ZOMETA 4 MG/100 ML OLDATOS INFÚZIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ZOMETA 4 MG/100 ML
-
Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő felnőtt betegek csontrendszert érintő eseményeinek (patológiás törések, csigolyakompresszió, a csontok besugárzása vagy műtéte, ill. tumor indukálta hypercalcaemia) megelőzésére.
-
Tumor indukálta hypercalcaemia (TIH) kezelése felnőtt betegeknél.
A betegeknek a Zometa-t csak az intravénás biszfoszfonátok alkalmazásában jártas egészségügyi szakember íthatja fel és adhatja be. A Zometa-val kezelt betegeknek oda kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló emlékeztető kártyát.
Adagolás
Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése
Felnőttek és idősek
Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére az ajánlott adag 4 mg zoledronsav 3–4 hetenként.
A betegeknek per os napi 500 mg kalciumpótlást és 400 NE D-vitamint is kell kapniuk.
A csontáttétes betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése céljából történő kezeléséről hozott döntéskor tekintetbe kell venni, hogy a kezelés hatásának kialakulása 2-3 hónap.
A TIH kezelése Felnőttek és idősek
Hypercalcaemiában (az albuminra korrigált szérumkalciumszint ≥ 12,0 mg/dl vagy 3,0 mmol/l) az
ajánlott adag egy egyszeri 4 mg-os zoledronsav-dózis.
Vesekárosodás TIH:
A TIH-ben és egyúttal súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek Zometa-kezelése csak a várható
kockázat és haszon mérlegelése után jöhet szóba. A klinikai vizsgálatok során kizárták azokat a
betegeket, akiknek a szérumkreatinin-szintje a 400 µmol/l vagy 4,5 mg/dl értéket meghaladta. Nincs szükség dózismódosításra azon TIH-es betegek esetében, akik szérumkreatinin-szintje 400 µmol/l vagy 4,5 mg/dl alatt van (lásd 4.4 pont).
Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése:
Myeloma multiplexben vagy szolid tumorokból eredő metasztatikus csontelváltozásokban szenvedő betegek Zometa-kezelésének megkezdésekor meg kell határozni a szérumkreatinin-szintet és a kreatinin-clearance-et. A kreatinin-clearance a Cockcroft–Gault-képlet segítségével számolható ki a szérumkreatininből. A Zometa nem javasolt azon betegek számára, akiknek a kezelés megkezdése előtt súlyos vesekárosodásuk volt (aminek az e populációra vonatkozó definíciója:
kreatinin-clearance < 30 ml/perc). A Zometa klinikai vizsgálatai során kizárták azokat a betegeket,
akiknek a szérumkreatinin-szintje meghaladta a 265 µmol/l vagy 3 mg/dl értéket.
Az egészséges veseműködésű betegeknek (a definíció szerint a kreatinin-clearance > 60 ml/perc) a zoledronsav 4 mg/100 ml oldatos infúziót közvetlenül, minden további előkészítés nélkül be lehet adni. Azon csontmetasztázisokban szenvedő betegek esetében, akiknek a kezelés megkezdése előtt enyhe, közepes fokú vesekárosodásuk volt – aminek az e populációra vonatkozó definíciója: kreatinin-clearance 30–60 ml/perc – a Zometa csökkentett adagja javasolt (lásd még 4.4 pont).
Kiindulási kreatinin-clearance (ml/perc) Javasolt Zometa-dózis*
> 60 4,0 mg zoledronsav
50–60 3,5 mg* zoledronsav
40–49 3,3 mg* zoledronsav
30–39 3,0 mg* zoledronsav
*A dózisokat 0,66 (mg×óra/l) AUC (kreatinin-clearance=75 ml/perc) célérték feltételezésével számolták ki. A károsodott veseműködésű betegek csökkentett adagjaival várhatóan ugyanolyan AUC érhető el, mint a a 75 ml/perc kreatinin-clearance-ű betegek esetében.
A kezelés megkezdését követően a Zometa minden egyes adagjának beadása előtt meg kell mérni a szérumkreatinin-szintet, és a veseműködés romlása esetén a kezelést fel kell függeszteni. A klinikai vizsgálatokban a vesefunkció romlását az alábbiak jelentették:
-
normál kiindulási kreatininszintű (< 1,4 mg/dl vagy < 124 µmol/l) betegek esetében, ha a növekedés 0,5 mg/dl vagy 44 µmol/l;
-
kóros kiindulási kreatiniszintű (> 1,4 mg/dl vagy > 124 µmol/l) betegek esetében, ha a növekedés 1 mg/dl vagy 88 µmol/l.
Klinikai vizsgálatokban a Zometa-kezelést csak akkor kezdték újra, amikor a kreatininszint már nem haladta meg 10%-kal a kiindulási értéket (lásd 4.4 pont). A Zometa-kezelést a terápia megszakítása előtt adott adaggal kell újrakezdeni.
Gyermekek és serdülők
A zoledronsav biztonságosságát és hatásosságát 1–17 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
Az alkalmazás módja
Intravénás alkalmazásra.
A Zometa 4 mg/100 ml oldatos infúziót egyszeri intravénás infúzióban, legalább 15 perc alatt kell beadni.
Az egészséges veseműködésű betegeknél, melynek definíciója, hogy a kreatinin-clearance
> 60 ml/perc, a zoledronsav 4 mg/100 ml oldatos infúziót tilos tovább hígítani.
Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkentett Zometa adagok alkalmazása javasolt (lásd fent „Adagolás” és 4.4 pont).
Azon betegek csökkentett dózisainak elkészítéséhez, akiknek a kiindulási kreatinin-clearance-e
≤ 60 ml/perc, lásd az alábbi, 1. táblázatot. Szívja ki a palackból a Zometa-oldat javallott dózisát, és pótolja azt azonos térfogatú steril, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 5%-os glükóz oldatos injekcióval.
-
táblázat A Zometa 4 mg/100 ml oldatos infúzió csökkentett dózisainak elkészítése
Kiindulási kreatinin-clearance (ml/perc) Szívja ki az alábbi mennyiséget a Zometa oldatos infúzióból (ml) Pótolja az alábbimennyiségű steril,9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid vagy 5%-os glükóz oldatosinjekcióval (ml) Korrigált dózis (mg zoledronsav100 ml-ben) 50-60 12,0 12,0 3,5 40-49 18,0 18,0 3,3 30-39 25,0 25,0 3,0 A Zometa 4 mg/100 ml oldatos infúziót tilos más infúziós oldatokkal keverni, és egyszeri intravénás
oldatként, külön infúziós szereléken át kell beadni.
A betegeket a Zometa alkalmazása előtt és azt követően kellően hidrált állapotban kell tartani.
-
A készítmény hatóanyagával, más biszfoszfonáttal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Szoptatás (lásd 4.6 pont).
Általános megfontolások
A Zometa adása előtt meg kell állapítani, hogy a betegek megfelelően hidráltak-e. A szívelégtelenség kockázatának kitett betegek túlzott hidrálását kerülni kell.
A hypercalcaemiával kapcsolatos standard metabolikus paraméterek, mint a szérumkalcium-, szérumfoszfát- és szérummagnézium-szint a Zometa-kezelés megkezdése után gondosan ellenőrizendők. Ha hypocalcaemia, hypophosphataemia vagy hypomagnesaemia lép fel, rövid távú kiegészítő kezelésre lehet szükség. A kezeletlen hypercalcaemiás betegek vesefunkciója általában bizonyos mértékben károsodott, ezért megfontolandó a vesefunkció gondos monitorozása.
A Zometa ugyanazt a hatóanyagot tartalmazza, mint ami az Aclasta-ban van (zoledronsav). A
Zometa-val kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg Aclasta-val vagy bármilyen más biszfoszfonáttal kezelni, mivel ezen szerek kombinált hatásai nem ismertek.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő és TIH-es betegek esetében gondosan mérlegelni kell, hogy vajon a Zometa-kezelés potenciális terápiás előnye felülmúlja-e a lehetséges kockázatot.
Csontmetasztázisban szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek preventív kezelésésének eldöntésekor figyelembe kell venni, hogy a kezelés hatása 2–3 hónappal a kezelés megkezdése után érvényesül.
A Zometa-kezeléssel kapcsolatban is beszámoltak vesekárosodásról. A dehidráció, ill. a kezelés előtt fennálló vesekárosodás, a Zometa és más biszfoszfonátok többszörös kezelési ciklusa, valamint más nefrotoxikus gyógyszerek alkalmazása olyan tényezők, melyek hozzájárulhatnak a vesefunkció romlásához. Habár a 4 mg-os zoledronsav adag 15 percnél hosszabb idejű beadásával a kockázat csökkentett, vesekárosodás így is bekövetkezhet. A 4 mg zoledronsav kezdő adagjának vagy egyszeri adagjának alkalmazása után vesekárosodásról, veseelégtelenségig történő progresszióról, illetve dialízisről számoltak be. Néhány beteg esetében szérumkreatininszint-emelkedés is előfordult a csontrendszert érintő események prevenciójára adott Zometa ajánlott dózisainak krónikus alkalmazásakor, habár sokkal ritkábban.
A Zometa minden egyes adagjának beadása előtt meg kell határozni a betegek szérumkreatinin- szintjét. Azoknál a csontmetasztázisos betegeknél, akiknek enyhe, közepes fokú vesekárosodásuk van, a kezelés megkezdése a zoledronsav kisebb adagjaival javasolt. A Zometa alkalmazása felfüggesztendő azon betegek esetében, akiknél a kezelés ideje alatt veseműködés romlás következik be. A kezelés csak akkor kezdhető el újra, amennyiben a szérumkreatinin-szint már nem haladja meg 10%-kal a kiindulási értéket. A Zometa-kezelést ugyanabban a dózisban kell újrakezdeni, mint amilyen dózisban a kezelés megszakítása előtt adták.
A zoledronsav vesefunkcióra gyakorolt lehetséges hatását figyelembe véve, mivel nem rendelkezünk kellő adattal a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan (klinikai vizsgálatokban szérum kreatinin ≥ 400 µmol/l vagy ≥ 4,5 mg/dl a TIH-es, ill. ≥ 265 μmol/l vagy ≥ 3,0 mg/dl a csontmetasztázisos daganatos), ill. a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (kreatinin-clearance
< 30 ml/perc) vonatkozó farmakokinetikai adatok is korlátozottak, a Zometa-kezelés a súlyos
vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt.
Májelégtelenség
Mivel a súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban csak kevés klinikai adat áll rendelkezésre, erre a betegcsoportra vonatkozóan különösebb ajánlások nem adhatók.
Osteonecrosis
Állkapocs osteonecrosis
Klinikai vizsgálatok során nem gyakran számoltak be állkapocs osteonecrosisról (ONJ) Zometa-t kapó betegeknél. A forgalomba hozatalt követően nyert tapasztalat és a szakirodalom azt mutatja, hogy gyakrabban számolnak be ONJ-ről a daganat típusától függően (előrehaladott emlőrák, myeloma multiplex). Egy vizsgálatban igazolták, hogy az ONJ gyakoabban jelent meg myelomában szenvedő betegeknél, mint más daganatos megbetegedések esetén (lásd 5.1 pont).
Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését halasztani kell azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben, kivéve az orvosi szükséghelyzeteket. A kísérő kockázati tényezőkkel bíró betegeknél a biszfoszfonát-kezelés előtt fogászati vizsgálat és megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat-felmérés javasolt.
Az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni az ONJ-kialakulás egyéni kockázatának meghatározásánál:
-
A biszfoszfonátok hatékonysága (a nagyon hatékony vegyületek esetében nagyobb a kockázat), a beadási mód (a parenterális beadás esetében nagyobb a kockázat) és a biszfoszfonát kumulatív dózisa.
-
Tumor, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás.
-
Egyidejű kezelések: kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok (lásd 4.5 pont), a nyak és fej
sugárterápiája, kortikoszteroidok.
-
Fogbetegség az anamnézisben, gyenge szájhigiéne, periodontális betegség, invazív fogászati beavatkozások (pl. foghúzások) és rosszul illeszkedő protézis.
Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a Zometa-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a fogmozgást, fájdalmat vagy duzzanatot, vagy nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad végezni, és kerülni kell a zoledronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot. Azon betegek esetében, akiknek a biszfoszfonát kezelés alatt állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja az állapotot. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy amennyiben fogászati bevatkozásra van szükség, a biszfoszfonát kezelés megszakítása csökkenti-e az állkapocs osteonecrosis kockázatát.
Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. A zoledronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot nem rendeződik, és ahol lehetséges, a fokozott kockázati tényezők nem csökkennek.
Más anatómiai lokalizációk osteonecrosisa
Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.
Ezenkívül egyéb helyek, mint a csípő és a femur osteonecrosisának egyes eseteit is jelentették, főleg
Zometa-val kezelt felnőtt daganatos betegeknél. Csont- és izomrendszeri fájdalom
A forgalomba hozatalt követően súlyos és esetenként a munkavégzést akadályozó csont-, ízületi és/vagy izomfájdalomról számoltak be a Zometa-val kezelt betegek esetében. Azonban ezek a bejelentések nem voltak gyakoriak. A tünetek megjelenéséig eltelt idő a kezelés megkezdésétől számított egy nap – több hónap között változott. A legtöbb beteg tünete enyhült, miután a kezelést abbahagyták. A betegek egy részében a tünetek visszatértek a Zometa vagy más biszfoszfonát újbóli alkalmazásának hatására.
A femur atípusos törései
A femur atípusos subtrochanter- és diaphysis-töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését.
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e.
Hypocalcaemia
Hypocalcaemiát jelentettek Zometa-val kezelt betegeknél. A súlyos hypocalcaemia eseteihez
kapcsolódóan szívritmuszavarokat és neurológiai mellékhatásokat (beleértve a convulsiókat,
hypaesthesiát és tetaniát is) jelentettek. Kórházi ápolást igénylő súlyos hypocalcaemia eseteit jelentették. Egyes esetekben a hypocalcaemia életveszélyes lehet (lásd 4.8 pont). Óvatosság ajánlott, ha a Zometa-t olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek ismerten hypocalcaemiát okoznak, mivel szinergista hatásuk lehet, ami súlyos hypocalcaemiát eredményez (lásd 4.5 pont). A Zometa-kezelés megkezdése előtt a szérumkalcium-szintet meg kell mérni, és a hypocalcaemiát korrigálni kell. A betegeket megfelelő kalcium- és D-vitamin-pótlásban kell részesíteni.
A Zometa nátriumot tartalmaz
A gyógyszerkészítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Ha azonban a beadás előtti Zometa hígítása konyhasó oldattal (0,9%-os (m/V) nátrium-klorid oldat) történik, akkor a nátrium dózisa nagyobb lehet.
A klinikai vizsgálatokban a Zometa-t az általánosan használt daganatgátló szerekkel, diuretikumokkal, antibiotikumokkal és fájdalomcsillapítókkal adták együtt anélkül, hogy klinikailag megállapítható interakciókat észleltek volna. A zoledronsav alig kötődik plazmafehérjékhez és in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket sem (lásd 5.2 pont), de erre vonatkozó klasszikus klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Biszfoszfonátok aminoglikozidokkal, kalcitoninnal vagy kacsdiuretikumokkal történő együttadása esetén óvatosság ajánlott, mert ezen hatóanyagcsoportok tagjai additív hatásúak lehetnek és a kelleténél tartósabb, alacsonyabb szérumkalcium-szintet eredményezhetnek (lásd 4.4 pont).
Óvatosság szükséges, amikor a Zometa-t más, potenciálisan nephrotoxicus gyógyszerrel alkalmazzák együtt. Külön figyelmet kell fordítani a kezelés alatt esetleg kialakuló hypomagnesaemiára is.
Myeloma multiplexes betegekben a vesekárodás kockázata megnőhet, ha a Zometa-t talidomiddal adják együtt.
Zometa és anti-angiogen gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt, mivel ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor az állkapocs osteonecrosisának (ONJ) gyakoribb előfordulását tapasztalták.
Terhesség
Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a zoledronsav tekintetében. Az állatokon végzett kísérleteknél a zoledronsav reprodukciós toxicitást mutatott (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Zometa-t a terhesség ideje alatt nem ajánlott alkalmazni. A fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék a teherbeesést.
Szoptatás
Nem ismeretes, vajon a zoledronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Zometa ellenjavallt szoptató anyáknak (lásd 4.3 pont).
Termékenység
A zoledronsav szülő és F1-generáció fertilitására gyakorolt, potenciális mellékhatásait patkányoknál értékelték. Az eredmény fokozott farmakológiai hatásokat mutatott, amelyek vélhetően a vegyületnek a csontrendszeri kalcium-metabolizációt-gátló hatásával függnek össze, mely az ellés körüli időszakban hypocalcaemiát, ami biszfoszfonát csoporthatás, valamint dystociát és a vizsgálat korai befejezését eredményezte. Így ezek az eredmények eleve kizárták a zoledronsav humán fertilitásra gyakorolt pontos hatásának a meghatározását.
Az olyan mellékhatások, mint a szédülés és a somnolencia befolyásolhatják a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért a Zometa alkalmazása mellett gépjárművet vezetni vagy gépeket kezelni csak óvatosan lehet.
A biztonságossági profil összefoglalása
A Zometa alkalmazását követő 3 napon belül gyakran számoltak be egy akut fázis reakcióról, melynek tünetei közé tartozik a csontfájdalom, láz, fáradtság, arthralgia, myalgia, hidegrázás és az arthritis, bekövetkező ízületi duzzanattal. Ezek a tünetek rendszerint néhány napon belül elmúlnak (lásd a kiválasztott mellékhatások leírását).
Az alábbiak a Zometa alkalmazásával járó, fontos azonosított kockázatok az engedélyezett
indikációkban:
vesekárosodás, az állkapocs osteonecrosisa, akut fázis reakció, hypocalcaemia, pitvarfibrilláció, anaphylaxia, intersticiális tüdőbetegség. Ezeknek az azonosított kockázatoknak a gyakoriságait a
2. táblázat mutatja.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 2. táblázatban feltüntetett mellékhatások adatai túlnyomórészt a 4 mg zoledronsavval végzett
krónikus kezelés klinikai vizsgálataiból és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származnak:
-
táblázat
A mellékhatások a gyakoriság csökkenő sorrendjében vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetekGyakori: AnaemiaNem gyakori: Thrombocytopenia, leukopeniaRitka: Pancytopenia | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetekNem gyakori: Ritka: | Túlérzékenységi reakcióAngioneuroticus oedema |
| Pszichiátriai kórképekNem gyakori: Ritka: | Szorongás, alvászavar Zavartság |
| Idegrendszeri betegségek és tünetekGyakori: Nem gyakori:Nagyon ritka: | FejfájásSzédülés, paraesthesia, dysgeusia, hypaesthesia, hyperaesthesia, tremor, somnolenciaConvulsiók, hypaesthesia és tetania(hypocalcaemia következtében) |
| Szembetegségek és szemészeti tünetekGyakori: Nem gyakori:Ritka: Nagyon ritka: | ConjunctivitisLátászavar, scleritis és szemüregi gyulladás UveitisEpiscleritis |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetekNem gyakori:Ritka: | Hypertonia, hypotonia, pitvarfibrilláció, ájuláshoz vagy a keringés összeomlásához vezető hypotoniaBradycardia, szívritmuszavar (hypocalcaemia következtében) |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetekNem gyakori: Dyspnoe, köhögés, bronchoconstrictioRitka: Intersticiális tüdőbetegség | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetekGyakori: Nem gyakori: | Hányinger, hányás, csökkent étvágyDiarrhoea, obstipatio, hasi fájdalom, dyspepsia, stomatitis, szájszárazság |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tüneteiNem gyakori: | Viszketés, bőrkiütés (beleértve az erythemás és maculosus exanthemát), izzadékonyság |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tüneteiGyakori: Csontfájdalom, myalgia, arthralgia, generalizált fájdalomNem gyakori: Izomgörcsök, az állkapocs osteonecrosisaNagyon ritka A külső hallójárat és egyéb anatómiai lokalizációk, mint a femur és a csípő osteonecrosisa (biszfoszfonátok csoportjárajellemző mellékhatás) | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetekGyakori: Nem gyakori: Ritka:Nem ismert: | VesekárosodásAkut veseelégtelenség, haematuria, proteinuriaSzerzett Fanconi–szindrómatubulointerstitialis nephritis |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciókGyakori: Láz, influenzaszerű tünetek (beleértve: fáradtság, hidegrázás, rossz közérzet és kipirulás)Nem gyakori: Asthenia, peripheriás oedema, a beadás helyének reakciói (beleértve: fájdalom, irritatio, duzzanat, induratio), mellkasi fájdalom, testtsúly-növekedés, anaphylaxiás reakció/sokk, urticariaRitka: Arthritis és ízületi duzzanat, mint az akut fázisreakció tünete | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményeiNagyon gyakori: Gyakori:Nem gyakori: Ritka: | HypophosphataemiaA vér kreatinin- és ureaszintjének emelkedése, hypocalcaemiaHypomagnesaemia, hypokalaemia Hyperkalaemia, hypernatraemia |
Kiválasztott mellékhatások leírása
Vesekárosodás
A Zometa-val összefüggésben veseműködési zavarról számoltak be. Egy előrehaladott, csontot is involváló rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzését célzó Zometa-regisztrációs-vizsgálatból gyűjtött biztonsági adatok összesített elemzésében a Zometa kezeléssel várhatóan kapcsolatba hozható vesekárosodás nemkívánatos események (mellékhatások) gyakorisága a következőképpen alakult: myeloma multiplex (3,2%), prosztatarák (3,1%), mellrák (4,3%), tüdő és más szolid tumorok (3,2%). A veseműködés romlásának lehetőségét esetlegesen növelő tényezők közé tartozik a dehydratio, a már
meglévő vesekárosodás, a Zometa vagy egyéb biszfoszfonátok több cikluson keresztül történő alkalmazása, valamint a nephrotoxicus gyógyszerek egyidejű alkalmazása vagy az aktuálisan ajánlottnál rövidebb infúziós időtartam. A 4 mg zoledronsav kezdő dózisa vagy egy egyszeri dózis után a betegeknél a veseműködés romlásáról, veseelégtelenségig történő progresszióról és dialízisről számoltak be (lásd 4.4 pont).
Az állkapocs osteonecrosisa
Túlnyomórészt a csont reszorpcióját gátló gógyszerekkel, például Zometa-val kezelt daganatos betegeknél az állkapocs osteonecrosisáról számoltak be (lásd 4.4 pont). Közülük sok beteg kemoterápiát és kortokoszteroidokat is kapott, és esetükben helyi fertőzés tünetei álltak fenn, beleértve az osteomyelitist. A jelentett esetek legtöbbje foghúzáson, vagy más szájsebészeti beavatkozáson átesett daganatos betegekre vonatkozott.
Pitvarfibrilláció
Egy 3 évig tartó randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban, amely az évenként egyszeri 5 mg zoledronsav placebóhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát értékelte a postmenopausális osteoporosis (PMO) kezelése során, a pitvarfibrilláció teljes előfordulási gyakorisága 2,5% volt az
5 mg zoledronsavat kapó betegeknél (3862-ből 96), és 1,9% volt a placebót kapó betegeknél (3852-ből 75). A súlyos nemkívánatos pitvarfibrilláció események aránya 1,3% volt az 5 mg zoledronsavat kapó betegeknél (3862-ből 51), és 0,6% volt a placebót kapó betegeknél (3852-ből 22). Az ebben a vizsgálatban észlelt aránytalanságot más, zoledronsavval végzett vizsgálatokban nem észlelték, beleértve azt is, amelyben a Zometa 4 mg-ot (zoledronsavat) 34-hetente adták onkológiai betegeknek. A pitvarfibrillációnak az ebben az egyetlen klinikai vizsgálatban észlelt emelkedett előfordulási gyakorisága mögött álló mechanizmus nem ismert.
Akut fázis reakció
Ez a gyógyszer okozta mellékhatás olyan tünetek összességéből áll, mint a láz, a myalgia, a fejfájás, a végtagfájdalom, a hányinger, a hányás, a hasmenés, arthralgia és az arthritis, bekövetkező ízületi duzzanattal. Kialakulásának ideje a Zometa-infúziót követő ≤ 3 nap, és a reakcióra szokták még az
„influenzaszerű” vagy az „adagolás utáni” tünetegyüttes kifejezést használni.
Atípusos femur-törések
A forgalomba hozatalt követően az alábbi reakciókról számoltak be (gyakoriságuk ritka): Atípusos subtrochanter és diaphysealis femur-törések (biszfoszfonát csoport-mellékhatás).
Hypocalcaemiával összefüggő mellékhatások
A hypocalcaemia egy fontos azonosított kockázat a Zometa elfogadott indikációiban. Mind a klinikai vizsgálati, mind a forgalomba hozatalt követő esetek áttekintése alapján elegendő bizonyíték van annak alátámasztására, hogy a Zometa-kezelés és a bejelentett hypocalcaemiás események, valamint a következményes szívritmuszavar kialakulása között összefüggés van. Továbbá bizonyíték van a hypocalcaemia és a következményes neurológiai esetek – convulsiók, hypaesthesia és teténia – közötti összefüggésre is (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A Zometa akut túladagolásával kapcsolatos klinikai tapasztalat korlátozott. Legfeljebb 48 mg-os zoledronsav-dózisok tévedésből történő alkalmazásáról számoltak be. Gondosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akik az ajánlottnál nagyobb adagokat kaptak (lásd 4.2 pont), mivel vesekárosodást (beleértve a veseelégtelenséget is) és a szérumelektrolit-szintek (köztük a kalcium, foszfor és
magnézium) eltéréseit észlelték. Hypocalcaemia esetén kalcium-glükonát-infúziókat kell alkalmazni, ha az klinikailag indokolt.
Farmakológiai tulajdonságok - ZOMETA 4 MG/100 ML
Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok, ATC kód:
M05BA08
A zoledronsav a biszfoszfonátok hatóanyagcsaládba tartozik, és elsősorban a csontra hat. Az osteoclastok csontreszorpciós tevékenységének gátlószere.
A biszfoszfonátok csontra gyakorolt szelektív hatása a mineralizált csonthoz való erős affinitásukon alapszik, azonban a pontos molekuláris mechanizmus, mely az osteoclast tevékenység gátlásához vezet még nem ismert. Krónikus állatkísérleteknél a zoledronsav gátolja a csontreszorpciót anélkül, hogy az újraképződést, a mineralizációt vagy a csont mechanikai tulajdonságait károsan befolyásolná.
A csontreszorpciót erősen gátló hatása mellett a zoledronsav számos daganatellenes hatással is rendelkezik, amelyek hozzájárulnak a csontmetasztázisok kezelésében elért hatékonyságához. Preklinikai vizsgálatokban az alábbi tulajdonságait mutatták ki:
-
In vivo: Az osteoclast okozta csontreszorpció gátlása, ami megváltoztatva a csontvelő mikrokörnyezetét kedvezőtlenebbé teszi a daganatsejtek növekedését, antiangiogen hatás, fájdalomcsökkentő hatás.
-
In vitro: Az osteoblast proliferáció gátlása, a tumorsejtekre gyakorolt direkt citosztatikus és pro-apoptotikus hatás, más daganatgátló szerekkel való szinergista citosztatikus hatás, antiadhéziós/inváziós aktivitás.
Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére végzett klinikai vizsgálati eredmények
Az első, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban prostatacarcinomás betegekben a
4 mg zoledronsavat placebóval hasolították össze, a csontrendszert érintő események (Skeletal Related Events, SREs) prevencióját vizsgálva. A 4 mg zoledronsav a placebóval szemben szignifikánsan csökkentette a legalább egy, csontrendszert érintő eseményt (SRE) elszenvedő betegek arányát,
> 5 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette az egy betegre egy év alatt jutó események incidenciáját – a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav-csoportban 36%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A 4 mg zoledronsavval kezelt betegek fájdalom növekedése kisebb mértékű volt a placebocsoportban beszámoltakhoz képest, a különbség a 3., 9., 21., és 24. hónapban szignifikánssá vált. Kevesebb 4 mg zoledronsavval kezelt beteg szenvedett patológiás törést is. A kezelés hatása kevésbé volt kifejezett a blastos laesiokat mutató betegekben. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 3. táblázat mutatja.
Egy második, szolid daganatokat (emlő- és prostatacarcinomát nem) felölelő vizsgálatban a 4 mg zoledronsav szignifikánsan csökkentette az SRE-t mutató betegek arányát, > 2 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav-csoportban 30,7%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a
4. táblázat mutatja.
3. táblázat A hatásosság eredményei (hormonkezelésben részesülő prostatacarcinomás betegek)
| SRE (+TIH) | Törések* | A csont irradiációs kezelése | ||||
| 4 mgzoledronsav | Placebo | 4 mgzoledronsav | Placebo | 4 mgzoledronsav | Placebo | |
| N | 214 | 208 | 214 | 208 | 214 | 208 |
| Az SRE-sbetegek aránya(%) | 38 | 49 | 17 | 25 | 26 | 33 |
| p-érték | 0,028 | 0,052 | 0,119 | |||
| Az SRE-ig eltelt mediánidő (nap) | 488 | 321 | NÉ | NÉ | NÉ | 640 |
| p-érték | 0,009 | 0,020 | 0,055 | |||
| Skeletalis morbiditási ráta | 0,77 | 1,47 | 0,20 | 0,45 | 0,42 | 0,89 |
| p-érték | 0,005 | 0,023 | 0,060 | |||
| A többszörös események kockázatának csökkenése**(%) | 36 | - | NA | NA | NA | NA |
| p-érték | 0,002 | NA | NA | |||
* Beleértve a csigolya- és nem csigolyafrakturákat.
** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt).
NÉ Nem érte el.
NA Nem alkalmazható.
-
táblázat A hatásosság eredményei (szolid tumorok, emlő- és prostatacarcinomát nem felölelve)
SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése 4 mgzoledronsav Placebo 4 mgzoledronsav Placebo 4 mgzoledronsav Placebo N 257 250 257 250 257 250 Az SRE-sbetegek aránya(%) 39 48 16 22 29 34 p-érték 0,039 0,064 0,173 Az SRE-ig elteltmedián idő (nap) 236 155 NÉ NÉ 424 307 p-érték 0,009 0,020 0,079 Skeletalis morbiditási ráta 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89 p-érték 0,012 0,066 0,099 A többszörös események kockázatának csökkenése**(%) 30,7 - NA NA NA NA p-érték 0,003 NA NA * Beleértve a csigolya- és nem csigolyafrakturákat.
** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat
alatt).
NÉ Nem érte el.
NA Nem alkalmazható.
Egy randomizált, kettős vak, III. fázisú vizsgálatban a 4 mg zoledronsav hatását minden 3–4 hétben adott 90 mg pamidronáttal vetették össze a legalább egy csontlaesios myeloma multiplexben vagy emlőcarcinomában szenvedő betegek esetében. Az eredmények azt mutatták, hogy a 4 mg zoledronsav éppoly hatásos volt az SRE prevenciójában, mint a 90 mg pamidronát. A multiplex eseményanalízis a pamidronáttal kezeltekkel összevetve szignifikáns rizikócsökkenést (16%) mutatott a 4 mg zoledronsavval kezelt betegek esetében. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 5. táblázat mutatja.
-
táblázat A hatásosság eredményei (emlőcarcinomában és myeloma multiplexben szenvedő
betegek)
SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése 4 mgzoledronsav pamidronát90 mg 4 mgzoledronsav pamidronát90 mg 4 mgzoledronsav pamidronát90 mg N 561 555 561 555 561 555 Az SRE-sbetegekaránya (%) 48 52 37 39 19 24 p-érték 0,198 0,653 0,037 Az SRE-ig eltelt mediánidő (nap) 376 356 NÉ 714 NÉ NÉ p-érték 0,151 0,672 0,026 Skeletalis morbiditásiráta 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71 p-érték 0,084 0,614 0,015 A többszörös események kockázatának csökkenése**(%) 16 - NA NA NA NA p-érték 0,030 NA NA * Beleértve a csigolya- és nem csigolyafrakturákat.
** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt).
NÉ Nem érte el.
NA Nem alkalmazható.
A 4 mg zoledronsavat vizsgálták ezenkívül egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban is, amelybe 228 olyan beteget vontak be, akiknek emlőkarcinóma következtében kialakult, bizonyított csontmetasztázisuk volt. A vizsgálatban a 4 mg zoledronsavnak a csontrendszert érintő eseményekre (SRE) gyakorolt hatását vizsgálták. Az SRE-arány: az SRE-k összes száma (kivéve a hypercalcaemiát, és a korábbi törésekre korrigálva) osztva a teljes kockázati időtartammal. A betegek egy éven keresztül négyhetente 4 mg zoledronsavat vagy placebót kaptak. A betegeket egyenlő arányban sorolták a zoledronsav-kezelést, illetve a placebót kapó csoportokba.
Az SRE arány (esemény/emberév) 0,628 volt a zoledronsav és 1,096 a placebo mellett. Azon betegek
aránya, akiknél legalább egy SRE fellépett (hypercalcaemia kivételével) 29,8% volt a
zoledronsav-kezelést kapó csoportban, szemben a placebocsoportban mért 49,6%-kal (p=0,003). Az első SRE kialakulásáig eltelt idő mediánértékét a zoledronsav-kezelést kapó csoportban a vizsgálat végéig nem érték el, és az jelentősen hosszabb volt, mint placebo mellett (p=0,007). A 4 mg zoledronsav egy többszörös esemény elemzés alapján 41%-kal csökkentette az SRE-k kialakulásának
kockázatát (kockázat arány=0,59, p=0,019) a placebóhoz viszonyítva.
A zoledronsav-kezelést kapó csoportban a placebóhoz viszonyítva (1. ábra) a fájdalompontszámok statisztikailag szignifikáns javulását (rövid fájdalom teszttel [BPI] mérve) a negyedik héten és a vizsgálat során minden további időpontban tapasztalták. A fájdalompontszám a zoledronsav esetében következetesen a kiindulási érték alatt volt, és a fájdalomcsökkenést az analgetikus pontszám csökkenése kísérte.
placebo ∆
Zometa
A BPI átlagos változása a kiindulási
értékhez viszonyítva
1. ábra A BPI-pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva. A statisztikailag szignifikáns különbségek jelölve vannak (*p< 0,05) a két kezelés (4 mg zoledronsav vs. placebo) összehasonlításának céljából.
Vizsgálati idő (hetek)
CZOL446EUS122/SWOG vizsgálat
Ebben a megfigyeléses vizsgálatban az volt az elsődleges cél, hogy megbecsüljék az állkapocs osteonecrosisának (ONJ) 3 év utáni összesített incidenciáját zoledronsavat kapó, csontáttétes rákbetegeknél. Az osteoclastgátló terápiát, egyéb daganatellenes terápiát és a fogászati ellátást a klinikai javallatnak megfelelően végezték, hogy a lehető legjobban szimulálják az intézeti és közegészségügyi ellátást. Kiinduláskor fogászati kivizsgálást javasoltak, ám az nem volt kötelező.
A 3491 értékelhető beteg közül 87 esetben igazolták az ONJ diagnózisát. Összességében az igazolt ONJ becsült, kumulatív incidenciája 3 év után 2,8% volt (95%-os CI: 2,3–3,5%). Az arány 0,8% volt az 1. évben és 2,0% volt a 2. évben. A 3 év utáni, igazolt ONJ a myelomában szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb (4,3%) és az emlőrákban szenvedő betegeknél volt a legritkább (2,4%). Az igazolt ONJ esetei statisztikailag szignifikánsan gyakoribbak voltak myeloma multiplexben szenvedő betegeknél (p=0,03), mint az összes többi daganatbetegségben együttesen.
Klinikai vizsgálati eredmények a tumor indukálta hypercalcaemia kezelésében
Tumor indukálta hypercalcaemiában (TIH-ben) végzett klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a zoledronsav csökkenti a szérumkalcium-szintet és a vizelettel történő kalciumürítést. Az I. fázisú dóziskereső vizsgálatban enyhe vagy közepesen súlyos TIH-ben szenvedő betegekben a hatásos adag az 1,2–2,5 mg-os dózistartományban volt.
TIH-es betegekben, hatásmeghatározás érdekében a 4 mg zoledronsavat 90 mg pamidronáttal hasonlították össze, egy előre meghatározott analízist alkalmazva, két multicentrikus alapvizsgálat (kulcsfontosságú [pivotális]) eredményeinek összevetésével. A korrigált szérumkalciumszint gyorsabban normalizálódott a 4. napon 8 mg zoledronsav, ill. a 7. napon 4 mg és 8 mg zoledronsav alkalmazása esetén. Az alábbi válaszarányokat figyelték meg:
-
táblázat A komplett választadók arányai a kombinált TIH vizsgálatokban
4. nap 7. nap 10. nap 4 mg zoledronsav (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)* 8 mg zoledronsav (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)* Pamidronát 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7% *p-értékek a pamidronáttal összehasonlítva. A normocalcaemia kialakulásáig a medián idő 4 nap volt. A relapszus kialakulásáig a medián idő (ismételt emelkedése az albuminra korrigált szérumkalcium-szintnek ≥ 2,9 mmol/l) 30–40 nap volt a zoledronsavval kezelt csoportban, szemben a 90 mg-os pamidronát-csoport 17 napjával (p-érték: 0,001 a 4 mg és 0,007 a 8 mg zoledronsav alkalmazása esetén). A két zoledronsav-dózis hatása között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség.
Klinikai vizsgálatokban 69, relapszusos vagy az előző kezelésre (4 mg, ill. 8 mg zoledronsav vagy 90 mg pamidronát) refrakter beteg ismételt, 8 mg-os zoledronsav-kezelést kapott. Ezekben a betegekben a megfigyelt válaszarány 52% körül volt. Mivel ezen betegek ismételt kezelése eleve 8 mg-os adaggal történt, nincs adat a 4 mg zoledronsavval történő összehasonlításra vonatkozóan.
A tumor indukálta hypercalcaemiában (TIH-ben) szenvedő betegek klinikai vizsgálati eredményei szerint az átfogó biztonságossági profil mindhárom kezelési csoportban (zoledronsav 4 mg, ill. 8 mg és pamidronát 90 mg) hasonló volt a jelleg és a súlyosság tekintetében.
Gyermekek és serdülők
A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő 1–17 éves gyermekek és serdülők kezelése során kapott klinikai vizsgálati eredmények
Az intravénás zoledronsav súlyos osteogenesis imperfectában (I-es, III-as és IV-es típus) gyermekek és serdülők (1–17 éves) esetén mutatott hatását intravénás pamidronáthoz hasonlították egy nemzetközi, multicentrikus, randomizált, nyílt vizsgálatban, terápiás csoportonként sorrendben 74 és 76 betegnél. A vizsgálat kezelési periódusa 12 hónap volt, amit egy 4–9 hetes szűrési periódus előzött meg, melynek során legalább 2 hétig D-vitamin- és elemi kalcium pótlást kaptak. A klinikai program során az 1 – < 3 éves betegek háromhavonta 0,025 mg/ttkg zoledronsavat kaptak (legfeljebb
0,35 mg-os egyszeri maximális dózisban) és a 3–17 éves betegek háromhavonta 0,05 mg/ttkg zoledronsavat kaptak (legfeljebb 0,83 mg-os egyszeri maximális dózisban). Kiterjesztéses vizsgálatot végeztek annak érdekében, hogy megállapítsák az évente egyszer vagy kétszer adagolt zoledronsav hosszú távú felhasználásának biztonságosságát mind általános szempontból, mind a veseműködésre gyakorolt hatás szempontjából. A 12 hónapig tartó kiterjesztéses időszakban olyan gyermekeket kezeltek, akik az alapvizsgálatban már részesültek egy éven keresztül zoledronsav- vagy pamidronát kezelésben.
A vizsgálat elsődleges végpontjául a lumbális gerinc csontdenzitásának (bone mineral density, BMD) százalékos eltérése szolgált a kezelés előtti alapértékhez viszonyítva a 12 hónapig tartó kezelést követően. Bár a BMD-re gyakorolt becsült hatások hasonlóak voltak, a vizsgálat felépítése nem volt elég erőteljes annak megállapítására, hogy a zoledronsav hatásossága nem gyengébb.Főként a törés gyakoriságában és a fájdalomban mutatott hatásosságra vonatkozólag nem mutatkozott kellő bizonyíték. Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő, zoledronsavval kezelt betegekben az alsó végtag hosszú csontjainak törését az esetek 24- (combcsont), illetve 14%-ában (sípcsont) jelentették, a pamidronáttal kezelteknél jelentett 12- és 5%-kal szemben, függetlenül a betegség típusától és az ok- okozati viszonytól, azonban az átlagos csonttörés gyakoriság a zoledronsavval (43% [ 32/74]), illetve
a pamidronáttal kezelt betegek esetében (41% [31/76]) hasonló volt. A törési kockázat értékelését megnehezíti az a tény, hogy a súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő betegekben már a kórfolyamat következtében is gyakori a törések előfordulása.
Az ebben a populációban tapasztalt mellékhatások típusai hasonlóak voltak azokhoz a reakciókhoz, melyeket korábban a csontrendszert érintő előrehaladott rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő felnőttek esetén már megfigyeltek (lásd 4.8 pont). Az előfordulási gyakoriság szerint csoportosított mellékhatásokat a 7. táblázat szemlélteti. A következő egyezményes besorolás a használatos: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10 000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegekben
megfigyelt mellékhatások1
| Idegrendszeri betegségek és tünetekGyakori: | Fejfájás |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetekGyakori: | Tachycardia |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetekGyakori: Nasopharyngitis | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetekNagyon gyakori: Gyakori: | Hányás, hányinger Hasi fájdalom |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tüneteiGyakori: Végtagfájdalom, ízületi fájdalom, csont- és izomfájdalom | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciókNagyon gyakori: Láz, kimerültségGyakori: Akut fázis reakció, fájdalom | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményeiNagyon gyakori: Gyakori: | Hypocalcaemia Hypophosphataemia |
1 Az 5%-nál kisebb gyakorisággal előforduló nemkívánatos hatások orvosi értékelése azt mutatja, hogy ezek az esetek konzisztensek a Zometa általános biztonságossági profiljával (lásd 4.8 pont).
A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegek esetén a zoledronsav- kezelés fokozottabb kockázatot jelent az akut fázis reakció, a hypocalcaemia és az ismeretlen eredetű tachycardia kialakulására, mint a pamidronát-kezelés, de ez a különbség ismételt infúziót követően csükkent.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a zoledronsav vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől tumor indukálta hypercalcaemia kezelésében és előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Az alábbi farmakokinetikai adatokat (melyeket nem találtak dózisfüggőnek) 64 csontmetasztázisban szenvedő beteg 2, 4, 8 és 16 mg zoledronsav egyszeri és többszöri, 5 és 15 perces infúziós kezelése szolgáltatta.
A zoledronsav-infúzió megkezdését követően a zoledronsav plazmakoncentrációja gyorsan emelkedett és elérte a csúcskoncentrációt az infúzió alkalmazásának befejeztével, ezt gyors csökkenés követte a csúcskoncentráció < 10%-ára (4 óra múlva), majd < 1%-ára (24 óra múlva), majd a zoledronsav
második, 28. napi infúzióját megelőzően a csúcskoncentráció 0,1%-át nem meghaladó igen kis
koncentrációjú, hosszú időszak következett.
Az intravenásan beadott zoledronsav három fázisban eliminálódik: a szisztémás keringésből gyors bifázisos jelleggel tűnik el, a féléletidő t½α 0,24 és t½β 1,87 óra, melyet hosszú eliminációs fázis követ, ahol a terminális féléletidő, t½γ pedig 146 óra. A zoledronsav a plazmában nem akkumulálódik a
28 naponta adott ismételt adagok után sem. A zoledronsav nem metabolizálódik, változatlanul ürül ki a vesén keresztül. Az első 24 órában a bevitt adag 39 ± 16%-a ürül ki a vizelettel, míg a többi elsősorban a csontszövethez kötődik. A csontszövetből nagyon lassan szabadul fel és kerül a szisztémás keringésbe, majd a vesén keresztül ürül ki. A teljes test clearance 5,04 ± 2,5 l/óra, függetlenül az alkalmazott adagtól, nemtől, kortól, rassztól és testtömegtől. Az infúziós idő 5-ről
15 percre történő növelése a zoledronsav-koncentráció 30%-os csökkenését okozta az infúzió végére,
de a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékre nem volt hatása.
Miként más biszfoszfonát esetén, a zoledronsav farmakokinetikai paraméterei is erős egyéni variációt mutattak.
A zoledronsavra vonatkozóan nincs farmakokinetikai adat a hypercalcaemiás, vagy májelégtelenségben szenvedő betegek esetében. A zoledronsav in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket, nem mutat biotranszformációt, és állatkísérleteknél az alkalmazott adagok kevesebb mint 3%-a volt kimutatható a székletben, arra utalva, hogy a májfunkciónak nincs lényeges szerepe a zoledronsav farmakokinetikájában.
A zoledronsav vese-clearance-e korrelációt mutatott a kreatinin-clearance-szel, a vese-clearance a kreatinin-clearance értékének 75 ± 33%-a; 64 daganatos betegben vizsgálva ez átlagosan
84 ± 29 ml/percnek (szélső értékek: 22–143 ml/perc) felelt meg. Betegcsoportos vizsgálatok szerint a 20 ml/perc (súlyos vesekárosodás) vagy 50 ml/perc (mérsékelt-fokú vesekárosodás)
kreatinin-clearance-ű betegeket a 84 ml/perc kreatinin-clearance értékűekkel összehasonlítva, a megfelelő zoledronsav-clearance-értékek 37%, ill. 72%-on várhatók. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (< 30 ml/perc kreatinin-clearance) vonatkozóan csak korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésünkre.
Egy in vitro vizsgálatban a zoledronsav alacsony affinitást mutatott a humán vér alakos elemeihez, a 30 ng/ml-től 5000 ng/ml-ig terjedő koncentrációkban 0,59-es átlagos vér/plazma koncentrációs aránnyal. A plazmafehérje-kötődés alacsony, a nem kötött frakció a 2 ng/ml zoledronsav mellett mért 60%-tól 2000 ng/ml zoledronsav mellett mért 77%-ig terjed.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekek és serdülők esetén szerzett korlátozott farmakokinetikai adat arra utal, hogy a zoledronsav farmakokinetikája a 3–17 éves gyermekeknél és serdülőknél – hasonló mg/kg dózis mellett – a felnőttekéhez hasonló. Úgy tűnik, hogy az életkor, a testtömeg, a nem és a kreatinin-clearance nincs hatással a zoledronsav szisztémás expozíciójára.
Gyógyszerészeti jellemzők - ZOMETA 4 MG/100 ML
Ez a gyógyszer nem kerülhet érintkezésbe semmilyen kalcium-tartalmú oldattal, és tilos bármilyen
más gyógyszerrel összekeverni vagy ugyanazon az infúziós szereléken keresztül intravénásan adni.
Bontatlan palack: 3 év
Az első felnyitás után: Mikrobiológiai szempontból az oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás közbeni tárolás idejéért és a felhasználás előtti tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős. Ez nem lehet hosszabb, mint 24 óra, 2 °C –8 °C között tárolva. A hűtőszekrényben tárolt oldatot ezután az alkalmazás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni.
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
100 ml oldatos infúzió fluorokarbon polimer bevonatú, brómbutil gumidugóval és egy lepattintható polipropilén részt tartalmazó alumínium kupakkal lezárt, átlátszó, színtelen, műanyag
(cikloolefin-kopolimer) palackban.
1 db palackot tartalmazó egységcsomag.
4 db palackot (4×1) vagy 5 db palackot (5×1) tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A Zometa kezelésével kapcsolatos további információk, köztük a Zometa felhasználásra kész palack alkalmazásával a csökkentett adagok elkészítésére vonatkozó útmutatás a 4.2 pontban található.
Az infúzió elkészítése során aszeptikus módszereket kell követni. Kizárólag egyszeri alkalmazásra.
Kizárólag tiszta, részecskéktől és elszíneződéstől mentes oldatot szabad alkalmazni.
Helyes, ha az egészségügyi szakemberek a fel nem használt Zometa-t nem a szennyvízelvezető
rendszeren keresztül semmisítik meg.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.