BONESSA 6 MG KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ

A csontrendszert érintő események (patológiás törések, radioterápiát vagy sebészeti beavatkozást igénylő csontszövődmények) megelőzésére alkalmazzák emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken.

Metasztázissal járó vagy anélküli, tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére

Az ibandronsavval kezelt betegeknek a betegtájékoztatót és a betegfigyelmeztető kártyát át kell adni.

Az ibandronsavval történő kezelést csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg.

Adagolás

A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken

A csontrendszert érintő események megelőzésére emlőtumoros és csontmetasztázisos betegek esetében az ajánlott adagolás 6 mg intravénásan 3 – 4 hetente. Az infúziót legalább 15 percen keresztül kell beadni. Az infúzió elkészítéséhez az injekciós üveg tartalma csak 100 ml izotóniás nátrium-klorid oldattal vagy 100 ml 5%-os glükóz oldattal hígítható.

A rövidebb, vagyis 15 perces infúziós idő csak a normál vesefunkcióval rendelkező vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazható. Nem állnak rendelkezésre adatok a rövidebb infúziós idő alkalmazásáról olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-e 50 ml/perc alatt van. Az ennél a betegcsoportnál történő adagolásra és alkalmazásra vonatkozó javaslatokért a gyógyszert rendelőnek el kell olvasnia a „Vesekárosodott betegek” című (lásd 4.2 pont) részt.

Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése

Az ibandronsav kezelés előtt a beteget megfelelően rehidrálni kell 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal. Figyelembe kell venni a hypercalcaemia súlyosságát és a tumor típusát. Általában az osteolyticus csontmetasztázisos betegek kisebb dózisokat igényelnek, mint a humorális típusú hypercalcaemiás betegek. A legtöbb súlyos hypercalcaemiás betegnél (albuminnal korrigált szérum kalcium∗≥3 mmol/l vagy ≥12 mg/dl) 4 mg a megfelelő egyszeri adag. Mérsékelt hypercalcaemiás betegeknél (az albuminnal korrigált szérum kalcium < 3 mmol/l vagy < 12 mg/dl) 2 mg a hatásos adag. A klinikai vizsgálatokban a legmagasabb adag 6 mg volt, de ez nem eredményezett nagyobb terápiás hatást.

Megjegyzés az albuminnal korrigált szérum kalciumszint kiszámításához:

Albuminnal korrigált szérum kalcium (mmol/l) = szérum kalcium (mmol/l) –[0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

vagy

Albuminnal korrigált szérum kalcium (mg/dl) = szérum kalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 –albumin (g/dl)]

Az albuminnal korrigált szérum kalcium átszámításakor mmol/l értékről mg/dl-re 4-gyel kell szorozni.

A legtöbb esetben az emelkedett szérum kalciumszintet 7 napon belül a normál értékre lehet csökkenteni. A visszaesés median ideje (a szérum albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3 mmol/l fölé emelkedik) 18 – 19 nap volt a 2 mg-os és 4 mg-os adaggal. A visszaesés median ideje 26 nap volt a 6 mg-os adaggal.

Kisszámú beteg (50 fő) hypercalcaemia miatt egy második infúziót is kapott. Ismételt kezelésre visszatérő hypercalcaemia vagy elégtelen hatás miatt kerülhet sor.

A Bonessa koncentrátum oldatos infúzióhoz intravénás infúzióban több, mint 2 órán keresztül adandó.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodott betegek:

Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodott betegek

Enyhe vesekárosodás esetén (kreatinin clearance≥50 és <80ml/perc) nem szükséges az adagolás módosítása. Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance≥30 és <50ml/perc) és súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance<30ml/perc) szenvedő, emlőtumoros és csontmetasztázisos betegetknél a csontrendszert érintő történések megelőzése céljából történő kezelésnél a következő adagolási javaslatot kell követni (lásd 5.2 pont):

¹ 0,9%-os nátrium-klorid oldat vagy 5%-os glükóz oldat

² Beadás 3 - 4 hetente

A 15 perces infúziós időt nem vizsgálták olyan tumoros betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 50ml/perc alatt volt.

Idősek (65 év felett):

Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők:

Az oldatos infúzióhoz való ibandronsav biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazásra.

Az injekciós üveg tartalmát az alábbiak szerint kell felhasználni:

• A csontrendszert érintő események megelőzése - 100ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz, vagy 100ml 5%-os glükóz oldathoz kell adni, és legalább 15 percen keresztül infundálni. A vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan lásd még a fenti adagolás fejezetet is.

• Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése - 500ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz vagy 500ml 5%-os glükóz oldathoz kell adni és több, mint 2 órán keresztül kell infundálni.

Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Csak tiszta, részecskéktől mentes oldat használható.

A Bonessa koncentrátum oldatos infúzióhoz intravénás infúzióban adandó.

Figyelni kell arra, hogy a Bonessa koncentrátum oldatos infúzióhoz biztosan intravénásan kerüljön beadásra, mivel a készítmény gondatlanságból adódó intraarteriális vagy paravénás beadása szövetkárosodáshoz vezethet.

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Hypocalcæmia.

Csont-, és ásványianyag-metabolizmus zavarban szenvedő betegek

Metasztázisos csontbetegségek esetén a Bonessa terápia megkezdése előtt a hypocalcæmiát és a csont‑ és ásványianyag‑metabolizmus zavarait hatásosan kezelni kell.

Fontos, hogy a betegek kalcium‑ és D‑vitamin bevitele megfelelő legyen. Amennyiben a táplálékkal bevitt kalcium és/vagy D‑vitamin mennyisége nem elegendő, ezek pótlásáról gondoskodni kell.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.

A Bonessa intravénás injekció beadásakor a megfelelő orvosi és technikai feltételeknek rendelkezésre kell állniuk. Ha anafilaxiás vagy más súlyos túlérzékenységi/allergiás reakció jelentkezik, azonnal abba kell hagyni az injekció beadását, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

Állkapocs osteonecrosis

Az onkológiai indikációkban biszfoszfonáttal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán az állkapocs oszteonekrózisát (ONJ) jelentették (lásd 4.8 pont).

Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknek

nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben.

Azoknál a betegeknél, akiknél kísérő kockázati tényezők állnak fenn, a biszfoszfonát-kezelés előtt fogászati vizsgálat és preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat

értékelés javasolt.

Egy betegnél az állkapocs oszteonekrózis kialakulás kockázatának mérlegelésekor az alábbi kockázati

tényezőket kell figyelembe venni:

• A gyógyszer csontreszorpciót gátló potenciálját (magasabb a kockázat az igen potens vegyületeknél), az alkalmazás módját (magasabb a kockázat a parenteralis alkalmazás esetén),

valamint a csontreszorpciót okozó kezelés kumulatív dózisát.

• Rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás.

• Egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a fej és a nyak sugárkezelése.

• Rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnaesisben szereplő

fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások.

Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a biszfoszfonát-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a mozgó fogat, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad elvégezni, és kerülni kell a biszfoszfonát-kezeléshez egészen közeli időszakot.

Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs oszteonekrózisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs oszteonekrózis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. A biszfoszfonát-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot rendeződik, és lehetőség szerint az együttjáró kockázati tényezők mérséklődnek

A külső hallójárat osteonecrosisa

Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.

A femur atípusos törései

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e (lásd 4.8 pont).

Egyéb hosszú csontok atípusos törései

Az egyéb hosszú csontok, mint az ulna és a tibia atípusos töréseiről számoltak be olyan betegeknél, akik hosszantartó kezelést kaptak. Ahogy az atípusos femur-törés esetében, ezek a törések is minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg a törés bekövetkezése előtt prodromális fájdalmat észlel. Az ulna-törés eseteiben ez összefüggésbe hozható a járást segítő eszközök hosszú távú használatával járó ismétlődő terheléssel (lásd 4.8 pont).

Vesekárosodott betegek

A klinikai vizsgálatokban nem találtak bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a tartós ibandronsav-kezelés hatására romlott a vesefunkció. Ugyanakkor a betegek egyéni klinikai értékelése alapján, javasolt a vesefunkció, a szérum kalcium-, foszfát- és magnéziumszint monitorozása az ibandronsavval kezelt betegeknél (lásd 4.2 pont).

Májkárosodott betegek

Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknek adagolási javaslat nem adható, mivel klinikai tapasztalatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.2 pont).

Szívelégtelenségben szenvedő betegek

Szívelégtelenség veszélye esetén a túlzott hidratálást kerülni kell.

Egyéb biszfoszfonátokra ismerten túlérzékeny betegek

Elővigyázatosan kell eljárni olyan betegeknél, akik ismerten túlérzékenyek egyéb biszfoszfonátokra.

Ismert hatású segédanyagok

A készítmény kevesebb, mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

Metabolikus kölcsönhatás fennállása nem valószínű, mert az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak a vesén keresztül ürül ki, biotranszformáció nem történik.

Óvatosság ajánlott, ha biszfoszfonátokat aminoglikozidokkal adnak együtt, mert mindkét anyag hosszú időre csökkentheti a szérum kalciumszintjét. Azt is ellenőrizni kell, hogy fennáll-e egyidejű hypomagnesæmiára.

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az ibandronsav tekintetében. Patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Bonessa nem adható terhesség esetén.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik‑e az anyatejbe. Laktáló patkányokkal kis mennyiségű ibandronsavat mutatták ki az anyatejben intravénás adagolás után. A Bonessa nem adható szoptatás esetén..

Termékenység

Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravánásan nagy napi dózisokban alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont).

A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok, valamint a jelentett mellékhatások alapján a Bonessa várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A biztonságossági profil összefoglalása

A legsúlyosabb, jelentett mellékhatások az anafilaxiás reakció/sokk, atípusos femur-törések, állkapocs osteonecrosis és a szemgyulladás volt (lásd a „Kiemelt mellékhatások leírása” című bekezdést és a 4.4 pontot).

Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése leggyakrabban a testhőmérséklet emelkedésével társul. A szérum kalcium szint normál tartomány alá történő csökkenését ritkán jelentik (hypocalcaemia). A legtöbb esetben nincs szükség specifikus kezelésre, a tünetek néhány óra/nap alatt megszűnnek.

Emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeknél a csontrendszert érintő események megelőző kezelése leggyakrabban asthenia-val társul, amelyet testhőmérséklet emelkedés és fejfájás követ.

Mellékhatások táblázatos felsorolása

A 1. táblázat tartalmazza a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokat és III. fázisú pivotál vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat (Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése: 311 beteget 2mg-os vagy 4mg-os ibandronsavval kezelve. A csontrendszert érintő események megelőzése emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken: 152 beteg 6mg-os ibandronsavval kezelve).

A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategória szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (≤1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Intravénás ibandronsav kezelés során előforduló mellékhatások

** További információt lásd alább

† A forgalomba hozatalt követően azonosították

Kiemelt mellékhatások leírása

Hypokalcaemia

A csökkent renalis kalciumürítés gyakran jár együtt a szérum foszfátszint csökkenésével, de ez nem igényel terápiás beavatkozást. A szérum kalciumszint hypokalcaemiás értékeket is elérhet.

Influenzaszerű betegség

Influenzaszerű tünetek, mint láz, hidegrázás, csont- és/vagy izomfájdalom előfordult. A legtöbb esetben nem volt szükség specifikus kezelésre, a tünetek néhány óra vagy nap alatt megszűntek.

Állkapocs osteonecrosis

Főként az olyan daganatos betegeknél, akiket csontreszorpciót gátló gyógyszerekkel, köztük

ibandronsavval kezeltek, az állkapocs osteonecrosisával járó esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az ibandronsav forgalomba hozatalát követően állkapocs osteonecrosis esetekről számoltak be.

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis törései

Bár patofiziológiai háttere tisztázatlan, epidemiológiai tanulmányok eredményei arra utalnak, hogy a femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseinek kockázata növekszik a postmenopausás osteoporosis biszfoszfonáttal való hosszantartó kezelésénél, különösen a három vagy öt évnél hosszabb alkalmazás esetén. A hosszú csont atípusos subtrochanter és diaphysis töréseinek abszolút rizikója (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás) nagyon alacsony marad.

Szemgyulladás

A szem gyulladásos megbetegedéseit, úgy mint uveitist, episcleritist és scleritist jelentettek az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek az események nem múltak el addig, amíg a biszfoszfonát-kezelést le nem állították.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Ezidáig nem fordult elő akut mérgezés ibandronsav infúzióval. Minthogy a nagy dózissal végzett preklinikai toxikológiai vizsgálatokban mind a vese mind a máj célszervnek bizonyult, a vese- és a májfunkciót ellenőrizni kell. A klinikailag jelentős hypocalcaemiát intravénás kalcium-glükonát adással korrigálni kell.