ZEPATIER 50 MG/100 MG FILMTABLETTA

HCV-fertőzés elleni antiviralis szerek KÖZVETLENÜL HATÓ VÍRUSELLENES SZEREK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

Nincs társadalombiztosítási fedezet egészségbiztosítás által.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszerkészítmény

Térítési korlátozás

Az eszköz közgyógy ellátott betegeknek felírható (gyógyszer és gyse termékek esetén)

Egyéb információk

Gyógyszer neve

ZEPATIER 50 MG/100 MG FILMTABLETTA

Összetétel

Nincs adat.

Gyógyszerészeti forma

filmtabletta

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Merck Sharp & Dohme International Services B.V.

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2025. 11. 07.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - ZEPATIER 50 MG/100 MG

Javallatok

A ZEPATIER krónikus hepatitis C-vírus (KHC) okozta fertőzés kezelésére javallott felnőtteknél, valamint 12 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiknek testtömege legalább 30 kg (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

A hepatitis C-vírus (HCV) genotípus-specifikus aktivitására lásd 4.4 és 5.1 pont.

Adagolás

A ZEPATIER-kezelést a KHC-s betegek kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás

A készítmény ajánlott adagja naponta egy tabletta.

Az ajánlott adagolási rendet és a kezelések időtartamát az alábbi, 1. táblázat tartalmazza (lásd 4.4 és 5.1 pont):

táblázat: Ajánlott ZEPATIER-kezelés a kompenzált cirrhosissal vagy anélkül fennálló krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegek kezelésére (csak Child–Pugh A)

HCV genotípus	Kezelés és időtartam
1a	ZEPATIER adása 12 hétigZEPATIER adása 16 hétig ribavirinnel^A – a kezelési kudarc kockázatának minimalizálása érdekében fontolóra kell venni azon betegeknél, akiknél a kiindulási HCV RNS-szint > 800 000 NE/ml és/vagy az elbasvir aktivitásának legalább 5-szörös csökkenését okozó specifikus NS5A polimorfizmusok vannak jelen (lásd 5.1 pont).
1b	ZEPATIER adása 12 hétig
4	ZEPATIER adása 12 hétigZEPATIER adása 16 hétig ribavirinnel^A – a kezelési kudarc kockázatának minimalizálása érdekében fontolóra kell venni olyan betegeknél, akiknél a kiindulási HCV RNS-szint > 800 000 NE/ml (lásd 5.1 pont).

^A A felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a ribavirin dózisa testtömeg alapú volt (< 66 kg = 800 mg/nap, 66–80 kg = 1000 mg/nap, 81–105 kg = 1200 mg/nap,

> 105 kg = 1400 mg/nap) két adagra osztva, étkezés közben alkalmazva.

A ribavirin adagolására vonatkozó specifikus utasításokat, beleértve az adagolás módosítására vonatkozókat is, lásd a ribavirin Alkalmazási előírásában.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ha a gyógyszer beadását követő 4 órán belül hányás fordul

elő, egy további tabletta vehető be legfeljebb 8 órával a következő adag előtt. Ha a hányás a gyógyszer

beadását követően több mint 4 órával fordul elő, nincs szükség további adagra.

Amennyiben a ZEPATIER egy adagja kimarad és az a ZEPATIER szokásos alkalmazásának idejéhez viszonyítva 16 órán belül van, a betegnek meg kell mondani, hogy a lehető leghamarabb vegye be a ZEPATIER-t és azután a ZEPATIER következő adagját a szokásos időben alkalmazza. Amennyiben

több mint 16 óra telt el a ZEPATIER szokásos alkalmazásának ideje óta, a betegnek azt az utasítást kell adni, hogy NE vegye be a kimaradt adagot és a következő adagot a szokásos adagolási rendnek megfelelően alkalmazza. A betegek figyelmét fel kell hívni rá, hogy ne alkalmazzanak kétszeres

adagot.

Idősek

Nincs szükség a ZEPATIER adagjának módosítására idős betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás és végstádiumú vesebetegség (ESRD)

Nem szükséges a ZEPATIER adagjának módosítása enyhe, közepesen súlyos, vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (beleértve a haemodialysisben vagy a peritonealis dialízisben részesülő betegeket is) (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Nem szükséges a ZEPATIER adagjának módosítása enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A) szenvedő betegeknél. A ZEPATIER ellenjavallt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B vagy C) szenvedő betegek esetében (lásd 4.3 és 5.2 pont).

A ZEPATIER biztonságosságát és hatásosságát májtranszplantáltak körében nem állapították meg.

Gyermekekés serdülők

Nem szükséges a ZEPATIER adagjának módosítása 12 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiknek testtömege legalább 30 kg (lásd 5.1 és 5.2 pont).

A ZEPATIER biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A filmtablettát egészben kell lenyelni és étkezéstől függetlenül lehet alkalmazni (lásd 5.2 pont).

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B vagy C) szenvedő betegek (lásd 4.2 és

5.2 pont).

Együttes alkalmazása organikus anion transzporter polipeptid 1B (OATP1B, organic anion transporting polypeptide 1B) gátlókkal, például rifampicinnel, atazanavirral, darunavirral, lopinavirral, szakvinavirral, tipranavirral, kobicisztáttal vagy ciklosporinnal (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Együttes alkalmazása a citokróm P450 3A (CYP3A) vagy a P-glikoprotein (P-gp) induktoraival, például efavirenzzel, fenitoinnal, karbamazepinnel, bosentannal, etravirinnel, modafinillel vagy

lyukaslevelű orbáncfűvel (Hypericum perforatum) (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Figyelmeztetések

GPT- (ALAT) szintemelkedés

A kezelés alatti GPT- (ALAT) szintemelkedések mértéke közvetlen összefüggésben van a grazoprevir plazmaexpozíciójával. A ribavirinnel vagy anélkül alkalmazott ZEPATIER-rel végzett klinikai

vizsgálatok során a vizsgálati alanyok <1%-ánál fordult elő a normál szintről a normálérték felső

határát (ULN) több mint ötszörösen meghaladó GPT- (ALAT) szintemelkedés (lásd 4.8 pont). A késői GPT- (ALAT) szintemelkedés nagyobb mértékben fordult elő nőknél (2% [11/652]), ázsiaiaknál (2% [4/165]), és ≥65 éves vizsgálati alanyoknál (2% [3/187]) (lásd 4.8 és 5.2 pont). Ezek a késői

GPT- (ALAT) szintemelkedések általában a 8. kezelési héten vagy azután fordultak elő.

A kezelés megkezdése előtt, a 8. kezelési héten, valamint klinikailag indokolt esetekben laboratóriumi májvizsgálatokat kell végezni. A 16 hetes kezelésben részesülő betegeknél a 12. kezelési héten további laboratóriumi májvizsgálatot kell végezni.

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy haladéktalanul forduljanak a gondozásukat végző

egészségügyi szakemberhez, ha fáradtságot, gyengeséget, étvágytalanságot, hányingert és hányást, sárgaságot vagy széklet elszíneződést tapasztalnak.
Mérlegelni kell a ZEPATIER-kezelés leállítását ha a GPT- (ALAT) szintek bizonyítottan több mint 10-szeresen meghaladják a normálérték felső határát.
Le kell állítani a ZEPATIER-kezelést, ha a GPT- (ALAT) szint emelkedést a májgyulladás jelei vagy tünetei, illetve a konjugált bilirubinszint, az alkalikus foszfatázszint, vagy a nemzetközi normalizált arányszám- (INR) értékek emelkedése kíséri.

Genotípus-specifikus aktivitás

A ZEPATIER hatásosságát nem bizonyították a 2-es, 3-as, 5-ös és 6-os HCV genotípusok esetében. Az ezen genotípusokkal fertőzött betegeknél a ZEPATIER alkalmazása nem javasolt.

Újrakezelés

A ZEPATIER hatásosságát nem bizonyították olyan betegek esetében, akik korábban ZEPATIER-kezelésben vagy a ZEPATIER-rel azonos osztályokba tartozó gyógyszerekkel

(NS5A gátlók vagy NS3/4A gátlók, kivéve a telaprevirt, szimeprevirt, boceprevirt) történő kezelésben

részesültek (lásd 5.1 pont). Gyógyszerkölcsönhatások

A ZEPATIER és az OATP1B-gátlók együttadása ellenjavallt, mivel ez jelentősen emelheti a

grazoprevir plazmakoncentrációit.

A ZEPATIER és CYP3A- vagy P-gp-induktorok együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel ez jelentősen csökkentheti az elbasvir és a grazoprevir plazma koncentrációit és a ZEPATIER csökkent terápiás hatását eredményezheti (lásd 4.3, 4.5 és 5.2 pont).

A ZEPATIER és az erős CYP3A-gátlók együttes alkalmazása emeli az elbasvir és a grazoprevir koncentrációit, ezért az együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).

HCV/HBV- (hepatitis B-vírus) társfertőzés

Hepatitis B-vírus- (HBV) reaktiválódást, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek direkt hatású antivirális szerekkel való kezelés alatt vagy után. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV-szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCV-társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a HBV-reaktiválódás kockázata, ezért őket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni

és kezelni.

Alkalmazás cukorbetegeknél

A cukorbetegek javulást tapasztalhatnak a vércukorszint szabályozása terén, ami tünetekkel járó hypoglycaemiát okozhat a HCV direkt hatású antivirális készítménnyel történő kezelés elkezdését követően. A direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápiát elkezdő cukorbetegek

glükózszintjét szorosan monitorozni kell – különösen az első három hónapban –, és szükség esetén a

cukorbetegségre szedett gyógyszereit módosítani kell. A beteg diabetikus kezeléséért felelős kezelőorvost tájékoztatni kell a direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápia megkezdéséről.

Gyermekek és serdülők

A ZEPATIER alkalmazása nem javallott 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél. Segédanyagok

A ZEPATIER laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában,

teljes laktáz-hiányban vagy glükóz–galaktóz–malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A ZEPATIER 69,85 mg nátriumot tartalmaz tablettánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 3,5%-ának felnőtteknél.

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

Egyéb gyógyszerek lehetséges hatása a ZEPATIER-re

A grazoprevir az OATP1B-drogtranszporterek szubsztrátja. A ZEPATIER együttes alkalmazása ellenjavallt olyan gyógyszerekkel, amelyek gátolják az OATP1B-transzportereket, mivel ez a

grazoprevir plazmakoncentrációjának jelentős emelkedését eredményezheti (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az elbasvir és a grazoprevir a CYP3A és a P-gp szubsztrátjai. A CYP3A vagy a P-gp-induktorainak ZEPATIER-rel történő együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel ez csökkentheti az elbasvir és a

grazoprevir plazmakoncentrációit és a ZEPATIER csökkent terápiás hatását eredményezheti (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A ZEPATIER együttes alkalmazása erős CYP3A-gátlókkal emeli az elbasvir és a grazoprevir plazmakoncentrációit, ezért az együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 2. táblázat és 4.4 pont). A ZEPATIER együttes alkalmazása P-gp-gátlókkal várhatóan minimális hatással van a ZEPATIER plazmakoncentrációira.

Nem zárható ki, hogy a grazoprevir emlő carcinoma rezisztencia fehérje (BCRP, breast cancer resistance protein) szubsztrát lehet.

A ZEPATIER lehetséges hatása egyéb gyógyszerekre

Az elbasvir és a grazoprevir embereknél a bélhám szintjén gátolja a drog transzporter BCRP-t, és emelheti az együttesen alkalmazott BCRP-szubsztrátok plazmakoncentrációit. Az elbasvir in vitro

nem CYP3A-gátló, a grazoprevir pedig embereknél gyenge CYP3A-gátló. A grazoprevirrel történő

együttes alkalmazás nem eredményezett klinikailag jelentős emelkedést a CYP3A-szubsztrátok expozícióiban, így a ZEPATIER-rel történő együttes alkalmazáskor nincs szükség a

CYP3A-szubsztrátok dózisának módosítására.

Az elbasvir intestinalis P-gp gátlása emberek esetében minimális, és a plazma AUC 11%-os emelkedésével nem eredményez klinikailag jelentős digoxin (egy P-gp-szubsztrát) koncentráció emelkedést. In vitro adatok alapján a grazoprevir nem P-gp-gátló. Az elbasvir és a grazoprevir embereknél nem OATP1B gátlók. In vitro adatok alapján nem várhatóak klinikailag jelentős

interakciók a ZEPATIER-rel egyéb CYP-enzimek, UGT1A1, észterázok (CES1, CES2 és CatA), OAT1, OAT3, és OCT2 gátlójaként. In vitro adatok alapján nem zárható ki, hogy a GZR gátolhatja a BSEP-t. In vitro adatok alapján a grazoprevir vagy az elbasvir többszöri adagjának alkalmazása

valószínűleg nem indukálja a CYP-izoformok által metabolizálódó gyógyszerek metabolizmusát.

K-vitamin antagonistákkal kezelt betegek

Mivel a ZEPATIER-kezelés alatt változhat a májfunkció, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értékének szoros monitorozása javasolt.

A direkt hatású antivirális készítménnyel történő kezelés hatása a máj által metabolizált gyógyszerekre

A grazoprevir gyenge CYP3A-gátlása emelheti a CYP3A-szubsztrátok vérszintjeit. Ezenkívül a májfunkció javulásával a CYP3A-szubsztrát gyógyszerek plazmakoncentrációi csökkenhetnek a direkt

hatású antivirális készítménnyel történő kezelés alatt a HCV-clearance-szel összefüggésben.

Ennélfogva, a gyógyszerszintek esetleges változása miatt a szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrátok (pl. kalcineurin-gátlók) potenciális dózismódosítására és szoros monitorozásra lehet szükség a kezelés alatt (lásd 2. táblázat).

Interakciók a ZEPATIER és egyéb gyógyszerek között

A 2. táblázat tartalmazza a kiértékelt és lehetséges gyógyszerinterakciókat. A felfelé „↑” vagy lefelé

„↓” mutató nyíl az expozícióban bekövetkezett, monitorozást vagy az adott gyógyszer dózisának módosítását igénylő változást jelzi, illetve ha az együttes alkalmazás nem javasolt vagy ellenjavallt. Az expozíció klinikailag nem releváns változását vízszintes nyíl „↔” jelzi.

A leírt gyógyszerinterakciók olyan vizsgálatokon alapulnak, amelyeket vagy a ZEPATIER-rel vagy az elbasvirral (EBR) és a grazoprevirrel (GZR) mint különálló szerrel végeztek, vagy pedig olyan várható

gyógyszerinterakciók, amelyek előfordulhatnak az elbasvirnál vagy a grazoprevirnél. A táblázat nem

teljes.

táblázat: Interakciók és az adagolásra vonatkozó ajánlások egyéb gyógyszerekkel történő együttes alkalmazáskor

Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os konfidencia-intervallum)(az interakció várható mechanizmusa)	A ZEPATIER-rel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
GYOMORSAV-ELVÁLASZTÁST CSÖKKENTŐ SZEREK
H2-receptor antagonisták
Famotidin(20 mg egyszeri adag)/ elbasvir (50 mg egyszeri adag)/grazoprevir (100 mg egyszeri adag)	↔ ElbasvirAUC 1,05 (0,92; 1,18)Cmax 1,11 (0,98; 1,26)C24 1,03 (0,91; 1,17)↔ GrazoprevirAUC 1,10 (0,95; 1,28)Cmax 0,89 (0,71; 1,11)C24 1,12 (0,97; 1,30)	Dózismódosítás nem szükséges.
Proton pumpa inhibitorok
Pantoprazol (40 mg napontaegyszer)/ elbasvir (50 mg egyszeri adag) /grazoprevir (100 mg egyszeri adag)	↔ ElbasvirAUC 1,05 (0,93; 1,18)Cmax 1,02 (0,92; 1,14)C24 1,03 (0,92; 1,17)↔ GrazoprevirAUC 1,12 (0,96; 1,30)Cmax 1,10 (0,89; 1,37)C24 1,17 (1,02; 1,34)	Dózismódosítás nem szükséges.
Antacidok
Alumínium- vagy magnézium-hid-roxid;kalcium-karbonát	Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↔ Elbasvir↔ Grazoprevir	Dózismódosítás nem szükséges.
ANTIARRITMIKUMOK
Digoxin(0,25 mg egyszeri adag)/ elbasvir (50 mg naponta egyszer)	↔ DigoxinAUC 1,11 (1,02; 1,22)Cmax 1,47 (1,25; 1,73)(P-gp gátlás)	Dózismódosítás nem szükséges.
ANTIKOAGULÁNSOK
Dabigatrán-etexilát	Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↑ Dabigatrán(P-gp-gátlás)	A dabigatrán koncentrációi emelkedhetnek az elbasvirraltörténő együttadáskor ésnövekedhet a vérzési kockázat. Javasolt a klinikai és laboratóriumi monitorozás.
K-vitamin-antagonisták	A gyógyszer-kölcsönhatásokat nem vizsgálták.	Az INR szoros monitorozása javasolt minden K-vitamin antagonista esetében. Erre a ZEPATIER-kezelés alattbekövetkező májfunkcióváltozás miatt van szükség.

Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os konfidencia-intervallum)(az interakció várható mechanizmusa)	A ZEPATIER-rel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
ANTIKONVULZÍV KÉSZÍTMÉNYEK
Karbamazepin Fenitoin	Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↓ Elbasvir↓ Grazoprevir(CYP3A vagy P-gp indukció)	Az együttadás ellenjavallt.
GOMBA ELLENI KÉSZÍTMÉNYEK
Ketokonazol
(400 mg per os naponta egyszer)/ elbasvir (50 mg egyszeri adag)	↔ ElbasvirAUC 1,08 (1,41; 2,29)Cmax 1,29 (1,00; 1,66)C24 1,89 (1,37, 2,60)	Az együttadás nem javasolt.
(400 mg per os naponta egyszer)/ grazopevir (100 mg egyszeri adag)	↑ GrazoprevirAUC 3,02 (2,42; 3,76)Cmax 1,13 (0,77; 1,67)(CYP3A gátlás)	Az együttadás nem javasolt.
MYCOBAKTÉRIUM ELLENI KÉSZÍTMÉNYEK
Rifampicin
(600 mg iv. egyszeri adag)/ elbasvir(50 mg egyszeri adag)	↔ ElbasvirAUC 1,22 (1,06; 1,40)Cmax 1,41 (1,18; 1,68)C24 1,31 (1,12; 1,53)	Az együttadás ellenjavallt.
(600 mg iv. egyszeri adag)/ grazoprevir (200 mg egyszeri adag)	↑ GrazoprevirAUC 10,21 (8,68; 12,00)Cmax 10,94 (8,92; 13,43)C24 1,77 (1,40; 2,24)(OATP1B gátlás)
(600 mg per os egyszeri adag)/ elbasvir (50 mg egyszeri adag)	↔ ElbasvirAUC 1,17 (0,98; 1,39)Cmax 1,29 (1,06; 1,58)C24 1,21 (1,03; 1,43)
(600 mg per os egyszeri adag)/ grazoprevir (200 mg naponta egyszer)	↑ GrazoprevirAUC 8,35 (7,38; 9,45)Cmax 6,52 (5,16; 8,24)C24 1,31 (1,12; 1,53)(OATP1B gátlás)
(600 mg per os naponta egyszer)/ grazoprevir (200 mg naponta egyszer)	↔ GrazoprevirAUC 0,93 (0,75; 1,17)Cmax 1,16 (0,82; 1,65)C24 0,10 (0,07; 0,13)(OATP1B gátlás és CYP3A indukció)

Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os konfidencia-intervallum)(az interakció várható mechanizmusa)	A ZEPATIER-rel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
ASTHMA-ELLENES SZEREK
Montelukaszt (10 mg egyszeriadag)/ grazoprevir (200 mg egyszeri adag)	↔ MontelukasztAUC 1,11 (1,01; 1,20)Cmax 0,92 (0,81; 1,06)C24 1,39 (1,25; 1,56)	Dózismódosítás nem szükséges.
ENDOTHELIN-ANTAGONISTA
Bosentan	Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↓ Elbasvir↓ Grazoprevir(CYP3A vagy P-gp indukció)	Az együttadás ellenjavallt.
HCV ANTIVIRÁLIS SZEREK
Sofosbuvir(400 mg egyszeri adag sofosbuvir)/ elbasvir (50 mg naponta egyszer)/ grazoprevir (200 mg naponta egyszer)	↔ SofosbuvirAUC 2,43 (2,12; 2,79)Cmax 2,27 (1,72; 2,99)↔ GS-331007AUC 1,13 (1,05; 1,21)Cmax 0,87 (0,78; 0,96)C24 1,53 (1,43; 1,63)	Dózismódosítás nem szükséges.
GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK
Közönségesorbáncfű(Hypericum perforatum)	Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↓ Elbasvir↓ Grazoprevir(CYP3A- vagy P-gp-indukció)	Az együttadás ellenjavallt.

Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os konfidencia-intervallum)(az interakció várható mechanizmusa)	A ZEPATIER-rel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
HBV és HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: NUKLEOZ(T)ID REVERZ TRANSZKRIPTÁZ GÁTLÓK
Tenofovir-dizoproxil-fumarát
(300 mg naponta egyszer)/ elbasvir (50 mg naponta egyszer)	↔ ElbasvirAUC 0,93 (0,82;1,05)Cmax 0,88 (0,77; 1,00)C24 0,92 (0,18; 1,05)↔ TenofovirAUC 1,34 (1,23; 1,47)Cmax 1,47 (1,32; 1,63)C24 1,29 (1,18; 1,41)	Dózismódosítás nem szükséges.
(300 mg naponta egyszer)/ grazoprevir (200 mg naponta egyszer)	↔ GrazoprevirAUC 0,86 (0,55; 1,12)Cmax 0,78 (0,51; 1,18)C24 0,89 (0,78; 1,01)↔ TenofovirAUC 1,18 (1,09; 1,28)Cmax 1,14 (1,04; 1,25)C24 1,24 (1,10; 1,39)
(300 mg naponta egyszer)/elbasvir (50 mg naponta egyszer)/grazoprevir (100 mg naponta egyszer)	↔ TenofovirAUC 1,27 (1,20; 1,35)Cmax 1,14 (0,95; 1,36)C24 1,23 (1,09; 1,40)
Lamivudin Abakavir Entekavir	Az interakciót nem vizsgálták.Várhatóan:↔ Elbasvir↔ Grazoprevir↔ Lamivudin↔ Abakavir↔ Entekavir	Dózismódosítás nem szükséges.
Emtricitabin (200 mg naponta egyszer)	Az interakciót elvitegravirral/kobicisztáttal/emtricitabinnal/tenofovir-dizoproxil-fumarátal (fix dózisú kombináció) vizsgálták.↔ EmtricitabinAUC 1,07 (1,03; 1,10)Cmax 0,96 (0,90; 1,02)C24 1,19 (1,13; 1,25)	Dózismódosítás nem szükséges.

Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os konfidencia-intervallum)(az interakció várható mechanizmusa)	A ZEPATIER-rel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: PROTEÁZ-INHIBITOROK
Atazanavir/ritonavir
(300 mg naponta egyszer)/ ritonavir (100 mg naponta egyszer/ elbasvir (50 mg naponta egyszer)	↑ ElbasvirAUC 4,76 (4,07; 5,56)Cmax 4,15 (3,46; 4,97)C24 6,45 (5,51; 7,54)(mechanizmusok kombinációja, beleértve a CYP3A gátlást is)↔ AtazanavirAUC 1,07 (0,98; 1,17)Cmax 1,02 (0,96; 1,08)C24 1,15 (1,02; 1,29)	Az együttadás ellenjavallt.
(300 mg naponta egyszer)/ ritonavir (100 mg naponta egyszer)/ grazoprevir (200 mg naponta egyszer)	↑ GrazoprevirAUC 10,58 (7,78; 14,39)Cmax 6,24 (4,42; 8,81)C24 11,64 (7,96; 17,02)(OATP1B és CYP3A gátlás kombinációja)↔ AtazanavirAUC 1,43 (1,30; 1,57)Cmax 1,12 (1,01; 1,24)C24 1,23 (1,13; 2,34)
Darunavir/ritonavir
(600 mg naponta kétszer)/ ritonavir (100 mg naponta kétszer)/ elbasvir (50 mg naponta egyszer)	↔ ElbasvirAUC 1,66 (1,35; 2,05)Cmax 1,67 (1,36; 2,05)C24 1,82 (1,39; 2,39)↔ DarunavirAUC 0,95 (0,86; 1,06)Cmax 0,95 (0,85; 1,05)C12 0,94 (0,85; 1,05)	Az együttadás ellenjavallt.
(600 mg naponta kétszer)/ ritonavir (100 mg naponta kétszer)/ grazoprevir (200 mg naponta egyszer)	↑ GrazoprevirAUC 7,50 (5,92; 9,51)Cmax 5,27 (4,04; 6,86)C24 8,05 (6,33; 10,24)(OATP1B és CYP3A gátlás kombinációja)↔ DarunavirAUC 1,11 (0,99; 1,24)Cmax 1,10 (0,96; 1,25)C12 1,00 (0,85; 1,18)

Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os konfidencia-intervallum)(az interakció várható mechanizmusa)	A ZEPATIER-rel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Lopinavir/ritonavir
(400 mg naponta kétszer)/ ritonavir (100 mg naponta kétszer)/ elbasvir (50 mg naponta egyszer)	↑ ElbasvirAUC 3,71 (3,05; 4,53)Cmax 2,87 (2,29; 3,58)C24 4,58 (3,72; 5,64)(mechanizmusok kombinációja, beleértve a CYP3A gátlást is)↔ LopinavirAUC 1,02 (0,93; 1,13)Cmax 1,02 (0,92; 1,13)C12 1,07 (0,97; 1,18)	Az együttadás ellenjavallt.
(400 mg naponta kétszer)/ ritonavir (100 mg naponta kétszer)/ grazoprevir (200 mg naponta egyszer)	↑ GrazoprevirAUC 12,86 (10,25; 16,13)Cmax 7,31 (5,65; 9,45)C24 21,70 (12,99; 36,25)(OATP1B és CYP3A gátlás kombinációja)↔ LopinavirAUC 1,03 (0,96; 1,16)Cmax 0,97 (0,88; 1,08)C12 0,97 (0,81; 1,15)	Az együttadás ellenjavallt.
Szakvinavir/ritonavir Tipranavir/ritonavir Atazanavir	Az interakciót nem vizsgálták.Várhatóan:↑ Grazoprevir(mechanizmusok kombinációja, beleértve a CYP3A gátlást is)	Az együttadás ellenjavallt.

Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os konfidencia-intervallum)(az interakció várható mechanizmusa)	A ZEPATIER-rel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: NEM NUKLEOZID HIV REVERZ TRANSZKRIPTÁZ GÁTLÓK
Efavirenz
(600 mg naponta egyszer)/ elbasvir (50 mg naponta egyszer)	↓ ElbasvirAUC 0,46 (0,36; 0,59)Cmax 0,55 (0,41; 0,73)C24 0,41 (0,28; 0,59)(CYP3A vagy P-gp indukció)↔ EfavirenzAUC 0,82 (0,78; 0,86)Cmax 0,74 (0,67; 0,82)C24 0,91 (0,87; 0,96)	Az együttadás ellenjavallt.
(600 mg naponta egyszer)/ grazoprevir (200 mg naponta egyszer)	↓ GrazoprevirAUC 0,17 (0,13; 0,24)Cmax 0,13 (0,09; 0,19)C24 0,31 (0,25; 0,38)(CYP3A vagy P-gp indukció)↔ EfavirenzAUC 1,00 (0,96; 1,05)Cmax 1,03 (0,99; 1,08)C24 0,93 (0,88; 0,98)	Az együttadás ellenjavallt.
Etravirin	Az interakciót nem vizsgálták.Várhatóan:↓ Elbasvir↓ Grazoprevir(CYP3A vagy P-gp indukció)	Az együttadás ellenjavallt.
Rilpivirin(25 mg naponta egyszer)/ elbasvir (50 mg naponta egyszer)/ grazoprevir (200 mg naponta egyszer)	↔ ElbasvirAUC 1,07 (1,00; 1,15)Cmax 1,07 (0,99; 1,16)C24 1,04 (0,98; 1,11)↔ GrazoprevirAUC 0,98 (0,89; 1,07)Cmax 0,97 (0,83; 1,14)C24 1,00 (0,93; 1,07)↔ RilpivirinAUC 1,13 (1,07; 1,20)Cmax 1,07 (0,97; 1,17)C24 1,16 (1,09; 1,23)	Dózismódosítás nem szükséges.

Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os konfidencia-intervallum)(az interakció várható mechanizmusa)	A ZEPATIER-rel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: INTEGRÁZ SZÁL TRANSZFER INHIBITOROK
Dolutegravir (50 mg egyszeri adag)/ elbasvir (50 mg naponta egyszer)/grazoprevir (200 mg naponta egyszer)	↔ ElbasvirAUC 0,98 (0,93; 1,04)Cmax 0,97 (0,89; 1,05)C24 0,98 (0,93; 1,03)↔ GrazoprevirAUC 0,81 (0,67; 0,97)Cmax 0,64 (0,44; 0,93)C24 0,86 (0,79; 0,93)↔ DolutegravirAUC 1,16 (1,00; 1,34)Cmax 1,22 (1,05; 1,40)C24 1,14 (0,95; 1,36)	Dózismódosítás nem szükséges.
Raltegravir
(400 mg egyszeri adag)/ elbasvir (50 mg egyszeri adag)	↔ ElbasvirAUC 0,81 (0,57; 1,17)Cmax 0,89 (0,61; 1,29)C24 0,80 (0,55; 1,16)↔ RaltegravirAUC 1,02 (0,81; 1,27)Cmax 1,09 (0,83; 1,44)C12 0,99 (0,80; 1,22)	Dózismódosítás nem szükséges.
(400 mg naponta kétszer/ grazoprevir (200 mg naponta egyszer)	↔ GrazoprevirAUC 0,89 (0,72; 1,09)Cmax 0,85 (0,62; 1,16)C24 0,90 (0,82; 0,99)↔ RaltegravirAUC 1,43 (0,89; 2,30)Cmax 1,46 (0,78; 2,73)C12 1,47 (1,08; 2,00)	Dózismódosítás nem szükséges.

Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os konfidencia-intervallum)(az interakció várható mechanizmusa)	A ZEPATIER-rel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: EGYÉB
Elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát (fix dózisú kombináció)
elvitegravir (150 mg	↑ Elbasvir	A ZEPATIER-rel történő
naponta	AUC 2,18 (2,02; 2,35)	együttadás ellenjavallt.
egyszer)/kobicisztát	Cmax 1,91 (1,77; 2,05)
(150 mg naponta	C24 2,38 (2,19; 2,60)
egyszer)/
emtricitabin (200 mg	(CYP3A és OATP1B gátlás)
naponta egyszer)/
tenofovir-dizoproxil-	↑ Grazoprevir
fumarát (300 mg	AUC 5,36 (4,48; 6,43)
naponta	Cmax 4,59 (3,70; 5,69)
egyszer)/elbasvir	C24 2,78 (2,48; 3,11)
(50 mg naponta
egyszer)/ grazoprevir	(CYP3A és OATP1B gátlás)
(100 mg naponta
egyszer)	↔ Elvitegravir
	AUC 1,10 (1,00; 1,21)
	Cmax 1,02 (0,93; 1,11)
	C24 1,31 (1,11; 1,55)
	↔ Kobicisztát
	AUC 1,49 (1,42; 1,57)
	Cmax 1,39 (1,29; 1,50)
	↔ Emtricitabin
	AUC 1,07 (1,03; 1,10)
	Cmax 0,96 (0,90; 1,02)
	C24 1,19 (1,13; 1,25)
	↔ Tenofovir
	AUC 1,18 (1,13; 1,24)
	Cmax 1,25 (1,14; 1,37)
	C24 1,20 (1,15; 1,26)
HMG-CoA-REDUKTÁZ-INHIBITOROK
Atorvasztatin
(20 mg egyszeri	↑ Atorvasztatin	Az atorvasztatin adagja nem
adag)/ grazoprevir	AUC 3,00 (2,42; 3,72)	haladhatja meg a napi 20 mg-os
(200 mg naponta	Cmax 5,66 (3,39; 9,45)	adagot a ZEPATIER-rel történő
egyszer)		együttes alkalmazáskor.
	(elsősorban az intestinalis BCRP-gátlás miatt)
	↔ Grazoprevir
	AUC 1,26 (0,97; 1,64)
	Cmax 1,26 (0,83; 1,90)
	C24 1,11 (1,00; 1,23)
(10 mg egyszeri	↑ Atorvasztatin
adag)/ elbasvir	AUC 1,94 (1,63; 2,33)
(50 mg naponta	Cmax 4,34 (3,10; 6,07)
egyszer)/	C24 0,21 (0,17; 0,26)
grazoprevir (200 mg
naponta egyszer)

Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os konfidencia-intervallum)(az interakció várható mechanizmusa)	A ZEPATIER-rel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Rozuvasztatin
(10 mg egyszeri	↑ Rozuvasztatin	A rozuvasztatin adagja nem
adag)/ grazoprevir	AUC 1,59 (1,33; 1,89)	haladhatja meg a napi 10 mg-os
(200 mg naponta	Cmax 4,25 (3,25; 5,56)	adagot a ZEPATIER-rel történő
egyszer)	C24 0,80 (0,70; 0,91)	együttes alkalmazáskor.
	(intestinalis BCRP-gátlás)
	↔ Grazoprevir
	AUC 1,16 (0,94; 1,44)
	Cmax 1,13 (0,77; 1,65)
	C24 0,93 (0,84; 1,03)
(10 mg egyszeri	↑ Rozuvasztatin
adag)/ elbasvir	AUC 2,26 (1,89; 2,69)
(50 mg naponta	Cmax 5,49 (4,29; 7,04)
egyszer)/	C24 0,98 (0,84; 1,13)
grazoprevir (200 mg
naponta egyszer)	(intestinalis BCRP-gátlás)
	↔ Elbasvir
	AUC 1,09 (0,98; 1,21)
	Cmax 1,11 (0,99; 1,26)
	C24 0,96 (0,86; 1,08)
	↔ Grazoprevir
	AUC 1,01 (0,79; 1,28)
	Cmax 0,97 (0,63; 1,50)
	C24 0,95 (0,87; 1,04)
Fluvasztatin Lovasztatin Szimvasztatin	Az interakciót nem vizsgálták.Várhatóan:↑ Fluvasztatin(elsősorban az intestinalis BCRP-gátlás miatt)↑ Lovasztatin (CYP3A-gátlás)	A fluvasztatin, a lovasztatin vagy a szimvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 20 mg-os adagot aZEPATIER-rel történő együttesalkalmazáskor.
	↑ Szimvasztatin(elsősorban az intestinalis BCRP-gátlás és a CYP3A-gátlás miatt)
Pitavasztatin	↔ Pitavasztatin	Dózismódosítás nem szükséges.
(1 mg egyszeri	AUC 1,11 (0,91; 1,34)
adag)/ grazoprevir	Cmax 1,27 (1,07; 1,52)
(200 mg naponta
egyszer)	↔ Grazoprevir
	AUC 0,81 (0,70; 0,95)
	Cmax 0,72 (0,57; 0,92)
	C24 0,91 (0,82; 1,01)

Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os konfidencia-intervallum)(az interakció várható mechanizmusa)	A ZEPATIER-rel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Pravasztatin	↔ Pravasztatin	Dózismódosítás nem szükséges.
(40 mg egyszeri	AUC 1,33 (1,09; 1,64)
adag)/ elbasvir	Cmax 1,28 (1,05; 1,55)
(50 mg naponta
egyszer)/	↔ Elbasvir
grazoprevir (200 mg	AUC 0,98 (0,93; 1,02)
naponta egyszer)	Cmax 0,97 (0,89; 1,05)
	C24 0,97 (0,92; 1,02)
	↔ Grazoprevir
	AUC 1,24 (1,00; 1,53)
	Cmax 1,42 (1,00; 2,03)
	C24 1,07 (0,99; 1,16)
IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK
Ciklosporin	↔ Elbasvir	Az együttadás ellenjavallt.
(400 mg egyszeri	AUC 1,98 (1,84; 2,13)
adag)/ elbasvir	Cmax 1,95 (1,84; 2,07)
(50 mg naponta	C24 2,21 (1,98; 2,47)
egyszer)/
grazoprevir (200 mg	↑ Grazoprevir
naponta egyszer)	AUC 15,21 (12,83; 18,04)
	Cmax 17,00 (12,94; 22,34)
	C24 3,39 (2,82; 4,09)
	(részben az OATP1B- és CYP3A-gátlás miatt)
	↔ Ciklosporin
	AUC 0,96 (0,90; 1,02)
	Cmax 0,90 (0,85; 0,97)
	C12 1,00 (0,92; 1,08)
Mikofenolát-mofetil	↔ Elbasvir	Dózismódosítás nem szükséges.
(1000 mg egyszeri	AUC 1,07 (1,00; 1,14)
adag)/ elbasvir	Cmax 1,07 (0,98; 1,16)
(50 mg naponta	C24 1,05 (0,97; 1,14)
egyszer)/
grazoprevir (200 mg	↔ Grazoprevir
naponta egyszer)	AUC 0,74 (0,60; 0,92)
	Cmax 0,58 (0,42; 0,82)
	C24 0,97 (0,89; 1,06)
	↔ Mikofenolsav
	AUC 0,95 (0,87; 1,03)
	Cmax 0,85 (0,67; 1,07)

Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os konfidencia-intervallum)(az interakció várható mechanizmusa)	A ZEPATIER-rel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Prednizon(40 mg egyszeri adag)/ elbasvir (50 mg naponta egyszer)/grazoprevir (200 mg naponta egyszer)	↔ ElbasvirAUC 1,17 (1,11; 1,24)Cmax 1,25 (1,16; 1,35)C24 1,04 (0,97; 1,12)↔ GrazoprevirAUC 1,09 (0,95; 1,25)Cmax 1,34 (1,10; 1,62)C24 0,93 (0,87; 1,00)↔ PrednizonAUC 1,08 (1,00; 1,17)Cmax 1,05 (1,00; 1,10)↔ PrednizolonAUC 1,08 (1,01; 1,16)Cmax 1,04 (0,99; 1,09)	Dózismódosítás nem szükséges.
Takrolimusz (2 mg egyszeri adag)/ elbasvir(50 mg naponta egyszer)/ grazoprevir (200 mg naponta egyszer)	↔ ElbasvirAUC 0,97 (0,90; 1,06)Cmax 0,99 (0,88; 1,10)C24 0,92 (0,83; 1,02)↔ GrazoprevirAUC 1,12 (0,97; 1,30)Cmax 1,07 (0,83; 1,37)C24 0,94 (0,87; 1,02)↑ TakrolimuszAUC 1,43 (1,24; 1,64)Cmax 0,60 (0,52; 0,69)C12 1,70 (1,49; 1,94)(CYP3A-gátlás)	Az együttadás megkezdésekor javasolt a takrolimusz teljesvér-koncentrációk, a vesefunkció változások és atakrolimusszal összefüggőnemkívánatos események gyakori monitorozása. Szoros monitorozásra és a takrolimusz dózisának módosítására lehet szükség a kezelés alatt, mivel a HCV clearance-szel összefüggésben a takrolimusz vérszintjei csökkenhetnek.
KINÁZ-INHIBITOR
Szunitinib	Az interakciót nem vizsgálták.Várhatóan:↑ szunitinib(vélhetően az intestinalis BCRP-gátlás miatt)	A ZEPATIER szunitinibbeltörténő együttadása növelheti aszunitinib koncentrációkat, ami a szunitinib alkalmazásávalösszefüggő mellékhatásokmegnövekedett kockázatát eredményezi. Körültekintéssel alkalmazandó: lehet, hogy módosítani kell a szunitinibadagját.

Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os konfidencia-intervallum)(az interakció várható mechanizmusa)	A ZEPATIER-rel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
opioid-HELYETTESÍTŐ terápia
Buprenorfin/naloxon
(8 mg/2 mg egyszeri	↔ Elbasvir	Dózismódosítás nem
adag)/ elbasvir	AUC 1,22 (0,98; 1,52)	szükséges.
(50 mg egyszeri	Cmax 1,13 (0,87; 1,46)
adag)	C24 1,22 (0,99; 1,51)
	↔ Buprenorfin
	AUC 0,98 (0,89; 1,08)
	Cmax 0,94 (0,82; 1,08)
	C24 0,98 (0,88; 1,09)
	↔ Naloxon
	AUC 0,88 (0,76; 1,02)
	Cmax 0,85 (0,66; 1,09)
(8–24 mg/2–6 mg	↔ Grazoprevir
naponta egyszer)/	AUC 0,80 (0,53; 1,22)
grazoprevir (200 mg	Cmax 0,76 (0,40; 1,44)
naponta egyszer)	C24 0,69 (0,54; 0,88)
	↔ Buprenorfin
	AUC 0,98 (0,81; 1,19)
	Cmax 0,90 (0,76; 1,07)
Metadon
(20–120 mg naponta	↔ R-Metadon	Dózismódosítás nem
egyszer)/ elbasvir	AUC 1,03 (0,92; 1,15)	szükséges.
(50 mg naponta	Cmax 1,07 (0,95; 1,20)
egyszer)	C24 1,10 (0,96; 1,26)
	↔ S-Metadon
	AUC 1,09 (0,94, 1,26)
	Cmax 1,09 (0,95, 1,25)
	C24 1,20 (0,98, 1,47)
(20–150 mg naponta	↔ R-Metadon
egyszer)/	AUC 1,09 (1,02; 1,17)
grazoprevir (200 mg	Cmax 1,03 (0,96; 1,11)
naponta egyszer)
	↔ S-Metadon
	AUC 1,23 (1,12; 1,35)
	Cmax 1,15 (1,07; 1,25)

Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os konfidencia-intervallum)(az interakció várható mechanizmusa)	A ZEPATIER-rel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
Etinilösztradiol (EE) / Levonorgesztrel (LNG)
(0,03 mg EE/0,15 mg LNGegyszeri adag)/ elbasvir (50 mg naponta egyszer)	↔ EEAUC 1,01 (0,97; 1,05)Cmax 1,10 (1,05; 1,16)↔ LNGAUC 1,14 (1,04; 1,24)Cmax 1,02 (0,95; 1,08)	Dózismódosítás nem szükséges.
(0,03 mg EE/0,15 mg LNGegyszeri adag)/ grazoprevir (200 mg naponta egyszer)	↔ EEAUC 1,10 (1,05; 1,14)Cmax 1,05 (0,98; 1,12)↔ LNGAUC 1,23 (1,15; 1,32)Cmax 0,93 (0,84; 1,03)	Dózismódosítás nem szükséges.
FOSZFÁTKÖTŐ SZEREK
Kalcium-acetát (2668 mg egyszeri adag)/ elbasvir (50 mg egyszeri adag)/ grazoprevir (100 mg egyszeri adag)	↔ ElbasvirAUC 0,92 (0,75; 1,14)Cmax 0,86 (0,71; 1,04)C24 0,87 (0,70; 1,09)↔ GrazoprevirAUC 0,79 (0,68; 0,91)Cmax 0,57 (0,40; 0,83)C24 0,77 (0,61; 0,99)	Dózismódosítás nem szükséges.
Szevelamer-karbonát (2400 mg egyszeri adag)/ elbasvir(50 mg egyszeri adag)/ grazoprevir (100 mg egyszeri adag)	↔ ElbasvirAUC 1,13 (0,94; 1,37)Cmax 1,07 (0,88; 1,29)C24 1,22 (1,02; 1,45)↔ GrazoprevirAUC 0,82 (0,68; 0,99)Cmax 0,53 (0,37; 0,76)C24 0,84 (0,71; 0,99)	Dózismódosítás nem szükséges.
NYUGTATÓK
Midazolám(2 mg egyszeri adag)/ grazoprevir (200 mg naponta egyszer)	↔ MidazolámAUC 1,34 (1,29; 1,39)Cmax 1,15 (1,01; 1,31)	Dózismódosítás nem szükséges.
STIMULÁNSOK
Modafinil	Az interakciót nem vizsgálták.Várhatóan:↓ Elbasvir↓ Grazoprevir(CYP3A vagy P-gp indukció)	Az együttadás ellenjavallt.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Terhesség

A ZEPATIER ribavirinnel történő együttes alkalmazása esetén a ribavirinre vonatkozó információk a fogamzásgátlás, a terhességi teszt elvégzése, a terhesség, a szoptatás, és a termékenység tekintetében erre a kombinációs kezelésre is vonatkoznak (további információkért olvassa el az együttesen

alkalmazott gyógyszer alkalmazási előírását).

Fogamzóképes korban lévő nők / fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Amikor a ZEPATIER-t ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, a fogamzóképes korban lévő nőknek vagy férfi partnereiknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés befejezése után egy ideig.

Terhesség

A ZEPATIER terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs megfelelő és jól kontrollált vizsgálat. Állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében. Mivel a reprodukciós állatkísérletek nem mindig tekinthetőek prediktívnek a humán reakció vonatkozásában, a

ZEPATIER-t csak akkor szabad alkalmazni, ha az ebből származó lehetséges előny indokolja a

magzatra gyakorolt esetleges kockázatot. Szoptatás

Nem ismert, hogy az elbasvir vagy a grazoprevir és metabolitjaik kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok az elbasvir és a grazoprevir

kiválasztódását igazolták az anyatejbe. A ZEPATIER alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a

szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a

szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

Nincsenek rendelkezésre álló humán adatok az elbasvir és a grazoprevir termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan. Az állatkísérletek nem utalnak az elbasvir vagy a grazoprevir termékenységre gyakorolt káros hatásaira az embernél javasolt klinikai dózisnál magasabb elbasvir és grazoprevir expozíciók esetén (lásd 5.3 pont).

Vezetés

A ZEPATIER (önmagában vagy ribavirinnel együttesen alkalmazva) valószínűleg nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a ZEPATIER-kezelés során fáradtságról számoltak be (lásd 4.8 pont).

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A ZEPATIER biztonságosságát 3 placebo-kontrollos és 7, II. és III. fázisú, nem kontrollos klinikai vizsgálat alapján állapították meg körülbelül 2000, kompenzált májbetegségben szenvedő (cirrhosissal vagy anélkül) krónikus hepatitis C-vel fertőzött vizsgálati alany bevonásával.

A klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatások (több mint 10%) a fáradtság és a fejfájás voltak. A ribavirinnel vagy anélkül ZEPATIER-rel kezelt vizsgálati alanyok kevesebb mint 1%-ánál jelentkeztek súlyos mellékhatások (hasi fájdalom, tranziens ischaemiás attack és anaemia). A

ribavirinnel vagy anélkül ZEPATIER-rel kezelt vizsgálati alanyok kevesebb mint 1%-a hagyta abba a kezelést véglegesen a mellékhatások miatt. A súlyos mellékhatások előfordulásának gyakorisága és a mellékhatások miatt a kezelést abbahagyó vizsgálati alanyok aránya hasonló volt a kompenzált cirrhosisban szenvedőknél és a cirrhosisban nem szenvedőknél tapasztaltakéhoz.

Az elbasvir/grazoprevir ribavirinnel történő vizsgálatakor az elbasvir/grazoprevir + ribavirin kombinációs terápiával összefüggő leggyakoribb mellékhatások konzisztensek voltak a ribavirin ismert biztonságossági profiljával.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A következő mellékhatásokat a 12 hétig ribavirin nélküli ZEPATIER-kezelést kapó betegeknél azonosították. Az alább felsorolt mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek

bemutatásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 –

<1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) vagy nagyon ritka (<1/10 000).

táblázat: A ZEPATIER-rel összefüggésben azonosított mellékhatások^*

Gyakoriság	Mellékhatások
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
Gyakori	csökkent étvágy
Pszichiátriai kórképek:
Gyakori	álmatlanság, szorongás, depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori	fejfájás
Gyakori	szédülés
Emésztőrendszeri betegségekés tünetek:
Gyakori	hányinger, hasmenés, székrekedés, has felső részén jelentkezőfájdalom, hasi fájdalom, szájszárazság, hányás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
Gyakori	pruritus, alopecia
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:
Gyakori	arthralgia, myalgia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Nagyon gyakori	fáradtság
Gyakori	asthenia, irritabilitás

^*A 12 hétig ribavirin nélkül ZEPATIER-rel kezelt betegektől származó összesített adatok alapján

Kiválasztott mellékhatások leírása

Laboratóriumi eltérések

A kiválasztott laboratóriumi paraméterek változásait a 4. táblázat tartalmazza.

táblázat: Kezeléssel összefüggő, kiválasztott laboratóriumi eltérések

Laboratóriumi paraméterek	ZEPATIER* N = 834n (%)
GPT (ALAT) (NE/l)
5,1–10,0 × ULN^† ( 3. fokozat)	6 (0,7%)
> 10,0 × ULN ( 4. fokozat)	6 (0,7%)
Összbilirubinszint (mg/dl)
2,6–5,0 × ULN (3. fokozat)	3 (0,4%)
> 5,0 × ULN ( 4. fokozat)	0

*A 12 hétig ribavirin nélkül ZEPATIER-rel kezelt betegektől származó összesített adatok alapján

^†ULN: Normál érték felső határa a laboratóriumi vizsgálatok alapján.

A szérum késői GPT- (ALAT) szint emelkedése

A ribavirinnel vagy anélkül alkalmazott ZEPATIER-rel végzett klinikai vizsgálatok során – a kezelés

időtartamától függetlenül – a vizsgálati alanyok kevesebb mint 1%-ánál (13/1690) fordult elő a normál szintről a normálérték felső határát (ULN) több mint ötszörösen meghaladó GPT- (ALAT) szintemelkedés; általában a 8. kezelési héten vagy azután (a megjelenés átlagos ideje 10 hét,

6-12 hetes tartomány). Ezek a késői GPT- (ALAT) szintemelkedések jellemzően tünetmentesek voltak. A késői GPT- (ALAT) szintemelkedések többsége a ZEPATIER-kezelés folytatása során vagy a kezelés befejezése után rendeződött (lásd 4.4 pont). Gyakrabban fordult elő késői GPT- (ALAT)

szint emelkedés azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknél a grazoprevir plazmakoncentrációi magasabbak voltak (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont). A késői GPT- (ALAT) szintemelkedés előfordulását nem befolyásolta a kezelés időtartama. A késői GPT- (ALAT) szintemelkedés esetében a cirrhosis nem volt kockázati tényező. A ribavirinnel vagy anélkül alkalmazott ZEPATIER-rel kezelt vizsgálati alanyok kevesebb mint 1%-ánál jelentkezett a normál érték felső határát (ULN) >2,5–5-szörösen

meghaladó GPT- (ALAT) szintemelkedés; ezek a GPT- (ALAT) szintemelkedések nem vezettek a kezelés befejezéséhez.

Gyermekek és serdülők

A ZEPATIER 12 éves és idősebb gyermekek és serdülők bevonásával végzett biztonságossági vizsgálata olyan IIb. fázisú, nyílt klinikai vizsgálat adatain alapul, amelyekbe 22, ZEPATIER-rel 12 hétig kezelt beteget vontak be. A megfigyelt mellékhatások konzisztensek voltak a ZEPATIER

felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálataiban megfigyeltekkel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

A ZEPATIER túladagolásával kapcsolatos humán tapasztalat korlátozott. Az elbasvir legnagyobb adagja 200 mg volt naponta egyszer 10 napig, és egy 800 mg-os egyszeri adag. A grazoprevir legnagyobb adagja 1000 mg volt naponta egyszer 10 napig, és egy 1600 mg-os egyszeri adag.

Ezekben az egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatokban a mellékhatások gyakorisága és súlyossága hasonló volt a placebo csoportban jelentettekéhez.

Túladagolás esetén a beteget a mellékhatások jeleinek vagy tüneteinek észlelése érdekében ajánlott

megfigyelés alatt tartani, és megfelelő tüneti kezelést alkalmazni.

Az elbasvir vagy a grazoprevir nem távolítható el hemodialízissel. Az elbasvir és a grazoprevir várhatóan nem távolítható el peritonealis dialízissel.

Farmakológiai tulajdonságok - ZEPATIER 50 MG/100 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, Közvetlenül ható vírusellenes szerek, HCV-fertőzés elleni antivirális szerek, ATC kód: J05AP54.

Hatásmechanizmus

A ZEPATIER két közvetlenül ható vírusellenes szer kombinációja, amelyek különböző módon fejtik ki hatásukat, és nem átfedő rezisztencia-profillal rendelkeznek a HCV több lépésben történő célzására a virális életciklus során.

Az elbasvir a virális RNS replikációhoz és virion összeszerelődéshez szükséges HCV NS5A gátlója.

A grazoprevir gátolja a HCV NS3/4A-proteázt, amely a HCV kódolt poliprotein proteolitikus hasításához szükséges (az NS3, NS4A, NS4B, NS5A és NS5B proteinek érett formáiba) és elengedhetetlen a virális replikációhoz. Egy biokémiai assay-ben a grazoprevir gátolta a rekombináns NS3/4A proteáz enzimek proteolitikus aktivitását a HCV 1a, 1b, 3-as és 4a genotípusai közül; az IC50 értékek 4 és 690 pM között voltak.

Antivirális aktivitás

Az elbasvir és a grazoprevir EC50 értékeit a referencia szekvenciákból és a klinikai izolátumokból származó, NS5A vagy NS3 szekvenciákat kódoló, teljes hosszúságú vagy kiméra replikonokkal szemben az 5. táblázat mutatja be.

táblázat: Az elbasvir és a grazoprevir aktivitásai a GT1a, GT1b és GT4 referencia-szekvenciákban és a klinikai izolátumokból származó replikon-sejteknél

	Elbasvir	Grazoprevir
Referencia	EC50 nM
GT1a (H77)	0,004	0,4
GT1b (con 1)	0,003	0,5
GT4 (ED43)	0,0003	0,3

Klinikai izolátumok	Medián EC50 (tartomány) nM
GT1a	0,005 (0,003 – 0,009)^a	0,8 (0,4 – 5,1)^d
GT1b	0,009 (0,005 – 0,01)^b	0,3 (0,2 – 5,9)^e
GT4	0,0007 (0,0002 – 34)^c	0,2 (0,11 – 0,33)^a
A vizsgált izolátumok száma: a = 5, b = 4, c = 14, d = 10, e = 9

Rezisztencia

Sejtkultúrában

Az elbasvirral és a grazoprevirrel szemben csökkent érzékenységű HCV-replikonokat szelektáltak sejtkultúrában az 1a, 1b és 4-es genotípusokra.

Az elbasvir esetében a HCV 1a-genotípusú replikonoknál a Q30D/E/H/R, L31M/V és Y93C/H/N egyszeri NS5A-szubsztitúciók 6–2000-szeresen csökkentették az elbasvir antivirális aktivitását. Az 1b genotípusú replikonok esetén az L31F és Y93H egyszeri NS5A-szubsztitúciók

17-szeresen csökkentették az elbasvir antivirális aktivitását. A 4-es genotípusú replikonok esetén az L30S, M31V és Y93H egyszeri NS5A-szubsztitúciók 3–23-szorosan csökkentették az elbasvir antivirális aktivitását. Általában a HCV 1a, 1b vagy 4-es genotípusoknál az elbasvir rezisztenciával összefüggő szubsztitúciók kombinációi tovább csökkentették az elbasvir antivirális aktivitását.

A grazoprevir esetében a HCV 1a-genotípusú replikonoknál a D168A/E/G/S/V egyszeri NS3–szubsztitúciók 2–81-szeresen csökkentették a grazoprevir antivirális aktivitását. Az 1b genotípusú replikonok esetén az F43S, A156S/T/V és D168A/G/V egyszeri NS3–szubsztitúciók 3–375-szörösen

csökkentették a grazoprevir antivirális aktivitását. A 4-es genotípusú replikonok esetén a D168A/V egyszeri NS3-szubsztitúciók 110–320-szorosan csökkentették a grazoprevir antivirális aktivitását. Általában a HCV 1a, 1b, vagy 4-es genotípusoknál a grazoprevir rezisztenciával összefüggő szubsztitúciók kombinációi tovább csökkentették a grazoprevir antivirális aktivitását.

Klinikai vizsgálatokban

és III. fázisú klinikai vizsgálatokban elbasvirt/grazoprevirt vagy elbasvirt + grazoprevirt (ribavirinnel vagy anélkül) tartalmazó terápiás sémákkal kezelt vizsgálati alanyok összevont értékelésében 50 olyan vizsgálati alanynál végeztek rezisztencia analízist, akik virológiai kudarccal

reagáltak és akiknél rendelkezésre álltak a szekvencia adatok (6 esetben kezelés alatti virológiai kudarc, 44 esetben kezelést követő relapsus).

Ezen vizsgálati alanyok víruspopulációiban megfigyelt, a kezeléssel összefüggésben jelentkező, genotípusok szerinti szubsztitúciókat a 6. táblázat tartalmazza. Kezeléssel összefüggésben jelentkező

szubsztitúciókat figyeltek meg mindkét célzott HCV-gyógyszernél az 1a genotípusú 23/37 (62%), az 1b genotípusú 1/8 (13%), és a 4-es genotípusú 2/5 (40%) vizsgálati alanyoknál.

táblázat: II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban a kezeléssel összefüggésben jelentkező aminosav-szubsztitúciók a (ribavirinnel vagy anélkül alkalmazott) ZEPATIER kezelési sémák összevont elemzésében

Cél	A jelentkező aminosav szubsztitúciók	1a genotípus N = 37% (n)	1b genotípus N = 8% (n)	4-es genotípus N = 5% (n)
NS5A	Az alábbi NS5A-szubsztitúciók bármelyike: M/L28A/G/T/S* Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V, H/P58D,Y93H/N/S	81% (30)	88% (7)	100% (5)
	M/L28A/G/T/S	19% (7)	13% (1)	60% (3)
	Q30H/K/Y	14% (5)	--	--
	Q30R	46% (17)	--	--
	L/M31M/F/I/V^†	11% (4)	25% (2)	40% (2)
	H/P58D^‡	5% (3)	--	20% (1)
	Y93H/N/S	14% (5)	63% (5)	20% (1)
NS3	Az alábbi NS3-szubsztitúciók bármelyike: V36L/M, Y56F/H, V107I, R155I/K, A156G/M/T/V, V158A,D168A/C/E/G/N/V/Y, V170I	78% (29)	25% (2)	40% (2)
	V36L/M	11% (4)	--	--
	Y56F/H	14% (5)	13% (1)	--
	V107I	3% (1)	13% (1)	--
	R155I/K	5% (2)	--	--
	A156T	27% (10)	13% (1)	20% (1)
	A156G/V/M	8% (3)	--	60% (3)
	V158A	5% (2)	--	--
	D168A	35% (13)	--	20% (1)
	D168C/E/G/N/V/Y	14% (5)	--	20% (1)
	V170I	--	--	20% (1)

*Az NS5A referencia-szekvenciái a 28-as aminosavon: M (1a genotípus), és L (1b genotípus, és 4a és 4d genotípus).

†Az NS5A referencia-szekvenciái a 31-es aminosavon: L (1a genotípus és 1b genotípus), és M (4a és 4d genotípus).

‡Az NS5A referencia-szekvenciái az 58-as aminosavon: H (1a genotípus), és P (1b genotípus és 4a és

4d genotípus).

Keresztrezisztencia

Az elbasvir in vitro aktív az 1a genotípusú NS5A-, M28V- és Q30L-szubsztitúciókkal szemben, az 1b genotípusú L28M/V-, R30Q-, L31V, Y93C-szubsztitúciókkal szemben és a 4-es genotípusú M31V-szubsztitúcióval szemben, amely rezisztenciát okoz egyéb NS5A proteáz inhibitorokkal szemben. Általában azok az egyéb NS5A-szubsztitúciók, amelyek rezisztenciát okoznak az

NS5A-inhibitorokkal szemben, rezisztenciát okozhatnak az elbasvirral szemben is. Az

NS5A-szubsztitúciók, amelyek rezisztenciát okoznak az elbasvirral szemben, csökkenthetik az egyéb NS5A-inhibitorok antivirális aktivitását is.

A grazoprevir in vitro aktív a következő 1a genotípusú NS3-szubsztitúciókkal szemben, amelyek

rezisztenciát okoznak egyéb NS3/4A-proteáz-inhibitorokkal szemben: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V.

A grazoprevir in vitro aktív a következő 1b genotípusú NS3-szubsztitúciókkal szemben , amelyek

rezisztenciát okoznak egyéb NS3/4A-proteáz-inhibitorokkal szemben: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S,

V170A/I/T. Néhány NS3-szubsztitúció az A156-nál és a D168-nál csökkent antivirális aktivitást eredményez a grazoprevirre, valamint más NS3/4A-proteáz-inhibitorokra is.

Az NS5B-inhibitorokkal szembeni rezisztenciával összefüggő szubsztitúciók nem befolyásolják az elbasvir vagy a grazoprevir aktivitását.

A rezisztenciával összefüggő szubsztitúciók perzisztenciája

Populációs (vagy Sanger) szekvenálással II. és II. fázisú vizsgálatokban az NS5A-nál és az NS3-nál az elbasvir és a grazoprevir kezeléssel összefüggésben jelentkező aminosav szubsztitúciók perzisztenciáját vizsgálták azon 1-es genotípussal fertőzött vizsgálati alanyoknál, akiknél a vírusnak a kezeléssel összefüggésben jelentkező rezisztenciával kapcsolatos szubsztitúciói fordultak elő a gyógyszercélpontnál, és akiknél a kezelést követően legalább 24 héten át rendelkezésre állt adat.

A kezeléssel összefüggésben jelentkező NS5A-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciókkal rendelkező víruspopulációk általában perzisztensebbek voltak, mint az NS3 rezisztenciával összefüggő

szubsztitúciók. Az 1a genotípussal fertőzött vizsgálati alanyok körében az NS5A-rezisztenciával

összefüggő szubsztitúciók kimutatható szinten maradtak a vizsgálati alanyok 95%-ánál (35/37) a

12. követési hét követési adatai szerint és a vizsgálati alanyok 100%-ánál (9/9) a 24. követési hét adatai szerint. Az 1b genotípussal fertőzött vizsgálati alanyok körében az NS5A-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciók kimutatható szinten maradtak a vizsgálati alanyok 100%-ánál (7/7) a

12. követési hét adatai szerint és a vizsgálati alanyok 100%-ánál (3/3) a 24. követési hét adatai szerint.

Az 1a genotípussal fertőzött vizsgálati alanyok körében az NS3-rezisztenciával össszefüggő szubsztitúciók kimutatható szinten maradtak a vizsgálati alanyok 31%-ánál (4/13) a 24. követési héten. Az 1b genotípussal fertőzött vizsgálati alanyok körében az NS3-rezisztenciával össszefüggő szubsztitúciók kimutatható szinten maradtak a vizsgálati alanyok 50%-ánál (1/2) a 24. követési héten.

Mivel korlátozott volt azoknak a 4-es genotípussal fertőzött vizsgálati alanyoknak a száma, akiknél

kezeléssel összefüggő NS5A- és NS3-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciók fordultak elő, ezen a genotípusnál nem voltak megállapíthatóak a kezeléssel összefüggésben jelentkező szubsztitúciók trendjei.

A ZEPATIER rezisztenciával összefüggő szubsztitúciókat tartalmazó vírus megjelenésének vagy perzisztenciájának hosszútávú klinikai hatása nem ismert.

A kiindulási HCV-polimorfizmusok hatása a kezelési válaszokra

Az SVR12-t elérő vagy a virológiai kudarc kritériumainak megfelelő vizsgálati alanyok összevont elemzéseiben az olyan NS5A polimorfizmusok (beleértve az M28T/A-t, a Q30E/H/R/G/K/D-t, az L31M/V/F-et, a H58D-t és az Y93C/H/N-et), valamint NS3 polimorfizmusok (szubsztitúciók a 36-os, 54-es, 55-ös, 56-os, 80-as, 107-es, 122-es, 132-es, 155-ös, 156-os, 158-as, 168-as, 170-es, és 175-ös

pozíciónál) prevalenciáját és hatását vizsgálták, amelyek az elbasvir, illetve a grazoprevir antivirális aktivitásának több mint 5-szörös mértékű in vitro csökkenését eredményezik. A kezelési sémák szerint megfigyelt kezelési válaszokban jelentkező különbségeket a specifikus kezelési populációkban az

NS5A vagy NS3 polimorfizmusok kiinduláskori jelenléte vagy hiánya szerint a 7. táblázat foglalja össze.

táblázat: SVR a kiinduláskor NS5A- vagy NS3-polimorfizmussal rendelkező 1a genotípussal, 1b genotípussal vagy korábban kezelésben részesülő, 4-es genotípussal fertőzött vizsgálati alanyoknál

	SVR12 kezelési séma szerint
	ZEPATIER, 12 hétig		ZEPATIER + RBV, 16 hétig
Betegpopuláció	Vizsgálati alanyok kiindulási NS5A-polimorfizmusok nélkül,*% (n/N)	Vizsgálati alanyok kiindulási NS5A-polimorfizmusokkal,*% (n/N)	Vizsgálati alanyok kiindulási NS5A-polimorfizmusok nélkül,*% (n/N)	Vizsgálati alanyok kiindulási NS5A-polimorfizmusokkal,*% (n/N)
GT1a†	97%(464/476)	53%(16/30)	100%(51/51)	100%(4/4)
GT1b‡	99%(259/260)	92%(36/39)

	Vizsgálati alanyok kiindulási NS3-polimorfizmusok nélkül,¶% (n/N)	Vizsgálati alanyok kiindulási NS3-polimorfizmusokkal,¶% (n/N)
GT4 (korábban kezelésbenrészesülő)^♯	86% (25/29)	100% (7/7)

*NS5A-polimorfizmusok (amelyek az elbasvir hatásosságának > 5-szörös csökkenését eredményezik), beleértve az M28T/A-t, a Q30E/H/R/G/K/D-t, az L31M/V/F-et, a H58D-t és az Y93C/H/N-et is^†Az 1a genotípussal fertőzött, kiindulási NS5A-polimorfizmusokkal rendelkező vizsgálati alanyok átfogó prevalenciájaaz összesített vizsgálatokban 7%-os (55/825) volt^‡Az 1b genotípussal fertőzött, kiindulási NS5A-polimorfizmusokkal rendelkező vizsgálati alanyok átfogó prevalenciájaaz összesített vizsgálatokban 14%-os (74/540) volt¶A vizsgált NS3-polimorfizmusok, bármely a 36-os, 54-es, 55-ös, 56-os, 80-as, 107-es, 122-es, 132-es, 155-ös, 156-os,158-as, 168-as, 170-es, és 175-ös pozíciónál levő aminosav szubsztitúciók voltak^♯A 4-es genotípussal fertőzött, kiindulási NS3-polimorfizmusokkal rendelkező vizsgálati alanyok átfogó prevalenciájaaz összesített vizsgálatokban 19%-os (7/36) volt

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az elbasvir/grazoprevir (fix dózisú kombinációként együttadva; EBR/GZR) vagy az elbasvir + grazoprevir (különálló szerekként együttadva; EBR + GZR) biztonságosságát és hatásosságát 8,

felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban és 1, gyermekek és serdülők bevonásával végzett

klinikai vizsgálatban értékelték, körülbelül 2000 vizsgálati alany bevonásával (lásd 8. táblázat).

táblázat: A ZEPATIER-rel végzett vizsgálatok

Vizsgálat	Populáció	Vizsgálati karok ésidőtartam(A kezelt vizsgálati alanyok száma)	További vizsgálati információk
C-EDGE TN(kettős vak)	GT 1, 4, 6TN cirrhosissal vagy anélkül		Placebokontrollos vizsgálat, amelyben a vizsgálati alanyokat 3:1 arányban randomizálták: EBR/GZR 12 hétig (azonnali kezelési csoport [ITG, immediate treatment group]) vagy placebo 12 hétig, amelyet 12 hetes nyílt EBR/GZR-kezelés követett (késleltetett kezelési csoport [DTG,deferred treatment group]).
C-EDGE COINFECTION(nyílt)	GT 1, 4, 6TN cirrhosissal vagy anélkül HCV/HIV-1társfertőzés
C-SURFER(kettős vak)	GT 1TN vagy TE cirrhosissal vagy anélkül, krónikus vesebetegség		4-es stádiumú (eGFR15-29 ml/perc/1,73 m²) vagy 5-ös stádiumú(eGFR < 15 ml/perc/1,73 m²)krónikus vesebetegségben szenvedővizsgálati alanyok, beleértve a hemodializált vizsgálati alanyokat is, bevonásával végzettplacebo-kontrollos vizsgálat. A vizsgálati alanyokat 1:1 aránybanrandomizálták a következő kezelésicsoportok egyikébe: EBR/GZR12 hétig (ITG) vagy placebo 12 hétig amelyet 12 hetes nyíltEBR + GZR-kezelés követett (DTG). Ezenkívül 11 vizsgálati alany nyílt EBR + GZR-kezelésben részesült12 hétig (intenzív farmakokinetikaikar).
C-WORTHY(nyílt)	GT 1, 3TN cirrhosissal vagy anélkül TENullreszponder cirrhosissal vagy anélkülTN HCV/HIV-1társfertőzéscirrhosis nélkül	vagy 18 hétig (N = 31,136 és 63)8, 12 vagy 18 hétig(N = 60, 152 és 65),egyenként	Többkaros, többlépcsős vizsgálat.A GT 1b-vel (cirrhosissal vagy anélkül) fertőzött vizsgálati alanyokat 1:1 arányban randomizáltákEBR + GZR-re RBV-nel vagy anélkül 8 hétig.A GT 3-mal (cirrhosissal vagy anélkül) fertőzött TN vizsgálati alanyokat randomizáltákEBR + GZR–re RBV-nel vagy anélkül 12 vagy 18 hétig.A (HCV/HIV-1-társfertőzéssel vagyanélkül) GT 1-gyel fertőzött cirrhosisos vagy anélküli TN vizsgálati alanyokat vagypeg-IFN + RBV nullreszpondereket randomizálták EBR + GZR–re RBV-vel vagy anélkül 8, 12 vagy18 hétig.

EBR/GZR* 12 hétig (N=316)
Placebo 12 hétig (N = 105)

EBR/GZR 12 hétig (N = 218)

EBR*+GZR* 12 hétig (N = 122)
Placebo 12 hétig (N = 113)

EBR* + GZR* 8, 12
EBR* + GZR* + RBV†

Vizsgálat	Populáció	Vizsgálati karok ésidőtartam(A kezelt vizsgálati alanyok száma)	További vizsgálati információk
C-SCAPE(nyílt)	GT 4, 6TN cirrhosis nélkül	12 hétig (N=14)	A vizsgálati alanyokat 1:1 arányban randomizálták a vizsgálati karokra.
C-EDGE TE(nyílt)	GT 1, 4, 6TE cirrhosissal vagy anélkül, és HCV/HIV-1társfertőzésselvagy anélkül	105), egyenkéntvagy 16 hétig (N = 104és 106), egyenként	A vizsgálati alanyokat1:1:1:1 arányban randomizálták a vizsgálati karokra.
C-SALVAGE(nyílt)	GT 1TE HCV-vel proteáz inhibitor kezelési sémával^‡cirrhosissal vagy anélkül	12 hétig (N = 79)	Azok a vizsgálati alanyok, akik a korábbi peg-IFN + RBV-nel kombinációban adott boceprevir-, szimeprevir- vagy telaprevir-kezelésre kudarccal reagáltak, EBR + GZR-t RBV-nel kaptak 12 hétig.
C-EDGE COSTAR(kettős vak)	GT 1, 4, 6TN cirrhosissal vagy anélkül Opiát agonista terápia		Placebo-kontrollos vizsgálat, melyben a vizsgálati alanyokat 2:1 arányban randomizálták: EBR/GZR-re 12 hétig (ITG) vagy placebóra 12 hétig, amelyet 12 hetes nyíltEBR/GZR-kezelés követett (DTG). Pozitív vizelet drogteszt eredmény miatt nem zártak ki vizsgálati alanyokat a vizsgálatból vagyfüggesztették fel kezelésüket.
MK-5172A-079(nyílt)	GT 1, 4TN vagy TE pediátriai vizsgálati alanyok		Nem randomizált, egykaros, nyílt vizsgálat korábban nem kezelt vagy korábban már kezelt 22,12 - < 18 éves, GT 1 vagy 4 krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő, cirrhosis nélküli gyermek és serdülőbevonásával, akik EBR/GZR-t kaptak12 hétig.

EBR* + GZR* 12 hétig (N = 14)
EBR* + GZR* + RBV†

EBR/GZR 12 vagy 16 hétig (N = 105 és
EBR/GZR + RBV† 12

EBR* + GZR* + RBV^†

EBR/GZR 12 hétig (N = 201)
Placebo 12 hétig (N = 100)

EBR/GZR 12 hétig (N = 22)

GT = Genotípus

TN = Korábban nem kezelt (Treatment-Naïve)

TE = Korábban már kezelt (Treatment-Experienced) (korábbi ribavirinnel [RBV] vagy anélkül adott interferon [IFN] vagy peginterferon alfa [peg-IFN] kezelésre kudarccal reagáltak vagy a korábbi kezelést nem tolerálták)

*EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = fix dózisú kombinációként együttadva EBR + GZR = különálló szerekként együttadva

†Az RBV-t a testtömeg alapján 800-1400 mg teljes napi adagban adták (lásd 4.2 pont)

‡ Peg-IFN + RBV-nel kombinációban adott boceprevir-, telaprevir- vagy szimeprevir-kezelésre kudarccal reagáltak

Valamennyi vizsgálatban a fenntartott virológiai válasz (SVR, sustained virologic response) volt az elsődleges végpont, amelyet a kimutathatóság alsó határa alatti HCV RNS-szintként határoztak meg (LLOQ, lower limit of quantification: 15 HCV RNS NE/ml kivéve C-WORTHY és

C-SCAPE [25 HCV RNS NE/ml]) a 12. hétnél, a kezelés befejezése után (SVR12).

Az 1b/egyéb 1-es genotípussal fertőzött vizsgálati alanyoknál a medián életkor 55 év volt (tartomány: 22–82 év); 61%-uk volt férfi; 60%-uk volt fehérbőrű; 20%-uk volt feketebőrű vagy

afroamerikai; 6%-uk volt spanyol vagy latin; 82%-uk korábban nem részesült kezelésben; 18%-uk volt

korábban kezelést kapó vizsgálati alany; az átlagos testtömeg index 26 kg/m² volt; 64%-uknak volt

kiinduláskor 800 000 NE/ml-nél magasabb HCV RNS-szintje; 22%-uknak volt cirrhosisa; 71%-uknak volt nem-C/C IL28B allélja (CT vagy TT); 18%-uknak volt HCV/HIV-1-társfertőzése.

A 12 hétig elbasvirral/grazoprevirrel kezelt 1b genotípussal fertőzött vizsgálati alanyoknál elért kezelési eredményeket a 9. táblázat tartalmazza.

táblázat: Tartós virológiai válasz (SVR) 1b^† genotípussal fertőzött vizsgálati alanyoknál^¶

Kiindulási jellemzők	SVR
	EBR GZR-rel 12 hétig (N=312)
Átfogó SVR	96% (301/312)
Eredmény SVR nélküli vizsgálati alanyoknál
A kezelés során virológiai kudarccal reagálók^*	0% (0/312)
Relapsus	1% (4/312)
Egyéb^‡	2% (7/312)
SVR a cirrhosis status alapján
Nem cirrhoticus	95% (232/243)
Cirrhoticus	100% (69/69)

^† Négy, az 1-es genotípus altípusaival, de nem az 1a-val vagy 1b-vel fertőzött vizsgálati alanyt foglal magába.

¶ A C-EDGE TN-ben, a C-EDGE COINFECTION-ban, a C-EDGE TE-ben, a C-WORTHY-ben és a

C-SURFER-ben résztvevő vizsgálati alanyokat foglalja magába.

*Olyan vizsgálati alanyokat foglal magába, akiknek virológiai áttörésük volt.

^‡Az „egyéb” kategóriába tartoznak a nemkívánatos esemény miatt kezelést abbahagyó, a nem követhető, vagy a vizsgálati részvételüket megszakító vizsgálati alanyok.

Az 1a genotípussal fertőzött vizsgálati alanyoknál a medián életkor 54 év volt (tartomány: 19–76 év); 71%-uk volt férfi; 71%-uk volt fehérbőrű; 22%-uk volt feketebőrű vagy afroamerikai; 9%-uk volt spanyol vagy latin; 74%-uk korábban nem részesült kezelésben; 26%-uk volt korábban kezelést kapó

vizsgálati alany; az átlagos testtömeg index 27 kg/m² volt; 75%-uknak volt kiinduláskor

800 000 NE/ml-nél magasabb HCV RNS-szintje; 23%-nak volt cirrhosisa; 72%-uknak volt nem-C/C IL28B allélja (CT vagy TT); 30%-uknak volt HCV/HIV-1 társfertőzése.

A 12 hétig elbasvirral/grazoprevirrel vagy 16 hétig elbasvirral/grazoprevirrel és ribavirinnel kezelt 1a genotípussal fertőzött vizsgálati alanyoknál elért kezelési eredményeket a 10. táblázat tartalmazza.

táblázat: Tartós virológiai válasz (SVR) 1a genotípussal fertőzött vizsgálati alanyoknál^¶

Kiindulási jellemzők	SVR
	EBR GZR-rel	EBR GZR-rel + RBV
	12 hét	16 hét
	N=519	N=58
Átfogó SVR	93% (483/519)	95% (55/58)
Eredmény SVR nélküli vizsgálati alanyoknál
A kezelés során virológiai kudarccal reagálók^*	1% (3/519)	0% (0/58)
Relapsus	4% (23/519)	0% (0/58)
Egyéb^‡	2% (10/519)	5% (3/58)
SVR a cirrhosis status alapján
Nem cirrhoticus	93% (379/408)	92% (33/36)
Cirrhoticus	94% (104/111)	100% (22/22)
SVR a kiindulási NS5A rezisztenciával összefüggő polimorfizmusok alapján^†,^§
Hiányzik	97% (464/476)	100% (51/51)
Jelen van	53% (16/30)	100% (4/4)
SVR a kiindulási HCV RNS alapján
<=800 000 NE/ml	98% (135/138)	100% (9/9)
>800 000 NE/ml	91% (348/381)	94% (46/49)

¶ A C-EDGE TN-ben, a C-EDGE COINFECTION-ban, a C-EDGE TE-ben, a C-WORTHY-ben és a

C-SURFER-ben résztvevő vizsgálati alanyokat foglalja magába.

* Olyan vizsgálati alanyokat foglal magába, akiknek virológiai áttörésük volt.

^‡ Az „egyéb” kategóriába tartoznak a nemkívánatos esemény miatt kezelést abbahagyó, a nem követhető, vagy a vizsgálati részvételüket megszakító vizsgálati alanyok.

^†A kiindulási szekvenálási adatokkal rendelkező vizsgálati alanyokat foglalja magába és azokat, akik vagy

elérték az SVR12-t vagy megfeleltek a virológiai kudarc kritériumainak.

§GT1a NS5A polimorfizmusok: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D és Y93C/H/N.

A 4-es genotípussal fertőzött vizsgálati alanyoknál a medián életkor 51 év volt (tartomány: 28-75 év); 66%-uk volt férfi; 88%-uk volt fehérbőrű; 8%-uk volt feketebőrű vagy afroamerikai;11%-uk volt spanyol vagy latin; 77%-uk korábban nem részesült kezelésben; 23%-uk volt korábban kezelést kapó

vizsgálati alany; az átlagos testtömeg index 25 kg/m² volt; 56%-uknak volt kiinduláskor

800 000 NE/ml-nél magasabb HCV RNS-szintje; 22%-uknak volt cirrhosisa; 73%-uknak volt nem-C/C IL28B allélja (CT vagy TT); 40%-uknak volt HCV/HIV-1-társfertőzése.

A 12 hétig elbasvirral/grazoprevirrel vagy 16 hétig elbasvirral/grazoprevirrel és ribavirinnel kezelt 4-es genotípussal fertőzött vizsgálati alanyoknál elért kezelési eredményeket a 11. táblázat tartalmazza.

táblázat: Tartós virológiai válasz (SVR) 4-es genotípussal fertőzött betegeknél^¶

Kiindulási jellemzők	SVR
	EBR GZR-rel	EBR GZR-rel + RBV
	12 hét	16 hét
	N=65	N=8
Átfogó SVR	94% (61/65)	100% (8/8)
Eredmény SVR nélküli vizsgálati alanyoknál
A kezelés során virológiai kudarccal reagálók^*	0% (0/65)	0% (0/8)
Relapsus^†	3% (2/65)	0% (0/8)
Egyéb^‡	3% (2/65)	0% (0/8)
SVR a cirrhosis status alapján
Nem cirrhoticus^§	96% (51/53)	100% (4/4)
Cirrhoticus	83% (10/12)	100% (4/4)
SVR a kiindulási HCV RNS alapján
<=800 000 NE/ml^‡	93% (27/29)	100% (3/3)
>800 000 NE/ml^†	94% (34/36)	100% (5/5)

¶ A C-EDGE TN-ben, a C-EDGE COINFECTION-ban, a C-EDGE TE-ben és a C-SCAPE-ben részt vevő

vizsgálati alanyokat foglalja magába.

* Olyan vizsgálati alanyokat foglal magába, akiknek virológiai áttörésük volt.

†Mindkét relapszálónál a kiindulási HCV RNS >800 000 NE/ml volt.

‡Mindkét vizsgálati alanynál, akik virológiai kudarcon kívül egyéb okból nem tudták elérni az SVR-t, a kiindulási HCV RNS <=800 000 NE/ml volt.

^§Egy „ismeretlen” cirrhosis státuszú beteget foglal magába a C-SCAPE vizsgálatban.

1-es genotípusú KHC-vel fertőzött, előrehaladott krónikus vesebetegségben szenvedő vizsgálati

alanyok bevonásával végzett klinikai vizsgálat

A C-SURFER vizsgálatban az EBR + GZR-kezelést 12 hétig kapó vizsgálati alanyok 94%-a (115/122) ért el átfogó tartós virológiai választ (SVR).

Gyermekek és serdülők

A ZEPATIER hatásosságát egy nyílt, klinikai vizsgálatban értékelték 22, 12 – < 18 éves gyermek vagy serdülő bevonásával, akik ZEPATIER-kezelést kaptak 12 hétig. Azokat a hepatitis C-vírus 1a genotípusával fertőzött vizsgálati alanyokat, akik kiinduláskor az NS5A rezisztenciával összefüggő

egy vagy több szubsztitúcióval rendelkeztek, kizárták a vizsgálatból.

Ebben a vizsgálatban korábban nem kezelt vagy korábban már kezelt 22, 12 – < 18 éves, GT 1 vagy 4 krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő, cirrhosis nélküli gyermek vagy serdülő vett részt, akik ZEPATIER-kezelést kaptak 12 hétig. A medián életkor 13,5 év volt (tartomány: 12 – 17 év); 50%-uk volt lány; 95%-uk volt fehérbőrű; a testtömeg-tartomány 28,1 kg és 96,5 kg között volt; 95,5%-uknak

volt 1-es genotípusú fertőzése és 4,5%-uknak volt 4-es genotípusú fertőzése; 63,6%-uk korábban nem kapott kezelést; 36,4%-uk korábban már kapott kezelést; 45,5%-uknak volt kiinduláskor

800 000 NE/ml-nél magasabb HCV RNS-szintje. Az átfogó SVR12 mértéke 100% volt (22/22). A vizsgálatban megfigyelt biztonságosság, farmakokinetika és hatásosság hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A HCV-vel fertőzött vizsgálati alanyoknál az elbasvir/grazoprevir alkalmazását követően az elbasvir plazma csúcskoncentrációi 3 órás medián Tmax–nál jelentkeznek (tartomány: 3–6 óra); a grazoprevir plazma csúcskoncentrációi pedig 2 órás medián Tmax–nál jelentkeznek (tartomány: 30 perc–3 óra). Az

elbasvir esetében az abszolút biohasznosulás a becslések szerint 32%. A grazoprevir esetében az abszolút biohasznosulás egy 200 mg-os egyszeri adag után 15 és 27%, a többszöri 200 mg-os adag után pedig 20 és 40% közé esett.

Az éhomi állapothoz képest az elbasvir/grazoprevir egyszeri adagjának alkalmazása magas zsírtartalmú étellel (900 kcal, ebből 500 kcal zsír) egészséges vizsgálati alanyoknál az elbasvir AUC0-inf és Cmax hozzávetőlegesen 11%-os, illetve 15%-os csökkenését, és a grazoprevir AUC0-inf és

Cmax hozzávetőlegesen 1,5-szeres, illetve 2,8-szeres emelkedését eredményezte. Az elbasvir- és a grazoprevir expozíciónál tapasztalt különbségek klinikailag nem relevánsak, így az

elbasvir/grazoprevir étkezéstől függetlenül alkalmazható.

Az elbasvir farmakokinetikája hasonló az egészséges vizsgálati alanyoknál és a HCV-vel fertőzött vizsgálati alanyoknál. A grazoprevir oralis expozíciói hozzávetőlegesen 2-szeresen magasabbak a HCV-vel fertőzött vizsgálati alanyoknál, mint az egészséges vizsgálati alanyoknál. A nem cirrhoticus, HCV-vel fertőzött vizsgálati alanyoknál a populációs farmakokinetikai modell alapján a geometriai

átlag egyensúlyi állapotú elbasvir AUC0-24 és Cmax értékei 50 mg esetén 2180 nM•ó, illetve 137 nM voltak, és a geometriai átlag egyensúlyi állapotú grazoprevir AUC0-24 és Cmax értékei 100 mg esetén 1860 nM•ó, illetve 220 nM voltak. A HCV-vel fertőzött vizsgálati alanyoknál az elbasvir/grazoprevir

naponta egyszeri alkalmazását követően az elbasvir és a grazoprevir hozzávetőlegesen 6 napon belül

érte el az egyensúlyi állapotot. Eloszlás

Az elbasvir és a grazoprevir nagymértékben (>99,9%, illetve 98,8%) kötődik a humán plazma fehérjékhez. Az elbasvir és a grazoprevir egyaránt kötődik a humán szérum albuminhoz és az

α1-glikoproteinsavhoz. A plazma fehérje kötődés nem változik jelentős mértékben vese- vagy

májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Elimináció

A geometriai átlagos látszólagos felezési idő (geometriai átlagos variációs együttható %-os aránya) hozzávetőlegesen 24 óra (24%) 50 mg elbasvir esetén és hozzávetőlegesen 31 óra (34%) 100 mg grazoprevir esetén HCV-vel fertőzött vizsgálati alanyoknál.

Metabolizmus

Az elbasvirt és a grazoprevirt az oxidatív metabolizmus részlegesen eliminálja, elsődlegesen a CYP3A által. A humán plazmában nem mutatták ki sem az elbasvir sem a grazoprevir keringő metabolitjait.

Kiválasztódás

Az elbasvir és a grazoprevir elsődlegesen széklettel eliminálódik; az izotóppal jelölt dózis majdnem teljesen (>90%) a székletben volt fellelhető, a vizeletben kimutatható <1%-hoz képest.

Linearitás/nem-linearitás

Az elbasvir farmakokinetikája megközelítőleg dózisarányos volt a naponta egyszer alkalmazott

5-100 mg-os tartományban. A grazoprevir farmakokinetikája a dózisarányosnál nagyobb mértékben emelkedett a naponta egyszer alkalmazott 10-800 mg-os tartományban a HCV-vel fertőzött vizsgálati alanyoknál.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Vesekárosodás

A nem dializált, súlyos vesekárosodásban (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m²) szenvedő, HCV-vel nem

fertőzött vizsgálati alanyoknál az elbasvir és a grazoprevir AUC-értékei 86%-kal és 65%-kal

emelkedtek a normál vesefunkciójú (eGFR > 80 ml/perc/1,73 m²), HCV-vel nem fertőzött vizsgálati alanyokhoz képest. A HCV-vel nem fertőzött, dialízisre szoruló, súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál az elbasvir és a grazoprevir AUC-értékek változatlanok maradtak a normál vesefunkciójú vizsgálati alanyokhoz képest. Az elbasvir koncentrációk nem voltak számszerűsíthetőek

a dializátummintákban. Egy 4 órás dialíziskezelés alatt a grazoprevir kevesebb mint 0,5%-a volt kimutatható a dializátumban.

A HCV-vel fertőzött, súlyos vesebetegségben szenvedő betegek körében végzett populációs farmakokinetikai elemzésben az elbasvir és a grazoprevir AUC-értékek 25%-kal, illetve 10%-kal magasabbak voltak a dialízisre szoruló betegeknél, és 46%-kal, illetve 40%-kal magasabbak voltak a

dialízisre nem szoruló betegeknél, mint a nem súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknél mért

elbasvir és grazoprevir AUC-értékek.

Májkárosodás

Az enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A [CP-A] pontszám: 5-6) szenvedő, HCV-vel nem fertőzött

vizsgálati alanyoknál az elbasvir AUC0-inf értéke 40%-kal csökkent és a grazoprevir egyensúlyi AUC0-24 értéke 70%-kal emelkedett az összehasonlított egészséges vizsgálati alanyokhoz képest.

A közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B [CP-B] pontszám: 7–9) és súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C [CP-C] pontszám: 10–15) szenvedő, HCV-vel nem fertőzött vizsgálati alanyoknál az elbasvir AUC értéke 28%-kal, illetve 12%-kal csökkent, míg a grazoprevir

egyensúlyi AUC0-24 értéke 5-szörösére, illetve 12-szeresére emelkedett az összehasonlított egészséges vizsgálati alanyokhoz képest (lásd 4.2 és 4.3 pont).

II. és III. fázisú vizsgálatokban a HCV-vel fertőzött betegek populációs farmakokinetikai vizsgálatai ^{kimutatták, hogy a grazoprevir egyensúlyi AUC}0-24^-^{értéke hozzávetőlegesen 65%}^{-kal emelkedett az} összes (CP-A osztályba tartozó) kompenzált cirrhosisos, HCV-vel fertőzött betegnél a nem cirrhoticus, HCV-vel fertőzött betegekhez képest; míg az elbasvir egyensúlyi AUC értéke hasonló volt (lásd

4.2 pont).

Gyermekekés serdülők

Az elbasvir és a grazoprevir farmakokinetikáját 22, olyan 12 – < 18 éves gyermek vagy serdülő bevonásával értékelték, akik a ZEPATIER egy napi adagját kapták (50 mg elbasvir/100 mg grazoprevir). Az elbasvir- és a grazoprevir-expozíciók a gyermek vagy serdülő korú alanyoknál

hasonlóak voltak a felnőtteknél megfigyeltekhez.

A 12 – < 18 éves, gyermek vagy serdülő korú vizsgálati alanyok esetében a geometriai átlag egyensúlyi állapotú elbasvir AUC0-24- és Cmax-értékei 50 mg esetén 2410 nM × óra, illetve 190 nM voltak, és a geometriai átlag egyensúlyi állapotú grazoprevir AUC0-24- és Cmax-értékei 100 mg esetén 1450 nM × óra, illetve 246 nM voltak.

Idősek

Populációs farmakokinetikai vizsgálatokban az elbasvir és a grazoprevir AUC-értékei várhatóan 16%-kal, illetve 45%-kal magasabbak a ≥65 éves vizsgálati alanyoknál a 65 évesnél fiatalabb vizsgálati alanyokhoz képest. Ezek a különbségek klinikailag nem számottevőek, így az életkor alapján az elbasvir/grazoprevir dózisának módosítására nincs szükség (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Nem

Populációs farmakokinetikai vizsgálatokban az elbasvir és a grazoprevir AUC-értékei várhatóan

50%-kal, illetve 30%-kal magasabbak a nőknél, mint a férfiaknál. Ezek a különbségek klinikailag nem számottevőek; így a nem alapján az elbasvir/grazoprevir dózisának módosítására nincs szükség (lásd 4.4 pont).

Testtömeg/BMI

Populációs farmakokinetikai vizsgálatokban a testtömegnek nem volt hatása az elbasvir

farmakokinetikájára. A grazoprevir AUC értéke a becslések szerint 15%-kal magasabb egy 53 kg-os vizsgálati alanynál egy 77 kg-os vizsgálati alanyhoz képest. Ez az eltérés klinikailag nem számottevő a

grazoprevir esetében. Így a testtömeg/BMI alapján az elbasvir/grazoprevir dózisának módosítására nincs szükség (lásd 4.4 pont).

Rassz/Etnikum

Populációs farmakokinetikai vizsgálatokban az elbasvir és a grazoprevir AUC-értékei becslések szerint 15%-kal, illetve 50%-kal magasabbak az ázsiaiaknál, mint a fehérbőrűeknél. Az elbasvir és a grazoprevir expozíciójára vonatkozó populációs farmakokinetikai becslések hasonlóak voltak a fehérbőrűeknél és a feketebőrűeknél/afroamerikaiaknál. Ezek az eltérések klinikailag nem

számottevőek; így a rassz/etnikum alapján az elbasvir/grazoprevir dózisának módosítására nincs

szükség (lásd 4.4 pont).

Gyógyszerészeti jellemzők - ZEPATIER 50 MG/100 MG

Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Nátrium-lauril-szulfát

E-vitamin polietilén glikol-szukcinát Kopovidon

Hipromellóz Mikrokristályos cellulóz Mannit (E421)

Laktóz-monohidrát Kroszkarmellóz-nátrium Nátrium-klorid

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát

Filmbevonat Laktóz-monohidát Hipromellóz

Titán-dioxid Triacetin

Sárga vas-oxid (E 172) Vörös vas-oxid (E 172) Fekete vas-oxid (E 172) Karnauba pálmaviasz

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

3 év

Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem

érdekében felhasználásig az eredeti csomagolásban tárolandó.

Csomagolás típusa és kiszerelése

A tabletták két (2) kartonkártyát tartalmazó dobozba vannak csomagolva. Kartonkártyánként (2x) 7 darabos alumínium buborékcsomagolást tartalmaz, amelyek – összesen 28 tabletta – a kartonkártyába vannak csomagolva.