BYLVAY 200 MIKROGRAMM KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - BYLVAY 200 MIKROGRAMM
A kezelést kizárólag PFIC kezelésében járatos orvos kezdheti meg és felügyelheti. Adagolás
Az odevixibat javasolt dózisa naponta egyszer 40 µg/ttkg, szájon át, reggel bevéve. Az odevixibat étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.
Az 1. táblázat mutatja a testtömeg alapján naponta alkalmazandó kapszulák hatáserősségét és darabszámát körülbelül 40 µg/ttkg/nap dózis eléréséhez.
-
táblázat: A 40 µg/ttkg/nap névleges dózis eléréséhez szükséges Bylvay kapszulák száma
Testtömeg (kg) 200 µg-os kapszulák száma 400 µg-os kapszulák száma 4 és < 7,5 között 1 vagy N.a. 7,5 és < 12,5 között 2 vagy 1 12,5 és < 17,5 között 3 vagy N.a. 17,5 és < 25,5 között 4 vagy 2 25,5 és < 35,5 között 6 vagy 3 35,5 és < 45,5 között 8 vagy 4 45,5 és < 55,5 között 10 vagy 5 ≥ 55,5 12 vagy 6 A félkövérrel szedett kapszula hatáserősség/darabszám az alkalmazás várható egyszerűsítése alapján ajánlott mennyiség.
Dóziseszkaláció
Egyes betegeknél előfordulhat, hogy fokozatosan alakul ki a viszketés javulása és a szérumepesavszint csökkenése az odevixibat-terápia megkezdése után. Ha három hónapos folyamatos terápiát követően nem alakul ki megfelelő klinikai válasz, az adag 120 µg/ttkg/napra emelhető (lásd a 4.4 pontot).
A 2. táblázat mutatja a testtömeg alapján naponta alkalmazandó kapszulák hatáserősségét és darabszámát körülbelül 120 µg/ttkg/nap dózis eléréséhez, maximum 7200 µg-os napi dózis mellett.
-
táblázat: A 120 µg/ttkg/nap névleges dózis eléréséhez szükséges Bylvay kapszulák száma
Testtömeg (kg) 600 µg-os kapszulák száma 1200 µg-os kapszulák száma 4 és < 7,5 között 1 vagy N.a. 7,5 és < 12,5 között 2 vagy 1 12,5 és < 17,5 között 3 vagy N.a. 17,5 és < 25,5 között 4 vagy 2 25,5 és < 35,5 között 6 vagy 3 35,5 és < 45,5 között 8 vagy 4 45,5 és < 55,5 között 10 vagy 5 ≥ 55,5 12 vagy 6 A félkövérrel szedett kapszula hatáserősség/darabszám az alkalmazás várható egyszerűsítése alapján ajánlott mennyiség.
Azoknál a betegeknél, akiknél odevixibattal történő 6 hónapig tartó, folyamatos napi kezelést követően sem állapíthatók meg a kezelés előnyei, alternatív kezelést kell mérlegelni.
Kihagyott adag
Ha kimaradt egy adag odevixibat, a kihagyott adagot a betegnek, amint lehetséges, be kell vennie, de a napi egyszeri adagot nem szabad túllépni.
Különleges betegcsoportok Vesekárosodás
Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az odevixibat mérsékelt vagy súlyos vesekárosodásban vagy
végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, hemodialízist igénylő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban (lásd a 5.2 pontot). Azonban az elhanyagolható mértékű renális kiválasztódás miatt az enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.
Májkárosodás
Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd a 4.4 és 5.2 pontot). Az odevixibatot nem vizsgálták kellőképpen a súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (Child-Pugh C). Mivel a felszívódása minimális, nincs szükség dózismódosításra, azonban ezeknél a betegeknél a mellékhatások további figyelemmel kísérése szükséges az odevixibat alkalmazása során (lásd a 4.4 pontot).
Gyermekek
Az odevixibat biztonságosságát és hatásosságát 6 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Bylvay szájon át alkalmazandó. Reggel, étkezés közben vagy az étkezéstől függetlenül kell bevenni (lásd az 5.2. pontot).
A nagyobb, 200 µg-os és 600 µg-os kapszulákat fel kell nyitni és az ételre vagy folyadékba kell szórni, de egészben is lenyelhetők.
A kisebb, 400 µg-os és 1200 µg-os kapszulákat egészben kell lenyelni, azonban ezek is felnyithatók és az ételre vagy folyadékba szórhatók.
A kapszula egyben történő lenyelése esetén a beteget arra kell utasítani, hogy azt egy pohár vízzel vegye be reggel.
Bevétel lágy ételben
A kapszulák felnyitásához és lágy ételbe szórásához a beteget a következőkre kell utasítani:
-
Tegyen kis mennyiségű (30 ml/2 evőkanál) lágy ételt (joghurt, almaszósz, zabkása, banánpüré, sárgarépapüré, csokoládépuding vagy rizspuding) egy tálba. Az ételnek szobahőmérsékletűnek vagy az alatti hőmérsékletűnek kell lennie.
-
Fogja meg a kapszulát vízszintesen a két végénél, csavarja meg ellentétes irányba, húzza szét, és szórja belőle a pelleteket a lágy ételt tartalmazó tálba. A kapszulát finoman meg kell ütögetni, hogy minden pellet kiessen belőle.
-
Ismételje meg az előző lépést, ha az adag bevételéhez egynél több kapszulára van szükség.
-
Egy kanál segítségével óvatosan keverje el a pelleteket a lágy ételben.
-
Összekeverés után azonnal adja be a teljes adagot. Ne tegye el a keveréket későbbi felhasználás céljából.
-
Az adag bevétele után igyon egy pohár vizet.
-
Dobja ki az összes üres kapszulahéjat.
Bevétel folyadékban (orális fecskendő használata szükséges)
A kapszulák felnyitásához és folyadékba szórásához a gondozót a következőkre kell utasítani:
-
Fogja meg a kapszulát vízszintesen a két végénél, csavarja meg ellentétes irányba, húzza szét, és szórja belőle a pelleteket egy kis méretű keverőpohárba. A kapszulát finoman meg kell ütögetni, hogy minden pellet kiessen belőle.
-
Ismételje meg az előző lépést, ha az adag bevételéhez egynél több kapszulára van szükség.
-
Adjon hozzá 1 teáskanál (5 ml) életkornak megfelelő folyadékot (például anyatejet, csecsemőtápszert vagy vizet). Hagyja a pelleteket a folyadékban körülbelül 5 percre, hogy teljesen átnedvesedhessenek (a pelletek nem oldódnak fel).
-
5 perc elteltével helyezze az orális fecskendő hegyét a keverőpohár aljába. Lassan húzza felfelé a fecskendő dugattyúját, hogy felszívja a folyadék/pellet keverékét a fecskendőbe. Óvatosan nyomja be ismét a dugattyút, hogy visszajuttassa a folyadék/pellet keverékét a keverőpohárba. Ismételje ezt meg 2-3 alkalommal, hogy teljesen összekeverje a pelleteket és a folyadékot (a pelletek nem oldódnak fel).
-
Szívja fel a teljes mennyiséget az orális fecskendőbe úgy, hogy a fecskendő végéig kihúzza a dugattyút.
-
Helyezze az orális fecskendő hegyét a gyermek szájának elejébe, a nyelv és a szájüreg oldalsó része közé, majd óvatosan nyomja le a dugattyút, hogy a folyadék/pellet keveréket befecskendezze a gyermek nyelve és szájürege oldalsó része közé. Ne fecskendezze a folyadék/pellet keverékét a gyermek torkának hátsó részére, mert az öklendezést és fulladást okozhat.
-
Ha marad valamennyi folyadék/pellet keverék a keverőpohárban, ismételje addig az előző lépést, amíg be nem adta a teljes adagot. A keverék nem tehető el későbbi felhasználás céljából.
-
A beadás után adjon inni anyatejet, csecsemőtápszert vagy egyéb, az életkornak megfelelő folyadékot.
-
Dobja ki az összes üres kapszulahéjat.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Enterohepaticus körforgás
Az odevixibat hatásmechanizmusának feltétele az epesavak és epesók transzportjának megtartott enterohepaticus körforgása az epe canaliculusok irányába. Az gastrointestinalis rendszer motilitását vagy az epesavak enterohepaticus körforgását – beleértve az epesók epe canaliculusok felé történő transzportját is – befolyásoló állapotok, gyógyszerek vagy sebészeti eljárások csökkenthetik az odevixibat hatásosságát. Emiatt például azok a PFIC2-ben szenvedő betegek, akiknél az epesó-exportáló pumpafehérje (BSEP) teljes hiánya áll fenn, vagy a fehérje nem működik (pl. a PFIC2 BSEP3 altípusában szenvedő betegek), nem reagálnak az odevixibatra.
A PFIC 1-es és 2-es altípusától eltérő altípusok esetében csak korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre.
Hasmenés
Az odevixibat szedésekor gyakori mellékhatásként hasmenést jelentettek. A hasmenés kiszáradáshoz vezethet, ezért hasmenéses epizódok során a betegeket rendszeresen ellenőrizni kell a megfelelő hidratáltság biztosítása érdekében (lásd a 4.8 pontot). Tartós hasmenés esetén a kezelés megszakítása vagy végleges leállítása válhat szükségessé.
A májfunkció ellenőrzése
Az odevixibattal kezelt betegeknél a májenzimek szintjének és a bilirubinszint emelkedését figyelték meg. Az odevixibat-kezelés megkezdése előtt minden betegnél ajánlott a májfunkciós tesztek elvégzése, majd a továbbiakban a standard klinikai gyakorlat szerint történő monitorozás.
A májfunkciós értékek emelkedése és súlyos májkárosodás (Child-Pugh C) esetén fontolóra kell venni a májfunkció rendszeres ellenőrzését.
A zsírban oldódó vitaminok felszívódása
A standard klinikai gyakorlat szerinti ellenőrzés mellett az odevixibat-kezelés megkezdése előtt minden betegnél javasolt felmérni a zsírban oldódó vitaminok (A-, D- és E-vitaminok) szintjét és a nemzetközi normalizált arányt (INR). Ha a zsírban oldódó vitaminok hiánya diagnosztizálható, megfelelő vitaminpótló terápiát kell előírni.
Transzporter-mediált gyógyszerkölcsönhatások
Az odevixibat az efflux transzporter P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja. Egészséges felnőtt személyeknél az erős P-gp inhibitor itrokonazol egyidejű alkalmazása körülbelül 50–60%-kal növelte az odevixibat egyszeri 7200 µg-os adagjának plazmaexpozícióját. Ezt a növekedést nem tekintik klinikailag jelentősnek. In vitro körülmények között nem azonosítottak más, esetleg releváns transzporter-mediált kölcsönhatást (lásd az 5.2 pontot).
Citokróm P450-mediált kölcsönhatások
In vitro körülmények között az odevixibat nem indukálta a CYP enzimeket (lásd az 5.2 pontot).
In vitro vizsgálatok során az odevixibatról kimutatták, hogy a CYP3A4/5 gátlószere (lásd az 5.2 pontot).
Egészséges, felnőtt személyeknél az odevixibat egyidejű alkalmazása 30%-kal csökkentette az orálisan alkalmazott midazolám (a CYP3A4 egyik szubsztrátjának) görbe alatti területét (AUC-t), illetve kevesebb mint 20%-kal csökkentette az 1-OH-midazolám-expozíciót, ami nem tekinthető klinikailag relevánsnak.
Nem végeztek interakciós vizsgálatokat az UDCA-ra és a rifampicinre vonatkozóan.
Egy interakciós vizsgálatban etinilösztradiolt (0,03 mg) és levonorgesztrelt (0,15 mg) tartalmazó, lipofil, kombinációs, szájon át alkalmazott fogamzásgátlót használó felnőtt, egészséges nőknél az együttesen adott odevixibat nem befolyásolta a levonorgesztrel AUC-értékét, és 17%-kal csökkentette az etinilösztradiol AUC-értékét, ami nem tekinthető klinikailag relevánsnak. Nem végeztek interakciós vizsgálatokat más lipofil gyógyszerekkel, így nem zárható ki a más zsírban oldódó gyógyszerek abszorpcióját befolyásoló hatás.
A klinikai vizsgálatok során egyes, odevixibatot kapó betegeknél a zsíroldékony vitaminok csökkent szintjét figyelték meg. A zsíroldékony vitaminok szintjét ellenőrizni kell (lásd a 4.4 pontot).
Gyermekek és serdülők
Nem végeztek interakciós vizsgálatokat gyermekeknél és serdülőknél. Várhatóan nincs különbség a felnőttek és a gyermekek, illetve serdülők között.
Fogamzóképes korú nők
A fogamzóképes korú nőknek hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk az odevixibattal történő kezelés során.
Terhesség
Az odevixibat terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy csak korlátozott mértékben áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd az 5.3 pontot).
Az odevixibat alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az odevixibat vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Nem áll rendelkezésre elegendő információ az odevixibat kiválasztódásával kapcsolatban az állatok anyatejébe (lásd 5.3 pont).
Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy az odevixibat-kezelést szakítják meg, illetve tartózkodnak a Bylvay-kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre adatok a humán termékenységre vonatkozóan. Állatkísérletek során nem igazoltak semmilyen közvetlen vagy közvetett hatást a termékenységre vagy a reprodukcióra (lásd az 5.3 pontot).
Az odevixibat nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés (30,6%) volt.
Az egyéb jelentett mellékhatások közé tartozott az enyhe vagy közepes mértékű vérbilirubinszint-emelkedés (24,8%), GPT- (14%) és GOT-szint (9,1%) emelkedése, hányás (16,5%), hasi fájdalom (11,6%), valamint a D-vitamin (11%) és az E-vitamin (5%) szintjének csökkenése.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A táblázat a PFIC-ben szenvedő, 4 hónapos és 25 éves közötti életkorú (medián 3 év 7 hónap) betegeknél a klinikai vizsgálatok során azonosított mellékhatásokat sorolja fel.
A mellékhatások szervrendszer alapján vannak felsorolva az alábbi elfogadott kategóriák szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/000 – < 1/100); ritka
(≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (≥ 1/10 – < 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: A mellékhatások gyakorisága PFIC-ben szenvedő betegeknél
MedDRA-szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenésa, hányás,hasi fájdalomb Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori szérum-bilirubinszint emelkedéseGPT-szint-emelkedés Gyakori hepatomegalia,GOT-szint-emelkedés Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori D-vitamin-hiány Gyakori E-vitamin-hiány aA hasmenés, a vérzéssel járó hasmenés és a lágy széklet együttes gyakorisága alapján.
bBeleértve a gyomortáji és alhasi fájdalmat is.
GPT= glutamát-piruvát-transzamináz vagy alanin-aminotranszferáz (ALAT) GOT= glutamát-oxálacetát-transzamináz vagy aszpartát-aminotranszferáz (ASAT)
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
A klinikai vizsgálatok során a hasmenés volt a leggyakoribb emésztőrendszeri mellékhatás. Az olyan mellékhatások, mint a hasmenés, a vérzéssel járó hasmenés és a lágy széklet rövid ideig álltak fenn, a legtöbb esemény legfeljebb 5 napig tartott. A legtöbb esetben a hasmenés enyhe vagy közepesen súlyos intenzitású volt, és nem volt súlyos eseménynek tekinthető.
Hasmenés miatt dóziscsökkentést, a kezelés megszakítását és leállítását jelentették, de csak néhány beteg esetében volt szükség intravénás vagy orális folyadékpótlásra a hasmenés miatt (lásd 4.4. pont).
Az egyéb gyakran jelentett emésztőrendszeri rendellenességek közé tartozott a hányás és a hasi fájdalom (beleértve a gyomortáji és alhasi fájdalmat), amelyek mind nem súlyosak, enyhe vagy mérsékelt intenzitásúak voltak, és általában nem igényeltek dózismódosítást.
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
A leggyakoribb májjal kapcsolatos mellékhatás a szérumbilirubin-, GOT- és GPT-szintek emelkedése volt. Ezek többsége enyhe vagy mérsékelt intenzitású volt. A májfunkciós tesztek értékeinek emelkedése miatt a kezelés megszakítására került sor PFIC-ben szenvedő, odevixibattal kezelt betegeknél. A GOT-, GPT- és bilirubinértékek eltérése többnyire az alapbetegséggel, valamint a betegek életkorában gyakran előforduló időszakos vírusos vagy fertőző betegségekkel is összefüggésbe hozható, ezért a májfunkciós tesztek értékeinek monitorozása ajánlott (lásd 4.4. pont).
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
A bélbe történő csökkent epesav-kiválasztás és a felszívódási zavar miatt a PFIC-ben szenvedő betegek esetében fennáll a zsírban oldódó vitaminok hiányának kockázata (lásd 4.4. pont). Az odevixibattal végzett hosszú távú kezelés során csökkent vitaminértékeket figyeltek meg; a legtöbb beteg jól reagált a megfelelő vitaminkiegészítésre. Ezek az események enyhe intenzitásúak voltak, és nem vezettek az odevixibat-kezelés megszakításához.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A túladagolás hatására a gyógyszer ismert farmakodinámiás hatásainak fokozódásából eredő tünetek alakulhatnak ki, elsősorban hasmenés és emésztőrendszeri hatások.
A klinikai vizsgálatokban egészséges alanyoknak adott legmagasabb dózis egyszeri adagként 10 000 µg odevixibat volt, melynek nem voltak káros következményei.
Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni és szükség esetén kísérő intézkedéseket kell tenni.
Farmakológiai tulajdonságok - BYLVAY 200 MIKROGRAMM
Farmakoterápiás csoport: Epe- és májbetegségek gyógyszerei, az epebetegségek egyéb terápiás készítményei, ATC-kód: A05AX05
Hatásmechanizmus
Az odevixibat az ileális epesav-transzporter (IBAT) reverzibilis, erős hatású, szelektív inhibitora. Farmakodinámiás hatások
Az odevixibat lokálisan, a distalis ileumban hatva csökkenti az epesavak visszavételét, illetve fokozza az epesavak ürítését a vastagbélen keresztül, így csökkentve a szérum epesav-koncentrációját. A szérumepesavszint csökkenésének mértéke nem korrelál a szisztémás PK-val.
Klinikai hatásosság
A Bylvay hatásosságát PFIC-ben szenvedő betegeknél két III. fázisú vizsgálatban és egy II. fázisú dóziskereső vizsgálatban (A4250-003) cholestatikus májbetegségben (beleértve a PFIC-et) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél értékelték. Az A4250-005 jelű vizsgálat egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelyet 62, 1-es vagy 2-es típusú PFIC-vel diagnosztizált beteg bevonásával végeztek. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták, hogy placebót, vagy 40 vagy 120 µg/ttkg/nap odevixibatot kapjanak, illetve a PFIC típusa (1-es vagy 2-es) és életkor szerint (6 hónap és 5 év között, 6 és 12 év között, 13 – ≤ 18 év között) stratifikálták. Az ABCB11 gén – a BSEP fehérje teljes hiányát előrejelző – patológiás variánsaival rendelkező betegeket, illetve azokat, akik GPT-értéke > 10 × ULN volt, vagy a bilirubinszintjük > 10 × ULN volt, kizárták a vizsgálatból. A betegek 13%-a esett át korábban epeút-eltérítő beavatkozáson. Az A4250-005 jelű vizsgálatot befejező betegek bekerülhettek az A4250-008 jelű vizsgálatba, ami egy 72 hetes nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálat volt.
Összesen 116 beteget vontak be az A4250-008 vizsgálatba, köztük 37 beteget, akik az A4250-005 vizsgálatban odevixibat-kezelést kaptak, és 79 beteget, akik korábban nem részesültek kezelésben. Elemezték az A4250-005 vizsgálat eredményeit, valamint az A4250-005 és A4250-008 vizsgálatok összesített adatait, ami összesen 96 hetes odevixibat-kezelést jelentett azoknak a betegeknek, akik mindkét vizsgálatot befejezték. Az A4250-005 és az A4250-008 jelű vizsgálatok elsődleges végpontja azon betegeknek aránya volt, akiknél a szérumepesavak szintje legalább 70%-kal csökkent, vagy akik a 24. héten legfeljebb 70 µmol/l-es szintet értek el.
A másodlagos végpont a pruritus tekintetében pozitív értékelések aránya a betegek szintjén a 24 hetes kezelési időszak alatt, egy megfigyelő által jelentett kimenetelen alapuló eszköz alapján. Pruritus szempontjából pozitív értékelésnek tekintették a legfeljebb 1-es pontértéket, vagy a kiindulási értékhez képest legalább 1 pontos javulást. A pruritus értékelését reggel és este végezték el egy 5 pontos skála (0–4) segítségével. További másodlagos végpontok voltak többek között a kiindulástól számítva a kezelés befejezéséig bekövetkező változások a növekedési és alvási paraméterekben (a megfigyelő által jelentett kimenetelen alapuló eszköz szerint), illetve a GPT értékében.
A medián (tartomány) életkor az A4250-005 vizsgálatban 3,2 (0,5-15,9) év volt; a résztvevők 50%-a volt férfi, és 84%-uk volt fehér bőrű. A betegek 27%-a szenvedett 1-es típusú PFIC-ben, és 73%-uk 2-es típusú PFIC-ben. A kiinduláskor a betegek 81%-a részesült UDCA-kezelésben, 66%-uk rifampicin-kezelésben, és 89%-uk UDCA- és/vagy rifampicin-kezelésben. A Child–Pugh-féle besorolás szerint a kiindulási májkárosodás mértéke a betegek 66%-a esetében enyhe volt, 34%-uk esetén pedig közepesen súlyos. Az eGFR kiindulási átlagértéke (SD) 164 (30,6) ml/perc/1,73 m² volt. A GPT-, GOT- és bilirubinszint kiindulási átlagértéke (SD) rendre 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l és
3,2 (3,57) mg/dl volt. A pruritus pontérték (tartomány: 0–4 között) és a szérumepesavszintek kiindulási átlagértékei (SD) hasonlóak voltak az odevixibattal kezelt (rendre 2,9 [0,089] és
252,1 [103,0] µmol/l) és a placebóval kezelt betegeknél (rendre 3,0 [0,143] és 247,5 [101,1] µmol/l). A 3. fázisú összesített (pooled) populáció demográfiai és kiindulási jellemzői általánosságban megegyeztek az A4250-005 vizsgálat populációjával. A betegek közül 36 (30%) PFIC 1-es típusban, 70 (58%) PFIC 2-es típusban szenvedett. Továbbá, 7 betegnél (6%) a PFIC 3-as típusa, 4 betegnél (3%) a PFIC epizodikus formája, míg 2-2 betegnél (2-2%) PFIC 4-es, illetve a PFIC 6-os típusú megbetegedés állt fenn.
A 4. táblázat a fő hatásossági eredményeknek az odevixibat és a placebo közötti összehasonlításának eredményeit ismerteti az A4250-005 jelű vizsgálatban. Az 1. (szérumepesavak) és a 2. ábrák (viszketési pontszám) grafikusan jelenítik meg ezeket az adatokat a 24 hetes kezelési időszak során.
-
táblázat: A fő hatásossági eredmények összehasonlítása az odevixibat és a placebo között a 24 hetes kezelési időszak során PFIC-ben szenvedő betegeknél az A4250-005 vizsgálatban
Hatásossági végpont Placebó (N=20) Odevixibat 40 µg/ttkg/nap(N=23) 120 µg/ttkg/nap(N=19) Összesen(N=42) Azon betegek aránya, akiknél csökkenés mutatkozott a szérum epesavszintjében a kezelésvégén (reagálóka) n (%) 95%-os CI 0(0,00; 16,84) 10 (43,5)(23,19; 65,51) 4 (21,1)(6,05; 45,57) 14 (33,3)(19,57; 49,55) Az arány eltérése a placebóhoz viszonyítva95%-os CI 0,44(0,22; 0,66) 0,21(0,02; 0,46) 0,33(0,09; 0,50) Egyoldali p-értékb 0,0015 0,0174 0,0015 Pruritus tekintetében pozitív értékelések aránya a kezelési időszak során Arány 28,74 58,31 47,69 53,51 Az arány eltérése (SE) a placebóhoz viszonyítva (95%-os CI)c 28,23 (9,18)(9,83; 46,64) 21,71 (9,89)(1,87; 41,54) 24,97 (8,24)(8,45; 41,49) aReagálók a definíció alapján azok voltak, akiknél a szérumepesavak szintje legalább 70%-kal csökkent a kiindulási értékhez viszonyítva, vagy akik legfeljebb 70 µmol/l-es szintet értek el.
bA PFIC típusa alapján rétegzett Cochran–Mantel–Haenszel-próba alapján. A dóziscsoportokra vonatkozó p-értékeket a multiplicitás alapján korrigálták.
cA legkisebb négyzetek módszerével nyert átlagok egy kovariancia-modell elemzése során, amelyben a nappal és éjszaka mért kiindulási pruritus pontértékek kovariánsokként szerepelnek, a kezelési csoport és a stratifikációs tényezők (a PFIC típusa és a korcsoport) pedig fix hatásként szerepelnek.
-
ábra: A szérum epesav-koncentrációjának (µmol/l) átlagos (±SE) időbeli változása a kiindulási értékhez képest
Placebo
N=20
Mean (SE) of Change 0 4 8 1218
22
24 100 Átlagos (SE) változás a kiindulásifréormtékBhaeszekliénpeest 50 0 -50 -100 -150 -200 16 20 Weeks -250Odevixibat 40 μg/kg/nap
N=23
Odevixibat 120 μg/kg/nap
N=19
Odevixibat, minden dózis
N=42
40 µg/ttkg 120 µg/ttkgBetegek száma Hetek múlva Placebó 20 20 18 17 16 12 11 napi 23 21 21 20 15 14 17 napi 19 19 16 16 11 11 15 Összes dózis 42 40 37 36 26 25 32 -
ábra: A pruritus (viszketés) pontérték átlagos (±SE) időbeli változás a kiindulási értékhez képest
Placebo N=20
Mean (SE) of Change from Baseline 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Hetek múlva Átlagos (SE) változás a kiindulási értékhez képest 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 25 Weeks -2.0Odevixibat 40 μg/kg/nap N=23
Odevixibat 120 μg/kg/nap N=19
Odevixibat, minden dózis N=42
Betegek száma 40 µg/ttkg 120 µg/ttkgPlacebó 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 18 18 17 17 17 16 15 15 15 15 13 12 napi 23 23 23 23 23 23 23 22 22 23 23 23 23 19 19 19 19 20 19 18 19 19 19 19 17 napi 19 19 19 19 19 19 19 19 19 18 18 18 18 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 15 14 Összes dózis 42 42 42 42 42 42 42 41 41 41 41 41 41 35 35 35 35 36 35 34 35 35 35 34 31 A pruritus (viszketés) csökkenésére vonatkozó eredményekkel összhangban az odevixibat csökkentette azon napok arányát, amelyeken a betegeknek megnyugtatásra volt szükségük, emellett a betegeknek ritkábban volt szükségük segítségre az elalváshoz, és kevesebb napon volt szükségük arra, hogy gondviselőjükkel aludjanak. Az odevixibattal történő kezelés továbbá javította a májfunkciós vizsgálatok eredményeit is a kiindulási értékhez képest (5. táblázat). Ezen felül feltüntettük a odevixibat növekedési paraméterekre gyakorolt hatását is 24 hét alatt.
-
-
táblázat: A hatásossági eredmények összehasonlítása a növekedési és a máj biokémiai paramétereinek tekintetében az odevixibat és a placebo között a 24 hetes kezelési időszak során PFIC-ben szenvedő betegeknél az A4250-005 vizsgálatban
| Hatásossági végpont | Placebó (N=20) | Odevixibat | ||
| 40 µg/ttkg/nap (N=23) | 120 µg/ttkg/nap (N=19) | Összesen (N=42) | ||
| Glutamát-piruvát-transzamináz (U/L) (átlag [SE]) | ||||
| Kiindulási érték | 76,9 (12,57) | 127,7 (34,57) | 89,1 (19,95) | 110,2 (20,96) |
| Változás a 24. hétig | 3,7 (4,95) | -27,9 (17,97) | -25,3 (22,47) | -26,7 (13,98) |
| Átlagos különbség a | -14,8 (16,63) | -14,9 (17,25) | -14,8 (15,05) | |
| placebóhoz képest (95%- | (-48,3; 18,7) | (-49,6; 19,9) | (-45,1; 15,4) | |
| os CI)a | ||||
| Glutamát-oxálacetát-transzamináz (U/L) (átlag [SE]) | ||||
| Kiindulási érték | 90,2 (11,59) | 114,2 (17,24) | 96,0 (16,13) | 106,0 (11,87) |
| Változás a 24. hétig | 4,7 (5,84) | -36,7 (12,21) | -27,0 (19,42) | -32,1 (11,02) |
| Összbilirubin (µmol/l) (átlag [SE]) | ||||
| Kiindulási érték | 53,3 (12,97) | 52,2 (10,13) | 57,0 (18,05) | 54,4 (9,75) |
| Változás a 24. hétig | -9,6 (15,16) | -23,7 (9,23) | -19,3 (13,62) | -21,7 (7,92) |
| Testmagasság z-érték (átlag [SE]) | ||||
| Kiindulási érték | -2,26 (0,34) | -1,45 (0,27) | -2,09 (0,37) | -1,74 (0,23) |
| Változás a 24. hétig | -0,16 (0,10) | 0,05 (0,11) | 0,00 (0,16) | 0,03 (0,09) |
| Átlagos különbség a | 0,32 (0,16) | 0,15 (0,17) | 0,24 (0,14) | |
| placebóhoz képest (95%- | (0,00; 0,65) | (-0,18; 0,48) | (-0,05; 0,53) | |
| os CI)a | ||||
| Testtömeg z-érték (átlag [SE]) | ||||
| Kiindulási érték | -1,52 (0,32) | -0,74 (0,27) | -1,19 (0,35) | -0,94 (0,21) |
| Változás a 24. hétig | 0,10 (0,10) | 0,29 (0,11) | 0,15 (0,12) | 0,22 (0,08) |
| Átlagos különbség a | 0,28 (0,14) | 0,08 (0,15) | 0,18 (0,13) | |
| placebóhoz képest (95%- | (-0,01; 0,57) | (-0,22; 0,37) | (-0,08; 0,44) | |
| os CI)a | ||||
aA legkisebb négyzetek módszerével nyert átlagok egy ismételt méréses kevert modell (MMRM) elemzése során, amelyben a kiindulási érték kovariánsként szerepel, a kezelési csoport, a vizit, a kezelés-vizit interakció, a kezelés-kiindulási érték interakció és a stratifikációs tényezők (a PFIC típusa és a korcsoport) pedig fix hatásként szerepelnek.
A 3. fázisú összesített elemzésben az odevixibat legalább egy adagját kapott 121 betegnél a kezelés átlagos időtartama 102,0 hét volt. A 121 beteg közül 87 (72%) részesült ≥72 hetes odevixibat-kezelésben.
A 24. héten a betegek 36%-a volt reagáló szérum epesavra vonatkozóan (N=112); ez a hatás a 72. héten is fennmaradt, amikor 44%-uk volt reagáló szérum epesavra vonatkozóan (N=85). A pruritus pontszámok 63,5%-kal javultak a 24. héten (N=102), és 72,3%-kal a 72. héten (N=76).
A szérum epesavra vonatkozóan reagálók aránya a 72. héten a PFIC1-es betegeknél 25% (7/28 beteg), PFIC2-es betegeknél 49% (22/45 beteg), míg egyéb típusú PFIC-ben szenvedő betegeknél 67% (8/12 beteg) volt. A betegek szintjén a pozitív pruritus-értékelések a 72 hét alatt hasonlóak voltak a PFIC1-es (n=24) és PFIC2-es (n=43) betegeknél, 69%-os és 70%-os válaszadási arányokkal. Az egyéb típusú PFIC-ben szenvedő betegek (PFIC3, PFIC4, PFIC6 és epizodikus PFIC, n=9) 91%-a volt reagáló.
A 72. héten mért átlagos (SD) változások a 3. fázisú összesített csoportban az alábbiak voltak: GOT: –25,88 (119,18) E/l (n=78), GPT: –9,38 (69,279) E/l (N=79) és össz-bilirubin: –25,65 (120,708)
µmol/l (1,50 mg/dl) (n=79). A GGT eredmények változóak voltak. A hosszú távú odevixibat-kezelés során következetes és jelentős javulás volt megfigyelhető a testnövekedés tekintetében. Az átlagos testmagasság-, illetve testtömeg z-értéke a 72. hétre –1,26, illetve –0,75-ra javult, ami 0,44 (0,705) (n=76), illetve 0,42 (0,762) (n=77) átlagos (SD) változásokat jelentett.
Kivételes körülmények
Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.
Felszívódás
Az odevixibat minimális mértékben szívódik fel szájon át történő alkalmazást követően; emberekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre abszolút biohasznosulási adatok, és a becsült relatív biohasznosulás kevesebb mint 1%. Az odevixibat a plazma-csúcskoncentrációt (Cmax) 1–5 óra alatt éri el. PFIC-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetén a szimulált Cmax-érték a 40 µg/ttkg/nap dózis esetén 0,211 ng/ml volt és 120 µg/ttkg/nap dózis esetén pedig 0,623 ng/ml volt, az AUC értékek pedig rendre 2,26 ng × óra/ml és 5,99 ng × óra/ml. A napi egyszeri adagolást követően az odevixibat minimálisan akkumulálódik.
Az étkezés hatása
Az odevixibat szisztémás expozíciója nem jelzi előre a hatásosságot. Emiatt nincs szükség a dózis módosítására az ételek hatásának megfelelően. Magas zsírtartalmú ételek (800–1000 kalória, ahol a teljes kalóriatartalom körülbelül 50%-a származik zsírból) egyidejű bevitele esetén a Cmax érték 72%-kal, az AUC0-24 érték pedig 62%-kal csökkent az éhomi körülmények között történő alkalmazáshoz viszonyítva. Az odevixibatot almaszószra szórva a Cmax-érték 39%-os és az AUC0-24-érték 36%-os csökkenését figyelték meg az éhomi körülmények között történő alkalmazáshoz viszonyítva.
Figyelembe véve a farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés hiányát, valamint hogy az odevixibat kapszula tartalmát kisgyermekek esetén az ételre kell szórni, az odevixibat beadható az étellel együtt.
Eloszlás
Az odevixibat több mint 99%-a a humán plazmafehérjékhez kötődik. Gyermekek és serdülők esetén az átlagos testtömeggel korrigált látszólagos eloszlási térfogat (V/F) a 40 µg/ttkg/nap adagolási rend esetén rendre 40,3 l/ttkg, illetve 120 µg/ttkg/nap adagolási rend esetén 43,7 l/ttkg.
Biotranszformáció
Az odevixibat az emberi szervezetben minimális mértékben metabolizálódik. Elimináció
Egészséges felnőtteknél az izotóppal jelölt odevixibat egyszeri, 3000 µg-os orális adagjának beadását követően a beadott dózis átlagosan 82,9%-a volt a székletből visszanyerhető; a mennyiség kevesebb mint 0,002%-a volt visszanyerhető a vizeletből. A széklet radioaktivitásának több mint 97%-a változatlan odevixibatnak bizonyult.
Gyermekeknél és serdülőknél az átlagos testtömeggel normalizált látszólagos teljes clearance CL/F érték a 40 µg/ttkg/nap adagolási rend esetén 26,4 l/ttkg/óra és 120 µg/ttkg/nap adagolási rend esetén 23,0 l/ttkg/óra, az átlagos felezési idő pedig megközelítőleg 2,5 óra.
Linearitás/nem-linearitás
A Cmax és AUC0-t dózisarányos módon emelik az adagok emelésével; ugyanakkor az egyének közötti körülbelül 40%-os nagy változékonyság miatt nem lehet pontosan megbecsülni a dózismódosítást.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)
Az odevixibat hatásmechanizmusának és az emésztőtraktusban kifejtett hatásának megfelelően nincs összefüggés a szisztémás expozíció és a klinikai hatások között. Továbbá nem volt megállapítható dózis-válasz összefüggés a vizsgált dózistartományban (10–200 µg/ttkg/nap), valamint a C4 és FGF19 farmakodinámiás paraméterek tekintetében sem.
Különleges betegcsoportok
Az odevixibat farmakokinetikájában nem észleltek klinikailag szignifikáns különbségeket az életkor, a nem vagy a rassz szerint.
Májkárosodás
A PFIC-ben szenvedő betegek többségénél a betegség miatt bizonyos fokú májkárosodás áll fenn. Az odevixibat májban történő metabolizációja nem meghatározó eleme az odevixibat eliminációjának.
Egy, 1-es és 2-es típusú PFIC-ben szenvedő betegek részvételével végzett, placebokontrollos vizsgálat adatainak elemzése nem igazolt klinikailag jelentőst hatást az odevixibat farmakokinetikáját érintően enyhén csökkent májfunkció (Child-Pugh A) esetén. Bár a testtömeggel korrigált CL/F értékek alacsonyabbak, a testtömeggel korrigált V/F értékek pedig magasabbak voltak a PFIC-s, Child Pugh B májkárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők esetében az egészséges alanyokhoz képest, a biztonságossági profil hasonló volt a betegcsoportok között. A súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) szenvedő betegeket nem vizsgálták.
Vesekárosodás
Nem állnak rendelkezésre adatok vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan, azonban a vesekárosodás hatása várhatóan kis mértékű, mivel a szisztémás expozíció szintje alacsony, és az odevixibat nem választódik ki a vizelettel.
In vitro vizsgálatok
In vitro vizsgálatokban az odevixibat klinikailag releváns koncentrációértékek mellett nem gátolta az 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 és a 2D6 CYP-enzimeket, azonban kimutatták, hogy a CYP3A4/5 inhibitora.
Az odevixibat nem gátolja a P-gp transzportereket, az emlőrák rezisztencia fehérjét (BCRP), az organikus anion transzportert (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), a szerves kation transzportert (OCT2), illetve a multidrog- és toxintranszporter fehérjéket (MATE1 vagy MATE2-K).
Az odevixibat nem szubsztrátja a BCRP-nek.
Gyógyszerészeti jellemzők - BYLVAY 200 MIKROGRAMM
A kapszula tartalma
mikrokristályos cellulóz hipromellóz
Kapszulahéj
Bylvay 200 mikrogramm és 600 mikrogramm kemény kapszula
hipromellóz
titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172)
Bylvay 400 mikrogramm és 1200 mikrogramm kemény kapszula
hipromellóz
titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172)
Nyomdafesték
sellak
propilénglikol (E1520) fekete vas-oxid (E172)
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály manipulációjelző, gyermekbiztos polipropilén kupakkal. Kiszerelés: 30 db kemény kapszula