ZYKADIA 150 MG FILMTABLETTA

ceritinib

Felírási információ

Biztosítási lista

A termék nem szerepel a listán.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszerkészítmény

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Interakciók listája

206

101

Felvétel az interakciók közé

Kölcsönhatások a következőkkel

Élelmiszer

Növények

Étrend-kiegészítők

Szokások

Korlátozások

Vese

Hepatikus

Terhesség

Szoptatás

Egyéb információk

Gyógyszer neve

ZYKADIA 150 MG FILMTABLETTA

Összetétel

Nincs adat.

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Novartis Europharm Limited

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2026. 01. 29.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - ZYKADIA 150 MG

Javallatok

A Zykadia monoterápiaként az anaplasticus lymphomakináz- (ALK) pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőkarcinoma (NSCLC) elsővonalbeli kezelésére javallott felnőtt betegeknél.

A Zykadia monoterápiaként a korábban már krizotinibbel kezelt, anaplasticus lymphomakináz- (ALK)

pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC) kezelésére javallott felnőtt betegeknél.

Adagolás

A ceritinib-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

ALK-vizsgálat

Az ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinomás betegek kiválasztásához pontos és validált

ALK-vizsgálat végzése szükséges (lásd 5.1 pont).

Az ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinoma státuszt a ceritinib-kezelés elkezdése előtt meg kell állapítani. Az ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinoma értékelését olyan laboratóriumoknak kell végezniük, amelyek a felhasznált specifikus technológiára vonatkozóan igazolt szakértelemmel rendelkeznek.

Adagolás

A ceritinib javasolt dózisa 450 mg, naponta egyszer, étkezés közben, minden nap ugyanabban az

időben, szájon át bevéve.

A javasolt maximális dózis naponta egyszer per os 450 mg, étkezés közben bevéve. A kezelést addig

kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás figyelhető meg.

Ha egy dózis kimaradt, a betegnek pótolnia kell azt, hacsak a következő dózis nem esedékes 12 órán belül.

Ha a kezelés során hányás fordul elő, a beteg ne vegyen be pótlólagos dózist, hanem folytassa a

kezelést a soronkövetkező, előírt dózissal.

A ceritinib-kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akik nem tolerálják az étkezés közben bevett napi 150 mg-os dózist.

Mellékhatások miatti dózismódosítás

Az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján az adagolás átmeneti abbahagyása és/vagy a ceritinib dózis csökkentése lehet szükséges. Ha bármilyen, az 1. táblázatban fel nem sorolt, gyógyszer okozta mellékhatás miatt dóziscsökkentés szükséges, akkor ezt napi 150 mg-os csökkenésekkel kell elérni. A gyógyszer okozta mellékhatások korai felismerése és hagyományos szupportív intézkedésekkel történő kezelése megfontolandó.

Az étkezés közben bevett 450 mg ceritinibbel kezelt betegek 24,1%-ánál fordult elő olyan mellékhatás, amely miatt szükségessé vált legalább egy dóziscsökkentés, míg 55,6%-uk tapasztalt olyan mellékhatást, amely az adagolás legalább egyszeri megszakítását igényelte. Az első dóziscsökkentésig eltelt medián időtartam 9,7 hét volt.

Az 1. táblázat összefoglalja a ceritinib dózisának átmeneti felfüggesztésére, csökkentésére vagy végleges abbahagyására vonatkozó ajánlásokat kiválasztott gyógyszer okozta mellékhatások kezelésére.

táblázat A ceritinib dózismódosítása és kezelési ajánlások gyógyszer okozta mellékhatások esetén

Kritériumok	Ceritinib-adagolás
Súlyos vagy nem tolerálható hányinger, hányás vagy hasmenés az optimális hányáscsillapító vagy hasmenés ellenikezelés ellenére.	A ceritinib adását az állapot javulásáig abba kell hagyni, majd a kezelést 150 mg-mal csökkentett dózissal újra kell kezdeni.
A glutamát-piruvát-transzamináz-(GPT/ALAT) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT/ASAT) szintek emelkedése a normálérték felső határának több, mint 5-szöröse, és emellett az összbilirubinszint egyidejű emelkedése a normálérték felső határának legfeljebb2-szerese.	A kiindulási GPT/ALAT és GOT/ASAT-értékrevagy a normálérték felső határának legfeljebb3-szorosára történő javulásig a ceritinib adását abba kell hagyni, majd a kezelést 150 mg-mal csökkentett dózissal újra kell kezdeni.
A normálérték felső határának több mint3-szorosát meghaladó GPT/ALAT- vagy GOT/ASAT-szintemelkedés, a normálérték felső határának több mint 2-szeresét meghaladó bilirubinszint-emelkedéssel együtt (cholestasis vagy haemolysishiányában).	A ceritinib adását végleg abba kell hagyni.
Bármilyen fokozatú, kezeléssel összefüggő interstitialis tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis.	A ceritinib adását végleg abba kell hagyni.
A szívfrekvenciára korrigáltQT-távolság (QTc) >500 ms, legalább2 különböző elektrokardiogramon (EKG-n).	A QTc kiindulási értékre vagy ≤480 ms-ra történő javulásáig a ceritinib adását abba kell hagyni, ellenőrizni, és ha szükséges, korrigálni kell az elektrolitszinteket, majd a kezelést 150 mg-malcsökkentett dózissal újra kell kezdeni.

QTc >500 ms vagy >60 ms-os változás a kiindulási értékhez képest, és torsades de pointes vagy polimorf ventricularistachycardia vagy súlyos arrhythmia okozta panaszok/tünetek	A ceritinib adását végleg abba kell hagyni.
Bradycardia^a (tünetekkel járó, mely lehet súlyos és orvosilag jelentős, orvosi beavatkozás javasolt)	A tünetmentes (≤1 fokozatú) bradycardiára vagy a 60 szívverés/perces vagy magasabb szívfrekvenciára történő javulásig a ceritinib adását abba kell hagyni. Értékelni kell az egyidejűleg alkalmazott, ismerten bradycardiát okozó gyógyszereket, valamint a vérnyomáscsökkentő gyógyszereket.Ha egy egyidejűleg alkalmazott, a tünetet előidéző gyógyszer azonosításra és annak alkalmazása abbahagyásra, vagy dózisa módosításra kerül, a ceritinib a korábbi dózissal újra elkezdhető a tünetmentes bradycardiára vagy a60 szívverés/perces vagy magasabb szívfrekvenciáratörténő javuláskor.Ha egyidejűleg alkalmazott, tünetet előidéző gyógyszer nem kerül azonosításra, vagy ha az egyidejűleg alkalmazott, a tünetet előidéző gyógyszer alkalmazása nem kerül abbahagyásra, illetve annak dózisa nem kerül módosításra, a tünetmentes bradycardiára vagy a60 szívverés/perces vagy magasabb szívfrekvenciára történő javuláskor a ceritinibet 150 mg-mal csökkentett dózissal újra kell kezdeni.
Bradycardia^a (életveszélyes következmények, sürgős beavatkozás javasolt)	Ha egyidejűleg alkalmazott,a tünetet előidéző gyógyszer nem kerül azonosításra, a ceritinib alkalmazását végleg abba kell hagyni.Ha egy egyidejűleg alkalmazott, a tünetet előidéző gyógyszer azonosításra és annak alkalmazása abbahagyásra, vagy dózisa módosításra kerül, a tünetmentes bradycardiára vagy a60 szívverés/perces vagy magasabb szívfrekvenciára történő javulásakor a ceritinibet gyakori monitorozás mellett, 150 mg-mal csökkentett dózissal újra kellkezdeni^b.
A 250 mg/dl-t (13,9 mmol/litert) meghaladó tartós hyperglykaemia az optimális hyperglykaemia-ellenes kezelés ellenére	A hyperglykaemia megfelelő beállításáig a ceritinib adását abba kell hagyni, majd a ceritinibet150 mg-mal csökkentett dózissal újra kell kezdeni.Ha az optimális gyógyszeres kezeléssel nem érhetőel adekvát glükóz kontroll, a ceritinib adását végleg abba kell hagyni.
A lipáz- vagy amilázszint emelkedése≥3. fokozat	A lipáz- vagy amilázszint 1. fokozatúra vagy az alá történő csökkenéséig a ceritinib adását abba kell hagyni, majd a ceritinibet 150 mg-mal csökkentettdózissal újra kell kezdeni.
a A szívfrekvencia kevesebb, mint 60 szívverés/percb Recidíva esetén végleg abba kell hagyni

Erős CYP3A-inhibitorok

Az erős CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Ha egy erős CYP3A-inhibitor egyidejű alkalmazása nem elkerülhető, a ceritinib dózisát megközelítőleg egyharmadával csökkenteni kell (a dózis klinikailag nem igazolt), és ezt a 150 mg-os hatáserősség legközelebbi többszörösére kell kerekíteni. A betegeknél gondosan monitorozni kell a biztonságosságot.

Ha egy erős CYP3A-inhibitorral hosszan tartó kezelés szükséges, és a beteg jól tolerálja a csökkentett dózist, az esetleges aluldozírozás elkerülése érdekében, a biztonságosság körültekintő monitorozása mellett a dózis újra megemelhető.

Az erős CYP3A-inhibitor abbahagyása után újra el kell kezdeni azt a dózist, amit az erős

CYP3A-inhibitor elkezdése előtt alkalmaztak.

CYP3A-szubsztrátok

A ceritinib más gyógyszerkészítménnyel történő együttes alkalmazása esetén el kell olvasni a másik készítmény alkalmazási előírásában a CYP3A4-inhibitorokkal együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlásokat.

A ceritinib és az elsősorban CYP3A által metabolizált szubsztrátok vagy az ismerten szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrátok (pl. alfuzoszin, amiodaron, ciszaprid, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kvietiapin, kinidin, lovasztatin, szimvasztatin, szildenafil, midazolam, triazolam, takrolimusz, alfentanil és szirolimusz) egyidejű alkalmazását kerülni kell, és lehetőség szerint a CYP3A4-gátlásra kevésbé érzékeny alternatív gyógyszerkészítményeket kell alkalmazni. Ha ez nem elkerülhető, akkor az egyidejűleg alkalmazott szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrát gyógyszerkészítmények dózisának csökkentése mérlegelendő.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Kifejezetten a vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. Ugyanakkor a rendelkezésre álló adatok alapján a ceritinib veséken keresztül történő eliminációja elhanyagolható. Ezért az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosság szükséges, mivel a ceritinibbel nincs tapasztalat ebben a populációban (lásd

5.2 pont).

Májkárosodás

A rendelkezésre álló adatok alapján a ceritinib elsősorban a májon keresztül eliminálódik. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor különleges óvatosság szükséges, és a dózist körülbelül egyharmadával kell csökkenteni, a 150 mg-os hatáserősség legközelebbi többszörösére kerekítve (lásd 4.4 és 5.5 pont). Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.

Idősek (≥65 év)

A 65 éves és idősebb betegeknél a ceritinib biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó korlátozott mennyiségű adat nem utal arra, hogy az idős betegeknél dózismódosítás szükséges (lásd 5.2 pont). A 85 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok..

Gyermekek és serdülők

A ceritinib biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és legfeljebb 18 éves serdülők esetében nem

igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja

A ceritinib szájon át alkalmazandó. A tablettákat szájon át kell bevenni, naponta egyszer, étkezés közben, minden nap ugyanabban az időben. A megfelelő expozíció elérése érdekében fontos, hogy a ceritinib bevételére étkezés közben kerüljön sor. Az étkezés a könnyű étkezéstől a bőséges étkezésig terjedhet (lásd 5.2 pont). A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni, és nem szabad összerágni vagy összetörni.

Azokkal a betegekkel kapcsolatban, akik egyéb társbetegség kialakulása miatt nem képesek a ceritinibet étkezés közben bevenni, lásd a 4.5 pontot.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Figyelmeztetések

Hepatotoxicitás

A klinikai vizsgálatokban ceritinibet kapó betegek 1,1%-ánál hepatotoxicitás esetek fordultak elő. Harmadik vagy 4. fokozatú GPT/ALAT-szintemelkedést figyeltek meg a betegek 25%-ánál. Az esetek többsége az adagolás megszakításával és/vagy dóziscsökkentéssel kezelhető volt. Néhány esemény a kezelés abbahagyását tette szükségessé.

A betegeket a kezelés elkezdése előtt, a kezelés első hónapjában minden 2. héten, és azt követően az első három hónap során májfunkciós laboratóriumi vizsgálatokkal (beleértve az GPT/ALAT-t, GOT/ASAT-t és összbilirubint is) monitorozni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél transzamináz-szint emelkedés alakul ki, a hepaticus transzamináz-szint és az összbilirubinszint gyakoribb monitorozása végzendő, ahogy az klinikailag indokolt (lásd 4.2 és 4.8 pont). A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor különleges elővigyázatosság szükséges, és a dózist módosítani kell (lásd

4.2 pont). Az ezekkel a betegekkel szerzett, korlátozott mennyiségű tapasztalat alapján 10 beteg közül kettőnél, akiknek éhgyomorra egyszeri 750 mg cetirinib dózist adtak, az alapbetegség (hepaticus encephalopathia) súlyosbodását figyelték meg (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). A vizsgálati kezelésen kívül egyéb tényezőknek is lehetett hatásuk a hepaticus encephalopathia megfigyelt tüneteire, azonban nem lehet teljesen kizárni a vizsgálati készítmény és a tünetek közötti kapcsolatot. Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd

4.2 pont).

Interstitialis tüdőbetegség/Pneumonitis

A ceritinibbel kezelt betegeknél súlyos, életveszélyes vagy végzetes ILD-t/pneumonitist észleltek a klinikai vizsgálatokban. A legtöbb ilyen súlyos/életveszélyes eset a kezelés megszakításakor javult vagy meggyógyult.

A betegeknél ellenőrizni kell az ILD-re/pneumonitisre utaló pulmonalis tüneteket. Az ILD/pneumonitis egyéb potenciális okait ki kell zárni, és a ceritinibet végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a kezeléssel összefüggő bármilyen fokú ILD-t/pneumonitist diagnosztizáltak (lásd 4.2 és 4.8 pont).

A QT-távolság megnyúlása

A ceritinibbel kezelt betegeknél QTc-megnyúlást figyeltek meg a klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 és 5.2 pont), ami ventricularis tachyarrhythmiákat (pl. torsades de pointes-t) vagy hirtelen halált okozhat.

A ceritinib alkalmazását a kongenitális hosszú QT-szindrómában szenvedő betegeknél kerülni kell. A ceritinib előnyeit és potenciális kockázatait a kezelés elkezdése előtt mérlegelni kell az olyan betegeknél, akiknek már meglévő bradycardiájuk van (a szívfrekvencia kevesebb, mint

60 szívverés/perc), az olyan betegeknél, akiknek az anamnaesisében QTc-távolság megnyúlás szerepel vagy arra hajlamosak, az olyan betegeknél, akik antiarrhythmiás szereket vagy olyan egyéb gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-távolságot, valamint a releváns, már meglévő szívbetegségben és/vagy elektrolitzavarokban szenvedő betegeknél. Ezeknél a betegeknél az EKG és az elektrolitok (pl. kálium) időszakos ellenőrzése javasolt. Hányás, hasmenés, dehydratio vagy beszűkült vesefunkció esetén az elektrolitok korrekciója szükséges, ahogy az klinikailag indokolt. A ceritinib adását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a QTc

>500 ms vagy >60 ms-os változás alakul ki a kiindulási értékhez képest, és torsades de pointes vagy

polimorf ventricularis tachycardia vagy súlyos arrhythmia okozta panaszok/tünetek alakulnak ki. A kiindulási értékre vagy a QTc ≤480 ms-ra történő javulásig a ceritinib adását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél legalább 2, különböző EKG-n 500 ms-nál hosszabb QTc alakul ki, majd

150 mg-mal csökkentett dózissal a kezelést újra kell kezdeni (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Bradycardia

A klinikai vizsgálatokban 925, ceritinibbel kezelt beteg közül 21-nél (2,3%) tünetmentes bradycardia (a szívfrekvencia kevesebb, mint 60 szívverés/perc) eseteit észlelték.

A ceritinib kombinációban történő alkalmazása olyan egyéb szerekkel, amelyekről ismert, hogy bradycardiát okoznak (pl. béta-blokkolók, nem dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolók, klonidin és digoxin), lehetőség szerint kerülendő. A pulzusszámot és a vérnyomást rendszeresen ellenőrizni kell. Tünetekkel járó, nem életveszélyes bradycardia esetén a tünetmentes bradycardiára vagy a

60 szívverés/perces vagy annál magasabb szívfrekvenciára történő javulásig a ceritinib adását abba kell hagyni, át kell vizsgálni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket, és a ceritinib dózisát módosítani kell, ha szükséges. Életveszélyes bradycardia esetén, ha egyidejűleg alkalmazott, tünetet előidéző gyógyszer nem kerül azonosításra, a ceritinib adását végleg abba kell hagyni. Ugyanakkor, ha ez ismerten bradycardiát vagy hypotoniát okozó, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerhez társul, a tünetmentes bradycardiára vagy a 60 szívverés/perces vagy magasabb szívfrekvenciára történő javulásig a ceritinib adását abba kell hagyni. Ha az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer módosítható vagy abbahagyható, a tünetmentes bradycardiára vagy a 60 szívverés/perces vagy magasabb szívfrekvenciára történő javuláskor, gyakori monitorozás mellett a ceritinibet 150 mg-mal csökkentett dózissal újra kell kezdeni (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Gastrointestinalis mellékhatások

Egy dózis optimalizációs vizsgálatban étkezés közben bevett 450 mg ceritinibbel kezelt 108 beteg 76,9%-ánál fordult elő hasmernés, hányinger vagy hányás, amelyek főként (52,8%-ban) 1. fokú és (22,2%-ban) 2. fokú események voltak. Két beteg (1,9%) tapasztalt egy-egy 3. fokú eseményt (hasmenést, illetve hányást). Kilenc beteg (8,3%) esetében volt szükség a gyógyszeres kezelés megszakítására hasmenés, hányinger vagy hányás miatt. Egy beteg (0,9%) esetében hányás miatt módosítani kellett a dózist. Ugyanebben a vizsgálatban a gastrointestinalis mellékhatások súlyossága és előfordulási gyakorisága magasabb volt a 750 mg ceritinibet éhgyomorra kapó betegeknél (hasmenés 80,0%, hányinger 60,0%, hányás 65,5%; a jelentett események 17,3%-a 3. fokozatú), mint azoknál, akik a 450 mg-ot étkezés közben vették be (hasmenés 59,3%, hányinger 42,6%, hányás 38,0%; a jelentett események 1,9%-a 3. fokozatú).

A 450 mg-ot étkezés közben kapó és a 750 mg-ot éhgyomorra kapó vizsgálati karokon ebben a dózisoptimalizációs vizsgálatban egyetlen betegnél sem volt szükség a ceritinib-kezelés abbahagyására hasmenés, hányinger vagy hányás miatt (lásd 4.8 pont).

A betegeket monitorozni és a szokásos módon kezelni kell, beleértve a hasmenés elleni és a hányás elleni szereket vagy folyadékpótlást, ahogy az klinikailag indokolt. Szükség szerint az adagolást félbe kell szakítani vagy a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ha a kezelési ciklus alatt hányás jelentkezik, a betegnek nem szabad pótlólagos dózist bevennie, hanem a következő, tervezett dózissal kell a kezelést folytatnia.

Hyperglykaemia

Hyperglykaemiás esetekről (összes fokozat) a klinikai vizsgálatokban ceritinibbel kezelt betegek kevesebb mint 10%-ánál számoltak be. 3-4. fokozatú hyperglykaemiát a betegek 5,4%-ánál jelentettek. A hyperglykaemia kockázata magasabb volt a diabetes mellitusos és/vagy egyidejűleg szteroidot alkalmazó betegeknél.

A ceritinib-kezelés elkezdése előtt, majd azt követően, ahogy az klinikailag indokolt, a betegeknél ellenőrizni kell az éhomi plazma glükózszintet. Hyperglykaemia-ellenes gyógyszerek adását kell kezdeni vagy azok adagolását optimalizálni kell, amennyiben az indokolt (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Lipáz- és/vagy amilázszint-emelkedés

A klinikai vizsgálatokban a ceritinibbel kezelt betegeknél lipáz- és/vagy amilázszint emelkedés fordult elő. A ceritinib-kezelés elkezdése előtt, majd azt követően, ahogy az klinikailag indokolt, a betegeknél ellenőrizni kell a lipáz- és amilázszintet (lásd 4.2 és 4.8 pont). A ceritinibbel kezelt betegeknél hasnyálmirigy-gyulladásos esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont).

Nátriumtartalom

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Interakciók

Interakciók listája

206

101

Felvétel az interakciók közé

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a ceritinib plazmakoncentrációját

Erős CYP3A-gátlók

Egészséges alanyoknál éhgyomorra bevett egyszeri 450 mg-os ceritinib dózis ketokonazollal (naponta kétszer 200 mg, 14 napig), egy erős CYP3A/P-gp-inhibitorral történő együttes adása a ceritinib AUCinf-értékének 2,9-szeres és a Cmax-értékének 1,2-szeres emelkedését eredményezte, a ceritinib önmagában történő adásához képest. A szimulációk előrejelzése szerint a csökkentett dózisú ceritinib dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-je a naponta kétszer, 200 mg ketokonazollal 14 napig történt egyidejű alkalmazás után az önmagában adott ceritinib dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-jéhez hasonló. A ceritinib-kezelés alatt kerülni kell az erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazását. Ha az erős CYP3A-inhibitorok (beleértve, de nem kizárólagosan a ritonavir, szakvinavir, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol és nefazodon) egyidejű alkalmazását nem lehet elkerülni, a ceritinib dózisát megközelítőleg egyharmadával csökkenteni kell, és ezt a 150 mg-os hatáserősség legközelebbi többszörösére kell kerekíteni. Az erős CYP3A-inhibitor abbahagyása után azzal a ceritinib-dózissal kell a kezelést folytatni, amelyet az erős CYP3A-inhibitor elkezdése előtt alkalmaztak.

P-gp-inhibitorok

In vitro adatok alapján a ceritinib az efflux-transzporter P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja. Ha a ceritinibet olyan gyógyszerekkel adják, amelyek gátolják a P-gp-t, a ceritinib-koncentráció emelkedése valószínű. A P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, és a gyógyszer okozta mellékhatásokat gondosan monitorozni kell.

Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a ceritinib plazmakoncentrációját

Erős CYP3A- és P-gp-induktorok

Egészséges alanyoknál egyetlen, éhgyomorra bevett 750 mg-os ceritinib-dózisnak az erős CYP3A/P-gp-induktor rifampicinnel (naponti 600 mg 14 napig) történő együttes alkalmazása a ceritinib AUCinf-értékének 70%-os és Cmax-értékének 44%-os csökkenését eredményezte, a ceritinib önmagában történő adásához képest. A ceritinib és erős CYP3A/P-gp-induktorok egyidejű alkalmazása csökkenti a ceritinib plazmakoncentrációját. Az erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ez magába foglalja, de nem korlátozódik a következőkre: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin és a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum). A

P-gp-induktorok egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

A gyomor pH-t befolyásoló gyógyszerek

A ceritinib oldhatósága pH-függő, és in vitro a pH növekedésével rosszabbul oldódik. A ^{gyomorsavcsökkentő szerek (például a protonpumpa-inhibitorok, H}2^{-receptor antagonisták, antacidák)} megváltoztathatják a ceritinib oldhatóságát, és csökkentik annak biohasznosulását. Napi egyszeri,

éhgyomorra bevett 750 mg ceritinib-dózis együttes adása 40 mg protonpumpa-inhibitorral (ezomeprazol) 6 napon keresztül egészséges, éhgyomorra lévő vizsgálati alanyoknál a ceritinib

AUC-értékét 76%-kal, a Cmax-értékét 79%-kal csökkentette. A gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat célja az volt, hogy felmérje a protonpumpa-gátló hatását a legrosszabb esetben, azonban a klinikai alkalmazás során a protonpumpa-gátló ceritinib-expozícióra gyakorolt hatása kevésbé tűnik kifejezettnek. A gyomorsavcsökkentő szereknek a dinamikus egyensúlyi állapotú ceritinib biohasznosulására gyakorolt hatását értékelő, kifejezetten erre irányuló vizsgálatot nem végeztek.

Óvatosan kell eljárni a protonpumpa-inhibitorok együttes alkalmazásakor, mivel azok csökkenthetik a ceritinib expozícióját. A H2-blokkolók egyidejű alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Ugyanakkor, felthetően kisebb a kockázata a ceritinib biohasznulás klinikailag jelentős csökkenésének a H2-blokkolók egyidejű alkalmazásakor abban az esetben, ha azt a ceritinib dózis előtt 10 órával vagy utána 2 órával adják, illetve az antacidákkal, ha azokat a ceritinib dózis előtt 2 órával vagy utána 2 órával adják.

Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja a ceritinib

CYP3A- és CYP2C9-szubsztátok

In vitro adatok alapján a ceritinib kompetitív módon gátolja egy CYP3A-szubsztrát, a midazolám, és egy CYP2C9-szubsztrát, a diklofenák metabolizmusát. A CYP3A időfüggő gátlását szintén megfigyelték.

In vivo a ceritinib az erős CYP3A4-inhibitorok körébe tartozik, és képes kölcsönhatásba lépni a CYP3A által metabolizált gyógyszerkészítményekkel, ami a másik készítmény szérumkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. Amikor egyetlen dózis midazolam (érzékeny CYP3A-szubsztrát) alkalmazására 3 hétig tartó ceritinib-kezelés (napi 750 mg éhgyomorra) után került sor, a midazolam AUCinf-értéke (90%-os CI) 5,4-szeresére emelkedett (4,6; 6,3) a midazolam önmagában történő alkalmazásához képest. A ceritinib és az elsősorban CYP3A által metabolizált szubsztrátok vagy az ismerten szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrátok (pl. alfuzoszin, amiodaron, ciszaprid, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kvietiapin, kinidin, lovasztatin, szimvasztatin, szildenafil, midazolam, triazolam, takrolimusz, alfentanil és szirolimusz) egyidejű alkalmazását kerülni kell, és lehetőség szerint a CYP3A4-gátlásra kevésbé érzékeny alternatív gyógyszerkészítményeket kell alkalmazni. Ha ez nem elkerülhető, akkor az egyidejűleg alkalmazott szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrát gyógyszerkészítmények dózisának csökkentése mérlegelendő.

In vivo a ceritinib a gyenge CYP2C9-inhibitorok körébe tartozik. Amikor egyetlen dózis warfarin (CYP2C9-szubsztrát) alkalmazására 3 hétig tartó ceritinib-kezelés (napi 750 mg éhgyomorra) után került sor, az S-warfarin AUCinf-értéke (90%-os CI) 54%-kal emelkedett (36%, 75%) a warfarin önmagában történő alkalmazásához képest. A ceritinib és az elsősorban CYP2C9 által metabolizált szubsztrátok vagy az ismerten szűk terápiás indexű CYP2C9-szubsztrátok (pl. fenitoin és warfarin) egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha ez nem elkerülhető, akkor az egyidejűleg alkalmazott szűk terápiás indexű CYP2C9-szubsztrát gyógyszerkészítmények dózisának csökkentése mérlegelendő. Amennyiben a warfarinnal együttes alkalmazás nem elkerülhető, akkor megfontolandó a nemzetközi normalizált arány (INR) monitorozási gyakoriságának növelése.

CYP2A- és CYPE1-szubsztátok

In vitro adatok alapján a ceritinib a klinikailag releváns koncentrációban gátolja még a CYP2A6-ot és a CYP2E1-et is. Ezért a ceritinib rendelkezhet azzal a potenciállal, hogy emelje azoknak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyeket főként ezek az enzimek metabolizálnak. A CYP2A6 és CYP2E1-szubsztrátok egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, és a gyógyszer okozta mellékhatásokat gondosan monitorozni kell.

Más, a CYP3A4-en kívüli, pregnán X-receptor (PXR)-szabályozta enzimek indukciójának kockázata

nem zárható ki teljesen. Az egyidejűleg alkalmazott orális fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet.

Szerek, melyek transzporterek szubsztrátjai

In vitro adatok alapján a ceritinib a klinikailag releváns dózisokban nem gátolja az apicalis

efflux-transzporter MRP2-t, a hepaticus uptake-transzporter OATP1B1-et vagy OATP1B3-at, a renalis szerves anion uptake-transzporter OAT1-et és OAT3-at vagy a szerves kation uptake-transzporter OCT1-et vagy OCT2-t. Ezért olyan klinikai gyógyszerkölcsönhatás, ami az ezen transzporterek szubsztrátjainak ceritinib által mediált gátlásának az eredménye, valószínűleg nem fordul elő. In vitro adatok alapján a ceritinib a klinikailag releváns koncentrációkban várhatóan gátolja az intestinalis

P-gp-t és a BCRP-t. Ezért a ceritinib emelheti azoknak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyeket ezek a proteinek transzportálnak. A BCRP-szubsztrátok (pl. rozuvasztatin, topotekán, szulfaszalazin) és a P-gp-szubsztrátok (pl. digoxin, dabigatrán, kolhicin, pravasztatin) egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, és a gyógyszer okozta mellékhatásokat gondosan monitorozni kell.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

A klinikai vizsgálatokban a ceritinib alkalmazása mellett a QT-távolság megnyúlását figyelték meg. Ezért a ceritinibet óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknek QT-távolság megnyúlásuk van, vagy az kialakulhat, beleértve azokat a betegeket, akik antiarrhythmiás gyógyszereket, például az I osztályba (pl. kinidin, prokainamid, dizopiramid) vagy a III osztályba (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) tartozó antiarrhythmiás szereket vagy egyéb olyan gyógyszert szednek, amelyek QT-megnyúláshoz vezethetnek, mint például a domperidon, a droperidol, a klorokvin, a halofantrin, a klaritromicin, a haloperidol, a metadon, a ciszaprid és a moxifloxacin. Az ilyen gyógyszerekkel töténő kombinációk esetén a QT-távolság monitorozása indokolt (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Kölcsönhatások ételekkel/italokkal

A ceritinibet étkezés közben kell bevenni. A ceritinib biohasznosulása étel jelenlétében nő.

Azok a betegek, akik egyéb tásbetegség kialakulása miatt nem képesek a ceritinibet étkezés közben bevenni, alternatív folytatódó kezelési rezsimként bevehetik a ceritinibet éhgyomorra, azonban ebben a rezsimben a dózis alkalmazása előtt és után legalább két órán keresztül nem ehetnek. A betegek nem váltogathatják az éhgyomorra, illetve étkezés során történő alkalmazást. A dózist megfelelően kell hozzáigazítani a váltáshoz, vagyis azoknál a betegeknél, akik étkezés közben 450 mg vagy 300 mg készítményt szedtek, a dózist 750 mg-ra, illetve 450 mg-ra kell emelni éhgyomorra való bevétel esetén (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiket étkezés közben adott 150 mg-os dózissal kezeltek, a kezelést abba kell hagyni. Az ezt követő dózismódosításokkal és a gyógyszer okozta mellékhatások kezelési javaslataival kapcsolatban kövesse az 1. táblázat útmutatását (lásd 4.2 pont). Éhgyomorra történő bevétel esetén a maximális engedélyezett dózis 750 mg (lásd 5.2 pont).

A betegeket utasítani kell arra, hogy kerüljék a grépfrútot és a grépfrútlevet, mert ezek gátolhatják a bélfalban a CYP3A-t, és növelhetik a ceritinib biohasznosulását.

Terhesség

Fogamzóképes korban lévő nők/Fogamzásgátlás

A fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell javasolni, hogy igen hatékony fogamzásgátló módszert

alkalmazzanak a ceritinib szedése alatt, és a kezelés befejezése után legfeljebb 3 hónapig (lásd 4.5 pont).

Terhesség

A ceritinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont).

A ceritinib alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a ceritinibbel történő kezelést.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a ceritinib/a ceritinib metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az

anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A ceritinib alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve (lásd 5.3 pont).

Termékenység

A ceritinib terméketlenséget okozó potenciálja a férfi- és a nőbetegeknél nem ismert (lásd 5.3 pont).

Vezetés

A Zykadia kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kezelés alatt a gépjárművezetéskor vagy a gépek kezelésekor elővigyázatosság szükséges, mivel a betegek fáradtságot vagy látászavarokat észlelhetnek.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az alább leírt mellékhatások 925 ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő beteg naponta egyszer, éhgyomorra bevett 750 mg ceritinib-expozíciójára vonatkoznak hét klinikai vizsgálat összesített adatai alapján, amelyek között két randomizált, aktív-kontrollos, III. fázisú (A2301 és A2303) vizsgálat is volt.

Az éhgyomorra bevett 750 mg ceritinib-expozíció medián időtartama 44,9 hét volt (tartomány: 0,1 – 200,1 hét).

Az éhgyomorra bevett 750 mg ceritinibbel kezelt betegeknél legalább 10%-os előfordulási gyakoriságú, gyógyszer okozta mellékhatások a hasmenés, hányinger, hányás, fáradtság, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, hasi fájdalom, csökkent étvágy, testtömeg-csökkenés, székrekedés, emelkedett kreatininszint a vérben, bőrkiütés, anaemia és nyelőcsőbetegség voltak.

Az éhgyomorra bevett 750 mg ceritinibbel kezelt betegeknél legalább 5%-os előfordulási gyakoriságú, gyógyszer okozta 3.-4. fokozatú mellékhatások a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, a fáradtság, a hányás, a hyperglycaemia, a hányinger és a hasmenés voltak.

Az A2112 (ASCEND-8) dózisoptimalizációs vizsgálatban a korábban kezelt és nem kezelt,

ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél egyaránt összhangban volt a ceritinib ajánlott, 450 mg-os, étkezés közben bevett dózisának (N = 108) általános biztonságossági profilja az éhgyomorra bevett 750 mg ceritinib (N = 110) esetében megfigyelt biztonságossági profillal, kivéve a gastrointestinalis mellékhatások csökkenését, miközben a dinamikus egyensúlyi állapotban hasonló expozíció alakult ki (lásd alább, az 5.1 pontban a „Gastrointestinalis mellékhatások” alpontot).

A gyógyszer okozta mellékhatások táblázatos felsorolása

A 2. táblázat a ceritinib esetén a hét klinikai vizsgálatban az éhgyomorra bevett 750 mg-os dózissal kezelt betegeknél (N = 925) jelentett, gyógyszer okozta mellékhatások gyakorisági kategóriáit mutatja. A kiválasztott gastrointestinalis mellékhatások (hasmenés, hányinger, hányás) gyakorisága a naponta egyszer, étkezés közben bevett, 450 mg-os dózissal kezelt betegek (N = 108) adatain alapul.

A gyógyszer okozta mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint (CIOMS III) kerül megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A gyakorisági csoportokon belül a gyógyszer okozta mellékhatásokat csökkenő súlyosság szerint soroltuk fel.

táblázat Gyógyszer okozta mellékhatások a ceritinibbel kezelt betegeknél

Szervrendszeri kategória	Ceritinib N = 925%	Gyakorisági kategória
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Anaemia	15,2	Nagyon gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Csökkent étvágy	39,5	Nagyon gyakori
Hyperglykaemia	9,4	Gyakori
Hypophosphataemia	5,3	Gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Látászavar^a	7,0	Gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Pericarditis^b	5,8	Gyakori
Bradycardia^c	2,3	Gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Pneumonitis^d	2,1	Gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hasmenés^e	59,3	Nagyon gyakori
Hányinger^e	42,6	Nagyon gyakori
Hányás^e	38,0	Nagyon gyakori
Hasi fájdalom^f	46,1	Nagyon gyakori
Székrekedés	24,0	Nagyon gyakori
Nyelőcsőbetegség^g	14,1	Nagyon gyakori
Pancreatitis	0,5	Nem gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények^h	2,2	Gyakori
Hepatotoxicitásⁱ	1,1	Gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrkiütés^j	19,6	Nagyon gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Veseelégtelenség^k	1,8	Gyakori
Vesekárosodás^l	1,0	Gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Fáradtság^m	48,4	Nagyon gyakori

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Kóros májfunkciós vizsgálati eredményekⁿ	60,5	Nagyon gyakori
Testtömeg-csökkenés	27,6	Nagyon gyakori
Emelkedett kreatininszint	22,1	Nagyon gyakori
Megnyúlt QT-távolság az elektrokardiogramon	9,7	Gyakori
Emelkedett lipázszint	4,8	Gyakori
Emelkedett amilázszint	7,0	Gyakori
Közéjük tartoznak azok az esetek is, amelyeket a csoportosított kifejezéseken belül jelentettek:a Látászavar (látásromlás, homályos látás, photopsia, repkedő üvegtesti homályok, csökkentlátásélesség, akkomodációs zavar, presbyopia).b Pericarditis (pericardialis folyadékgyülem, pericarditis).c Bradycardia (bradycardia, sinus bradycardia).d Pneumonitis (interstitialis tüdőbetegség, pneumonitis).e Ezeknek a kiválasztott mellékhatásoknak (hasmenés, hányinger és hányás) a gyakorisága az A2112 (ASCEND-8) vizsgálatban naponta egyszer, étkezés közben bevett, 450 mg-os dózissal kezelt betegek (N = 108) adatain alapul (lásd alább, a „Gastrointestinalis mellékhatások” alpontot).f Hasi fájdalom (hasi fájdalom, felhasi fájdalom, hasi diszkomfort, epigastrialis diszkomfort).g Nyelőcsőbetegség (dyspepsia, gastro-oesophagealis reflux betegség, dysphagia).h Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (kóros májfunkció, hyperbilirubinaemia).i Hepatotoxicitás (gyógyszer-indukálta májkárosodás, cholestaticus hepatitis, hepatocellularis károsodás, hepatotoxicitás).j Bőrkiütés (bőrkiütés, dermatitis acneiformis, maculo-papularis bőrkiütés).k Veseelégtelenség (akut vesekárosodás, veseelégtelenség).l Vesekárosodás (azotaemia, vesekárosodás).m Fáradtság (fáradtság, asthenia).n Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (emelkedett alanin-aminotranszferázszint, emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint, emelkedett gamma-glutamiltranszferázszint, emelkedett bilirubinszint a vérben, emelkedett transzaminázszintek, emelkedett májenzimszintek, kórosmájfunkciós vizsgálati eredmények, emelkedett májfunkciós vizsgálati értékek, emelkedett vér alkalikus foszfatázszint).

Idősek (≥65 év)

A hét klinikai vizsgálatban a ceritinibbel kezelt 925 beteg közül 168 (18,2%) volt 65 éves és idősebb. A 65 éves és idősebb betegeknél a biztonságossági profil hasonló volt a 65 évesnél fiatalabbaknál észlelthez (lásd 4.2 pont). A 85 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan nincsenek biztonságossági adatok.

Hepatotoxicitás

A ceritinibbel végzett klinikai vizsgálatok betegeinek kevesebb, mint 1%-ánál az GPT/ALAT-, illetve ASAT-szint normálértéke felső határának 3-szorosa fölé és az összbilirubinszint normálértéke felső határának 2-szerese fölé történő egyidejű emelkedését figyelték meg az alkalikus foszfatázszint emelkedése nélkül. Harmadik vagy 4. fokozatú GPT/ALAT-emelkedést figyeltek meg a ceritinibet kapó betegek 25%-ánál. A hepatotoxicitási eseményeket az adagolás felfüggesztésével vagy a dózis csökkentésével kezelték a betegek 40,6%-ánál. A ceritinibbel végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 1%-ánál volt szükség a kezelés végleges befejezésére (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A májfunkciós vizsgálatokat, köztük a GPT/ALAT-, GOT/ASAT- és az összbilirubinszintek vizsgálatát el kell végezni a kezelés elkezdése előtt, a kezelés első három hónapjában minden 2. héten, majd azt követően havonta egyszer. Azok 2., 3. vagy 4. fokozatú emelkedése esetén gyakoribb vizsgálat szükséges. A betegeknél monitorozni kell a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket, és a

4.2 és 4.4 pontban javasoltak szerint kell azokat kezelni.

Gastrointestinalis mellékhatások

A hányinger, a hasmenés és a hányás a leggyakrabban jelentett gastrointestinalis események között volt. Az A2112 (ASCEND-8) dózisoptimalizációs vizsgálatban mind a korábban kezelt, mind a nem kezelt, ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél, az ajánlott 450 mg étkezés közben bevett ceritinib dózisnál (N = 108) a hasmenés, a hányiger és a hányás főként 1. fokú (52,8%) és 2. fokú (22,2%) volt. Két különböző betegnél jelentettek 3. fokú eseményként hasmenést és hányingert (1,9%). A gastrointestinalis eseményeket elsősorban egyidejűleg adott gyógyszerekkel, köztük hányáscsillapító/hasmenés elleni szerekkel kezelték. Kilenc betegnél (8,3%) vált szükségessé a vizsgálati gyógyszer alkalmazásának megszakítása a hasmenés, hányinger vagy hányás miatt. Egy betegnél (0,9%) volt szükség a dózis módosítására. A 450 mg-ot étkezés közben kapó és a 750 mg-ot éhgyomorra kapó vizsgálati karokon egyetlen betegnél sem következett be olyan hasmenés, hányinger vagy hányás, amely a vizsgálati készítmény abbahagyását tette volna szükségessé. Ugyanebben a vizsgálatban a gastrointestinalis mellékhatások előfordulási gyakorisága és súlyossága csökkent az étkezés közben bevett 450 mg-os ceritinib-dózist szedő betegeknél (hasmenés: 59,3%, hányinger: 42,6%, hányás: 38,0%; a betegek 1,9%-ánál jelentettek 3. fokú eseményt), szemben az éhgyomorra 750 mg-os dózist szedőkkel (hasmenés: 80,0%, hányinger: 60,0%, hányás: 65,5%; a betegek 17,3%-ánál jelentettek 3. fokú eseményt). A betegeket a 4.2 és 4.4 pontban javasoltak szerint kell kezelni.

A QT-távolság megnyúlása

A ceritinibbel kezelt betegeknél QTc-megnyúlást figyeltek meg. A hét klinikai vizsgálatban a ceritinibbel kezelt betegek 9,7%-ánál volt QT-megnyúlással járó esemény (bármilyen fokozatú), beleértve a betegek 2,1%-ánál észlelt 3. vagy 4. fokozatú eseményeket is. Ezek az események a dózis csökkentését vagy az adagolás felfüggesztését tették szükségessé a betegek 2,1%-ánál, és a kezelés abbahagyásához vezettek a betegek 0,2%-ánál.

A ceritinib-kezelés nem javasolt az olyan betegeknél, akiknek kongenitális hosszú QT-szindrómájuk van, vagy azoknál a betegeknél, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-távolságot (lásd 4.4 és 4.5 pont). Fokozott elővigyázatosság szükséges, ha a ceritinibet olyan betegeknek adják, akiknél a QTc-távolságot megnyújtó gyógyszerekkel végzett kezelés alatt emelkedett a torsades de pointes kialakulásának a kockázata.

A betegeknél monitorozni kell a QT-megnyúlást, és a 4.2 és 4.4 pontban javasoltak szerint kell azt kezelni.

Bradycardia

A hét klinikai vizsgálatban bradycardia és/vagy sinus bradycardia (a szívfrekvencia kevesebb, mint 60 szívverés/perc) eseményeket (az összes 1. fokozatú) a betegek 2,3%-ánál jelentettek. Ezek az események a betegek 0,2%-a esetében vezettek a dózis csökkentéséhez vagy az adagolás felfüggesztéséhez. Az események egyike sem eredményezte a ceritinib-kezelés abbahagyását. A bradycardiával járó gyógyszerek egyidejű alkalmazását körültekintően értékelni kell. Azokat a betegeket, akiknél tünetekkel járó bradycardia alakul ki, a 4.2 és 4.4 pontban javasoltak szerint kell kezelni.

Interstitialis tüdőbetegség/Pneumonitis

A ceritinibbel kezelt betegeknél súlyos, életveszélyes vagy végzetes kimenetelű interstitialis tüdőbetegséget/pneumonitist észleltek. A hét klinikai vizsgálatban bármilyen fokozatú interstitialis tüdőbetegséget/pneumonitist a ceritinibbel kezelt betegek 2,1%-ánál, és 3. vagy 4. fokozatú eseményeket a betegek 1,2%-ánál jelentettek. Ezek az események a dózis csökkentését vagy az adagolás felfüggesztését tették szükségessé a betegek 1,1%-ánál, és a kezelés abbahagyásához vezettek a betegek 0,9%-ánál. Azokat a betegeket, akiknél interstitialis tüdőbetegségre/pneumonitisre utaló tünetek jelentkeznek, monitorozni kell. Az interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis egyéb potenciális okait ki kell zárni (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Hyperglykaemia

A hét klinikai vizsgálatban a ceritinibbel kezelt betegek 9,4%-ánál számoltak be hyperglykaemiáról (minden fokozat). 3. vagy 4. fokozatú eseteket a betegek 5,4%-ánál jelentettek. Ezek az események a dózis csökkentését vagy az adagolás felfüggesztését tették szükségessé a betegek 1,4%-ánál, és a kezelés abbahagyásához vezettek a betegek 0,1%-ánál. A hyperglykaemia kockázata magasabb volt a diabetes mellitusos és/vagy egyidejű szteroidkezelésben részesülő betegeknél. A ceritinib-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően, ahogy az klinikailag indokolt, rendszeres időközönként az éhomi vércukorszint ellenőrzése szükséges. Hyperglykaemia-ellenes gyógyszerek alkalmazását kell kezdeni, vagy azokat optimalizálni kell, ha az indokolt (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

A túladagolással nincs humán tapasztalat. Minden túladagolás esetén általános szupportív intézkedéseket kell kezdeni.

Farmakológiai tulajdonságok - ZYKADIA 150 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, anaplasztikus limfómakináz- (ALK) inhibitorok, ATC-kód: L01ED02

Hatásmechanizmus

A ceritinib egy szájon át alkalmazható, igen szelektív és hatásos ALK-inhibitor. A ceritinib in vitro és

in vivo is egyaránt gátolja az ALK autofoszforilációját, az egyirányú szignalizációs proteinek ALK-mediált foszforilációját, valamint az ALK-dependens daganatsejtek proliferációját.

Nem kissejtes tüdőcarcinomában az ALK-transzlokáció meghatározza a keletkező fúziós

protein-expressziót és a következményes kóros ALK-szignalizációt. A nem kissejtes tüdőcarcinomás esetek többségében az EML4 az ALK transzlokációs partnere. Ez egy EML4-ALK fúziós proteint hoz létre, ami egy, az EML4 N-terminális részével fúzionált ALK proteinkináz domént tartalmaz. Egy nem kissejtes tüdőcarcinoma sejtvonalban (H2228) kimutatták, hogy a ceritinib hatásos az EML4-ALK-aktivitás ellen, ami in vitro a sejtproliferáció gátlását, és egereknél és patkányoknál a H2228-eredetű xenograftokban a tumor regresszióját eredményezi.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Korábban nem kezelt ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC – A2301 randomizált, III. fázisú vizsgálat (ASCEND-4)

A ceritinib hatásosságát és biztonságosságát a korábban szisztémás daganatellenes kezelésben (beleértve az ALK-inhibitor-terápiát is) nem részesült előrehaladott ALK-pozitív NSCLC-betegek kezelésében – a neoadjuváns és az adjuváns terápia kivételével – az A2301 globális, multicentrumos, randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban igazolták.

Összesen 376 beteget randomizáltak 1:1 arányban (a WHO performance státusz szerinti csoportosításban, az adjuváns/neoadjuváns kemoterápia előtt és a szűrővizsgálat során diagnosztizált agyi metasztázis fennállása/hiánya alapján) egy ceretinibet (napi 750 mg, éhgyomorra) és egy másik,

kemoterápiás kezelést (a vizsgálatban résztvevő orvos döntése alapján 21 naponként alkalmazott pemetrexed [500 mg/m²] + ciszplatin [75 mg/m²] vagy karboplatin [AUC 5-6]) kapó csoportba. A

4 kemoterápiás ciklust (indukciót) befejező, progresszió nélküli betegek ezt követően monoterápiásan

alkalmazott pemetrexed (500 mg/m²) fenntartó kezelésben részesültek 21 naponta. Száznyolcvankilenc (189) beteget randomizáltak a ceretinib, míg száznyolcvanhét beteget (187) a kemoterápiás csoportba.

Az átlagéletkor 54 év (tartomány: 22-81 év) volt; a betegek 78,5%-a volt 65 évesnél fiatalabb. A betegek 57,4%-a volt nő, 57,3%-a kaukázusi, 42,0%-a ázsiai, 1,6%-a fekete és 2,6%-a egyéb rasszba sorolható. A betegek többségének (96,5%) adenocarcinomája volt és vagy sohasem dohányzott, vagy korábbi dohányos volt (92,0%). Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz 37% esetében 0, 56,4% esetében 1, míg 6,4% esetében 2 volt, továbbá 32,2%-nak volt a kiindulási időpontban agyi metasztázisa, akik közül 59,5% nem kapott előzeteses agyi besugárzást. A tünetes központi idegrendszeri áttétekkel rendelkező, neurológiailag instabil, illetve központi idegrendszeri tüneteik kezelésére a szűrővizsgálat előtti 2 héten belül emelkedő szteroid dózisokat igénylő betegeket kizárták a vizsgálatból.

A betegek a kezdeti progressziót követően is folytathatták a vizsgálatban elrendelt kezelést, amennyiben a vizsgáló orvos véleménye alapján az további klinikai előnnyel járt. A kemoterápiás karra randomizált betegek átmehettek a ceritinib kezelésben részesülők közé, amennyiben a vak elrendezésben működő, független értékelő bizottság (BIRC) a RECIST kritériumok alapján progressziót állapított meg. A kemoterápiás csoportban a kezelést megszakító 145-ből százöt (105) beteg (72,4%) ezt követően ALK-inhibítort kapott első daganatellenes szerként. Közülük 81 részesült ceritinib kezelésben.

A medián követési idő 19,7 hónap volt (a randomizálástól a vizsgálat végső időpontjáig) az elsődleges

elemzés alkalmával.

A vizsgálat teljesítette az elsődleges célkitűzését, amennyiben a BIRC által meghatározott progressziómentes túlélésben (PFS-ben) statisztikailag szignifikáns javulást igazolt (lásd a 3. táblázatot és az 1. ábrát). A vizsgálói értékelés alapján a ceritinib kedvező hatása a PFS-re

konzisztens volt, ami kiterjedt a különböző alcsoportokra, beleértve az életkort, a nemet, a rasszt, a

dohányzási státuszt, az ECOG teljesítménystátuszt és a betegségterhet.

Az elsődleges elemzés alkalmával a teljestúlélés- (OS) adatok nem voltak elegendőek, mert a

107 haláleset kb. 42,3%-át képviselte a végső OS-elemzéshez szükséges eseményszámnak.

Az A2301 vizsgálat hatásossági adatait a 3. táblázat összegzi, míg a PFS és az OS Kaplan–Meier-görbéit az 1. ábra és a 2. ábra mutatja a megadott sorrendben.

táblázat ASCEND-4 (A2301 vizsgálat) – Korábban kezelésben nem részesült, ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei (elsődleges elemzés)

	Ceritinib	Kemoterápia
	(N = 189)	(N = 187)
Progressziómentes túlélés (a BIRC szerint)
Események száma, n (%)	89 (47,1)	113 (60,4)
Medián, hónapok^d (95%-os CI)	16,6 (12,6; 27,2)	8,1 (5,8; 11,1)

HR (95%-os CI)^a 0,55 (0,42; 0,73)

p-érték^b <0,001

Teljes túlélés^c

Események száma, n (%)	48 (25,4)	59 (31,6)
Medián, hónapok^d (95%-os CI)	NE (29,3; NE)	26,2 (22,8; NE)
OS arány a 24. hónapban^d, % (95%-os	70,6 (62,2; 77,5)	58,2 (47,6; 67,5)
CI)
HR (95%-os CI)^a	0,73 (0,50; 1,08)
p-érték^b	0,056

Tumor válaszok (a BIRC szerint)

Teljes válaszarány (95%-os CI) 72,5% (65,5; 78,7) 26,7% (20,5; 33,7)

A válasz időtartama (a BIRC szerint)

Reszponderek száma	137	50
Medián, hónapok^d (95%-os CI)	23,9 (16,6; NE)	11,1 (7,8; 16,4)
Eseménymentességi arány a18. hónapban^d, % (95%-os CI)	59,0 (49,3; 67,4)	30,4 (14,1; 48,6)

HR=hazárd arány; CI=konfidenciaintervallum; BIRC= a besorolást nem ismerő, független

értékelő bizottság; NE= nem becsülhető.

a A Cox proporconális hazárd modell szerint végzett stratifikált analízis.

b Stratifikált log-rank teszt alapján.

c Az OS analízist nem korrigálták a a keresztezés hatásával

d Becslés a Kaplan–Meier-módszer alkalmazásával.

ábra ASCEND-4 (A2301 vizsgálat) – a progressziómentes túlélés BIRC szerint értékelt Kaplan–Meier-görbéi (elsődleges elemzés)

Hazárd arány = 0,55 95%-os CI (0,42; 0,73)

Kaplan–Meier-mediánok (95% CI) (hónap) ceritinib 750 mg: 16,6 (12,6; 27,2)

kemoterápia 8,1 (5,8; 11,1)

Logrank p-érték = <0,001

Cenzorálási idők

ceritinib 750 mg (n/N = 89/189) kemoterápia (n/N = 113/187)

Eseménymentesség valószínűsége (%)

100

0 2 4 6

8 10 12

14 16

18 20

22 24 26

28 30

32 34

Idő (hónap)

A kockázatnak még kitett betegek száma

Idő (hónap)	0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24	26	28	30	32	34
ceritinib 750 mg	189	155	139	125	116	105	98	76	59	43	32	23	16	11	1	1	1	0
Kemoterápia	187	136	114	82	71	60	53	35	24	16	11	5	3	1	1	0	0	0

Az OS záró elemzéséig 113 beteg (59,8%) halt meg a ceritinib-karon, míg 122 beteg (65,2%) halt meg a kemoterápiás karon. A medián OS 62,9 hónap (95%-os CI: 44,2; 77,6) volt a ceritinib-karon és

40,7 hónap (95%-os CI: 28,5; 54,5) volt a kemoterápiás karon. Statisztikailag szignifikáns mértékben, 24%-kal csökkent a halálozás kockázata a ceritinib-karon a kemoterápiás karhoz viszonyítva (HR: 0,76; 95%-os CI: 0,59; 0,99; p=0,020). A betegek nagy arányban léptek át a másik kezelésre: a kemoterápiás karról a betegek 61,5%-a tért át ceritinib alkalmazására. A betegek mindkét kezelési karon későbbi vonalbeli daganatellenes terápiákat is kaptak, köztük egyéb ALK-inhibitorokat, ami befolyásolta az OS-re vonatkozó kimenetelt.

Eseménymentesség valószínűsége (%)

ábra ASCEND-4 (A2301 vizsgálat) – a teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi kezelési karonként (az OS záró elemzése)

Cenzorálási idők

ceritinib 750 mg (n/N = 113/189) kemoterápia (n/N = 122/187)

Hazárd arány = 0,76 95%-os CI (0,59; 0,99)

Kaplan-Meier mediánok (95%-os CI) (hónap) ceritinib 750 mg: 62,9 (44,2; 77,6)

kemoterápia: 40,7 (28,5; 54,5) Logrank p-érték = 0,020

A kockázatnak még kitett betegek száma

Idő (hónap)

Idő (hónap) ceritinib 750 mg Kemoterápia

Az A2301 vizsgálatban 44, a kiindulási időpontban mérhető agyi metasztázissal rendelkező és a kiindulási időpontot követően legalább egy agyi radiológiai értékelésen átesett beteget (22 pácienst a ceritinib és 22 pácienst a kemoterápiás karban) értékelt a BIRC neuroradiológusa az intracranialis válasz vonatkozásában a módosított RECIST 1.1 (azaz legfeljebb 5 agyi laesio jelenléte) alapján. Az általános intracranialis válaszarány (OIRR) a ceritinib esetében nagyobb volt (72,7%, 95%-os CI: 49,8; 89,3), mint a kemoterápiás karon (27,3%, 95%-os CI: 10,7; 50,2).

A BIRC által a RECIST 1.1 alapján számított medián PFS a ceritinib-karon hosszabb volt, mint a kemoterápiás karon mind az agyi metasztázissal rendelkező, mind az agyi metasztázissal nem rendelkező betegek alcsoportjában. A medián PFS az agyi metasztázissal rendelkezőknél a ceritinib-karon 10,7 hónap (95%-os CI: 8,1; 16,4) volt, szemben a kemoterápiás karon megfigyelt 6,7 hónappal (95%-os CI: 4,1; 10,6), HR 0,70 (95%-os CI: 0,44; 1,12) értékkel. Az agyi metasztázissal nem rendelkező betegek medián PFS-értéke a ceritinib-karon 26,3 hónap (95%-os CI: 15,4; 27,7) volt, szemben a kemoterápiás karon észlelt 8,3 hónappal (95%-os CI: 6,0; 13,7) HR 0,48 (95%-os CI: 0,33;

0,69) értékkel.

Korábban kezelésben részesült ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC – A2303 randomizált, III. fázisú (ASCEND-5) vizsgálat

A ceritinib agyi metasztázissal rendelkező, illetve nem rendelkező, korábban már

kritozinib-kezelésben részesült, ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC betegek kezelésében mutatott

hatásosságát és biztonságosságát az A2303 globális, multicentrumos, randomizált, nyílt elrendezésű

III. fázisú vizsgálatban igazolták.

Összesen 231 előrehaladott ALK-pozitív NSCLC beteget vontak be az analízisbe, akik már előzetesen

krizotinib és kemoterápiás kezelésben részesültek (egy vagy két terápiás rezsimmel, benne egy platina-alapú dublett kemoterápiával). Száztizenöt (115) beteget randomizáltak a ceritinib és

száztizenhat (116) beteget a kemoterápiás csoportba (akik vagy pemetrexedet vagy docetaxelt kaptak). Hetvenhárom (73) beteg részesült docetaxel- és 40 beteg pemetrexed-kezelésben. A ceritinib-karon 115 beteget kezeltek naponta egyszer, éhgyomorra bevett 750 mg-os dózissal. Az átlagéletkor 54,0 év (tartomány: 28–84 év) volt; a betegek 77,1%-a volt 65 évesnél fiatalabb. A betegek 55,8%-a volt nő, 64,5%-a kaukázusi, 29,4%-a ázsiai, 0,4%-a fekete és 2,6%-a egyéb rasszba sorolható. A betegek többségének (97,0%) adenocarcinomája volt és vagy sohasem dohányzott, vagy korábbi dohányos volt (96,1%). Az ECOG teljesítménystátusz 46,3% esetében 0, 47,6% esetében 1, míg 6,1% esetében 2 volt, továbbá 58,0%-nak volt a kiindulási időpontban agyi metasztázisa. Az összes beteg előzetesen krizotinib-kezelésben részesült. Egy kivételével minden beteg kapott előzetesen kemoterápiát (benne platina dublett kemoterápiával) az előrehaladott betegségre; a ceritinib-kar betegeinek 11,3%-a és a kemoterápiás kar betegeinek 12,1%-a részesült előzetesen két kemoterápiás rezsimmel folytatott kezelésben az előrehaladott betegségre.

A medián követési idő 16,5 hónap volt (a randomizálástól a vizsgálat végső időpontjáig) az elsődleges

elemzés alkalmával.

A vizsgálat teljesítette elsődleges célkitűzését, amennyiben a ceritinib-karon a BIRC által meghatározott PFS-ben statisztikailag szignifikáns javulást igazolt, becsült 51%-os kockázatcsökkenéssel. a kemoterápiás karhoz képest (lásd 4. táblázat és 3. ábra). A ceritinib PFS-re gyakorolt előnyös hatása konzisztens volt a különböző alcsoportokban, beleértve az életkort, a nemet, a rasszt, a dohányzási státuszt, az ECOG teljesítménystátuszt, az agyi metasztázis jelenlétét, illetve a kritozinibre adott korábbi választ. A PFS-re gyakorolt előnyös hatást a helyi vizsgálói értékelés, valamint az általános válaszarány (ORR) és a betegség kontrollarány (DCR) analízise is támogatta.

Az elsődleges elemzés alkalmával az OS-adatok nem voltak elegendőek, mert a ceritinib-karon 48 (41,7%), míg a kemoterápiás karon 50 (43,1%) esemény következett be, ami a végső OS-analízishez szükséges esetek kb. 50%-ának felelt meg. Ezen felül a kemoterápiás karon 81 beteg (69,8%) részesült soronkövetkező ceritinib-kezelésben első daganatellenes terápiaként a vizsgálati kezelés abbahagyását követően.

Az A2303 vizsgálat hatásossági adatait az 4. táblázat összegzi, míg a PFS és az OS Kaplan–Meier-görbéit a 3. ábra és a 4. ábra mutatja a megadott sorrendben.

4. táblázat ASCEND-5 (A2303 vizsgálat) – Korábban kezelésben részesült ALK-pozitív, metasztázisos/előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei (elsődleges elemzés)

	Ceritinib (N = 115)	Kemoterápia (N = 116)
Követési időtartam		16,5
Medián (hónapok) (min – max)		(2,8–30,9)
Progressziómentes túlélés (a BIRC szerint) Események száma, n (%)	83 (72,2%)	89 (76,7%)
Medián, hónapok (95%-os CI)	5,4 (4,1; 6,9)	1,6 (1,4; 2,8)

HR (95%-os CI)^a 0,49 (0,36; 0,67)

p-érték^b <0,001

Teljes túlélés^c

Események száma, n (%)	48 (41,7%)	50 (43,1%)
Medián, hónapok (95%-os CI)	18,1 (13,4; 23,9)	20,1 (11,9; 25,1)
HR (95%-os CI)^a	1,00 (0,67; 1,49)
p-érték^b	0,496

Tumor válaszok (a BIRC szerint)

Objektív válaszarány (95%-os CI) 39,1% (30,2; 48,7) 6,9% (3,0; 13,1)

A válasz időtartama

Reszponderek száma	45	8
Medián, hónapok^d (95%-os CI)	6,9 (5,4; 8,9)	8,3 (3,5; NE)
Az eseménymentesség valószínűsége a 9.hónapban becsülve^d (95%-os CI)	31,5% (16,7%;47,3%)	45,7% (6,9%; 79,5%)

HR=hazárd arány; CI=konfidenciaintervallum; BIRC= a besorolást nem ismerő, független

értékelő bizottság; NE=nem becsülhető

a A Cox proporconális hazárd modell szerint végzett stratifikált analízis alapján

b Stratifikált log-rank teszt alapján.

c Az OS-analízist nem korrigálták a a keresztezés potenciális zavaró hatásával

d Becslés a Kaplan–Meier-módszer alkalmazásával.

ábra ASCEND-5 (A2303 vizsgálat) – a progressziómentes túlélés BIRC szerint értékelt Kaplan–Meier-görbéi (elsődleges elemzés)

Cenzorálási idők

ceritinib 750 mg (n/N = 83/115) kemoterápia (n/N = 89/116)

Hazárd arány = 0,49 95%-os CI (0,36; 0,67)

Kaplan–Meier mediánok (95%-os CI) (hónap) ceritinib 750 mg: 5,4 (4,1; 6,9)

kemoterápia: 1,6 (1,4; 2,8)

Log rank p-érték = <0,001

Eseménymentesség valószínűsége (%)

100

80

60

40

20

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Idő (hónap)

Idő (hónap) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

ceritinib 750 mg 115 87 68 40 31 18 12 9 4 3 2 1 0

Kemoterápia 116 45 26 12 9 6 2 2 2 0 0 0 0

A kockázatnak még kitett betegek száma

Az OS záró elemzéséig, medián 110 hónap időtartamú utánkövetéssel, 102 beteg (88,7%) halt meg a ceritinib-karon, míg 88 beteg (75,9%) halt meg a kemoterápiás karon. A medián OS 17,7 hónap (95%-os CI: 14,2; 23,7) volt a ceritinib-karon és 20,1 hónap (95%-os CI: 11,9; 31,2) volt a kemoterápiás karon. Nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns különbség az OS tekintetében a két kezelési kar között (HR 1,29; 95%-os CI: 0,96; 1,72; p=0,955). A betegek nagy arányban léptek át korán a másik kezelésre, a kemoterápiás karról 88 beteg (76%) tért át ceritinib alkalmazására. A betegek mindkét kezelési karon későbbi vonalbeli daganatellenes terápiákat is kaptak, köztük egyéb ALK-inhibitorokat. Általánosságban, a másik kezelésre való átlépés, valamint a későbbi vonalbeli terápiák alkalmazása számottevő zavaró tényező volt, ami csökkenthette a kezelési karok OS-értékei között esetleg meglévő különbséget.
ábra ASCEND-5 (A2303 vizsgálat) – a teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi kezelési karonként (az OS záró elemzése)

Eseménymentesség valószínűsége (%)

Cenzorálási idők

ceritinib 750 mg (n/N = 102/115) kemoterápia (n/N = 88/116)

Hazárd arány = 1,29 95%-os CI (0,96; 1,72)

Kaplan–Meier-mediánok (95%-os CI) (hónap) ceritinib 750 mg: 17,7 (14,2; 23,7)

kemoterápia: 20,1 (11,9; 31,2)

Log rank p-érték = 0,955

A kockázatnak még kitett betegek száma

Idő (hónap) ceritinib 750 mg Kemoterápia

Idő (hónap)

Az A2303 vizsgálatban 133, a kiindulási időpontban agyi metasztázissal rendelkező beteget

(66 pácienst a ceritinib-karon és 67 pácienst a kemoterápiás karon) értékelt a BIRC neuroradiológusa az intracranialis válasz vonatkozásában a módosított RECIST 1.1 (azaz legfeljebb 5 agyi laesio jelenléte) alapján. Az OIRR a kiindulási időpontban és a legalább egy alkalommal a kiindulási időpontot követően mérhető agyi metasztázissal rendelkező betegeknél a ceritinib-karon magasabb volt (35,3%, 95%-os CI: 14,2; 61,7), mint a kemoterápiás karon (5,0%, 95%-os CI: 0,1; 24,9). A BIRC által a RECIST 1.1 alapján számított medián PFS a ceritinib-karon hosszabb volt, mint a kemoterápiás karon mind az agyi metasztázissal rendelkező, mind az agyi metasztázissal nem rendelkező betegek alcsoportjában. A medián PFS az agyi metasztázissal rendelkező betegeknél a ceritinib-karon

4,4 hónap (95%-os CI: 3,4; 6,2) volt, szemben a kemoterápiás karon megfigyelt 1,5 hónappal (95%-os CI: 1,3; 1,8), ami hazárd rációban (HR) 0,54-es értéknek felel meg (95%-os CI: 0,36; 0,80). Az agyi metasztázis nélküli betegek medián PFS-értéke 8,3 hónap (95%-os CI: 4,1; 14,0) volt a ceritinib-karon, szemben a kemoterápiás karon mért 2,8 hónappal (95%-os CI: 1,4; 4,1), ami hazárd rációban (HR) 0,41-es értéknek felel meg (95%-os CI: 0,24; 0,69).

Az A2112 (ASCEND-8) dózisoptimalizációs vizsgálat

A ceritinib étkezés közben bevett 450 mg-os dózisának hatásosságát az A2112 (ASCEND-8) multicentrikus, nyílt elrendezésű, dózisoptimalizációs vizsgálatban értékelték. Összesen 147, korábban nem kezelt ALK-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő beteget randomizáltak egy étkezés közben, naponta egyszer bevett 450 mg-os ceritinib-dózissal (N = 73), illetve egy naponta egyszer, éhgyomorra bevett 750 mg-os ceritinib dózissal kezelt csoportba (N = 74). Az egyik kulcsfontosságú másodlagos végpont az ORR volt a BIRC által számított RECIST 1.1 alapján.

A korábban nem kezelt ALK-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegek alkotta két vizsgálati kar – 450 mg étkezés közben (N = 73) és 750 mg éhgyomorra (N = 74) – populációinak jellemzői ebben a sorrendben az alábbiak voltak: átlagéletkor 54,3 és

51,3 év, 65 év alattiak (78,1% és 83,8%), nők (56,2% és 47,3%), fehér bőrűek (49,3% és 54,1%),

ázsiaiak (39,7% és 35,1%), sohasem dohányzók vagy korábbi dohányosok (90,4% és 95,9%), WHO

PS 0 vagy 1 (91,7% és 91,9%), adenocarcinoma szövettan (98,6% és 93,2%) és agyi metasztázisok

(32,9% és 28,4%).

Az ASCEND-8 hatásossági eredményeit az 5. táblázat foglalja össze lentebb.

táblázat ASCEND-8 (A2112 vizsgálat) – Hatásossági eredmények korábban nem kezelt, ALK-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben a BIRC szerint

Hatásossági paraméter	Ceritinib 450 mg étkezés közben bevéve (N = 73)	Ceritinib 750 mg éhgyomorra (N = 74)
Általános válaszarány (ORR:	57 (78,1)	56 (75,7)
CR+PR), n (%) (95%-os CI)^a	(66,9; 86,9)	(64,3; 84,9)

CI: konfidenciaintervallum

Teljes válasz (CR), illetve részleges válasz (PR) ismételt értékeléssel megerősítve, legalább 4 héttel

azt követően, hogy a terápiás válasz kritériumai első alkalommal teljesültek.

Általános válaszarány a BIRC által számított RECIST 1.1 alapján.

aEgzakt binomiális 95%-os konfidencia intervallum

Az egykaros X2101 és A2201 vizsgálatok

A ceritinib a korábban egy ALK-inhibitorral kezelt, ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinomás betegek kezelésében való alkalmazását két globális, multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros, Fázis I/II vizsgálatban értékelték (X2101 vizsgálat és A2201 vizsgálat).

Az X2101 vizsgálatba összesen 246, ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinomás beteget válogattak

be, akiket naponta egyszer, éhgyomorra bevett 750 mg-os ceritinib dózissal kezeltek. Közülük 163 kapott korábban ALK-inhibitor- kezelést, és 83 korábban még nem kapott ALK-inhibitort. A

korábban egy ALK-inhibitorral kezelt, 163, ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinomás beteg medián életkora 52 év volt (szélső értékek: 24–80 év). A betegek 86,5%-a volt 65 évnél fiatalabb és 54%-a volt nő. A betegek többsége fehér bőrű (66,3%) vagy ázsiai (28,8%) volt. Adenocarcinomája 93,3%-uknak volt, és 96,9%-uk vagy sohasem, vagy csak régebben dohányzott. A vizsgálatba történő beválogatás előtt az összes beteget kezelték legalább egy rezsimmel, 16,0%-át egy korábbi rezsimmel, és 84,0%-át két vagy több rezsimmel.

Az A2201 vizsgálatba 140 olyan beteget vontak be, akiket korábban 1-3 vonal citotoxikus kemoterápival kezeltek, amit krizotinib-kezelés követett, és akiknél a krizotinib mellett progrediált a betegség. Medián életkoruk 51 év volt (szélső értékek: 29–80 év). A betegek 87,1%-a volt 65 évnél fiatalabb és 50,0%-uk volt nő. A betegek többsége fehér bőrű (60,0%) vagy ázsiai (37,9%) volt. A betegek 92,1%-ának adenocarcinomája volt.

A legfontosabb hatásossági adatok mindkét vizsgálat esetén az 6. táblázatban kerülnek összefoglalásra. Az A2201 vizsgálat végleges teljes túlélésre (overall survival; OS) vonatkozó adatai kerülnek bemutatásra. Az X2101 vizsgálat OS-adatai az analízis időpontjában még nem voltak véglegesek.

táblázat Az X2101 és a A2201 vizsgálatból származó hatásossági eredmények összefoglalása - ALK-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinomában

	X2101 vizsgálat ceritinib 750 mgN = 163	A2201 vizsgálat ceritinib 750 mgN = 140
A követés időtartama	10,2	14,1
Medián (hónap) (min – max)	(0,1–24,1)	(0,1–35,5)
Teljes válaszadási arány
Vizsgálatot végző (95%-os CI)	56,4% (48,5; 64,2)	40,7% (32,5; 49,3)
BIRC (95%-os CI)	46,0% (38,2; 54,0)	35,7% (27,8; 44,2)
Válaszreakció időtartama*
Vizsgálatot végző (hónap, 95%-os CI)	8,3 (6,8; 9,7)	10,6 (7,4; 14,7)
BIRC (hónap, 95%-os CI)	8,8 (6,0; 13,1)	12,9 (9,3; 18,4)
Progressziómentes túlélés
Vizsgálatot végző (hónap, 95%-os CI)	6,9 (5,6; 8,7)	5,8 (5,4; 7,6)
BIRC (hónap, 95%-os CI)	7,0 (5,7; 8,7)	7,4 (5,6; 10,9)
Teljes túlélés (hónap,95%-os CI)	16,7 (14,8; NE)	15,6 (13,6; 24,2)

NE = nem becsülhető

X2101 vizsgálat: A válaszreakciókat a RECIST 1.0 alkalmazásával értékelték A2201 vizsgálat: A válaszreakciókat a RECIST 1.1 alkalmazásával értékelték

*Csak olyan betegeket tartalmaz, akiknél megerősítették a CR-t, PR-t.

Az X2101 és A2201 vizsgálatokban agyi metastasisokat sorrendben a betegek 60,1%-ánál és 71,4%-ánál észleltek. A vizsgálat megkezdésekor agyi metastasisokkal bíró betegeknél a teljes válaszadási arány (ORR), a válaszreakció időtartama (DOR) és a progressziómentes túlélés (PFS)

(BIRC általi értékelése) összhangban volt az ezekben a vizsgálatokban résztvevő teljes populációból

jelentettel.

Nem adenocarcinoma szövettani eredmény

Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre az ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő olyan betegekkel, akiknek a szövettani eredménye nem adenocarcinoma volt.

Idősek

Idős betegeknél korlátozott mennyiségű hatásossági adat áll rendelkezésre. 85 évesnél idősebb

betegeknél nem állnak rendelkezésre hatásossági adatok.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a ceritinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől tüdőcarcinomában (kissejtes és nem kissejtes carcinoma) (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A ceritinib a csúcs plazmaszintjét (Cmax) a betegeknek történő egyszeri per os adást követően

körülbelül 4–6 órával éri el. A székletben lévő metabolit százalékarányok alapján az oralis abszorpciót

≥25%-osra becsülték. A ceritinib abszolút biohasznosulását nem határozták meg.

A ceritinib szisztémás expozíciója étellel történő adásakor megnövekedett. Egészséges vizsgálati alanyoknál a ceritinib AUCinf-értékei sorrendben 39%-kal és 64%-kal voltak magasabbak (Cmax megközelítőleg 42%-kal és 58%-kal magasabb) egyszeri 750 mg ceritinib dózis (tabletta) alacsony zsírtartalmú (kb. 330 kilokalóriát és 9 gramm zsírt tartalmazó), illetve magas zsírtartalmú (kb.

1000 kilokalóriát és 58 gramm zsírt tartalmazó) étellel való együttadáskor, az éhomi bevétellel összehasonlítva.

Az A2112 (ASCEND-8) dózisoptimalizációs vizsgálatban, amelyben naponta 450 mg vagy 600 mg ceritinibet adtak étkezés közben (kb. 100–500 kilokalória és 1,5–15 gramm zsír), illetve naponta 750 mg-ot éhgyomorra (a dózis és az étkezési körülmények elsődlegesen engedélyezett voltak), nem észleltek klinikailag jelentős különbséget az étkezés közben bevett, 450 mg-ot kapó vizsgálati kar (N = 36) és az éhgyomorra bevett, 750 mg ceritinibet kapó vizsgálati kar (N = 31) szisztémás, dinamikus egyensúlyi állapotban kialakult expozíciójában. Csak a dinamikus egyensúlyi állapotban mért AUC (90%-os CI) emelkedett kissé, 4%-kal (⁻13%, 24%), továbbá a Cmax (90%-os CI) 3%-kal (−14%, 22%). Ezzel szemben az étkezés közben bevett 600 mg ceritinib dinamikus egyensúlyi

állapotban mért AUC (90%-os CI) és Cmax (90%-os CI) értéke sorrendben 24%-kal (3%, 49%), illetve 25%-kal nőtt az éhgyomorra beadott 750 mg-mal összehasonlítva. A ceritinib legnagyobb ajánlott dózisa naponta egyszer 450 mg, étkezés közben bevéve (lásd 4.2 pont).

A ceritinib egyszeri, éhgyomorra történő oralis alkalmazását követően a betegeknél a ceritinib plazma-expozíciója, amit a Cmax és az AUClast mutat, az 50 mg–750 mg-os dózistartományban a dózissal arányosan nőtt. Az egyszeri dózis mellett nyert adatokkal szemben úgy tűnik, hogy az ismételt naponkénti adagolás után a dózis előtti koncentráció (Cmin) a dózissal arányosnál nagyobb mértékben növekszik.

Eloszlás

A ceritinib humán plazmafehérjékhez történő in vitro kötődése 97%, és 50 ng/ml és 10 000 ng/ml között független a koncentrációtól. A ceritinib a plazmához képest valamelyest nagyobb mértékben oszlik el a vörösvértestekben, így az átlagos in vitro vér–plazma-arány 1,35. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a ceritinib egy P-glikoprotein- (P-gp) szubsztrát, de nem szubsztrátja az emlőrák rezisztencia proteinnek (BCRP) vagy a multirezisztencia protein 2-nek (MRP2). A ceritinib megállapított in vitro látszólagos passzív permeabilitása alacsony.

Patkányoknál a ceritinib átjut az intakt vér–agy-gáton, és az agy-vér expozíció (AUCinf) aránya körülbelül 15%. A humán agy-vér expozíció arányra vonatkozóan nincsenek adatok.

Biotranszformáció

Az in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a CYP3A volt az a legfontosabb enzim, ami részt vett a ceritinib metabolikus clearance-ében.

Egy 750 mg-os radioaktív, éhgyomorra bevett ceritinib-dózis egyszeri, szájon át történő alkalmazását követően a ceritinib volt a fő keringő komponens az emberi plazmában. Összesen 11 keringő metabolitot találtak a plazmában, olyan alacsony szinten, hogy minden egyes metabolit esetén ≤2,3% volt a radioaktivitás AUC-hoz való átlagos hozzájárulás. Az egészséges alanyoknál azonosított fő biotranszformációs útvonal a mono-oxigenáció, az O-dealkiláció és az N-formiláció volt. Az elsődleges biotranszformációs produktumok másodlagos biotranszformációs útvonalai közé tartozott a

glükuronidáció és a dehidrogenáció. Az O-dealkilált ceritinibhez egy tiol-csoport kötődését is

megfigyelték.

Elimináció

Egyetlen per os, éhgyomorra bevett ceritinib-dózis után a betegeknél a ceritinib látszólagos terminális ^{felezési idejének geometriai átlaga (T}½^{) 31 és 41 óra közé esett a 400 mg–750 mg-os} dózistartományban. A ceritinib napi per os adagolása mellett a dinamikus egyensúlyi állapot megközelítőleg 15 nap alatt kerül elérésre, és ezt követően stabil marad, és 3 hetes naponkénti adagolás után az akkumulációs arány geometriai átlaga 6,2. A ceritinib látszólagos clearance-ének (CL/F) geometriai átlaga a napi 750 mg-os per os adagolás után alacsonyabb volt dinamikus egyensúlyi állapotban (33,2 liter/óra), mint egyetlen per os 750 mg-os dózis után (88,5 liter/óra), ami arra utal, hogy a ceritinib az idő múlásával nem lineáris farmakokinetikát követ.

A ceritinib és metabilitjai excretiójának elsődleges útvonala a széklet. Egyetlen per os dózis átlagosan 68%-a nyerhető vissza változatlan ceritinib formájában a székletből. Az alkalmazott per os dózisnak mindössze 1,3%-a nyerhető vissza a vizeletből.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

A ceritinib egyszeri dózis (éhgyomorra bevett 750 mg) melletti farmakokinetikájának májkárosodásra gyakorolt hatását enyhe (Child-Pugh A stádium; N = 8), közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium;

N = 7), illetve súlyos (Child-Pugh C stádium; N = 7) májkárosodásban szenvedő betegnél és 8 normális májfunkciójú egészséges önkéntesnél vizsgálták. A ceritinib AUCinf (plazmafehérjéhez nem kötött AUCinf) geometriai átlagértéke enyhe májkárosodásban szenvedőknél 18%-kal (35%), míg közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél 2%-kal (22%) emelkedett, a normális májfunkciójú vizsgálati alanyokhoz képest.

A ceritinib AUCinf (plazmafehérjéhez nem kötött AUCinf) geometriai átlagértéke 66%-kal (108%) emelkedett súlyos májkárosodásban, szemben a normális májfunkciójú vizsgálati alanyokkal (lásd

4.2 pont). A májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek célzott farmakokinetikai vizsgálatot dinamikus egyensúlyi állapotban.

Vesekárosodás

Kifejezetten a vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. A rendelkezésre álló adatok alapján a ceritinib veséken keresztül történő eliminációja elhanyagolható (az egyszeri per os dózis 1,3%-a).

Háromszáznegyvenöt, enyhe vesekárosodásban szenvedő beteg (kreatinin-clearance 60–<90 ml/perc), 82, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő beteg (kreatinin-clearance <60 ml/perc) és 546, egészséges veseműködésű beteg (kreatinin-clearance ≥90 ml/perc) populációs farmakokinetikai analízise alapján a ceritinib-expozíció az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő és a normális veseműködésű betegeknél hasonló volt, ami arra utal, hogy az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A ceritinibbel végzett klinikai vizsgálatokba súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance <30 ml/perc) betegeket nem vontak be (lásd 4.2 pont).

Az életkor, a nem és a rassz hatásai

A populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy az életkor, a nem és a rassz nem volt

klinikailag jelentős hatással a ceritinib-expozícióra.

A szív elektrofiziológiája

A ceritinib QT-távolságot megnyújtó potenciálját hét, ceritinibbel végzett klinikai vizsgálatban értékelték. Sorozat-EKG-kat készítettek a naponta egyszer, éhgyomorra szedett ceritinibbel kezelt 925 betegnél, hogy értékeljék a ceritinib QT-távolságra gyakorolt hatását egyetlen dózis adása után és dinamikus egyensúlyi állapotban. Az EKG-adatok kategorikus külső analízise 12 betegnél igazolt új,

500 ms-nál nagyobb QTc-t (1,3%). Ötvennyolc olyan beteg volt (6,3%), akiknél a QTc a kiindulási értékhez képest több, mint 60 ms-ot nyúlt. A QTc-adatok átlag dinamikus egyensúlyi (steady state) koncentráció mellett végzett centrális tendencia analízise az A2301 vizsgálatban azt igazolta, hogy a kiindulási időponttól számított QTc-megnyúlásra vonatkozó kétoldalas 90%-os CI felső határa éhgyomorra adott 750 mg ceritinib mellett 15,3 ms volt. Egy farmakokinetikai analízis arra utal, hogy a ceritinib koncentráció-függő QTc-emelkedést idéz elő (lásd 4.4 pont).