esetében), valamint a szükség szerinti hemo-, ill. peritoneális dialízist kalciummentes dializáló oldattal.
A hypercalcaemiával szövődött D-vitamin intoxikáció jelei és tünetei közé az alábbiak tartoznak:
Korai jelek és tünetek: gyengeség, fejfájás, álmosság, émelygés, hányás, szájszárazság, székrekedés, izomfájdalom, csontfájdalom, fémes ízérzet.
Késői jelek és tünetek: anorexia, testtömegvesztés, conjunctivitis, (kalcifikáló) pancreatitis, photophobia, orrfolyás, viszketés, hyperthermia, csökkent libido, emelkedett BUN-érték, hypercholesterinaemia, emelkedett ASAT- és ALAT-szint, ektopiás kalcifikáció, hypertonia, arrhythmiák, aluszékonyság, halálozás, és ritkán manifeszt pszichózis.
A normocalcaemiás állapot kialakulásáig a szérum kalciumszint gyakori monitorozása szükséges.
A parikalcitol dialízissel jelentős mértékben nem távolítható el.
Farmakológiai tulajdonságok - ZEMPLAR 2 MIKROGRAMM
Farmakoterápiás csoport: Anti-parathyroid készítmények, ATC-kód: H05BX02
HatásmechanizmusA parikalcitol szintetikus, biológiailag aktív, a kalcitrol D2 oldalláncán és az A (19-nor) gyűrűjén módosított D vitamin analógja. A kalcitrioltól eltérően a parikalcitol szelektív D-vitamin receptor (VDR) aktivátor. A parikalcitol a mellékpajzsmirigyben szelektíven fokozza a VDR-expressziót, a vékonybélben azonban nem fejt ki hasonló hatást és a csontreszorpcióra is kevésbé hat. A parikalcitol a mellékpajzsmirigy kalcium-érzékelő receptorainak expresszióját is fokozza. Mindezek eredményeként a parikalcitol a mellékpajzsmirigy sejtjeinek burjánzását, továbbá a parathormon-szintézisét és – szekrécióját visszaszorítva csökkenti a parathormon (PTH) szérumszintjét, ugyanakkor minimális mértékben hat a kalcium- és a foszforszintekre. Ezen kívül, a csontsejtekre közvetlenül hatva elősegítheti a csonttérfogat megőrzését és a mineralizációs felszín növekedését. A kórosan magas PTH szint – továbbá a kalcium- és foszforanyagcsere – normalizálásával megelőzhető, ill. kezelhető a krónikus vesebetegséghez társuló metabolikus csontbetegség.
Klinikai hatásosság A krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumaFelnőtt kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatok
A parikalcitol kapszulát szedő betegek 91%-ában, míg a placebocsoport tagjainak csupán 13%-ában (p<0,001) teljesült az elsődleges vizsgálati végpont, nevezetesen az iPTH szint kezelés előtti értékhez képest legalább két egymást követő alkalommal észlelt ≥ 30%-os csökkenése.
A placebocsoporthoz viszonyítva, a parikalcitollal kezelt csoportban szignifikánsan (p<0,001) csökkent a csontspecifikus alkalikus-foszfatáz aktivitása a szérumban és az oszteokalcin szérumszintje – ezek a változások a csontanyagcsere szekunder hyperparathyreosis miatt felgyorsult ütemének normalizálódását tükrözik. A placebokezelésben részesülőkkel összevetve, a parikalcitol kapszulát szedő betegeknél nem észlelték a vesefunkciós paraméterek hanyatlását, a (MDRD képlet alapján) becsült glomeruláris filtrációs ráta csökkenését, vagy a szérum kreatininszint emelkedését. Szignifikánsan nagyobb volt azoknak a parikalcitol kapszulával kezelt betegeknek a száma a placebo kezelésben részesülőkhöz képest, akik esetében – félkvantitatív tesztpapírcsíkos módszerrel mérve – csökkent a vizeletben mérhető fehérje mennyisége.
Gyermekek és serdülők
A parikalcitol kapszulák biztonságosságát és hatásosságát egy 12hetes, kettős vak, placebokontrollos, randomizált, multicentrikus vizsgálatban értékelték 10-16éves, krónikus vesebetegség (CKD) 3. és 4. stádiumában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Összesen 18beteg kapott parikalcitol kapszulát és 18beteg kapott placebót a vizsgálat vak szakasza során. A betegek átlagéletkora 13,6év volt, 69% férfi, 86% kaukázusi és 8% ázsiai. A parikalcitollal kezelt betegek 72%-a, és a placebót kapó betegek 89%-a fejezte be a 12hetes vak kezelési periódust.
A parikalcitol tabletták kezdő dózisa hetente háromszor 1mikrogramm volt. Az iPTH-, a kalcium- és a foszforszinteket minden 2-4.héten monitorozták azzal a céllal, hogy szintjeiket a krónikus vesebetegség (CKD) 3. és 4. stádiumában a KDOQI céltartományon belül tartsák. A 4.kezelési héttől kezdve az adagot 1mikrogrammal lehetett emelni minden 4.héten, biztonságossági megfigyelések és laborvizsgálati eredmények alapján. Az adagot bármikor lehetett 1mikrogrammal csökkenteni vagy fenntartani abban az esetben, ha a beteg 1mikrogrammnak megfelelő dózist kapott. A maximálisan megengedett adag hetente háromszor 3mikrogramm volt.
A 12hetes vak kezelési időszakot követően 13parikalcitol- és 16placebokezelést kapó beteget kezeltek tovább nyílt vizsgálatban parikalcitollal. Habár a maximális megengedett adag hetente háromszor 16mikrogramm volt, a legmagasabb alkalmazott adag hetente háromszor 7mikrogramm volt.
Az elsődleges hatásossági végpont azon krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumában szenvedő betegek aránya volt, akiknek a kiindulási iPTH-szintje kétszer egymást követően ≥30%-kal csökkent. Szintén értékelték a KDOQI céltartományon belüli végső iPTH-szinteket. Az eredményeket a 4.táblázat mutatja be.
4.táblázat: Az iPTH-szint változása a kiinduláshoz képest a 3. és 4.stádiumú krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekek és serdülők klinikai vizsgálatában
| Szakasz/Kezelés | Két egymást követő ≥30%‑os csökkenés a kiindulási iPTH szintjében | Végső iPTH-szintek a KDOQI céltartományon belül* |
| Vak szakasz | ||
| Placebo | 0/18 (0%) | 2/18 (11,1%) |
| Parikalcitol | 5/18 (27,8%)** | 6/18 (33,3%)*** |
| Nyílt szakasz | ||
| Placebót követően parikalcitol | 7/16 (43,8%) | 6/16 (37,5%) |
| Parikalcitolt követően paricalcitol | 5/13 (38,5%) | 2/13 (15,4%) |
| * CKD 3. stádium: 35-69pg/ml; CKD 4:stádium:70-110pg/ml. ** p<0,05 a placebóhoz képest *** p=0,128 a placebóhoz képest | ||
A kezelés vak szakasza során a csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt (p<0,05) a kiindulási és az egyes későbbi viziteken mért iPTH-szintekben történt átlagos változások vonatkozásában. Hasonlóképp, a csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns (p<0,05) volt a kiindulási és az egyes későbbi viziteken mért átlagos százalékos változás tekintetében. Semelyik egyéb másodlagos hatásossági elemzés nem mutatott statisztikailag szignifikáns csoportok közötti különbséget.
A krónikus vesebetegség 5. StádiumaKulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat felnőtteknél
A parikalcitol kapszulát szedő betegek 88%-ában, míg a placebocsoport tagjainak csupán 13%-ában (p<0,001) teljesült az elsődleges vizsgálati végpont, nevezetesen az iPTH-szint kezelés előtti értékhez képest legalább két egymást követő alkalommal észlelt ≥ 30%-os csökkenése.
Zemplar (iv.) injekcióval szerzett gyermekgyógyászati klinikai adatok
A Zemplar biztonságosságát és hatékonyságát egy 12 hétig tartó randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 29 hemodializált, 5–19 éves, végstádiumú vesebetegségben szenvedő gyermeken és serdülőn vizsgálták. A vizsgálatban résztvevő 6 legfiatalabb, Zemplar-ral kezelt beteg kora 5 és 12 év között volt. A kezdő Zemplar dózis 0,04mikrogramm/ttkg volt, hetente 3szor, ha a kiindulási iPTH-szint kevesebb, mint 500pg/ml volt, illetve 0,08mikrogramm/ttkg volt a kezdő dózis, hetente 3‑szor, amennyiben a kiindulási iPTH-szint ≥500pg/ml volt. A Zemplar adagját a szérum iPTH-, Ca-szintek, valamint a Ca×P alapján további 0,04 mikrogramm/ttkg adagokkal módosították. A Zemplar-ral kezelt betegek 67%-a, a placebóval kezeltek 14%-a mindvégig vizsgálatban maradt. A Zemplar-csoportban lévő betegek 60%-ánál 2 egymást követő 30%-os csökkenés következett be a kiindulási iPTH‑értékhez viszonyítva, a placebocsoportba tartozó betegek 21%-ához képest. A placebót kapó betegek 71%‑ánál az iPTH-szint túlzott emelkedése miatt abbahagyták a vizsgálatot. Nem alakult ki hypercalcaemia sem a Zemplar-, sem a placebocsoport egyik betegénél sem. 5 éves kor alatti gyermekek esetén nem áll rendelkezésre adat.
Felszívódás
A parikalcitol jól felszívódik. Egészséges felnőtt egyénekben 0,24mikrogramm/ttkg parikalcitolt szájon át adva kb. 72% volt az átlagos abszolút biohasznosulás; a maximális plazmaszint (cmax) 3 óra múlva 0,630ng/ml (1,512pmol/ml), a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-∞) 5,25ng×óra/ml (12,60pmol×óra/ml) volt. Az abszolút biohasznosulás átlagértéke haemodializált betegeknél kb. 79%, peritoneális dialízisben részesülőknél kb. 86% (a 95%-os megbízhatósági intervallum felső határa 93%, ill. 112% a megadott sorrendben). Egy egészséges személyeken elvégzett táplálék-interakciós vizsgálat azt mutatta, hogy a parikalcitolt nagy zsírtartalmú táplálék elfogyasztása közben bevéve nem változik a cmax és az AUC0-∞ az éhezés közben mért értékekhez képest. Ily módon, a Zemplar kapszula étkezéstől függetlenül bevehető.
Egészséges személyeknél a parikalcitol cmax- és AUC0-∞-értéke a 0,06-0,48mikrogramm/ttkg dózistartományban arányosan nőtt. Ismételt (napi vagy heti háromszori) adagolás után egészségesekben 7 napon belül érték el az egyensúlyi szisztémás expozíciót.
EloszlásA parikalcitol nagymértékben (>99%) kötődik plazmafehérjékhez. A vérben, ill. a vérplazmában mért parikalcitol koncentrációk hányadosa a 0,01-10ng/ml (0,024-24pmol/ml) tartományban átlagosan 0,54; ami azt jelzi, hogy rendkívül csekély gyógyszermennyiség kötődik a vörösvérsejtekhez. A parikalcitol látszólagos megoszlási térfogata egészséges felnőtt személyekben, 0,24mikrogramm/ttkg dózis adása után átlagosan 34liter volt.
BiotranszformációTríciummal jelzett parikalcitol 0,48mikrogramm/ttkg-os dózisát szájon át adva a natív gyógyszer jelentős mértékben metabolizálódott és csupán a dózis kb. 2%-a ürült változatlan formában a székletben, míg a vizeletben nem találtak natív parikalcitolt. A radioaktivitás kb. 70%-a a székletben eliminálódott, míg 18%-a a vizeletben volt kimutatható. A szisztémás expozíció zöméért a natív gyógyszer a felelős. A parikalcitolhoz képest két, kisebb jelentőségű metabolitot mutattak ki az emberi vérplazmában. Az egyik a 24(R)-hidroxi-parikalcitol, a másikat nem azonosították. A 24(R)-hidroxi-parikalcitol aktivitása in vivo, a PTH-szuppresszió patkánymodelljében kisebb a parikalcitolénál.
In vitro adatok alapján a parikalcitolt több májenzim és extrahepatikus enzim metabolizálja, többek között a mitokondriális CYP24, valamint a CYP3A4 és az UGT1A4. Az azonosított metabolitok 24(R)-hidroxilációs, továbbá 24,26- és 24,28-dihidroxilációs, valamint közvetlen glükuronidizációs termékeket foglalnak magukban.
EliminációA parikalcitol kiválasztása elsősorban hepatobiliáris úton történik.
Egészséges személyekben a parikalcitol eliminációs felezési ideje átlagosan 5-7óra, a tanulmányozott, 0,06-0,48mikrogramm/ttkg dózistartományban. Az akkumuláció mértéke összhangban áll a felezési idővel és az adagolás gyakoriságával. A hemodialízis lényegében nem befolyásolja a parikalcitol eliminációját.
Különleges betegcsoportokIdősek
A parikalcitol farmakokinetikáját nem tanulmányozták 65évesnél idősebb betegeken.
Gyermekek és serdülők
Az egyszeri 3mikrogrammos parikalcitol dózis farmakokinetikáját 10-16éves, krónikus vesebetegség 3. (n=6) és 4. (n=6) stádiumában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél jellemezték. A krónikus vesebetegség 3. stádiumában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél mért cmax-érték 0,12 ± 0,06ng/ml és az AUC0-∞-érték 2,63 ± 0,76ng×óra/ml volt. A krónikus vesebetegség 4. stádiumában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél mért cmax-érték 0,14 ± 0,05ng/ml és az AUC0-∞-érték 3,12 ± 0,91ng×óra/ml volt. A parikalcitol felezési ideje krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumában szenvedő gyermekek és serdülők esetében rendre 13,3±4,3óra és 15,2 ± 4,4óra volt.
A parikalcitol cmax-, AUC-értéke és felezési ideje hasonló volt a krónikus vesebetegség 3. és 4.stádiumában szenvedő 10-16éves gyermekek és serdülők esetén.
Nem
A 0,06-0,48mikrogramm/ttkg dózisban, egyszeri alkalommal adott parikalcitol farmakokinetikai jellemzőit nem befolyásolta a kísérleti személyek neme.
Májkárosodás
Az egyik, intravénás Zemplar-ral végzett vizsgálatban (a Child-Pugh osztályozás szerint) enyhe (n=5), ill. középsúlyos (n=5) májkárosodásban szenvedő betegeken, ill. ép májműködésű kontrollokon (n=10) tanulmányozták a 0,24mikrogramm/ttkg dózisban adott parikalcitol eliminációját. A szabadon keringő parikalcitol farmakokinetikája a májműködés minden, a vizsgálat során értékelt tartományában hasonló volt. Enyhe-középsúlyos májkárosodásban szenvedők kezelésekor nem szükséges módosítani az adagolást. A súlyos májkárosodás parikalcitol farmakokinetikájára kifejtett hatásait nem vizsgálták.
Vesekárosodás
A parikalcitol farmakokinetikáját egyszeri dózis adása után vizsgálták tizenöt 3. stádiumú (középsúlyos – GFR=36,9-59,1ml/perc/1,73m²), tizennégy 4. stádiumú (súlyos – GFR=13,1-29,4ml/perc/1,73m²) és tizennégy 5. stádiumú (végstádiumú – hemodialízissel [n=14], ill. peritoneális dialízissel [n=8] kezelt) idült vesebetegségben szenvedő beteg esetében. Az endogén kalcitriolhoz (1,25(OH)2 D3-vitaminhoz) hasonlóan a vesekárosodás számottevően befolyásolta a parikalcitol farmakokinetikáját (lásd 4.táblázat). Az egészséges kontrollokhoz képest, a CKD 3., 4. és 5. stádiumában szenvedőknél az egésztest-clearance/biohasznosulás hányadosának (CL/F) csökkenését és a felezési idő megnyúlását észlelték.
5.táblázat: a farmakokinetikai paraméterek átlagértékeinek (±SD) összehasonlítása a vesekárosodás különböző stádiumaiban az egészségesekhez képest
| Farmakokinetikai jellemzők | Egészséges alanyok | Krónikusvesebetegség 3. stádiuma | Krónikusvesebetegség 4. stádiuma | Krónikus vesebetegség 5. stádiuma | |
| HD | PD | ||||
| n | 25 | 15 | 14 | 14 | 8 |
| Dózis (mikrogramm/ttkg) | 0,240 | 0,047 | 0,036 | 0,240 | 0,240 |
| CL/F (l/óra) | 3,6 ± 1,0 | 1,8 ± 0,5 | 1,5 ± 0,4 | 1,8 ± 0,8 | 1,8 ± 0,8 |
| t½ (óra) | 5,9 ± 2,8 | 16,8 ± 2,6 | 19,7 ± 7,2 | 13,9 ± 5,1 | 17,7 ± 9,6 |
| fu* (%) | 0,06 ± 0,01 | 0,06 ± 0,01 | 0,07 ± 0,02 | 0,09 ± 0,04 | 0,13 ± 0,08 |
| * 15 nM parikalcitol koncentrációnál mérve. | |||||
A parikalcitol kapszula orális alkalmazása után hasonlóak voltak a krónikus vesebetegség 3-5. stádiumaiban szenvedőkön meghatározott farmakokinetikai jellemzők. Ennélfogva, a javasoltakon kívül (lásd 4.2pont) nem szükséges további speciális dózismódosítás.
Gyógyszerészeti jellemzők - ZEMPLAR 2 MIKROGRAMM
Kapszula tartalma
közepes szénlánchosszúságú trigliceridek
vízmentes etanol
butil-hidroxi-toluol
Kapszulahéj
1 mikrogrammos kapszula 2 mikrogrammos kapszula
zselatin zselatin
vízmentes glicerin vízmentes glicerin
tisztított víz tisztított víz
titán-dioxid (E171) titán-dioxid (E171)
fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172)
sárga vas-oxid (E172)
Fekete festék
propilénglikol
fekete vas-oxid (E172)
polivinil-acetát-ftalát
makrogol 400
ammónium-hidroxid.
Gyermekbiztos PP zárókupakkal lezárt HDPE tartály, dobozban; 30 db kapszula tartályonként.
A PVC/Fluoropolimer//Al buborékcsomagolás tartalma 7 db kapszula. Dobozonként 1 vagy 4db buborékcsomagolás. Egy doboz 7 vagy 28 db kapszulát tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás:II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható