ZTALMY 50 MG/ML BELSŐLEGES SZUSZPENZIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ZTALMY 50 MG/ML
A ZTALMY 2 és betöltött 18. életév közötti életkorú betegeknél a ciklin-dependens kináz-szerű 5 (CDKL5)-hiányos betegséghez (CDD) társuló epilepsziás rohamok kiegészítő kezelésére javallott. A ZTALMY-kezelés folytatható 18 éves vagy idősebb betegeknél.
A kezelést kizárólag az epilepszia kezelésében jártas orvos kezdeményezheti és felügyelheti. Adagolás
Gyermekek és serdülők
A ZTALMY-t fokozatosan kell titrálni az egyéni klinikai válasz és tolerálhatóság elérése érdekében. Azok a betegek, akik nem tolerálják az alábbi táblázatban szereplő adagolási lépéseket, a következő dózisra történő átállást megelőzően több napig kezelhetők az alacsonyabb adaggal. Ha a következő dózist még mindig nem tolerálják, a betegek visszatérhetnek a korábbi, alacsonyabb dózisra.
A ZTALMY-t naponta háromszor kell beadni. A teljes napi dózist 3 egyenlő adagban ajánlott a nap folyamán beadni. Ha a beteg ezt nem tolerálja, a dózis a tünetek (például az aluszékonyság) kezelése érdekében módosítható mindegyik dózisintervallumnál, feltéve, hogy a teljes napi adagot beadják.
Legfeljebb 28 kg testtömegű betegek
A javasolt maximális napi dózis 63 mg/ttkg/nap, három külön adagban (8 óránként) alkalmazva. Általában legalább 33 mg/ttkg/nap dózis alkalmazására van szükség.
A legfeljebb 28 kg testtömegű betegek esetében a javasolt titrálási ütemterv az alábbi:
| Hét | Adagolás (naponta háromszor) | ml/ttkg egyszeri dózisként | Teljes napi dózis |
| 1. hét | 6 mg/ttkg | 0,12 | 18 mg/ttkg |
| 2. hét | 11 mg/ttkg | 0,22 | 33 mg/ttkg |
| 3. hét | 16 mg/ttkg | 0,32 | 48 mg/ttkg |
| 4. hét – folyamatosan | 21 mg/ttkg | 0,42 | 63 mg/ttkg |
28 kg-ot meghaladó testtömegű betegek
A javasolt maximális napi dózis 1800 mg naponta, három külön adagban (8 óránként) alkalmazva. Általában legalább 900 mg/nap adagra van szükség.
A 28 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetében a javasolt titrálási ütemterv az alábbi:
| Hét | Adagolás (naponta háromszor) | ml egyszeri dózisként | Teljes napi dózis |
| 1. hét | 150 mg | 3 | 450 mg |
| 2. hét | 300 mg | 6 | 900 mg |
| 3. hét | 450 mg | 9 | 1350 mg |
| 4. hét – folyamatosan | 600 mg | 12 | 1800 mg |
Felnőttek
A ZTALMY-val végzett kezelés megkezdésének hatásosságát és biztonságosságát a betöltött
18. életévnél idősebb betegeknél még nem igazolták. Azoknál a serdülőknél, akiknél egyértelmű terápiás előny mutatható ki, a kezelés felnőttkorban is folytatható. A kezelés megkezdése azonban felnőtteknél nem javasolt, mivel ebben a populációban még nem igazolták annak hatásosságát és biztonságosságát (lásd 5.1 és 5.2 pont).
A kezelés leállítása
Ha a ZTALMY-kezelést le kell állítani, a dózist fokozatosan kell csökkenteni. A legfeljebb 28 kg
testtömegű betegek esetében a teljes napi dózist négynaponta 15 mg/ttkg-mal kell csökkenteni.
A 28 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetében a teljes napi dózist négynaponta 450 mg-mal kell csökkenteni. Veszélyhelyzet esetén a ZTALMY-val történő kezelés azonnal és lefelé történő titrálás nélkül leállítható, azonban a rohamok fokozott gyakoriságának és a status epilepticus kockázatának csökkentése érdekében javasolt a lefelé történő titrálás.
Kihagyott adag
A kihagyott adag legfeljebb 4 órával a következő tervezett adag bevétele előtt pótolható. Ha a következő adag kevesebb mint 4 órán belül esedékes, javasolt kihagyni az aktuális adagot, és a következő tervezett adaggal folytatni a kezelést.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nem áll rendelkezésre információ a ZTALMY alkalmazásáról 65 éves és idősebb, CDD-ben szenvedő betegeknél.
Vesekárosodás
A ZTALMY enyhe, közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknek is adható dózismódosítás nélkül. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekkel kapcsolatban nincs tapasztalat. Nem ismert, hogy a ZTALMY dializálható-e (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe (Child-Pugh A) vagy közepes fokú (Child-Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 4.4 pont).
Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél a kezdő céldózisnak az ajánlott céldózis harmadának kell lennie. A dózisbeállítást az alábbi táblázat(ok)ban részletezettek szerint kell elvégezni.
Súlyos májkárosodásban szenvedő, legfeljebb 28 kg testtömegű betegek esetében a dózist az alábbiak szerint kell megadni:
| Hét | Adag (naponta háromszor) | ml/ttkg egyszeri dózisként | Teljes napi dózis |
| 1. hét | 2 mg/ttkg | 0,04 | 6 mg/ttkg |
| 2. hét | 3,7 mg/ttkg | 0,07 | 11 mg/ttkg |
| 3. hét | 5,3 mg/ttkg | 0,11 | 16 mg/ttkg |
| 4. hét – folyamatosan | 7 mg/ttkg | 0,14 | 21 mg/ttkg |
Súlyos májkárosodásban szenvedő, 28 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetében a dózist az alábbiak szerint kell megadni:
| Hét | Adag (naponta háromszor) | ml egyszeri dózisként | Teljes napi dózis |
| 1. hét | 50 mg | 1 | 150 mg |
| 2. hét | 100 mg | 2 | 300 mg |
| 3. hét | 150 mg | 3 | 450 mg |
| 4. hét – folyamatosan | 200 mg | 4 | 600 mg |
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az egyéni klinikai válasz és a tolerálhatóság alapján magasabb vagy alacsonyabb dózisok alkalmazása mérlegelhető.
Gyermekek és serdülők
A ZTALMY-nak 6 hónaposnál fiatalabb csecsemők esetében nincs releváns alkalmazása. A ZTALMY biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták.
Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja
Kizárólag belsőleges alkalmazásra. Az enterális táplálószondán keresztüli alkalmazás megvalósíthatóságáról nem állnak rendelkezésre adatok.
A ZTALMY-t étkezés közben vagy röviddel étkezés után – lehetőség szerint minden dózist hasonló típusú étellel együtt – kell bevenni (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás előtt ne keverje össze étellel vagy itallal.
A pontosabb adagolás érdekében a ZTALMY-t kizárólag az egyes kiszerelésekben található, újrafelhasználható orális adagolófecskendők használatával kell beadni.
Minden 12 ml-es újrafelhasználható orális adagolófecskendő 0,25 ml-es osztásokkal van ellátva (ahol minden 0,25 ml-es osztás 12,5 mg ganaxolonnak felel meg), és minden 3 ml-es újrafelhasználható orális adagolófecskendő 0,1 ml-es osztásokkal van ellátva (ahol minden 0,1 ml-es osztás 5 mg ganaxolonnak felel meg). A kiszámított dózist a beosztáson hozzá legközelebb eső jelölésig kell felkerekíteni. Ha a kiszámított dózis 3 ml (150 mg) vagy kevesebb, a kisebb, 3 ml-es orális adagolófecskendőt kell használni. Ha a kiszámított dózis több mint 3 ml (150 mg), a nagyobb,
12 ml-es orális adagolófecskendőt kell használni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Somnolentia és sedatio
A ZTALMY somnolentiát és sedatiót okoz (lásd 4.5 és 4.8 pont).
Az egyéb központi idegrendszeri (CNS) depresszánsok – beleértve az egyidejűleg alkalmazott roham elleni gyógyszereket, az opioidokat, az antidepresszánsokat és az alkoholt is – felerősíthetik a somnolentiát és a sedatiót.
Suicid viselkedés és gondolatok
Az antiepileptikumokkal (AED) kezelt betegeknél számos indikáció esetében jelentettek suicid viselkedést és gondolatokat. Antiepileptikumokkal végzett, véletlen besorolásos, placebokontrollos vizsgálatok metaanalízise a suicid viselkedés és gondolatok kockázatának kis mértékű emelkedését mutatta. Ennek a kockázatnak a mechanizmusa nem ismert. A rendelkezésre álló adatok nem zárják ki a ganaxolonhoz társuló fokozott kockázat lehetőségét.
Javasolni kell a beteg gondozóinak, hogy figyeljenek a suicid viselkedés és gondolatok jeleire, illetve a kezelés alatt, valamint a kezelési rend szükségessé váló megváltoztatásakor esetlegesen jelentkező önkárosító magatartásra. A betegek gondozóinak fel kell hívni a figyelmét, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben a suicid viselkedés és gondolatok jelei vagy önkárosító magatartás jelentkeznek.
Alkoholfogyasztás
Állatmodellekben kimutatták, hogy a ganaxolon felerősíti az alkohol hatását. A betegek a kezelés során nem fogyaszthatnak alkoholt (lásd 4.5 pont).
CYP3A4-induktorok
Erős citokróm P450 (CYP) 3A4-induktorokkal, például karbamazepinnel, fenobarbitállal, fenitoinnal, primidonnal, rifampicinnel és közönséges orbáncfűvel történő egyidejű alkalmazás kerülendő, mivel ezek csökkenthetik a ganaxolon-expozíció mértékét (lásd 4.5 pont).
Májkárosodás
Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél a ganaxolon-expozíció mértékének növekedését figyelték meg (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél a dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 pont).
Visszaélések
A ZTALMY esetében fennáll a visszaélés lehetősége (lásd 5.3 pont).
Függőség
A ganaxolonnal végzett klinikai vizsgálatok során nem lehetett értékelni a fizikai dependenciát; állatkísérletek arra utalnak, hogy a ganaxolon-kezelés hirtelen leállítása elvonási tüneteket okozhat (lásd 5.1 és 5.3 pont). Ezért javasolt, hogy a ganaxolon dózisát az adagolásra vonatkozó javaslatoknak megfelelően fokozatosan csökkentsék, kivéve, ha a tünetek azonnali megszakítást tesznek szükségessé (lásd 4.2 pont).
Ismert hatású segédanyagok
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz napi dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A gyógyszer 0,00068 mg benzoesavat tartalmaz milliliterenként. A benzoesav fokozhatja a sárgaságot
(a szemfehérje és a bőr sárgás elszíneződése) az újszülötteknél (4 hetes kor alatt).
A gyógyszer 0,00023 mg benzil-alkoholt tartalmaz milliliterenként. A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat. A 3 évesnél fiatalabb betegeket a légzőrendszeri tünetek miatt monitorozni kell. Terhes vagy szoptató betegeknek adjon tanácsot a benzil-alkohol segédanyag potenciális kockázatáról, amely idővel felhalmozódhat és metabolikus acidózist okozhat. Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél körültekintően alkalmazza, mert a benzil-alkohol segédanyag idővel felhalmozódhat és metabolikus acidózist okozhat.
Ez a gyógyszer 1,02 mg metil-parahidroxi-benzoátot és 0,2 mg propil-parahidroxi-benzoátot tartalmaz milliliterenként. A metil-parahidroxi-benzoát és a propil-parahidroxi-benzoát (esetleg később jelentkező) allergiás reakciókat okozhat.
CYP3A4-induktorok
Erős CYP3A4-induktorral történő egyidejű alkalmazás csökkenti a ganaxolon-expozíciót.
A rifampicin egyidejű alkalmazása körülbelül 57-68%-kal csökkentette a ganaxolon AUC0-inf értékét. Az enzimindukáló antiepileptikumok (pl. a karbamazepin, a fenitoin, a fenobarbitál és a primidon), valamint a közönséges orbáncfű a ganaxolon hasonlóan alacsonyabb plazmaexpozícióját eredményezhetik. A ganaxolon stabil dózisát kapó betegeknél, illetve az egyidejűleg alkalmazott enzimindukáló antiepileptikumok vagy közönséges orbáncfű adagját kezdő vagy növelő betegeknél dózisemelés lehet szükséges, ez azonban nem haladhatja meg a maximális napi dózist (lásd 4.4 pont).
CYP3A4-inhibitorok
A ganaxolon és az itrakonazol – egy erős CYP3A4-inhibitor – egyidejű alkalmazása egészséges vizsgálati alanyoknál 17%-kal növelte a ganaxolon AUC-értékét (a Cmax értéke változatlan maradt). Erős, közepesen erős vagy gyenge CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás esetén a ganaxolon-expozícióban bekövetkező változások várhatóan nem lesznek klinikailag jelentősek.
UGT-gátlók
A ganaxolon az UGT1A3, az UGT1A6, az UGT1A9 és az UGT2B15 szubsztrátja. Nem végeztek hivatalos gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat a ganaxolon UGT-gátlókkal, például valproáttal kombinációban történő alkalmazásával kapcsolatban. Kombinációban történő alkalmazás során szükség lehet a ganaxolon és/vagy az UGT-gátló dózisának csökkentésére.
Orális fogamzásgátlók
A ganaxolon és az orális fogamzásgátlók lehetséges kölcsönhatását nem vizsgálták. Etanol interakció
A CNS depresszánsokkal (beleértve az alkoholt is) való egyidejű alkalmazás fokozhatja a sedatio és a somnolentia kockázatát (lásd 4.4 pont). A kezelés alatt a betegeknek meg kell tiltani az alkoholfogyasztást.
Terhesség
A ganaxolon terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont).
A ZTALMY alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Szoptatás
A ganaxolon és metabolitjai kiválasztódnak az emberi anyatejbe. Átlagos tejbevitel alapján a ganaxolon számított maximális relatív csecsemőadagja az anyai dózis körülbelül 1%-a. A ganaxolon hatása a szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre nem ismert; az anyatejjel táplált csecsemőkre jelentett kockázat nem zárható ki.
El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy megszakítják a ZTALMY-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre humán adatok a ganaxolon termékenységre gyakorolt hatásáról. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a termékenységre gyakorolt hatás megítélése tekintetében (lásd 5.3 pont).
A ZTALMY közepes vagy nagy mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel somnolentiát, sedatiót és sedatióval kapcsolatos mellékhatásokat, például fáradtságot és ataxiát, valamint a központi idegrendszerrel kapcsolatos egyéb eseményeket, például szédülést okozhat (lásd 4.4 pont). Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A CDD-ben szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a somnolentia (29,4%) és a láz (23,5%).
A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása
Az alábbi táblázat szervrendszer és gyakoriság szerinti bontásban sorolja fel azokat a mellékhatásokat, amelyekről CDD-ben szenvedő betegekkel végzett, 411,5 napos (N = 102) átlagos expozíciós időtartamú klinikai vizsgálatok során a ganaxolon alkalmazásával kapcsolatosan beszámoltak.
A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | somnolentia | sedatio hypersomnia lethargia nyáladzás |
| Emésztőrendszeri betegségekés tünetek | nyál-hypersecretio | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő | pyrexia |
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Somnolentia és sedatio
A ZTALMY somnolentiát és sedatiót okozhat. Egy CDD-vel kapcsolatos, placebokontrollos vizsgálatban a somnolentia és a sedatio incidenciája 31,4%, illetve 3,9% volt a ZTALMY-val kezelt betegeknél, míg a placebót kapó betegeknél ez az arány 15,7%, illetve 3,9% volt. Ezek a mellékhatások a kezelés korai szakaszában jelentkeznek és dózisfüggők; a tünetek a kezelés folytatásával csökkenhetnek.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A túladagolással kapcsolatban korlátozott klinikai vizsgálati tapasztalatok állnak rendelkezésre. A központi idegrendszerrel kapcsolatos nemkívánatos eseményekről (pl. somnolentia, sedatio) számoltak be, amelyek dózisfüggők.
Túladagolás esetén a beteget meg kell figyelni és megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni, beleértve a vitális jelek monitorozását is.
Farmakológiai tulajdonságok - ZTALMY 50 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX27. Hatásmechanizmus
A ganaxolon az allopregnalonon endogén neuroszteroid metil-analógja. A ganaxolon egy neuroaktív szteroid, amely pozitív módon és allosztérikusan modulálja a központi idegrendszerben az A-típusú gamma-aminobutirinsav (GABAA) receptorokat azáltal, hogy kölcsönhatásba lép egy olyan felismerőhellyel, amely eltér az egyéb allosztérikus GABAA receptor-modulátoroktól.
Nem ismert, hogy a ganaxolon pontosan milyen mechanizmus révén fejti ki terápiás hatását a CDD-hez társuló rohamok kezelésében, azonban antikonvulzív hatásai feltételezhetően a GABAA receptor
funkciójának ezen modulációjából erednek, amely a GABA-mediált inhibitoros neurotranszmisszió állandó vagy tónusos modulációját eredményezi.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A CDD-hez társuló rohamok kezelésének hatásosságát 2 éves és idősebb betegeknél egy 2–19 éves életkorú betegek bevonásával végzett, egyetlen, kettős vak, véletlen besorolásos, placebokontrollos vizsgálatban igazolták (1042-CDD-3001 vizsgálat).
Az 1042-CDKL-3001 vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél molekuláris megerősítést nyert a patogén vagy valószínűleg patogén CDKL5 variáns jelenléte, a rohamaikat nem tudták megfelelően kontrollálni legalább 2 korábbi, egyidejűleg alkalmazott antiepileptikummal, és a szűrést megelőző
-
hónapos időszakban mindkét 1 hónapos időszakon belül 28 naponta legalább 16 primer rohamuk volt.
A vizsgálatba összesen 101 beteget vontak be (akik közül 51-en placebót, 50-en pedig a vizsgálati készítményt kapták). A betegek többségében nők voltak (79,2%; összhangban a CDD-re vonatkozó demográfiai adatokkal), 2 és 19 év közötti életkorban (átlag [szórás (SD)]: 7,26 [4,55]), többségükben gyermekek (2 és betöltött 12. év közötti életkorú gyermekek [82,2%], serdülők [16,8%]), egyidejűleg alkalmazott antiepileptikumokat a betegek 96%-a kapott. A vizsgálati alanyok által egyidejűleg alkalmazott antiepileptikumok átlagos száma (szórás) 2,2 (1,14) volt a placebocsoportban, és
2,6 (1,40) a ganaxolon-csoportban. A leggyakoribb (≥ 10 beteg) egyidejűleg alkalmazott antiepileptikumok a valproát, a levetiracetám, a klobazám és a vigabatrin voltak.
Az elsődleges hatásossági végpont a 17 hetes kettős vak kezelési fázis során a súlyos motoros rohamok 28 napos gyakoriságában a kiindulási értékhez képest bekövetkezett százalékos változás volt. A súlyos motoros rohamok közé tartoznak a bilaterális tónusos, a bilaterális klónusos, az atonikus, a generalizált tónusos-klónusos és a fokális-bilaterális tónusos-klónusos rohamok. A vizsgálat indulásakor a súlyos motoros rohamok átlagos száma (szórás) 28 nap alatt 104,8 (173,53) volt a placebo, és 117,2 (138,62) a ganaxolon esetében.
A 13 hetes fenntartó fázis végén a ganaxolonnal kezelt betegeknél a placebót kapó betegekhez képest statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a súlyos motoros rohamok gyakoriságának a kiindulási értékhez képest tapasztalt medián százalékos változásában (lásd 1. táblázat).
1. táblázat 1042-CDD-3001-es vizsgálat A súlyos motoros rohamok 28 napos időszak során
mért gyakoriságának változása a 13 hetes fenntartó fázisban
Placebo Ganaxolon A rohamok 28 napos időszak során mért gyakorisága a primer rohamok típusai esetén,N 51 49 13 hetes fenntartó kezelés, medián százalékos változás(95%-os CI) -6,49(-26,77; 38,46) -29,39(-65,78; 1,30) Wilcoxon-féle teszt p-értéke 0,0097 Hatásarány, N 50 49 n (%) 6 (12,0) 15 (30,6) Különbség (95%-os CI) 18,6 (2,0; 34,9) p-értéka 0,0283 CI=95%-os konfidenciaintervallum.
a A válasz definíciója szerint a kiindulási állapothoz képest legalább 50%-os csökkenés a 28 napos időszakon belül előforduló primer rohamok gyakoriságában. A p-érték a Fisher-féle exakt próbán alapul.
A kumulatív válaszgörbe azt mutatja, hogy a ganaxolon minden hatásarány esetében nagyobb mértékű csökkenést eredményezett a rohamok gyakoriságában, mint a placebo (lásd az 1. ábrát).
A betegek %-a
1. ábra 1042-CDD-3001 számú vizsgálat A primer típusú rohamok 28 napos időtartamon belüli gyakoriságára vonatkozó kumulatív válaszgörbék – 13 hetes fenntartó fázis, a szándékolt kezelés elve szerinti populáció
A primer rohamok gyakoriságának csökkenése (%)
A nyílt elrendezésű vizsgálat adatai
Azok a CDD-ben szenvedő betegek, akik részt vettek az 1042-CDD-3001 vizsgálat kettős vak fázisában, folytathatták a vizsgálatot, és részt vehettek egy nyílt elrendezésű kiterjesztett fázisban.
A nyílt elrendezésű kiterjesztett fázis elsődleges célja a ganaxolon hosszú távú biztonságosságának és tolerálhatóságának vizsgálata volt. A nyílt elrendezésű kiterjesztett fázisban való részvételt megelőzően vak kereszttitrálást végeztek el 63 mg/ttkg/nap maximális napi dózisig a <28 kg testtömegű, illetve 1800 mg/nap dózisig a legalább 28 kg testtömegű betegeknél. Adatokat 88 olyan beteg esetében jelentettek, akik részt vettek a nyílt elrendezésű kiterjesztett fázisban, és legalább
4,25 éven át kaptak ganaxolont. A betegek összesen 63,6%-a szakította meg a vizsgálatban való részvételt a nyílt elrendezésű kiterjesztett fázisban, főként a vizsgálati alany/szülő általi visszalépés (17,0%), a hatásosság hiánya (18,2%), illetve a nemkívánatos események (11,4%) miatt.
Felnőttek
Az 1042-CDD-3001 vizsgálatban a CDD-populáció túlnyomórészt gyermek páciensekből állt.
A vizsgálatba való bevonás időpontjában két beteg volt 19 éves (egyikük véletlenszerűen placebót, másikuk pedig ganaxolont kapott). A vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztett szakasza során hét beteg töltötte be a 18 éves életkort. Ezeknél a betegeknél (n=9) a súlyos motoros rohamok gyakoriságának medián százalékos változása a kiindulási értékhez képest a nyílt elrendezésű fázis utolsó
-
hónapjában -32,1% volt (-86,2%–72,7% tartomány). Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a ZTALMY vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a CDKL5-hiányos betegség esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
A ganaxolon gyorsan felszívódik, egyensúlyi állapotban (Css) a maximális megfigyelt plazmakoncentráció (tmax) eléréséhez szükséges idő 2,0–3,0 óra. Az állandósult koncentráció 2–3 napon belül érhető el. A ganaxolon „first-pass” (pre-szisztémás) metabolizmuson esik át; a ganaxolon szuszpenzió abszolút biohasznosulása körülbelül 13%.
2 és < 6 év közötti (medián testtömeg 14,8 kg), 6 és < 12 év közötti (medián testtömeg 22,6 kg), valamint 12 és < 18 év közötti (medián testtömeg 36,1 kg) gyermekek és serdülők Cmax értéke 247, 269, illetve 293 ng/ml, AUC0-24 értéke pedig 3903, 3998, illetve 4106 ng*óra/ml volt, 21 mg/ttkg, legfeljebb 600 mg dózis napi háromszori alkalmazása mellett. Felnőtt betegeknél a Cmax 292 ng/ml, az AUC0-24 pedig 4100 ng*óra/ml volt.
A ganaxolon magas zsírtartalmú étkezéssel egyidejűleg történő alkalmazása a Cmax szintjét
2-szeresére, az AUC szintjét pedig 3-szorosára növelte az éhomi szintekhez képest. A különböző típusú élelmiszerek hatása nem ismert.
Eloszlás
A ganaxolon extenzíven eloszlik a szervezetben, és eloszlási térfogata körülbelül 580 l. A ganaxolon körülbelül 99%-ban fehérjéhez kötött a szérumban.
Biotranszformáció
A ganaxolon az emberi szervezetben nagy mértékben metabolizálódik; több mint 50, 1. fázisú és
2. fázisú metabolitot mutattak ki. A ganaxolon metabolikus mintázatát egyensúlyi állapotban jellemezték, és minőségileg hasonló az egyetlen dózis utáni mintázathoz, de nagyobb arányú a szulfátozott metabolit forma. A szulfátozott metabolitok eliminációs felezési ideje hosszú. A ganaxolon a CYP3A4 és a CYP3A5, a CYP2B6, a CYP2C19, a CYP2D6, az UGT1A3, az UGT1A6,
az UGT1A9, az UGT2B7 és az UGTB15 révén metabolizálódik. Elimináció
A ganaxolon felezési ideje (t½) egyensúlyi állapotban 7,8–10,1 óra volt. 300 mg [14C]-ganaxolon egészséges férfi vizsgálati alanyoknak egyszeri orális dózisban történő beadását követően a teljes radioaktivitás 55%-a ürült ki a székletben (2% változatlan ganaxolon formájában), a vizeletben pedig a teljes radioaktivitás 18%-át mutatták ki. A ganaxolon metabolitjai esetében a t½-érték hosszabb lehet, mint a ganaxolonnál – elérheti akár a 230 órát is.
A ganaxolon kiválasztódik az anyatejbe; koncentrációja körülbelül 4-szer magasabb volt, mint a plazmában (lásd 4.6 pont).
Dózisarányosság és felhalmozódás
A ganaxolon farmakokinetikája általában lineáris, 200 mg és 600 mg közötti értékekkel (vagy azok gyermekgyógyászati megfelelőjével). Napi háromszori dózis esetén a Cmax és az AUCtau akkumulációs arányszámok 1,5-szeres, illetve 1,7-szeres értéket mutattak.
Különleges betegcsoportok
Az életkor, a nem és a rassz hatása
A populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy az életkornak, nemnek, illetve a rassznak nincs klinikailag releváns hatása a ganaxolon-expozícióra. A CL, a V és a maximális felszívódott dózis értéke is allometrikus viszonyban van a testtömeggel. 28 kg alatti testtömegű gyermekeknél nem
figyeltek meg klinikailag releváns hatásokat a testtömegen alapuló adagolás miatt. A populációs farmakokinetikai szimulációk azt jelzik, hogy felnőtteknél a ganaxolon-expozíció fordítottan korrelál a testtömeggel. A klinikai relevancia jelenleg nem ismert, mivel a hatásosságot és biztonságosságot csak alacsony testtömegű, CDD-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetében igazolták.
Gyermekek és serdülők
Az 1042-CDD-3001 vizsgálatba bevont betegeknél megfigyelt farmakokinetikai expozíciók hasonlóak voltak a 2 éves és 6 évesnél fiatalabb életkor közötti (átlagos testtömeg 14,8 kg, n=45), a 6 éves és
12 évesnél fiatalabb életkor közötti (átlagos testtömeg 22,6 kg, n=28), a 12 éves és 18 évesnél fiatalabb életkor közötti (átlagos testtömeg 36,1 kg, n=16), valamint a 18 évesnél idősebb (átlagos testtömeg 35,1 kg, n=2) korcsoportokban. 2 éves kor alatti gyermekekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.
Vesekárosodás
A ganaxolon farmakokinetikája nem változott jelentősen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15 és 30 ml/perc között) egyszeri 300 mg-os dózis orális alkalmazását követően a ganaxolon AUC0-inf értéke 8%-kal, a Cmax pedig 11%-kal csökkent a normális vesefunkciójú betegeknél megfigyeltekhez képest
(a Cockcroft-Gault szerint becsült kreatinin-clearance ≥90 ml/perc). Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket nem vizsgáltak.
Májkárosodás
A májkárosodásnak a ganaxolon farmakokinetikájára gyakorolt hatását 300 mg-os egyszeri orális dózis beadását követően vizsgálták. Enyhe (Child-Pugh A) és közepes fokú (Child-Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns hatást a ganaxolon expozíciójára vonatkozóan. Súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél az AUC0-inf értéke körülbelül 5,8-szer volt magasabb, mint a normális májfunkciójú betegeknél
(lásd 4.2 pont). Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok
Gyógyszerkölcsönhatások in vitro értékelése
A ganaxolonnal végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy más farmakokinetikai kölcsönhatások nem várhatók. A ganaxolon nem inhibitora vagy induktora a CYP1A2-nek, a CYP2B6-nak, a CYP2C8-nak, a CYP2C9-nek, a CYP2C19-nek, a CYP2D6-nak, illetve a CYP3A4-nek. In vitro körülmények között a ganaxolon nem gátolta az UGT1A1, az UGT1A3, az UGT1A4, az UGT1A6, az UGT1A9 és az UGT2B7 működését. A ganaxolon nem gátolja a BCRP, a P-gp, a MATE1, a MATE2-K, az OAT1, az OAT3, az OCT1, az OCT2, az OATP1B1, az OATP1B3, illetve a BSEP működését. A ganaxolon nem szubsztrátja a BCRP-nek, a P-gp-nek, az OCT1-nek, az OCT2-nek, az OATP1B1-nek, illetve az OATP1B3-nak.
Gyógyszerészeti jellemzők - ZTALMY 50 MG/ML
hipromellóz (E464)
polivinil-alkohol (E1203) nátrium-lauril-szulfát (E487) metil-parahidroxi-benzoát (E218)
propil-parahidroxi-benzoát (E216) vízmentes citromsav (E330) nátrium-citrát-dihidrát (E331)
mesterséges cseresznye aroma (propilén-glikolt [E1520] és benzil-alkoholt [E1519] tartalmaz)
szukralóz (E955)
szimetikon emulzió (szimetikon, poliszorbát 65, metilcellulóz, polietilén-glikol-monosztearát, glicerin-monosztearát, xantán gumi, benzoesav [E210], szorbinsav és tisztított víz)
tisztított víz
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) palack fóliázott, belső tömítéses gyermekbiztonsági (CR) polipropilén (PP) kupakkal ellátva, dobozba csomagolva, kalibrált, újrafelhasználható orális
adagolófecskendőkkel (HDPE dugattyú és polipropilén henger) és palackadapterrel (palackadapterekkel) (kis sűrűségű polietilén).
Minden doboz a következők egyikét tartalmazza:
-
1 db 110 ml-es palack 2 db 3 ml-es orális adagolófecskendővel, 2 db 12 ml-es orális adagolófecskendővel és 1 db palackadapterrel, vagy
-
5 db 110 ml-es palack 5 db 12 ml-es orális adagolófecskendővel és 5 db palackadapterrel. Mindegyik 12 ml-es fecskendő 0,25 ml-es osztásokkal van ellátva, és minden 3 ml-es fecskendő 0,1 ml-es osztásokkal rendelkezik.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését (beleértve a használt/fel nem használt palackadaptereket és az újrafelhasználható orális adagolófecskendőket) a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.