ZYNYZ 500 MG KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ZYNYZ 500 MG
Anuscsatorna laphámsejtes carcinomája (Squamous cell carcinoma of the anal canal, SCAC)
A ZYNYZ felnőttek számára javallott karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva első vonalbeli kezelésként alkalmazva olyan betegeknél, akik az anuscsatorna áttétes vagy inoperábilis, lokálisan kiújuló laphámsejtes carcinomájában (SCAC) szenvednek.
Merkel-sejtes carcinoma (MCC)
A ZYNYZ felnőttek számára javallott monoterápiában, első vonalbeli kezelésként alkalmazva olyan betegeknél, akik áttétes vagy kiújuló lokálisan előrehaladott Merkel-sejtes carcinomában (MCC) szenvednek, és nem alkalmasak kuratív műtétre vagy sugárkezelésre.
A kezelést a rosszindulatú betegségek kezelésében jártas szakorvosnak kell megkezdenie és felügyelnie.
Adagolás
Anuscsatorna laphámsejtes carcinomája (SCAC)
Az ajánlott dózis 500 mg retifanlimab 4 hetente, intravénás infúzióban, 30 perc alatt beadva, karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva 6 cikluson keresztül, majd ezt követően 500 mg dózisú retifanlimab-monoterápia 4 hetente minden ciklusban. A kezelést a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitásig, de legfeljebb 1 évig kell folytatni.
A karboplatin és a paklitaxel adagolásával és alkalmazásával kapcsolatban, beleértve az ajánlott betegellátást is, lásd a vonatkozó alkalmazási előírásokat.
Merkel-sejtes carcinoma (MCC)
Ajánlott dózisa 500 mg retifanlimab 4 hetente, intravénás infúzióban, 30 perc alatt beadva. A kezelést a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitásig, de legfeljebb 2 évig kell folytatni.
A dózis módosítása
A retifanlimab dózisának növelése vagy csökkentése nem indokolt.
Az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások kezelésére ajánlott dózismódosítások
az 1. táblázatban találhatók (lásd 4.4 és 4.8 pont).
-
táblázat: A ZYNYZ ajánlott dózismódosításai
Mellékhatás Súlyossága Dózismódosítás Pneumonitis 2. fokú A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek. 3. vagy 4. fokú Alkalmazását véglegesen abba kell hagyni. Colitis 2. vagy 3. fokú A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek. Kiújuló 3. fokú vagy 4. fokú Alkalmazását véglegesen abba kell hagyni. Hepatitis a máj tumoros érintettsége nélkülVAGYEmelkedett összbilirubinszint 3. fokú a normálérték felső határának (ULN) 3-szorosa fölé, de legfeljebb annak 8-szorosára emelkedett GOT (AST)- vagy GPT (ALT)-szinttelVAGYAz összbilirubinszint magasabb, mint azULN 1,5-szerese, de legfeljebb annak3-szorosa A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek.Alkalmazását véglegesen abba kell hagyni, ha a mellékhatások a szteroid-kezelés megkezdését követő 12 héten belül nem szűnnek meg, vagy a prednizon dózisát nem lehet naponta 10 mg (vagy ezzel ekvivalens) dózis alá csökkenteni aszteroid-kezelés megkezdését követő 12 héten belül. 4. fokú az ULN 8-szorosa fölé emelkedett GOT- vagy GPT-szinttel VAGYaz összbilirubin szintje magasabb, mintaz ULN 3-szorosa Alkalmazását véglegesen abba kell hagyni. Hepatitis a máj tumoros érintettségévelVAGYEmelkedett összbilirubinszint 3. fokú az ULN 5-szöröse fölé, de legfeljebb 10-szeresére emelkedett GOT- vagy GPT-szinttelVAGYAz összbilirubin szintje magasabb, mint az ULN 1,5-szerese, de legfeljebb annak 3-szorosa A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek.Alkalmazását véglegesen abba kell hagyni, ha a mellékhatások a szteroid-kezelés megkezdését követő 12 héten belül nem szűnnek meg, vagy a prednizon dózisát nem lehet naponta 10 mg (vagy ezzel ekvivalens) dózis alá csökkenteni aszteroid-kezelés megkezdését követő 12 héten belül. 4. fokú az ULN 10-szerese fölé emelkedett GOT- vagy GPT-szinttel VAGYaz összbilirubin szintje magasabb, mintaz ULN 3-szorosa Alkalmazását véglegesen abba kell hagyni. Mellékhatás Súlyossága Dózismódosítás Endokrinopátiák 2. fokú mellékvesekéreg-elégtelenség A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek, vagy a beteg klinikai állapota egyebekbenstabillá válik. 3. vagy 4. fokú mellékvesekéreg-elégtelenség A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek.Alkalmazását véglegesen abba kell hagyni, ha a mellékhatások a szteroid-kezelés megkezdését követő 12 héten belül nem szűnnek meg, vagy a prednizon dózisát nem lehet naponta 10 mg (vagy ezzel ekvivalens) dózis alá csökkenteni aszteroid-kezelés megkezdését követő 12 héten belül. 3. vagy 4. fokú hypothyreosis A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek, vagy a betegklinikai állapota egyebekben stabillá válik. 3. vagy 4. fokú hyperthyreosis A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek, vagy a betegklinikai állapota egyéb módon nem stabilizálódik. 3. vagy 4. fokú 1-es típusú diabetes mellitus (vagy hiperglikémia) A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek, vagy a beteg klinikai állapota egyebekben stabillá válik. 2. fokú agyalapi mirigy-gyulladás (tünetmentes) A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek.Amint a hormonpótló terápia hatására a beteg állapota rendeződött, a kezelés újraindítható. 2. fokú agyalapi mirigy-gyulladás (tüneteket okozó, pl. fejfájás, látászavarok) A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek.Amint a hormonpótló terápia hatására a beteg állapota rendeződött – ha szükséges volt – és a szteroid dózisának fokozatoscsökkentése befejeződött, a kezelés újraindítható 3. vagy 4. fokú agyalapimirigy-gyulladás (tüneteket okozó) A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek.Alkalmazását véglegesen abba kell hagyni, ha a mellékhatások a szteroid-kezelés megkezdését követő 12 héten belül nem szűnnek meg, vagy a prednizon dózisát nemlehet naponta 10 mg (vagy ezzel ekvivalens) dózis alá csökkenteni a -
Mellékvesekéreg-elégtelenség
-
Hypothyreosis
-
Hyperthyreosis
-
1-es típusú diabetes mellitus
-
Hyperglykaemia
-
Hypophysitis
Mellékhatás Súlyossága Dózismódosítás szteroid-kezelés megkezdését követő 12 héten belül. Nephritis és a veseműködés zavara 2. fokú emelkedett kreatinin-vérszint A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek. 3. vagy 4. fokú emelkedett kreatinin-vérszint Alkalmazását véglegesen abba kell hagyni.b Bőrreakciók 3. fokú bőrreakciók vagy SJS gyanúja vagy TEN gyanújaTartósan (legalább 2 hétig) fennálló,2. fokú A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek. 4. fokú bőrreakciók vagy igazolt SJS vagy igazolt TEN Alkalmazását véglegesen abba kell hagyni. Myocarditis Igazolt 2., 3. vagy 4. fokú Alkalmazását véglegesen abba kell hagyni. Egyéb, immunrendszerrel összefüggő mellékhatások (beleértve a myositist, encephalitist, demielinizációs neuropátiát, Guillain–Barré-szindrómát, szarkoidózist, autoimmun hemolitikus anémiát, pancreatitist, uveitist, adiabéteszes ketoacidózist, arthralgiát is) 3. fokú A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek. 4. fokú Alkalmazását véglegesen abba kell hagyni. Perzisztáló, 2. vagy3. fokú, immunrendszerrel összefüggő mellékhatások (az endokrinopátiák kivételével) 2. vagy 3. fokú (≥ 12 héttel az utolsó dózis után)Kiújuló 3. vagy 4. fokú Kiújuló 2. fokú pneumonitis Alkalmazását véglegesen abba kell hagyni. Infúzióval összefüggő reakciók 1. fokú Szakítsa meg az infúzió beadását vagy csökkentse az infúzió sebességét. 2. fokú Első előfordulás: Szakítsa meg az infúzió beadását, majd folytassa az eredeti beadási sebesség 50%-ával, amennyiben a tünetek 1 órán belül megszűnnek.További előfordulás: a javasolt profilaxist követően a gyógyszeralkalmazását véglegesen abba kell hagyni. 3. fokú Alkalmazását véglegesen abba kell hagyni.Amennyiben a beteg gyorsan reagál a tüneti kezelésre és/vagy az infúzió beadásának rövid időre történő megszakítására, a retifanlimabalkalmazását nem kell véglegesen abbahagyni. 4. fokú Alkalmazását véglegesen abba kell hagyni. GOT (AST) = glutamát-oxálacetát-transzamináz-; GPT (ALT) = glutamát-piruvát-transzamináz-; ULN = a normálérték felső határa; TB = összbilirubin; SJS = Stevens–Johnson-szindróma; TEN = toxikus epidermális nekrolízis.
a A toxicitás osztályozása a Nemzeti Rákellenes Intézet (National Cancer Institute, röv. NCI) Mellékhatásokra vonatkozó Közös Terminológiai Kritériumai (CTCAE) 5. verziója alapján történt.
b A retifanlimab alkalmazását csak abban az esetben kell véglegesen felfüggeszteni, ha azt a vesetoxicitás közvetlenül indokolja.
Betegkártya
A ZYNYZ-t felíró valamennyi orvosnak ismernie kell a betegkártyát és fel kell hívnia a betegek figyelmét a betegkártyára, amely elmagyarázza, hogy mit kell tenniük, amennyiben az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások bármilyen tünete jelentkezne náluk. Minden, retifanlimabbal kezelt beteg kap egy betegkártyát.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nincs szükség a dózis módosítására azoknál a betegeknél, akik 65 évesek vagy ennél idősebbek (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (kreatinin clearance < 30 ml/perc), és nem állnak rendelkezésre adatok a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekre vonatkozóan, ezért nem lehet adagolási javaslatokat adni (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Nincs szükség dózismódosításra enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében, és nem állnak rendelkezésre adatok a súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan, ezért nem lehet adagolási javaslatokat adni (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A retifanlimabnak nincs releváns alkalmazása 18 év alatti, az anuscsatorna laphámsejtes carcinomájában vagy Merkel-sejtes carcinomában szenvedő gyermekek és serdülők esetében.
Az alkalmazással kapcsolatos tudnivalók
A ZYNYZ intravénás alkalmazásra szolgál. Hígítás után intravénás infúzióban kell beadni 30 perc alatt.
A ZYNYZ nem adható intravénás lökés formájában vagy bolus injekcióban.
A ZYNYZ kizárólag intravénás infúzió formájában adható be steril, nem pirogén, alacsony fehérjekötő-képességű poliéterszulfon, polivinilidén-fluorid, vagy cellulóz-acetát szereléken keresztül, 0,2–5 mikronos, szerelékbe épített vagy kiegészítő szűrő, vagy 15 mikronos lyukméretű, szerelékbe épített vagy kiegészítő szűrőháló használatával. Tilos egyéb gyógyszereket ugyanazon az infúziós szereléken keresztül egyidejűleg beadni.
A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások
A retifanlimabbal kezelt betegeknél az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások jelentkezhetnek, amelyek súlyosak vagy halálosak lehetnek. Az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások bármely szervben vagy szövetben jelentkezhetnek, és egyszerre több szervrendszert is érinthetnek. Míg az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások általában a kezelési ideje alatt jelentkeznek, a tünetek a kezelés abbahagyását követően is manifesztálódhatnak. Az ebben a pontban felsorolt fontos, immunrendszerrel összefüggő mellékhatások nem tartalmazzák az összes, immunrendszerrel összefüggő lehetséges mellékhatást.
Az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások korai azonosítása és kezelése elengedhetetlen a retifanlimab biztonságos alkalmazásához. A betegek állapotát figyelemmel kell kísérni az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások tüneteinek és jeleinek észlelése érdekében. A vérvizsgálatok eredményeit, beleértve a májfunkció-vizsgálatokat és a
pajzsmirigyfunkció-vizsgálatokat is, a kezelés megkezdésekor és a kezelés ideje alatt rendszeresen ellenőrizni kell. Amennyiben fennáll az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások gyanúja, biztosítani kell a megfelelő szakorvosi konzultációt a kóreredet megerősítésére, illetve az egyéb okok kizárására.
A mellékhatások súlyossága alapján a retifanlimab-kezelést meg kell szakítani vagy véglegesen abba kell hagyni, és kortikoszteroid (napi 1 és 2 mg/ttkg közötti prednizon vagy ezzel ekvivalens) vagy más, megfelelő kezelést kell megkezdeni. Legfeljebb 1. fokúra történő javulás esetén meg kell kezdeni a kortikoszteroid dózisának fokozatos, legalább 1 hónapon keresztül történő csökkentését
(lásd 1. táblázat).
A megfigyeléses vizsgálatokból származó adatok alapján azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés előtt autoimmun betegség (AID) állt fenn, az immunellenőrzőpont-gátló kezelést követően az immunmediált mellékhatások kockázata nagyobb lehet, mint azoknál, akiknél korábban nem állt fenn AID. Ezen felül gyakoriak voltak a meglévő AID fellángolásai, amelyek azonban nagyrészt enyhék és kezelhetőek voltak. A retifanlimabra vonatkozóan azonban kevés adat áll rendelkezésre.
Immunrendszerrel összefüggő pneumonitis
Immunrendszerrel összefüggő pneumonitisről számoltak be retifanlimabbal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegek állapotát figyelemmel kell kísérni a pneumonitis esetleges tüneteinek és
jeleinek észlelése érdekében. Pneumonitis gyanúja esetén azt radiológiai képalkotó vizsgálattal meg kell erősíteni és ki kell zárni az egyéb lehetséges okokat. A retifanlimab-kezelést módosítani kell és a betegeket kortikoszteroidokkal kell kezelni (lásd 1. táblázat).
Immunrendszerrel összefüggő colitis
Immunrendszerrel összefüggő vastagbélgyulladásról számoltak be retifanlimabbal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegek állapotát figyelemmel kell kísérni a vastagbélgyulladás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, és a retifanlimab-kezelést módosítanki kell, valamint a beteget hasmenés elleni szerekkel és kortikoszteroidokkal kell kezelni (lásd 1. táblázat).
Immunrendszerrel összefüggő hepatitis
Immunrendszerrel összefüggő hepatitisről számoltak be retifanlimabbal kezelt betegeknél
(lásd 4.8 pont). A kóros értékek észlelése érdekében a májfunkciós eredményeket ellenőrizni kell a kezelés előtt és a kezelés ideje alatt rendszeresen, a klinikai értékelés alapján, és a
retifanlimab-kezelést módosítani kell, továbbá a hepatitist kortikoszteroidokkal kell kezelni
(lásd 1. táblázat). 1. fokú hepatitis esetén a májfunkció-vizsgálatokat hetente két alkalommal kell elvégezni, amíg a májfunkciós értékek vissza nem állnak a kiindulási értékre.
Immunrendszerrel összefüggő endokrinopátiák
Immunrendszerrel összefüggő endokrinopátiákról, többek között hypothyreosisról, a hyperthyreosisról, mellékvesekéreg-elégtelenségről, hypophysitisról és diabéteszes ketoacidózisról számoltak be a retifanlimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A kóros értékek észlelése érdekében a pajzsmirigyműködést a kezelés előtt és a kezelés ideje alatt rendszeresen ellenőrizni kell, illetve a kortizolszintet is monitorozni kell, amennyiben az a tünetek alapján és/vagy a
pajzsmirigy-stimuláló-hormon szintjének csökkenése alapján indokolt.
Hypothyreosis és hyperthyireosis
Immunrendszerrel összefüggő hypothyreosisról és hyperthyreosisról (a pajzsmirigy-gyulladást is beleértve) számoltak be retifanlimabbal kezelt betegeknél. Az immunrendszerrel összefüggő hypothyreosist és hyperthyreosist (beleértve a pajzsmirigy-gyulladást is) a retifanlimab-kezelés
1. táblázatban javasolt módosításával kell kezelni.
Agyalapi mirigy-gyulladás
Immunrendszerrel összefüggő agyalapi mirigy-gyulladást figyeltek meg retifanlimabbal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegek állapotát figyelemmel kell kísérni az agyalap mirigy-gyulladás klinikai tüneteinek és jeleinek észlelése érdekében, és retifanlimab-kezelés módosításával, kortikoszteroidokkal, illetve hormonpótló kezeléssel kell kezelni, ha az klinikailag indokolt (lásd
1. táblázat).
Mellékvesekéreg-elégtelenség
Immunrendszerrel összefüggő mellékvesekéreg-elégtelenségről számoltak be a retifanlimabot kapó betegeknél. A betegek állapotát figyelemmel kell kísérni a mellékvesekéreg-elégtelenség klinikai tüneteinek és jeleinek észlelése érdekében, és kortikoszteroidokkal, illetve hormonpótló kezeléssel kell kezelni, ha az klinikailag indokolt (lásd 1. táblázat).
1-es típusú diabetes mellitus
Immunrendszerrel összefüggő 1-es típusú diabetes mellitust figyeltek meg a PD-1 inhibitorokkal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegek állapotát figyelemmel kell kísérni a hiperglikémia és a diabétesz jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, amennyiben az a klinikai értékelés alapján indokolt, és szájon át adott vércukorszint-csökkentő szerekkel vagy inzulinnal és a
retifanlimab-kezelés módosításával kell kezelni (lásd 1. táblázat).
Immunrendszerrel összefüggő nephritis
Immunrendszerrel összefüggő nephritisről számoltak be retifanlimabbal kezelt betegeknél
(lásd 4.8 pont). A betegek állapotát figyelemmel kell kísérni a vesefunkció csökkenésének észlelése érdekében, és retifanlimab-kezelést módosítani kell, valamint a beteget kortikoszteroidokkal kell kezelni (lásd 4.2 pont).
Immunrendszerrel összefüggő bőrreakciók
Immunrendszerrel összefüggő bőrreakciókról, úgymint toxikus epidermális nekrolízisről számoltak be a retifanlimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). Stevens–Johnson-szindromás esetekről számoltak be a PD-1 inhibitorokat kapó betegeknél. A betegek állapotát figyelemmel kell kísérni a bőrreakciók jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. Az immunrendszerrel összefüggő bőrreakciókat
az 1. táblázat ajánlásai szerint kell kezelni.
Körültekintetően kell eljárni, a retifanlimab alkalmazásának mérlegelésekor olyan betegnél, akinél korábban súlyos vagy életveszélyes bőrreakció jelentkezett az egyéb immunellenőrzőpont-gátlókkal végzett kezelés során.
Egyéb immunrendszerrel összefüggő mellékhatások
Többek között a következő klinikailag jelentős, immunrendszerrel összefüggő mellékhatásokról számoltak be klinikai vizsgálatokban retifanlimabbal kezelt betegeknél: uveitis, arthritis, myositis, demielinizációs neuropátia (pl. Guillain–Barré-szindróma), pancreatitis, szívizomgyulladás, cholangitis és stomatitis (lásd 4.8 pont).
A betegek állapotát figyelemmel kell kísérni az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, és módosítani kell a retifanlimab-kezelésüket a 4.2 pontban leírtak szerint.
Infúzióval összefüggő reakciók
Mint minden egyéb terápiás fehérje, a retifanlimab is okozhat infúzióval összefüggő reakciókat, amelyek közül néhány súlyos lehet. A betegek állapotát figyelemmel kell kísérni az infúzióval összefüggő reakciók tüneteinek és jeleinek észlelése érdekében. A reakció súlyosságától és a kezelésre adott választól függően a retifanlimab-kezelést meg kell szakítani, vagy az infúzió sebességét csökkenteni kell, vagy az alkalmazását véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Mérlegelni kell a premedikációt lázcsillapító és/vagy antihisztamin adásával azoknál a betegeknél, akiknél korábban klinikailag jelentős reakciók fordultak elő a terápiás fehérjékkel végzett infúziós kezelések során (lásd 4.8 pont).
Hematológia
A retifanlimab karboplatinnal és paklitaxellel történő egyidejű alkalmazása növelte a neutropenia kockázatát és súlyosságát.
Ajánlott a gyakori hematológiai monitorozás, illetve a neutropenia kezelési irányelveit be kell tartani. Transzplantációval összefüggő mellékhatások
Szolidszerv-transzplantátum kilökődés
Szolid szerv transzplantátum kilökődéséről számoltak be a forgalomba hozatalt követően a
PD-1 inhibitorokkal kezelt betegeknél. A retifanlimab-kezelés növelheti a kilökődés kockázatát a szolidszerv-transzplantáción átesett betegeknél. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a retifanlimab-kezelés előnyét a szervkilökődés kockázatával szemben.
Az allogén haemopoeticus őssejttranszplantáció (HSCT) szövődményei
Halálos és egyéb súlyos mellékhatások fordulhatnak elő olyan betegeknél, akik allogén haemopoeticus őssejttranszplantáción (HSCT) estek át, mielőtt PD-1/PD-L1–blokkoló antitestekkel kezelték volna őket. Transzplantációval összefüggő szövődmény többek között a hiperakut graft-versus-host betegség (GvHD), az akut GvHD, a krónikus GvHD, májvéna-elzáródásos betegség csökkent intenzitású kondicionálás után, és szteroid-kezelést igénylő láz-szindróma (azonosított fertőző okok nélkül). Ezek a szövődmények a PD-1/PD-L1 blokád és az allogén HSCT között közbeiktatott terápia ellenére is előfordulhatnak. A betegek állapotát szorosan figyelemmel kell kísérni a transzplantációval összefüggő szövődmények észlelése érdekében, és azonnali beavatkozásra lehet szükség. Mérlegelje a PD-1/PD-L1–blokkoló antitesttel végzett kezelés előnyeit és a kockázatait az allogén HSCT előtt vagy után.
A klinikai programból kizárt betegek
A következő betegeket kizárták a klinikai programból: Eastern Cooperative Oncology Group (Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport, angol rövidítése ECOG) szerinti teljesítménystátusz ≥ 2; tüneteket okozó központi idegrendszeri áttétek; korábbi immunterápia vagy olyan autoimmun betegség, amely szisztémás immunszuppresszáns-kezelést igényelt; az anamnesisben szereplő rosszindulatú daganatok előző 3 évben; szervtranszplantáció; illetve aktív hepatitis-fertőzés. A kontrollálatlan HIV-fertőzésben szenvedő betegeket (CD4+ sejtszám kevesebb mint 300 sejt/μl, kimutatható vírusterhelés, vagy nem részesül rendkívül aktív antiretroviális terápiában) szintén kizárták.
Nátriumtartalom
A gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
A szakmai szabályoknak megfelelő farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat nem végeztek a retifanlimabbal. Mivel a retifanlimab a keringésből katabolizmus útján ürül ki, metabolikus gyógyszerinterakciók nem várhatók.
Kerülni kell a szisztémás kortikoszteroidok vagy immunszupresszánsok alkalmazását a retifanlimab-kezelés megkezdése előtt, a szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak kivételével (maximum napi 10 mg prednizon vagy ezzel ekvivalens), mivel hátrányosan befolyásolhatják a retifanlimab farmakodinámiás aktivitását és hatásosságát. Ennek ellenére a szisztémás kortikoszteroidok, illetve az egyéb immunszuppresszánsok alkalmazhatók a retifanlimab-kezelés megkezdése után az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások kezelésére (lásd 4.2 és 4.4 pont).
A retifanlimab várhatóan nem vesz részt olyan gyógyszerkölcsönhatásban, amely gyógyszertranszportereket vagy CYP-enzimeket érint.
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a retifanlimab-kezelés alatt és a retifanlimab utolsó dát követően még legalább 4 hónapig.
Terhesség
Nem állnak rendelkezésre adatok a retifanlimab terhes nőknél való alkalmazására vonatkozóan. Állatokon reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokat nem végeztek a retifanlimabbal. Az elvégzett állatkísérletek alátámasztották, hogy a PD-1/PD-L1 útvonal gátlása a fejlődő magzat, az immunrendszer által kiváltott, kilökődéséhez, és ezáltal a magzat elhalásához vezethet. Tehát, hatásmechanizmusa alapján a retifanlimab károsíthatja a magzatot, ha terhes nőnek adják be. A humán IgG4 immunglobulinokról ismert, hogy átjutnak a placentán; ennélfogva a retifanlimab az anyából átjuthat a fejlődő magzatba. A ZYNYZ alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást (lásd 5.3 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a retifanlimab metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A retifanlimab metabolitjainak állatok tejébe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ.
A humán IgG-globulinokról ismert, hogy kiválasztódnak az anyatejbe a születést követő első napokban; amelynek koncentrációja rövid idő elteltével jelentősen lecsökken, következésképpen az anyatejjel táplált csecsemő vonatkozásában a kockázat nem zárható ki ebben a rövid időszakban. Erre a rövid időszakra vonatkozóan el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a
retifanlimab-kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Ezt követően a retifanlimab a szoptatás ideje alatt is alkalmazható, amennyiben az klinikailag indokolt.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a retifanlimab a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásaira vonatkozóan. Nem végeztek állatkísérletes reprodukciós toxicitási vizsgálatokat a retifanlimab a termékenységre gyakorolt hatásának értékelésére.
A ZYNYZ kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A lehetséges mellékhatások, mint pl. a fáradtság miatt (lásd 4.8 pont), a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy legyenek óvatosak a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése során, amíg nem bizonyosodtak meg róla, hogy a retifanlimab-kezelés nincs rájuk kedveztőlen hatással.
A biztonságossági profil összefoglalása
A retifanlimabbal kezelt betegeknél immunrendszerrel összefüggő mellékhatások jelentkeztek. Ezeknek a túlnyomó része, beleértve a súlyos mellékhatásokat is, a megfelelő gyógyszeres kezelés vagy a retifanlimab-kezelés abbahagyása után megszűntek (lásd lentebb „Kiválasztott mellékhatások leírása”).
A monoterápiaként alkalmazott retifanlimab biztonságosságát 452 olyan betegnél értékelték, akiknél előrehaladott szolid tumort diagnosztizáltak, és 4 hetente az 500 mg-os ajánlott dózist kapták, beleértve 107 olyan beteget is, akik áttétet adó vagy kiújuló, lokálisan előrehaladott Merkel-sejtes carcinomában szenvedtek. A kezelés medián időtartama 5,4 hónap (tartomány: 1 nap–27 hónap) volt. A leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fáradtság (35,4%), bőrkiütés (18,8%), hasmenés (18,6%), anaemia (16,2%), bőrviszketés (15,9%), ízületi fájdalom (13,3%), székrekedés (13,3%), hányinger (13,3%), láz (13,1%) és csökkent étvágy (12,6%). A mellékhatások a betegek 11,7%-ánál súlyosak voltak; a legsúlyosabb mellékhatások immunrendszerrel összefüggő mellékhatások voltak. A betegek 8%-ánál a ZYNYZ-kezelést végleg leállították mellékhatások miatt; ezek többsége immunrendszerrel összefüggő esemény volt.
A retifanlimab karboplatinnal és paklitaxellel kombinált alkalmazásának biztonságosságát 154 áttétes vagy inoperábilis, lokálisan kiújuló SCAC-ben szenvedő betegnél értékelték. A retifanlimab-kezelés medián időtartama 7,4 hónap volt (tartomány: 1 nap–14,6 hónap). A leggyakoribb mellékhatások a neutropenia (70,1%), a viszketés (24%), a bőrkiütés (23,4%), a lymphopenia (14,3%), a hypothyreosis (14,3%) és az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (10,4%) voltak. A mellékhatások a betegek 13,6%-ánál voltak súlyosak; a legsúlyosabb mellékhatások immunrendszerrel összefüggő mellékhatások voltak. A betegek 5,8%-ánál a ZYNYZ-kezelést végleg leállították mellékhatások miatt; ezek többsége immunrendszerrel összefüggő esemény volt.
Mellékhatások táblázatos felsorolása
A 2. táblázatban a ZYNYZ-monoterápiában (N = 452), valamint karboplatinnal és paklitaxellel kombinált (N = 154) kezelésben részesült betegek összesített adataiból származó mellékhatások szerepelnek.
Ezek a mellékhatások szervrendszeri osztályok és gyakoriság szerint csoportosítva szerepelnek. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság szerint vannak megadva.
-
táblázat: A retifanlimabbal kezelt betegeknél jelentkezett mellékhatások
Retifanlimab-monoterápia (N = 452) Retifanlimab karboplatinnal és paklitaxellel kombinációban (N = 154) Szervrendszer Gyakoriság minden súlyossági fokban 3-4. fokú mellékhatások gyakorisága Gyakoriság minden súlyossági fokban 3-4. fokú mellékhatások gyakorisága Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakorianaemiaa Gyakorianaemiaa Nagyon gyakori lymphopeniab neutropeniac Nagyon gyakorineutropeniacGyakorilymphopeniab Endokrin betegségek és tünetek Gyakori hypothyreosis hyperthyreosisNem gyakori mellékvesekéreg-elégtelenség thyreoditisd hypophysitis1-es típusú diabetes mellituse Nem gyakori mellékvesekéreg-elégtelenség hypophysitis1-es típusú diabetes mellituse Nagyon gyakorihypothyreosisGyakori mellékvesekéreg-elégtelenség hyperthyreosis hypophysitis hyperglykaemiaNem gyakori autoimmun thyreoiditis másodlagos mellékvesekéreg-elégtelenség Gyakori mellékvesekéreg-elégtelenségNem gyakori hypothyreosis hyperthyreosis másodlagos mellékvesekéreg-elégtelenség Anyagcsere- és táplálkozásibetegségek és tünetek Nagyon gyakoricsökkent étvágy Nem gyakoricsökkent étvágy Gyakorihyponatraemia Gyakorihyponatraemia Idegrendszeri betegségek és tünetek GyakoriparaesthesiaNem gyakori polyneuropathiaf radiculopathia hangszálbénulás Nem gyakori polyneuropathiaf radiculopathia Nagyon gyakori perifériás szenzoros neuropathiaGyakori perifériás motoros neuropathia perifériás szenzomotoros neuropathia Gyakori perifériás szenzomotoros neuropathia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori uveitisg keratitis Nem gyakoriuveitisg Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori szívburokgyulladás szívizomgyulladás Nem gyakoriszívizomgyulladás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakoripneumonitish Nem gyakoripneumonitish Retifanlimab-monoterápia (N = 452) Retifanlimab karboplatinnal és paklitaxellel kombinációban (N = 154) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenés hányinger székrekedésGyakoricolitisiNem gyakori Hasnyálmirigy-gyulladás Nem gyakori hasmenés hasnyálmirigy-gyulladás colitisi Nagyon gyakoricolitisjGyakoristomatitis Gyakoricolitisj Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori hepatocelluláris májkárosodás hepatitiskNem gyakori hyperbilirubinaemi aCholangitis Nem gyakori hepatitisk hepatocelluláris májkárosodás cholangitis hyperbilirubinaemi a GyakorihepatitislNem gyakori immunmediált cholangitis GyakorihepatitislNem gyakori immunmediált cholangitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori bőrkiütésm viszketés Gyakoribőrkiütésm Nagyon gyakori viszketés bőrkiütésn GyakoribőrkiütésnNem gyakoriviszketés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakoriarthralgiaNem gyakori arthritiso myositiseosinophil fasciitis polymyalgia rheumatica Nem gyakori arthralgia arthritiso myositiseosinophil fasciitis Gyakoriarthritis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakoriakut vesekárosodás veseelégtelenségNem gyakori tubulointerstitialis nephritis Nem gyakoriakut vesekárosodás tubulointerstitialis nephritis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakorifáradtságp láz GyakorifáradtságpNem gyakoriláz Nagyon gyakoriasthenia Gyakoriasthenia Retifanlimab-monoterápia (N = 452) Retifanlimab karboplatinnal és paklitaxellel kombinációban (N = 154) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori emelkedett transzamináz-szintekq emelkedett kreatinin-vérszint emelkedett amiláz-szintemelkedett lipáz-szintemelkedett bilirubin-vérszint emelkedett pajzsmirigy-stimuláló hormon vérszintNem gyakori csökkent pajzsmirigy-stimuláló hormon vérszint Gyakori emelkedett transzamináz-szintekqNem gyakori emelkedett bilirubin-vérszint emelkedett lipáz-szintemelkedett kreatinin-vérszint emelkedett amiláz-szint Nagyon gyakori emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szintGyakori emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint emelkedett lipáz-szintemelkedett kreatinin-vérszint emelkedett amiláz-szint Gyakori emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint emelkedett lipáz-szintNem gyakori emelkedett kreatinin-vérszint emelkedett amiláz-szint Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori infúzióval összefüggő reakciókr Nem gyakori infúzióval összefüggő reakciókr Gyakori infúzióval összefüggő reakciók Nem gyakori infúzióval összefüggő reakciók a Magában foglalja az anaemiát, a vashiányos anaemiát, a rosszindulatú betegségekhez társuló anaemiát és a B12-vitamin hiányához társuló anaemiát.
b Magában foglalja a lymphopeniát és a csökkent limfocita számot.
c Magában foglalja a neutropeniát és a csökkent neutrofilszámot.
d Magában foglalja a pajzsmirigygyulladást és az autoimmun pajzsmirigygyulladást.
e Magában foglalja a diabéteszes ketoacidózist.
f Magában foglalja a polineuropátiát és a demielinizációs polineuropátiát.
g Magában foglalja az uveitist és az iritist.
h Magában foglalja a pneumonitist, az interstitiális tüdőbetegséget, a szervülő pneumoniát és a tüdőinfiltrációt.
i Magában foglalja a vastagbélgyulladást és az immunrendszerrel összefüggő enterocolitist.
j Magában foglalja a colitist, az immunmediált enterocolitist és az immunmediált hasmenést.
k Magában foglalja a hepatitist és az autoimmun hepatitist.
l Magában foglalja a hepatitist és az immunmediált hepatitist.
m Magában foglalja a kiütést, a makulopapuláris bőrkiütéseket, az erythemás bőrkiütéseket, a viszkető bőrkiütést, a dermatitiszt, a pszoriázist, macularis kiütést, papularis kiütéseket, lichenoid keratosist, pustulosus kiütéseket, dermatitis bullosat, palmoplantaris erythrodysaesthesa, toxikus epidermális nekrolízis és toxikus bőrkiütés kifejezéséket.
n Magában foglalja a bőrkiütést, az erythemás bőrkiütést, a makulopapuláris bőrkiütést és a viszkető bőrkiütést.
o Magában foglalja az ízületi gyulladást és a sokízületi gyulladást.
p Magában foglalja a gyengeséget és a fáradtságot.
q Magában foglalja a megemelkedett transzamináz-szinteket, az megemelkedett
glutamát-piruvát-transzamináz--szintet és a megemelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szintet.
r Magában foglalja a gyógyszer-túlérzékenységet és az infúzióval összefüggő reakciókat.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Az alább ismertetett egyes mellékhatások a retifanlimab-monoterápia 452, előrehaladott, szolid tumorban szenvedő beteg összesített biztonságossági adatain alapulnak, beleértve az áttétes vagy kiújuló, lokálisan előrehaladott MCC-ben szenvedő betegeket is, és a retifanlimab karboplatinnal és paklitaxellel kombinációban történő alkalmazásának 154, áttétes vagy inoperábilis, lokálisan kiújuló
SCAC-ban szenvedő betegnél értékelt biztonságossági adatain. A mellékhatások kezelési irányelveinek leírását a 4.2 pont tartalmazza.
Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások (lásd 4.4 pont)
Immunrendszerrel összefüggő pneumonitis
Immunrendszerrel összefüggő pneumonitis a retifanlimab-monoterápiával kezelt betegek 3,1%-ánál jelentkezett, a betegek 1,3%-ánál volt 2. fokú, 0,9%-ánál 3. fokú, illetve 0,2%-ánál 5. fokú. A pneumonitis jelentkezéséig eltelt medián időtartam 100 nap (43–673 nap) volt. A pneumonitis a betegek 0,2%-ánál vezetett a retifanlimab-kezelés abbahagyásához. Azok közül a betegek közül, akiknél pneumonitis jelentkezett, a betegek 71,4%-a részesült szisztémás kortikoszteroid-kezelésben. A pneumonitis a betegek 78,6%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 37 nap (9–104 nap) volt.
Immunrendszerrel összefüggő vastagbélgyulladás
Immunrendszerrel összefüggő vastagbélgyulladás a retifanlimab-monoterápiával kezelt betegek
2,7%-ánál jelentkezett, a betegek 1,1%-ánál volt 2. fokú, 0,4%-ánál 3. fokú, illetve 0,2%-ánál 4. fokú. A vastagbélgyulladás jelentkezéséig eltelt medián időtartam 165,5 nap (11–749 nap) volt. A vastagbélgyulladás a betegek 0,9%-ánál vezetett a retifanlimab-kezelés abbahagyásához. A vastagbélgyulladásban szenvedő betegek 75%-a kapott szisztémás kortikoszteroidokat, 8,3%-uk pedig egyéb immunszuppresszáns (infliximab) kezelésben részesült. A vastagbélgyulladás a betegek
66,7%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 83,5 nap (15–675 nap) volt.
A karboplatinnal és paklitaxellel kombinált retifanlimab-kezelésben részesülő, SCAC-ban szenvedő betegek 10,4%-ánál jelentkezett immunrendszerrel összefüggő colitis, ezek közül a betegek 3,2%-ánál volt 2. fokú, 2,6%-ánál 3. fokú, illetve 0,6%-ánál 4. fokú. A colitis jelentkezéséig eltelt medián időtartam 83,5 nap (3–271 nap) volt. A colitis a betegek 1,3%-ánál vezetett a retifanlimab-kezelés abbahagyásához. A colitisben szenvedő betegek 93,8%-a kapott szisztémás kortikoszteroidokat, 6,3%-a pedig egyéb immunszuppresszáns (infliximab) kezelésben részesült. A colitis a betegek 93,8%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 27 nap (1–102 nap) volt.
Immunrendszerrel összefüggő nephritis
Immunrendszerrel összefüggő nephritis a retifanlimab-monoterápiával kezelt betegek 2%-ánál jelentkezett, a betegek 0,4%-ánál volt 2. fokú, 1,1%-ánál 3. fokú, illetve 0,4%-ánál 4. fokú. A nephritis jelentkezéséig eltelt medián időtartam 176 nap (15–515 nap) volt. A nephritis a betegek 1,1%-ánál vezetett a retifanlimab-kezelés abbahagyásához. Azok közül a betegek közül, akiknél nephritis jelentkezett, a betegek 66,7%-a részesült szisztémás kortikoszteroid-kezelésben. A nephritis a betegek 44,4%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 22,5 nap (9–136 nap) volt.
Immunrendszerrel összefüggő endokrinopátiák
Hipotireózis a retifanlimab-monoterápiával kezelt betegek 10,2%-ánál jelentkezett, ezek közül a betegek 4,9%-ánál 2. fokú volt. A hipotireózis jelentkezéséig eltelt medián időtartam 88 nap (1–
505 nap) volt. Ezen mellékhatások közül egyik sem vezetett a retifanlimab-kezelés abbahagyásához. A hipotireózis a betegek 32,6%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam
56 nap (2–224 nap) volt.
A karboplatinnal és paklitaxellel kombinált retifanlimab-kezelésben részesülő, SCAC-ban szenvedő betegek 14,3%-ánál fordult elő hypothyreosis, ezek közül a betegek 9,1%-ánál volt 2. fokú, 0,6%-ánál
4. fokú. A hypothyreosis jelentkezéséig eltelt medián időtartam 138,5 nap (55–390 nap) volt. A hypothyreosis 1 betegnél a retifanlimab-kezelés leállításához vezetett. A hypothyreosis a betegek 27,3%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 114 nap (57–212 nap) volt.
Hyperthyreosis a retifanlimab-monoterápiával kezelt betegek 5,8%-ánál jelentkezett, ezek közül a betegek 2,7%-ánál 2. fokú volt. A hyperthyreosis jelentkezéséig eltelt medián időtartam 55,5 nap (8–575 nap) volt. Ezen mellékhatások közül egyik sem vezetett a retifanlimab-kezelés abbahagyásához. A hyperthyreosis a betegek 61,5%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 74 nap (15–295 nap) volt.
A karboplatinnal és paklitaxellel kombinált retifanlimab-kezelésben részesülő, SCAC-ban szenvedő betegek 8,4%-ánál fordult elő hyperthyreosis, ezek közül a betegek 3,2%-ánál volt 2. fokú, 0,6%-ánál
3. fokú. A hyperthyreosis jelentkezéséig eltelt medián időtartam 82 nap (8–278 nap) volt. Ezen mellékhatások közül egyik sem vezetett a retifanlimab-kezelés abbahagyásához. A hyperthyreosis a betegek 76,9%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 29 nap (8–
130 nap) volt.
Agyalapi mirigy-gyulladás a retifanlimab-monoterápiával kezelt betegek 0,7%-ánál jelentkezett, a betegek 0,4%-ánál volt 2. fokú, 0,2%-ánál 3. fokú. Az agyalapi mirigy-gyulladás jelentkezéséig eltelt medián időtartam 308 nap (266–377 nap) volt. Az agyalapi mirigy-gyulladás a betegek 0,2%-ánál vezetett a retifanlimab kezelés abbahagyásához. Az agyalapi mirigy-gyulladás a betegek 33,3%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 6 nap volt.
A karboplatinnal és paklitaxellel kombinált retifanlimab-kezelésben részesülő, SCAC-ban szenvedő betegek közül 2 betegnél fordult elő hypophysitis (1,3%, mindkettő 2. fokú). A hypophysitis jelentkezéséig eltelt medián időtartam 192 nap (90–294 nap) volt. Ezen mellékhatások közül egyik sem vezetett a retifanlimab-kezelés abbahagyásához. A hypophysitis a 2 beteg közül 1-nél megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt időtartam 8 nap volt.
Mellékvesekéreg-elégtelenség a retifanlimab-monoterápiával kezelt betegek 0,9%-ánál jelentkezett, a betegek 0,4%-ánál 2. fokú volt, illetve 0,4%-ánál 3. fokú. A mellékvesekéreg-elégtelenség jelentkezéséig eltelt medián időtartam 220,5 nap (146–275 nap) volt. Ezen mellékhatások közül egyik sem vezetett a retifanlimab-kezelés abbahagyásához. A mellékvesekéreg-elégtelenség a betegek
25%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt időtartam 12 nap volt.
A karboplatinnal és paklitaxellel kombinált retifanlimab-kezelésben részesülő, SCAC-ban szenvedő betegek esetében a betegek 5,8%-ánál fordult elő mellékvesekéreg-elégtelenség, ezek közül a betegek 1,9%-ánál volt 2. fokú, 1,9%-ánál 3. fokú. A mellékvesekéreg-elégtelenség jelentkezéséig eltelt medián időtartam 197 nap (63–302 nap) volt. Egy esemény a retifanlimab-kezelés abbahagyásához vezetett. A mellékvesekéreg-elégtelenség a betegek 44,4%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt időtartam 13,5 nap volt.
Diabéteszes ketoacidózisként (3. fokú) megjelenő 1-es típusú diabetes mellitus fordult elő a retifanlimabot monoterápiában kapó betegek 0,2%-ánál. A diabéteszes ketoacidózis jelentkezéséig eltelt idő 284 nap volt. Ez az esemény nem vezetett a retifanlimab-kezelés felfüggesztéséhez, és 6 nap alatt megszűnt.
Immunrendszerrel összefüggő hepatitis
Immunrendszerrel összefüggő hepatitis a retifanlimab-monoterápiával kezelt betegek 3,5%-ánál jelentkezett, a betegek 0,9%-ánál volt 2. fokú, 2,4%-ánál 3. fokú, illetve 0,2%-ánál 4. fokú. A hepatitis jelentkezéséig eltelt medián időtartam 70,5 nap (8–580 nap) volt. A hepatitis a betegek 1,5%-ánál vezetett a retifanlimab-kezelés abbahagyásához. A hepatitises betegek 81,3%-a kapott szisztémás kortikoszteroidokat, 6,3%-uk pedig egyéb immunszuppresszáns (mikofenolát-mofetil) kezelésben részesült. A hepatitis a betegek 56,3%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 22 nap (6–104 nap) volt.
A karboplatinnal és paklitaxellel kombinált retifanlimab-kezelésben részesülő, SCAC-ban szenvedő betegek közül 2 betegnél jelentkezett immunrendszerel összefüggő hepatitis (1,3%, mindkettő
3. fokú). A hepatitis jelentkezéséig eltelt medián időtartam 195,5 nap (140–3251 nap) volt. A hepatitis 1 betegnél a retifanlimab-kezelés leállításához vezetett. Mindkét hepatitisben szenvedő beteg kapott szisztémás kortikoszteroidokat és egyéb immunszuppresszáns (mikofenolát-mofetil) kezelésben is részesült. A hepatitis mindkét betegnél megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 58,5 nap (57–60 nap) volt.
Immunrendszerrel összefüggő bőrreakciók
Immunrendszerrel összefüggő bőrreakciók a retifanlimab-monoterápiával kezelt betegek 9,5%-ánál jelentkeztek, a betegek 8%-ánál voltak 2. fokúak, 1,1%-ánál 3. fokúak, illetve 0,2%-ánál 4. fokúak. A bőrreakciók jelentkezéséig eltelt medián időtartama 86 nap (2–589 nap) volt. A bőrreakciók a betegek 0,7%-ánál vezettek a retifanlimab-kezelés abbahagyásához. Azok közül a betegek közül, akiknél bőrreakciók jelentkeztek, a betegek 32,6%-a részesült szisztémás kortikoszteroid-kezelésben. A bőrreakciók a betegek 72,1%-ánál megszűntek, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 37 nap (3–470 nap) volt.
A karboplatinnal és paklitaxellel kombinált retifanlimab-kezelésben részesülő, SCAC-ban szenvedő betegek 11,7%-ánál jelentkeztek immunrendszerrel összefüggő bőrreakciók, ezek közül a betegek 9,7%-ánál volt 2. fokú, illetve 1,9%-ánál 3. fokú. A bőrreakciók megjelenéséig eltelt medián időtartam 46,5 nap (2–443 nap) volt. A bőrreakciók 2 betegnél vezettek a retifanlimab-kezelés leállításához.
Azon betegek közül, akiknél bőrreakciók jelentkeztek a betegek 33,3%-a részesült szisztémás kortikoszteroid-kezelésben. A bőrreakciók a betegek 72,2%-ánál megszűntek, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 22 nap (5–385 nap) volt.
Infúzióval összefüggő reakciók
Infúzióval összefüggő reakciók a retifanlimab-monoterápiával kezelt betegek 6,2%-ánál jelentkeztek, a betegek 2,2%-ánál voltak 2. fokúak, illetve 0,4%-ánál 3. fokúak. Az infúzióval összefüggő reakciók a betegek 0,4%-ánál vezetett a retifanlimab-kezelés abbahagyásához.
A karboplatinnal és paklitaxellel kombinált retifanlimab-kezelésben részesülő, SCAC-ban szenvedő betegek 9,7%-ánál jelentkeztek infúzióval összefüggő reakciók, a betegek 1,9%-ánál 3. fokú volt. Az infúzióval összefüggő reakciók egyike sem vezetett a retifanlimab-kezelés leállításához.
Laboratóriumi eltérések
A kemoterápiával kombinált retifanlimab-kezelésben részesülő, SCAC-ban szenvedő betegek több mint 3%-ánál jelentkezett a laboratóriumi eltéréseknek a kiindulási értékről 3. vagy 4. fokúra történő változása, amely a betegeknél a következő arányokban fordult elő: 42,8%-nál a limfocitaszám csökkenése, 52%-nál a neutrofilszám csökkenése, 4,5%-nál a lipáz-szint, 3,9%-nál a glutamát-piruvát-transzamináz-szint és 3,9%-nál a glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint változása.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - ZYNYZ 500 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, PD-1/PD-L1 (programozott sejthalál protein 1/halál
ligand 1) inhibitorok. ATC kód: L01FF10
Hatásmechanizmus
A retifanlimab egy G4 immunglobulin (IgG4) monoklonális antitest, amely a programozott sejthalál receptor-1-hez (PD-1) kötődik, és meggátolja annak interakcióját a PD-L1 és a PD-L2 ligandjaival. A PD-1 összekapcsolódása a PD-L1 és a PD-L2 ligandjaival, amelyeket antigén-prezentáló sejtek expresszálnak, és amelyeket tumorsejtek és/vagy egyéb sejtek expresszálhatnak a tumor
mikrokörnyezetében, a T-sejt funkció, úgymint a proliferáció, a citokinszekréció és a citotoxikus aktivitás gátlását eredményezi. A retifanlimab a PD-1 receptorhoz kötődik, gátolja az interakciót annak PD-L1 és PD-L2 ligandjaival, és erősíti a T-sejtek aktivitását.
Farmakodinámiás hatások
Immunogenitás
Gyógyszer elleni antitesteket (anti-drug antibodies, röv. ADA) ritkán észleltek. Az ADA a farmakokinetikára, a hatásosságra vagy a biztonságosságra gyakorolt hatására utaló jeleket nem figyeltek meg.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Anuscsatorna laphámsejtes carcinomája (SCAC)
A retifanlimab karboplatinnal és paklitaxellel kombinációban történő alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát a POD1UM-303/InterAACT-2 vizsgálatban értékelték, amely egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, III. fázisú vizsgálat volt, amelybe kemoterápiával még nem kezelt, áttétes vagy inoperábilis, lokálisan kiújuló SCAC-ban szenvedő betegeket vontak be. Autoimmun betegségek aktív fázisában vagy immunszuppresszáns kezelést igénylő állapotban lévő, súlyos máj- vagy vesekárosodásban, klinikailag jelentős szívbetegségben szenvedő betegek, illetve akiknek a kórelőzményében szervátültetés szerepelt vagy az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátuszuk (performance core, PS) 2-es vagy annál nagyobb volt, illetve akiknél interstitialis tüdőbetegséget vagy aktív, nem fertőző pneumonitist igazoltak, nem vehettek részt a vizsgálatban. A vizsgálatban részt vehettek azok a betegek, akik korábban nem részesültek szisztémás terápiában, kivéve azokat, akik radioszenzibilizáló szert kaptak illetve a vizsgálatba való belépés előtt legalább 6 hónappal befejezték a neoadjuváns vagy adjuváns terápiát, valamint azok a HIV-pozitív betegek, akiknél a vírusterhelés nem volt kimutatható, a CD4+ sejtszámuk ≥ 200 sejt/mikroliter volt, és antiretrovirális terápiát kaptak. A vizsgálatba nem vontak be olyan betegeket, akiket korábban PD-(L)1-re irányuló terápiákkal kezeltek.
A randomizálást a PD-L1 expresszió (< 1% vs. ≥ 1%), a régió és a betegség kiterjedése (lokálisan kiújuló vs. áttétes) alapján rétegezték. A betegeket 1:1 arányban randomizálták, hogy a következő kezelések egyikét kapják:
-
500 mg retifanlimab intravénásan 4 hetente az 1. napon, 5 mg/ml karboplatin AUC az 1. napon, és 80 mg/m2 paklitaxel az 1., 8. és 15. napon 6 cikluson keresztül, majd 500 mg retifanlimab
intravénásan 4 hetente.
-
Placebo intravénásan 4 hetente az 1. napon, 5 mg/ml karboplatin AUC az 1. napon, és 80 mg/m2
paklitaxel az 1., 8. és 15. napon 6 cikluson keresztül, majd 500 mg placebo intravénásan
4 hetente.
A retifanlimab-kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, a halál bekövetkezéséig vagy a beleegyezés visszavonásáig folytatódott, legfeljebb 12 hónapig. A tumorválasz értékelését 8 hetente végezték a kezelési időszak alatt. Azoknak a betegeknek, akik placebót kaptak karboplatinnal és paklitaxellel kombinációban, és akiknél a betegség progresszióját tapasztalták (a kezelési besorolást nem ismerő, független központi felülvizsgálat [BICR] által igazolva), lehetőségük volt arra, hogy 500 mg retifanlimab-monoterápiában részesüljenek egy keresztezett elrendezésű kezelési időszakban.
A bevont 308 beteg medián életkora 62 év (29-86 év) volt, a betegek közül 31 (10,1%) 75 éves vagy annál idősebb volt; a betegek 27,9%-a férfi, 87,3%-a kaukázusi rasszhoz tartozó volt, az ECOG-teljesítménystátusza pedig 0 (54,5%) vagy 1 (45,1%) volt. A betegek 71%-a korábban sugárkezelést kapott, 34,7%-uk pedig műtéten esett át. A betegek 4%-a HIV-pozitív volt. A betegek 83%-a áttétes betegségben szenvedett a kiinduláskor. A tumorok 91%-ában ≥1%-os PD-L1 expresszió volt jelen.
Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet a BICR a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (RECIST) 1.1-es verziója szerint értékelt, a kulcsfontosságú másodlagos végpont pedig a teljes túlélés (OS) volt. További másodlagos hatásossági végpontok voltak az objektív válaszarány (ORR) és a válasz időtartama (DOR).
A hatásossági eredményeket a 3. táblázat, az 1. ábra és a 2. ábra összegzi.
-
táblázat: A POD1UM-303/InterAACT-2 vizsgálat hatásossági eredményei áttétes vagy
inoperábilis, lokálisan kiújuló SCAC-ban szenvedő betegeknél
| Végpont | ZYNYZ karboplatinnal és paklitaxellel kombinációban(N = 154) | Placebo karboplatinnal és paklitaxellel kombinációban(N = 154) |
| Progressziómentes túlélésa,b | ||
| Események, n (%) | 92 (59,7) | 110 (71,4) |
| Medián érték hónapokban (95%-os CI) | 9,3 (7,5; 11,3) | 7,4 (7,1; 7,7) |
| Kockázati arány (95%-os CI) | 0,63 (0,47; 0,84) | |
| p-értékc | 0,0013 | |
| Teljes túlélésd | ||
| Halál, n (%) | 78 (50,6) | 94 (61,0) |
| Medián érték hónapokban (95%-os CI) | 32,8 (25,7; 44,5) | 22,2 (15,7; 27,2) |
| Kockázati arány (95%-os CI) | 0.75 (0,55; 1,01) | |
| Objektív válaszaránya | ||
| Objektív válaszarány (95%-os CI) | 55,8% (47,6; 63,8) | 44,2% (36,2; 52,4) |
CI = konfidenciaintervallum.
a Az elsődleges elemzés alapján.
b A progressziómentes túlélés (PFS) utánkövetésének medián időtartama: ZYNYZ karboplatinnal és paklitaxellel kombinációban = 7,6 hónap (0–33,9 hónap); placebo karboplatinnal és paklitaxellel kombinációban = 7,1 hónap (0–27,4 hónap).
c Kétoldalas p-érték a rétegzett log-rank teszt alapján.
d A végső elemzés alapján; a teljes túlélés (OS) nem érte el a statisztikai szignifikancia előre meghatározott küszöbértékét.
1,0
0,9
KezelésZYNYZ+ karboplatin+ paklitaxel PIacebo+ karboplatin+ paklitaxel
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
+ Cenzorált
-
ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a POD1UM-303/InterAACT-2 vizsgálatban (végső elemzés)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 A randomizációtól eltelt idő (hónap) Kockázatnak kitett betegek számaZYNYZ+ karboplatin+ paklitaxel 154 139 117 103 75 59 54 47 42 37 35 29 26 23 20 18 14 12 8 7 5 4 3 1 0 PIacebo+ karboplatin+ paklitaxel 154 128 100 84 54 39 28 23 21 19 18 16 13 9 7 7 4 4 3 2 0 -
ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a POD1UM-303/InterAACT-2 vizsgálatban
(végső elemzés)
1,0
0,9
KezelésZYNYZ+ karboplatin+ paklitaxel PIacebo+ karboplatin+ paklitaxel
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
+ Cenzorált
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
A randomizációtól eltelt idő (hónap)| Kockázatnak kitett betegek száma | |||||||||||||
| karboplatin+ paklitaxel | 154 | 139 | 126 | 102 | 89 | 81 | 60 | 47 | 30 | 13 | 6 | 0 | |
| karboplatin+ paklitaxel | 154 | 140 | 112 | 88 | 77 | 65 | 50 | 36 | 26 | 11 | 4 | 1 | 0 |
Merkel-sejtes carcinoma (MCC)
A retifanlimab hatásosságát és biztonságosságát a POD1UM-201, nyílt elrendezésű, egy karos, multiregionális vizsgálatban tanulmányozták, amelybe áttétes vagy kiújult, lokálisan előrehaladott MCC-ben szenvedő betegeket vontak be, akik az előrehaladott stádiumú betegségükre korábban nem kaptak szisztémás kezelést. Az autoimmun betegségek aktív fázisában vagy immunszuppresszáns kezelést igénylő állapotban lévő, súlyos máj- vagy vesekárosodásban, klinikailag jelentős szívbetegségben szenvedő betegek, illetve olyan betegek, akiknek a kórelőzményében szervátültetés szerepelt, vagy az ECOG PS 2-es vagy annál nagyobb volt, alkalmatlannak minősültek. A
HIV-pozitív, kimutathatatlan vírusterhelésű betegek, akiknél a CD4+ szám legalább 300 sejt/mikroliter értékű volt és antiretrovirális kezelésben részesültek, alkalmasnak minősültek a beválasztásra.
A retifanlimabot 4 hetente, napi 500 mg dózisban kapták a betegek a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, de legfeljebb 2 évig. A hatásosság értékelését a kezelés első évében 8 hetente, majd azt követően 12 hetente végezték el. Az igazolt objektív válaszarány fő hatásossági végpontját és a válasz időtartamát egy független központi vizsgálóbizottság értékelte a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok, RECIST 1.1 verziója alapján. Valamennyi folyamatban lévő választ nyomon követtek legalább 12 hónapig.
A hatásosságot összesen 101 betegnél értékelték. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 71,1 év (38–90 év) volt, amely betegek közül 39 (39%) 75 éves vagy annál idősebb volt; a betegek
67,3%-a férfi volt, egy beteg kivételével az összes beteg kaukázusi rasszhoz tartozó volt, és az Eastern Cooperative Oncology Group szerinti teljesítménystátusz 0 (73,3%), illetve 1 (26,7%) volt. A betegek 37%-a korábban sugárkezelésen, 68,3%-uk pedig műtéten esett át. A betegek 90%-a a betegség áttétes formájában szenvedett. Egy beteg HIV-pozitív volt. A vizsgált tumorminták többsége (72,3%) pozitivitást mutatott a Merkel-sejtes polyoma vírusra (MCPyV).
A hatásossági eredményeket a 4. táblázat összegzi. A kezelés átlagos időtartama 10,3 hónap (1 nap és 24,8 hónap között) volt.
-
táblázat: Hatásossági eredmények a POD1UM-201 vizsgálatban áttétes vagy kiújuló, lokálisan előrehaladott MCC-ben szenvedő betegeknél
Végpont ZYNYZ (N = 101) Objektív válaszaránya Objektív válaszarány (95%-os CI) 53,5% (43,3, 63,5) Teljes válasz 16,8% Részleges válasz 36,6% A válasz időtartama Medián érték hónapban (95%-os CI) 25,3 (14,2, NB) Minimum, maximum (hónap) 1,1, 38,7+ CI = konfidenciaintervallum; NB = nem becsülhető meg; + folyamatban lévő választ jelöl. Az utánkövetés medián időtartama: 17,6 hónap (1,1-38,7 hónap).
Hatásosság és PD-L1/MCPyV állapot
Klinikai aktivitást figyeltek meg a PD-L1 vagy MCPyV állapottól függetlenül. Az 5. táblázat az objektív válaszarányokat összegzi a tumor PD-L1 expresszió és a korábban kemoterápiával nem kezelt MCC-ben szenvedő betegek MCPyV-státuszának a POD1UM-201 vizsgálat központi biomarker eredményeinek összehasonlításával.
-
táblázat: Objektív válaszarány a tumor PD-L1 expresszió és a MCPyV-státusz alapján
| ZYNYZObjektív válaszarány (95%-os CI)N = 101 | |
| PD-L1 expresszióa a ≥ 1% határértékenPozitív (n = 83)Negatív vagy hiányzik (n = 18) | 57,8% (46,5, 68,6)33,3% (13,3, 59,0) |
| MCPyV státuszPozitív (n = 73)Negatív, bizonytalan vagy hiányzik (n = 28) | 52,1% (40, 63,9)57,1% (37,2, 75,5) |
MCPyV = Merkel-sejtes polyoma vírus.
a A PD-L1 expressziót az IHC határozta meg a Kombinált Pozitív Pontszám (Combined Positive Score, CPS) értelmezés alapján.
Idősek
Anuscsatorna laphámsejtes carcinomája (SCAC)
A POD1UM-303/InterAACT-2 vizsgálat hatásossági populációjában a karboplatinnal és paklitaxellel kombinált retifanlimab-kezelésben részesülő 154 beteg közül 37,7% (58/154) volt 65 éves vagy annál idősebb, és 9,1%-uk (14/154) 75 éves vagy annál idősebb volt. Összességében nem figyeltek meg különbséget a hatásosságban a karboplatinnal és paklitaxellel kombinált retifanlimab-kezelésben részesülő idős és a fiatalabb betegek között.
Merkel-sejtes carcinoma
A POD1UM-201 vizsgálat hatásossági populációjában a retifanlimabbal kezelt 101 betegből 76,2% (77/101) volt 65 éves vagy annál idősebb, 38,6%-uk (39/101) pedig 75 éves vagy annál idősebb volt. Az objektív válaszarány ezekben a korcsoportokban 55,8% (95%-os CI: 44,1, 67,2), illetve 48,7%
(95%-os CI: 32,4, 65,2) volt.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a ZYNYZ vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az MCC és SCAC kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A retifanlimab farmakokinetikáját (PK) egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján 788, különböző típusú rosszindulatú betegségben szenvedő beteg koncentrációs adatainak felhasználásával jellemezték, akik 2 hetente 1, 3, 10 mg/ttkg-os, 3 hetente 375 mg-os, illetve 4 hetente 3 mg/ttkg-os, 10 mg/ttkg-os, 500 mg-os és 750 mg-os retifanlimab dózisokat kaptak. Az AUC-érték dózisarányos volt a vizsgált dózistartományban. A Cmax és az AUC-érték mértani átlaga (CV%) dinamikus egyensúlyi állapotban az ajánlott 4 hetenkénti 500 mg-os dózisban 197 mg/l (25,4%) és
2270 nap×mg/l (35,1%) volt.
Eloszlás
A megoszlási térfogat mértani átlaga (CV%) dinamikus egyensúlyi állapotban 6 l (19,8%).
Biotranszformáció
A retifanlimab metabolizmusának útját nem jellemezték. A retifanlimab várhatóan a fehérje lebontási folyamatok révén katabolizálódik.
Elimináció
A retifanlimab-clearance mértani átlaga (CV%) az első dózist követően 0,301 l/nap (38,3%) volt, és idővel 22,9%-kal csökkenve 0,232 l/nap (35,7%-os) dinamikus egyensúlyi clearance értéket ért el. Az ajánlott 4 hetente adott 500 mg-os dózis esetében a felezési idő 15,6 nap (31,5%) az első dózis után, illetve 19,8 nap (29,9%) a dinamikus egyensúlyi állapot beálltát követően.
Különleges betegcsoportok
A következő tényezők várhatóan nem gyakorolnak klinikai szempontból lényeges hatást a retifanlimab farmakokinetikájára: életkor (18 és 94 év között), testtömeg (33 és 133 kg között), nem, rassz, illetve tumorterhelés.
Vesekárosodás
A vesekárosodás a retifanlimab kiürülésére gyakorolt hatását populációs farmakokinetikai elemzések alapján értékelték enyhe (n = 354) vagy közepesen súlyos (n = 151) vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR 89 és 30 ml/perc/1,73m2 között; n = 505) normál vesefunkciójú betegekhez képest (eGFR ≥ 90 ml/perc/1,73m2; n = 263). A retifanlimab kiürülésében nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (n = 4, legalacsonyabb eGFR 26,0 ml/perc/1,73 m2). A retifanlimabot végstádiumú vesebetegeknél nem vizsgálták.
Májkárosodás
A májkárosodás a retifanlimab kiürülésére gyakorolt hatását populációs farmakokinetikai elemzések alapján értékelték enyhe (n = 93; TB > az ULN és az ULN 1,5-szöröse közötti vagy GOT > ULN) májkárosodásban szenvedő betegeknél a normál (n = 692; TB és GOT ≤ ULN) májfunkciójú betegekhez képest. A retifanlimab kiürülésében nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a közepesen súlyos (n = 1; TB a normálérték felső határának 1,5-szeres és 3-szorosa között és bármilyen GOT) májkárosodásra vonatkozóan. A retifanlimabot nem vizsgálták súlyos (TB a normálérték felső határának 3-szorosa és 10-szerese között és bármilyen GOT) májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - ZYNYZ 500 MG
nátrium-acetát-trihidrát (a pH-beállításához) (E262) tömény ecetsav (E260)
szacharóz
poliszorbát 80 (E433) injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel és/vagy diluensekkel, kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel. Tilos egyéb gyógyszereket ugyanazon az infúziós szereléken keresztül egyidejűleg beadni.
Bontatlan injekciós üveg 2 év
Hígítás után
A készítmény előkészítés utáni kémiai és fizikai stabilitását 2 ºC és 8 ºC között, 24 órán keresztül, szobahőmérsékleten (20 ºC és 25 ºC között) pedig 8 órán keresztül őrzi meg.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, az alkalmazás közbeni tárolási körülményekért a felhasználó a felelős, és általában legfeljebb 24 óra lehet 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten, amennyiben a hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték.
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
I-es típusú injekciós üveg FluroTec-bevonatú klór-butil gumidugóval, alumínium kupakkal és műanyag lepattintható kupakkal lezárva, ami 20 ml koncentrátumot tartalmaz.
Mindegyik doboz egy darab injekciós üveget tartalmaz.
Előkészítés és beadás
-
A parenterálisan alkalmazott gyógyszereket beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy nincsenek-e benne szemcsék és nem színeződött-e el. A retifanlimab egy tiszta vagy kissé opálos, színtelen vagy halványsárga oldat, amely a látható részecskéktől mentes. Semmisítse meg az injekciós üveget, ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy részecskék láthatók benne.
-
Ne rázza fel az injekciós üveget.
-
Szívjon fel 20 ml (500 mg) retifanlimab-koncentrátumot az injekciós üvegből, és fecskendezze be egy 0,9%-os (9 mg/ml) nátrium-klorid injekciós oldatot vagy 5%-os (50 mg/ml) glükóz injekciós oldatot tartalmazó intravénás infúziós zsákba, és készítsen hígított oldatot 1,4 mg/ml és 10 mg/ml közötti végleges koncentrációval. Poli(vinil-klorid) (PVC) és di(2-etilhexil-ftalát (DEHP), poliolefin kopolimer, poliolefin és poliamid vagy etilén-vinil-acetát infúziós zsákot használjon.
-
A hígított oldatot tartalmazó zsákot óvatosan felfordítva keverje össze. Ne rázza fel az infúziós zsákot.
-
Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot az elkészítést követően azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, az oldat alkalmazás közbeni kémiai és fizikai stabilitását a következő feltételek mellett igazolták:
-
legfeljebb 8 óráig szobahőmérsékleten (20 °C és 25 °C között) (az infúziós időt is beleértve). VAGY
-
24 óráig hűtőszekrényben tárolva (2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten). Amennyiben hűtőszekrényben tárolják a hígított oldatot, a beadás előtt hagyja szobahőmérsékletre felmelegedni. A hígított oldatot a hűtőszekrényből való kivételt követően (az infúzió beadási idejét is beleértve) 4 órán belül be kell adni. Nem fagyasztható!
-
-
Semmisítse meg, ha a hígított oldat elszíneződött, vagy nyomokban áttetsző-fehér részecskéken kívül egyéb idegen részecskéket tartalmaz.
-
A retifanlimab-oldatot 30 percen keresztül, intravénás infúzió formájában kell beadni steril, nem pirogén, alacsony fehérjekötő-képességű poliéterszulfon, polivinilidén-fluorid, vagy
cellulóz-acetát 0,2–5 mikronos, szerelékbe épített vagy kiegészítő szűrő, vagy 15 mikronos lyukméretű, szerelékbe épített vagy kiegészítő szűrőháló használatával.
-
Ne adjon be egyéb gyógyszereket ugyanazon az infúziós szereléken keresztül.
Megsemmisítés
-
A retifanlimab kizárólag egyszer használatos; az injekciós üvegben megmaradt, fel nem használt részt meg kell semmisíteni.
-
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.