CRESEMBA 200 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - CRESEMBA 200 MG
A CRESEMBA 1 éves és idősebb betegek esetében az alábbiak kezelésére javallt:
Adagolás
Amíg a betegség specifikus diagnosztikai tesztekkel megerősítést nyer, elkezdhető a korai célzott terápia (preemptív vagy diagnosztika-vezérelt terápia). Amint azonban ezen eredmények elérhetővé válnak, az antifungális terápiát ennek megfelelően kell módosítani.
Az ajánlott adagolásra vonatkozó részletes információk a következő táblázatban találhatók:
-
táblázat Ajánlott adagolás
Telítő dózis(8 óránként az első 48 órában)1 Fenntartó dózis (napontaegyszer)2 Felnőttek 200 mg izavukonazol (egyinjekciós üveg)3 200 mg izavukonazol (egyinjekciós üveg)3 Gyermekek és serdülők 1 évestől betöltött 18 éves életkorig Testtömeg ≥ 37 kg 200 mg izavukonazol (egy injekciós üveg)3 200 mg izavukonazol (egy injekciós üveg)3 Testtömeg < 37 kg 5,4 mg/ttkg izavukonazol 5,4 mg/ttkg izavukonazol 1 Összesen hat alkalmazás.2 Fenntartó dózis: 12–24 órával az utolsó telítő dózis után elkezdve.3 A feloldást és a hígítást követően. Bármely gyermeknek és serdülőnek adagolt egyéni telítő vagy napi fenntartó dózis maximuma 200 mg izavukonazol.
A kezelés időtartamát a klinikai válasz alapján kell meghatározni (lásd 5.1 pont).
6 hónapnál hosszabb ideig tartó hosszú távú kezelés esetén az előny-kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 5.1 és 5.3 pont).
Átállás szájon át alkalmazott izavukonazolra
A CRESEMBA 100 mg-os és 40 mg-os kemény kapszula formájában áll rendelkezésre. A magas biohasznosulás alapján (98%, lásd 5.2 pont), az intravénás alkalmazásról a szájon át történő alkalmazásra való átállás klinikailag javallott esetben megfelelő. A részletes adagolási javaslatot lásd a Cresemba 40 mg és 100 mg kemény kapszula alkalmazási előírásának 4.2 pontjában.
Idősek
Idősek esetében nincs szükség az adag módosítására, idős betegeknél azonban korlátozottak a klinikai tapasztalatok.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegek esetében, beleértve a végstádiumú vesebetegségben szenvedőket is, nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők dózisára vonatkozóan nem adható ajánlás, mivel nincsenek rendelkezésre álló releváns adatok.
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő felnőtt betegek esetében (Child–Pugh A és B) nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Az izavukonazol alkalmazását súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C) szenvedő felnőtt betegeknél nem vizsgálták. Alkalmazása ezen betegeknél kizárólag akkor javasolt, ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatokat (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont).
Májkárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők dózisára vonatkozóan nem adható ajánlás, mivel nincsenek rendelkezésre álló releváns adatok.
Gyermekek és serdülők
Az izavukonazol biztonságosságát és hatásosságát 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.
Az alkalmazás módja
Intravénás alkalmazásra.
Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt
A CRESEMBA készítményt fel kell oldani, majd tovább kell hígítani a 0,4–0,8 mg/ml tartományba eső izavukonazol-koncentrációjú oldattá, mielőtt intravénás infúzióban, legalább 1 óra időtartam alatt beadják, ezzel csökkentve az infúzióval összefüggő reakciók kockázatát. A magasabb koncentrációk kerülendők, mivel ezek lokális irritációt okozhatnak az infúzió beadási helyén. Az infúziót poliéterszulfonból (PES) készült, 0,2–1,2 μm pórusméretű, mikropórusos membránt tartalmazó beépített szűrővel ellátott infúziós szettel kell beadni. A CRESEMBA kizárólag intravénás infúzióban adható be.
A CRESEMBA beadás előtti feloldására és hígítására vonatkozó részletes utasításokat lásd a
6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Ketokonazollal való egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont).
Nagy dózisú ritonavirral (>200 mg 12 óránként) való egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont).
Erős CYP3A4/5-induktorokkal, például rifampicinnel, rifabutinnal, karbamazepinnel, hosszú hatású barbiturátokkal (pl. fenobarbitál), fenitoinnal és közönséges orbáncfűvel vagy közepesen erős CYP3A4/5-induktorokkal, például efavirenzzel, nafcillinnel és etravirinnel való egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont).
Örökletes rövid QT-szindrómás betegek (lásd 4.4 pont).
Túlérzékenység
Az izavukonazollal szembeni túlérzékenység a következő mellékhatásokat okozhatja: anaphylaxiás reakció, hypotensio, légzési elégtelenség, dyspnoe, gyógyszer okozta kiütés, viszketés és bőrkiütés (lásd 4.8 pont). Anaphylaxiás reakció esetén az izavukonazol-kezelést azonnal le kell állítani, és megfelelő orvosi kezelést kell kezdeni.
Az izavukonazol felírásakor körültekintéssel kell eljárni más azol típusú gombaellenes szerekre túlérzékeny betegek esetében.
Infúzióval összefüggő reakciók
Az izavukonazol intravénás alkalmazása során infúzióval összefüggő reakciók, így hypotensio, dyspnoe, szédülés, paraesthesia, hányinger és fejfájás előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ilyen reakciók kialakulása esetén az infúziót le kell állítani.
Bőrt érintő súlyos mellékhatások
A bőrt érintő súlyos mellékhatások, például Stevens–Johnson-szindróma előfordulásáról számoltak be azol típusú gombaellenes szerekkel való kezelés során. Amennyiben a betegnél a bőrt érintő súlyos mellékhatás alakul ki, a CRESEMBA alkalmazását le kell állítani.
Cardiovascularis reakciók
A QT-szakasz megrövidülése
Az izavukonazol alkalmazása ellenjavallt örökletes rövid QT-szindrómás betegek esetében (lásd 4.3 pont).
Egy egészséges önkéntesekkel végzett QT-vizsgálatban az izavukonazol koncentrációfüggő módon a QT-szakasz megrövidülését okozta. A 200 mg-os adagolási séma esetében a placebóhoz viszonyított különbség legkisebb négyzetes átlaga (LSM) 13,1 ms volt 2 órával az adag alkalmazása után (90%-os CI: 17,1; 9,1 ms). Az adag 600 mg-ra növelése a placebóhoz viszonyított különbség LSM értékének 24,6 ms-ra növekedését okozta 2 órával az adag alkalmazása után (90%-os CI: 28,7, 20,4 ms).
Az izavukonazol felírásakor fokozott körültekintéssel kell eljárni olyan betegek esetében, akik más, a QT-szakaszt ismerten csökkentő gyógyszert szednek, pl. rufinamidot.
A májtranszaminázok szintjének emelkedése vagy hepatitis
Klinikai vizsgálatokban a májtranszaminázok szintjének emelkedéséről számoltak be (lásd 4.8 pont). A májtranszaminázok szintjének emelkedése ritkán az izavukonazol-kezelés megszakítását tette szükségessé. Klinikailag javallott esetben mérlegelni kell a májenzimszintek monitorozását.
Azolszármazékot tartalmazó gombaellenes szerekkel kapcsolatban, mint az izavukonazol is, hepatitisről számoltak be.
Súlyos májkárosodás
Az izavukonazol alkalmazását súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Alkalmazása ezen betegeknél kizárólag akkor javasolt, ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatokat. Ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani az esetleges gyógyszertoxicitás tekintetében (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).
Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel
CYP3A4/5-gátlók
A ketokonazol alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az erős CYP3A4-gátló lopinavir/ritonavir esetében az izavukonazol-expozíció kétszeres növekedése volt megfigyelhető. Más erős
CYP3A4/5-gátlók esetében kevésbé kifejezett hatás várható. Erős CYP3A4/5-gátlókkal való egyidejű alkalmazás esetén nem szükséges az izavukonazol adagjának módosítása, de fokozott körültekintéssel kell eljárni, mivel a mellékhatások növekedhetnek (lásd 4.5 pont).
CYP3A4/5-induktorok
Gyenge CYP3A4/5-induktorokkal, például aprepitanttal, prednizonnal és pioglitazonnal való egyidejű alkalmazása az izavukonazol plazmaszintjének enyhe vagy közepes mértékű csökkenését okozhatja. A gyenge CYP3A4/5-induktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, kivéve, ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatokat (lásd 4.5 pont).
CYP3A4/5-szubsztrátok, beleértve az immunszuppresszív szereket is
Az izavukonazol közepesen erős CYP3A4/5-gátlónak tekinthető, és a CYP3A4 enzimen metabolizálódó gyógyszerek szisztémás expozíciója megnövekedhet az izavukonazollal való egyidejű alkalmazásuk esetén. Az izavukonazol egyidejű alkalmazása CYP3A4-szubsztrátokkal, például az immunszuppresszív trakrolimusszal, szirolimusszal vagy ciklosporinnal, megnövelheti ezen gyógyszerek szisztémás expozícióját. Egyidejű alkalmazás esetén megfelelő terápiás
gyógyszerszint-monitorozás és az adag módosítása válhat szükségessé (lásd 4.5 pont).
CYP2B6-szubsztrátok
Az izavukonazol egy CYP2B6-induktor. A CYP2B6 enzimen metabolizálódó gyógyszerek szisztémás expozíciója csökkenhet az izavukonazollal való egyidejű alkalmazás esetén. Ezért fokozott körültekintéssel kell eljárni, amikor CYP2B6-szubsztrátokat, különösen alacsony terápiás indexű gyógyszereket, például ciklofoszfamidot, alkalmaznak az izavukonazollal egyidejűleg. A
CYP2B6-szubsztrát efavirenz izavukonazollal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mert az efavirenz közepesen erős CYP3A4/5-induktor (lásd 4.3 pont).
P-gp-szubsztrátok
Az izavukonazol megnövelheti a P-gp-szubsztrát gyógyszerek expozícióját. A P-gp-szubsztrát gyógyszerek, különösen az alacsony terápiás indexű készítmények, például a digoxin, a kolchicin és a dabigatrán-etexilát adagjának módosítása válhat szükségessé, amikor azokat az izavukonazollal egyidejűleg alkalmazzák (lásd 4.5 pont).
A klinikai adatok korlátai
A mucormycosis kezelésére alkalmazott izavukonazol klinikai adatai egy kontrollcsoport nélküli prospektív klinikai vizsgálatra korlátozódnak, amelyben 37, bizonyítottan vagy feltételezhetően mucormycosisban szenvedő felnőtt beteg vett részt, akik elsődleges kezelésként, vagy mert más gombaellenes kezelések (elsődlegesen az amfotericin B) nem voltak megfelelőek, izavukonazolt kaptak.
Egyes Mucorales fajok esetében a klinikai hatásossági adatok nagyon korlátozottak, gyakran csak egy-két betegre vonatkoznak (lásd 5.1 pont). Érzékenységi adatok az eseteknek csak kis részében álltak rendelkezésre. Ezek az adatok azt mutatják, hogy az in vitro gátláshoz szükséges izavukonazol- koncentrációk nagyon változóak a Mucorales renden belül a nemzetségek/fajok között, és általában magasabbak, mint az Aspergillus-fajok gátlásához szükséges koncentrációk. Meg kell azonban jegyezni, hogy a mucormycosis esetében nem volt dóziskereső vizsgálat, és a betegek ugyanazt az izavukonazol-dózist kapták, mint amit az invazív aspergillosis kezelésére alkalmaztak.
Az izavukonazol farmakokinetikáját lehetségesen befolyásoló gyógyszerek
Az izavukonazol a CYP3A4 és a CYP3A5 szubsztrátja (lásd 5.2 pont). Olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek CYP3A4- és/vagy CYP3A5-gátlók, megnövelheti az izavukonazol plazmakoncentrációját. Olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek CYP3A4- és/vagy CYP3A5-induktorok, csökkentheti az izavukonazol plazmakoncentrációját.
CYP3A4/5-gátló gyógyszerek
Az izavukonazol egyidejű alkalmazása az erős CYP3A4/5-gátló ketokonazollal ellenjavallt, mert ez a gyógyszer jelentősen megnövelheti az izavukonazol plazmakoncentrációját (lásd 4.3 és 4.5 pont).
Az erős CYP3A4-gátló lopinavir/ritonavir esetében az izavukonazol-expozíció kétszeres növekedése volt megfigyelhető. A többi erős CYP3A4-gátló esetében, mint a klaritromicin, indinavir és szakvinavir, a relatív hatékonyságuk alapján kevésbé erőteljes hatás várható. Erős
CYP3A4/5-gátlókkal való egyidejű alkalmazás esetén nem szükséges az izavukonazol adagjának módosítása, de fokozott körültekintéssel kell eljárni, mivel a mellékhatások növekedhetnek (lásd 4.4 pont).
Gyenge vagy közepesen erős CYP3A4/5-gátlók esetén az adag módosítása nem szükséges. CYP3A4/5-induktor gyógyszerek
Az izavukonazol egyidejű alkalmazása erős CYP3A4/5-induktorokkal, például rifampicinnel, rifabutinnal, karbamazepinnel, hosszú hatású barbiturátokkal (pl. fenobarbitál), fenitoinnal és közönséges orbáncfűvel vagy közepesen erős CYP3A4/5-induktorokkal, például efavirenzzel, nafcillinnel és etravirinnel ellenjavallt, mert ezek a gyógyszerek jelentősen lecsökkenthetik az izavukonazol plazmakoncentrációját (lásd 4.3 pont).
Gyenge CYP3A4/5-induktorokkal, például aprepitanttal, prednizonnal és pioglitazonnal való egyidejű alkalmazása az izavukonazol plazmaszintjének enyhe vagy közepes mértékű csökkenését okozhatja. A gyenge CYP3A4/5-induktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, kivéve, ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatokat (lásd 4.4 pont).
Nagy dózisú ritonavirral (>200 mg napi kétszer) való egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mert a ritonavir indukálhatja a CYP3A4/5 enzimet és ez csökkentheti az izavukonazol plazmaszintjét (lásd 4.3 pont).
Az izavukonazol egyéb gyógyszerek expozíciójára gyakorolt lehetséges hatása
A CYP3A4/5 enzim által metabolizálódó gyógyszerek
Az izavukonazol egy közepesen erős CYP3A4/5-gátló; az izavukonazol olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, melyek CYP3A4/5-szubsztrátok, ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet.
A CYP2B6 enzim által metabolizálódó gyógyszerek
Az izavukonazol egy gyenge CYP2B6-induktor, az izavukonazollal történő egyidejű alkalmazása a CYP2B6-szubsztrátok plazmakoncentrációjának csökkenését okozhatja.
A bélben P-gp által transzportált gyógyszerek
Az izavukonazol egy gyenge P-glikoprotein-gátló, az izavukonazol P-gp-szubsztráttal történő egyidejű alkalmazása annak plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatja.
BCRP által transzportált gyógyszerek
Az izavukonazol egy in vitro BCRP-gátló, ezért a BCRP-szubsztrátok plazmakoncentrációja megnövekedhet. Ezért fokozott körültekintéssel kell eljárni, amikor izavukonazolt
BCRP-szubsztrátokkal egyidejűleg alkalmaznak.
A vesén keresztül transzportfehérjék által kiürülő gyógyszerek
Az izavukonazol egy gyenge szerveskation-transzporter-2- (OCT2) gátló. Az izavukonazol olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, melyek OCT2-szubsztrátok, ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet.
Uridin-difoszfát-glükuronil-transzferáz- (UGT) szubsztrátok
Az izavukonazol egy gyenge UGT-gátló. Az izavukonazol olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, melyek UGT-szubsztrátok, ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának enyhe emelkedéséhez vezethet.
Interakciós táblázat
Az izavukonazol és az azzal egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat az
-
táblázat terápiás csoportok szerint tartalmazza (növekedés „↑“, csökkenés „↓“). Hacsak másként nincs jelölve, az 2. táblázatban részletezett vizsgálatokat felnőttek körében, az izavukonazol ajánlott adagjával végezték el.
-
táblázat Kölcsönhatások
Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer terápiás terület szerint Gyógyszerkoncentrációkra gyakorolt hatások /Mértani átlag változás (%)-banaz AUC és a Cmax értékében (Hatásmechanizmus) Egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás Görcsoldók Karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin(erős CYP3A4/5-induktorok) Az izavukonazol-koncentrációk csökkenhetnek (CYP3A-indukció karbamazepin, fenitoin és a hosszú hatású barbiturátok, például a fenobarbitál) hatására. Az izavukonazol karbamazepinnel, fenitoinnal és hosszú hatású barbiturátokkal (például a fenobarbitál) történő együttes adásaellenjavallt. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer terápiás terület szerint Gyógyszerkoncentrációkra gyakorolt hatások /Mértani átlag változás (%)-banaz AUC és a Cmax értékében (Hatásmechanizmus) Egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás Antibiotikumok Rifampicin(erős CYP3A4/5-induktor) Izavukonazol: AUCtau: ↓ 90%Cmax: ↓ 75%(CYP3A4/5-indukció) Az izavukonazol rifampicinnel történő együttes adása ellenjavallt. Rifabutin(erős CYP3A4/5-induktor) Nem vizsgálták.Az izavukonazol-koncentrációk jelentősen csökkenhetnek.(CYP3A4/5-indukció) Az izavukonazol rifabutinnal történő együttes adása ellenjavallt. Nafcillin (közepesen erősCYP3A4/5-induktor) Nem vizsgálták.Az izavukonazol-koncentrációk jelentősen csökkenhetnek.(CYP3A4/5-indukció) Az izavukonazol nafcillinnel történő együttes adása ellenjavallt. Klaritromicin(erős CYP3A4/5-gátló) Nem vizsgálták.Az izavukonazol-koncentrációk emelkedhetnek.(CYP3A4/5-gátlás) Az izavukonazol dózisának módosítása nem szükséges; óvatosság ajánlott, mivel a mellékhatások növekedhetnek. Gombaellenes szerek Ketokonazol(erős CYP3A4/5-gátló) Izavukonazol: AUCtau: ↑ 422%Cmax: ↑ 9%(CYP3A4/5-gátlás) Az izavukonazol ketokonazollal történő együttes adása ellenjavallt. Gyógynövénykészítmények Közönséges orbáncfű (erős CYP3A4/5-induktor) Nem vizsgálták.Az izavukonazol-koncentrációk jelentősen csökkenhetnek.(CYP3A4-indukció). Az izavukonazol közönséges orbáncfűvel történő együttes adása ellenjavallt. Immunszuppresszív szerek Ciklosporin, szirolimusz, takrolimusz(CYP3A4/5-szubsztrátok) Ciklosporin: AUCinf: ↑ 29%Cmax: ↑ 6%Szirolimusz: AUCinf: ↑ 84%Cmax: ↑ 65%Takrolimusz: AUCinf: ↑ 125%Cmax: ↑ 42%(CYP3A4-gátlás) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani.Ciklosporin, szirolimusz, takrolimusz: a plazmaszinteket monitorozni, és ha szükséges, az adagolást módosítani kell. Mikofenolát mofetil (MMF) (UGT-szubsztrát) Mikofenolsav (MPA, aktív metabolit):AUCinf: ↑ 35% Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer terápiás terület szerint Gyógyszerkoncentrációkra gyakorolt hatások /Mértani átlag változás (%)-banaz AUC és a Cmax értékében (Hatásmechanizmus) Egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás Cmax: ↓ 11%(UGT-gátlás) MMF: tanácsos az MPA-val összefüggő toxicitást monitorozni. Prednizon(CYP3A4-szubsztrát) Prednizolon (aktív szubsztrát): AUCinf: ↑ 8%Cmax: ↓ 4% (CYP3A4-gátlás)Az izavukonazol-koncentrációk csökkenhetnek.(CYP3A4/5-indukció) Az együttes alkalmazás kerülendő, kivéve, ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatot. Opioidok Rövid hatású ópiátok (alfentanil, fentanil) (CYP3A4/5-szubsztrát) Nem vizsgálták.A rövid hatású ópiátok koncentrációja emelkedhet.(CYP3A4/5-gátlás). Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani.Rövid hatású ópiátok (alfentanil, fentanil): minden gyógyszertoxicitási eseményt gondosan monitorozni, és szükség esetén az adagotcsökkenteni kell. Metadon(CYP3A4/5, 2B6 és 2C9szubsztrát) S-metadon (inaktív ópiát-izomer) AUCinf: ↓ 35%Cmax: ↑ 1%A terminális felezési idő 40%-os csökkenéseR-metadon (aktív ópiát-izomer). AUCinf: ↓ 10%Cmax: ↑ 4%(CYP2B6-indukció) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani.Metadon: az adagolást nem szükséges módosítani. Rákellenes gyógyszerek Vinka alkaloidok (vinkrisztin, vinblasztin)(P-gp-szubsztrátok) Nem vizsgálták.A vinka alkaloidok koncentrációja emelkedhet.(P-gp-gátlás) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani.Vinka alkaloidok: minden gyógyszertoxicitási eseményt gondosan monitorozni, és szükségesetén az adagot csökkenteni kell. Ciklofoszfamid (CYP2B6-,CYP3A4-szubsztrát) Nem vizsgálták.A ciklofoszfamid aktív metabolitjainak koncentrációi növekedhetnek vagy csökkenhetnek.(CYP2B6-indukció, CYP3A4-gátlás) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani.Ciklofoszfamid: a hatásosság elmaradását vagy a toxicitás növekedését minden esetben gondosan monitorozni, és szükségesetén az adagot módosítani kell. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer terápiás terület szerint Gyógyszerkoncentrációkra gyakorolt hatások /Mértani átlag változás (%)-banaz AUC és a Cmax értékében (Hatásmechanizmus) Egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás Metotrexát(BCRP-, OAT1-, OAT3-szubsztrát) Metotrexát: AUCinf: ↓ 3%Cmax: ↓ 11%7-hidroxi metabolit: AUCinf: ↑ 29%Cmax: ↑ 15%(Ismeretlen mechanizmus) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani.Metotrexát: az adagolást nem szükséges módosítani. Egyéb rákellenes gyógyszerek (daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekán, lapatinib, mitoxantron, topotekán) (BCRP-szubsztrátok) Nem vizsgálták.A daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekán, lapatinib, mitoxantron, topotekán koncentrációja emelkedhet.(BCRP-gátlás) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani.Daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekán, lapatinib, mitoxantron, topotekán: minden gyógyszertoxicitási eseményt gondosan monitorozni, és szükségesetén az adagot csökkenteni kell. Antiemetikumok Aprepitant(gyenge CYP3A4/5-induktor) Nem vizsgálták.Az izavukonazol-koncentrációk csökkenhetnek.(CYP3A4/5-indukció) Az együttes alkalmazás kerülendő, kivéve ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatot. Antidiabetikumok Metformin(OCT1-, OCT2- és MATE1-szubsztrát) Metformin: AUCinf: ↑ 52%Cmax: ↑ 23%(OCT2-gátlás) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani.Metformin: lehet, hogy szükséges az adagolás csökkentése. Repaglinid(CYP2C8- és OATP1B1-szubsztrát) Repaglinid: AUCinf: ↓ 8%Cmax: ↓ 14% Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani.Repaglinid: az adagolást nem szükséges módosítani. Pioglitazon(gyenge CYP3A4/5-induktor) Nem vizsgálták.Az izavukonazol-koncentrációk csökkenhetnek.(CYP3A4/5-indukció) Az együttes alkalmazás kerülendő, kivéve ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatot. Antikoagulánsok Dabigatrán-etexilát (P-gp-szubsztrát) Nem vizsgálták.A dabigatrán-etexilát-koncentráció emelkedhet.(P-gp-gátlás). Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani.A dabigatrán-etexilát alacsony terápiás indexszel rendelkezik,monitorozni, és szükség eseten az adagolást csökkenteni kell. Warfarin(CYP2C9-szubsztrát) S-warfarin AUCinf: ↑ 11%Cmax: ↓ 12% R-warfarinAUCinf: ↑ 20% Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani.Warfarin: az adagolást nem szükséges módosítani. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer terápiás terület szerint Gyógyszerkoncentrációkra gyakorolt hatások /Mértani átlag változás (%)-banaz AUC és a Cmax értékében (Hatásmechanizmus) Egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás Cmax: ↓ 7% Antiretrovirális készítmények Lopinavir 400 mg / Ritonavir 100 mg(erős CYP3A4/5-gátlók és szubsztrátok) Lopinavir:AUCtau: ↓ 27%Cmax: ↓ 23% Cmin, ss: ↓ 16%a) Ritonavir:AUCtau: ↓ 31%Cmax: ↓ 33%(Ismeretlen mechanizmus) Izavukonazol:AUCtau: ↑ 96%Cmax: ↑ 74%(CYP3A4/5-gátlás) Az izavukonazol dózisának módosítása nem szükséges; óvatosság ajánlott, mivel a mellékhatások növekedhetnek.Lopinavir/ritonavir: a lopinavir 400 mg-os, ill. a ritonavir 100 mg, 12 óránkénti adagolását nem szükséges módosítani, de avírusellenes hatásosság elmaradását minden esetben gondosan monitorozni kell. Ritonavir (>200 mg dózisoknál 12 óránként)(erős CYP3A4/5-induktor) Nem vizsgálták.A nagy dózisú ritonavir szignifikánsan csökkentheti az izavukonazol-koncentrációkat.(CYP3A4/5-indukció) Az izavukonazol nagy dózisú ritonavirral (>200 mg 12 óránként) való egyidejű alkalmazás ellenjavallt. Efavirenz (közepesen erősCYP3A4/5-induktor és CYP2B6-szubsztrát) Nem vizsgálták.Az efavirenz-koncentrációk csökkenhetnek.(CYP2B6-indukció) Az izavukonazol-gyógyszerkoncentrációk jelentősen csökkenhetnek.(CYP3A4/5-indukció) Az izavukonazol efavirenzzel történő együttes adása ellenjavallt. Etravirin (közepesen erősCYP3A4/5-induktor) Nem vizsgálták.Az izavukonazol-koncentrációk jelentősen csökkenhetnek.(CYP3A4/5-indukció) Az izavukonazol etravirinnel történő együttes adása ellenjavallt. Indinavir(erős CYP3A4/5-gátló és szubsztrát) Indinavir:b)AUCinf: ↓ 36%Cmax: ↓ 52%(Ismeretlen mechanizmus)Az izavukonazol-koncentrációk emelkedhetnek.(CYP3A4/5-gátlás) Az izavukonazol dózisának módosítása nem szükséges; óvatosság ajánlott, mivel a mellékhatások növekedhetnek. Indinavir: a vírusellenes hatásosság elmaradását minden esetben gondosan monitorozni, és szükség esetén az adagot emelni kell. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer terápiás terület szerint Gyógyszerkoncentrációkra gyakorolt hatások /Mértani átlag változás (%)-banaz AUC és a Cmax értékében (Hatásmechanizmus) Egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás Szakvinavir(erős CYP3A4-gátló) Nem vizsgálták.A szakvinavir koncentrációja csökkenhet (mint ahogy azt lopinavir/ritonavir esetében megfigyelték) vagy emelkedhet.(CYP3A4-gátlás)Az izavukonazol-koncentrációk emelkedhetnek.(CYP3A4/5-gátlás) Az izavukonazol dózisának módosítása nem szükséges; óvatosság ajánlott, mivel a mellékhatások növekedhetnek. Szakvinavir: minden gyógyszertoxicitási eseményt és/vagy a vírusellenes hatásosság elmaradását gondosan monitorozni, és szükség esetén az adagot módosítani kell. Egyéb proteázgátlók (pl. foszamprenavir)(erős és közepesen erős CYP3A4/5-gátlókés -szubsztrátok) Nem vizsgálták.A proteázgátló-koncentrációk csökkenhetnek (mint ahogy azt lopinavir/ritonavir esetében megfigyelték) vagy emelkedhetnek.(CYP3A4-gátlás)Az izavukonazol-koncentrációk emelkedhetnek.(CYP3A4/5-gátlás) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani.Proteázgátlók: minden gyógyszertoxicitási eseményt és/vagy a vírusellenes hatásosság elmaradását gondosan monitorozni, és szükség esetén az adagot módosítani kell. Egyéb NNRTI (pl. nevaripin) (CYP3A4/5- és2B6-induktorok és szubsztrátok) Nem vizsgálták.Az NNRTI-koncentrációk csökkenhetnek (izavukonazol okozta CYP2B6-indukció) vagy emelkedhetnek.(CYP3A4/5-gátlás) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani.NNRTI-k: minden gyógyszertoxicitási eseményt és/vagy a vírusellenes hatásosság elmaradását gondosan monitorozni,és szükség esetén az adagot módosítani kell. Savlekötők Ezomeprazol (CYP2C19-szubsztrát és gyomor pH ↑) Izavukonazol: AUCtau: ↑ 8%Cmax: ↑ 5% Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani.Ezomeprazol: az adagolást nem szükséges módosítani. Omeprazol(CYP2C19-szubsztrát és gyomor pH ↑) Omeprazol: AUCinf: ↓ 11%Cmax: ↓ 23% Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani.Omeprazol: az adagolást nem szükséges módosítani. Lipidszintcsökkentő gyógyszerek Atorvasztatin és egyéb sztatinok(CYP3A4-szubsztrátok, pl. szimvasztatin, lovasztatin, rozuvasztatin)(CYP3A4/5 és/vagy BCRP-szubsztrátok) Atorvasztatin :AUCinf: ↑ 37%Cmax: ↑ 3%Egyéb sztatinokat nem vizsgáltak. A sztatinok koncentrációi emelkedhetnek.(CYP3A4/5- vagy BCRP-gátlás) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani.Az atorvasztatin eredmények alapján a sztatin adagolását nem szükséges módosítani. A sztatinokra jellemző mellékhatások monitorozása ajánlott. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer terápiás terület szerint Gyógyszerkoncentrációkra gyakorolt hatások /Mértani átlag változás (%)-banaz AUC és a Cmax értékében (Hatásmechanizmus) Egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás Antiarrhythmikumok Digoxin(P-gp-szubsztrát) Digoxin: AUCinf: ↑ 25%Cmax: ↑ 33%(P-gp-gátlás) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani.Digoxin: a digoxin- szérumkoncentrációkat monitoroznikell, és az adagolást azok alapján kell beállítani. Orális fogamzásgátlók Etinilösztradiol és noretindron (CYP3A4/5-szubsztrátok) Etinilösztradiol AUCinf: ↑ 8%Cmax: ↑ 14% Noretindron AUCinf: ↑ 16%Cmax: ↑ 6% Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani.Etinilösztradiol és noretindron: az adagolást nem szükséges módosítani. Köhögéscsillapítók Dextrometorfán (CYP2D6-szubsztrát) Dextrometorfán: AUCinf: ↑ 18%Cmax: ↑ 17%Dextorfán (aktív metabolit): AUCinf: ↑ 4%Cmax: ↓ 2% Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani.Dextrometorfán: az adagolást nem szükséges módosítani. Benzodiazepinek Midazolám (CYP3A4/5-szubsztrát) Szájon át alkalmazott midazolám: AUCinf: ↑ 103%Cmax: ↑ 72%(CYP3A4-gátlás) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani.Midazolám: a klinikai jelek és tünetek gondos monitorozása javasolt, szükség esetén az adagotcsökkenteni kell. Köszvényellenes gyógyszerek Kolchicin(P-gp-szubsztrát) Nem vizsgálták.A kolchicin-koncentrációk emelkedhetnek.(P-gp-gátlás) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani.A kolchicin alacsony terápiás indexszel rendelkezik, monitorozni, és szükség eseten az adagolástcsökkenteni kell. Természetes eredetű készítmények Koffein(CYP1A2-szubsztrát) Koffein: AUCinf: ↑ 4%Cmax: ↓ 1% Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani.Koffein: az adagolást nem szükséges módosítani. A dohányzásról való leszokást segítő szerek Bupropion(CYP2B6-szubsztrát) Bupropion: AUCinf: ↓ 42%Cmax: ↓ 31%(CYP2B6-indukció) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani.Bupropion: szükség esetén az adagot emelni kell. NNRTI, nem nukleozid reverz transzkriptáz-gátló; P-gp, P-glikoprotein.
a) az átlagos mélyponti vérszint-értékek %-os csökkenése
b) Az indavirt csak egyszeri 400 mg-os izavukonazol-adag alkalmazását követően vizsgálták.
AUCinf = a plazmakoncentráció-idő profil végtelenbe extrapolált görbe alatti területe; AUCtau = dinamikus egyensúlyi állapotban 24 órás intervallumú plazmakoncentráció-idő profil görbe alatti területe; Cmax = plazma-csúcskoncentráció; Cmin,ss = mélyponti vérszint dinamikus egyensúlyi állapotban.
Terhesség
A CRESEMBA terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok.
Az állatokkal végzett vizsgálatok reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az emberre vonatkozó potenciális kockázat nem ismert.
A CRESEMBA nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve ha a beteg súlyos vagy potenciálisan életveszélyes gombás fertőzésben szenved, akinél az izavukonazol alkalmazható, ha a várt előnyök felülmúlják a magzatot fenyegető kockázatokat.
Fogamzóképes nők
A CRESEMBA alkalmazása fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes nőknél nem ajánlott. Szoptatás
A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok az izavukonazol/az izavukonazol metabolitjainak kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe (lásd 5.3 pont).
Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.
A CRESEMBA alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység
Az izavukonazol emberi termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek adatok. Az állatokon végzett kísérletek nem mutattak termékenységkárosítást hím vagy nőstény patkányok esetében (lásd 5.3 pont).
Az izavukonazol mérsékelten befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek kerüljék a gépjárművezetést és a gépek kezelését, ha zavartságot, aluszékonyságot, ájulást és/vagy szédülést tapasztalnak.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb, kezeléssel összefüggő mellékhatások felnőttek esetében a következők voltak: emelkedett májfunkciós értékek (7,9%), hányinger (7,4%), hányás (5,5%), nehézlégzés (3,2%), hasi
fájdalom (2,7%), hasmenés (2,7%), a beadás helyén fellépő reakció (2,2%), fejfájás (2,0%),
hypokalaemia (1,7%) és kiütés (1,7%).
A mellékhatások, amelyek felnőttek esetében a leggyakrabban vezettek az izavukonazol-kezelés leállításához, a következők voltak: zavartság (0,7%), akut veseelégtelenség (0,7%), emelkedett vérbilirubinszint (0,5%), convulsio (0,5%), nehézlégzés (0,5%), epilepszia (0,5%), légzési
elégtelenség (0,5%) és hányás (0,5%).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A 3. táblázat a felnőttek invazív gombás fertőzések kezelésére alkalmazott izavukonazol-kezelés során fellépő mellékhatásokat foglalja össze, a mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak megadva.
A mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.
-
táblázat A mellékhatások MedDRA szerinti szervrendszerenkénti osztályozás és gyakoriság szerinti összefoglalása
Szervrendszer Mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Neutropenia; thrombocytopenia^; pancytopenia; leukopenia^; anaemia^ Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenység^ Nem ismert Anaphylaxiás reakció* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Hypokalaemia; csökkent étvágy Nem gyakori Hypomagnesaemia; hypoglycaemia; hypalbuminaemia; alultápláltság^; hyponatraemia Pszichiátriai kórképek Gyakori Delírium^#; Nem gyakori Depresszió; insomnia^ Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás; aluszékonyság Nem gyakori Convulsio^; syncope; szédülés; paraesthesia^;Encephalopathia; presyncope; peripherias neuropathia; dysgeusia; A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Pitvarfibrilláció; tachycardia; bradycardia^; palpitatio;Pitvari flutter; rövidült QT-szakasz; supraventricularis tachycardia; kamrai extrasystole; supraventricularis extrasystole Érbetegségek és tünetek Gyakori Thrombophlebitis^ Nem gyakori Keringésösszeomlás, hypotensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Dyspnoe^; akut légzési elégtelenség^ Nem gyakori Bronchospasmus; tachypnoe; haemoptysis; epistaxis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányás; hasmenés; hányinger; hasi fájdalom^ Nem gyakori Emésztési zavar; székrekedés; haspuffadás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Emelkedett májfunkciós értékek^# Nem gyakori Hepatomegalia, hepatitis Szervrendszer Mellékhatások A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Kiütés^; viszketés Nem gyakori Petechia; alopecia; gyógyszer okozta bőrkiütés; dermatitis^ A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Hátfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Veseelégtelenség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Mellkasi fájdalom^; fáradtság; a beadás helyén jelentkező reakciók^ Nem gyakori Perifériás oedema^; rossz közérzet; gyengeség ^ A leginkább használatos szakkifejezések egységes orvosi fogalomként csoportosításra kerültek.
* A mellékhatást a forgalomba hozatalt követően azonosították. # Lásd A kiválasztott mellékhatások leírása pontot alább.
A kiválasztott mellékhatások leírása
A delírium magába foglalja a zavartság reakcióit is.
Az emelkedett májfunkciós értékek a következőket foglalják magukba: emelkedett glutamát-piruvát- transzamináz-szint (GPT, ALAT), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT, ASAT), a vér emelkedett alkalikusfoszfatáz-szintje, a vér emelkedett bilirubinszintje, a vér emelkedett
laktát-dehidrogenáz-szintje, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint, emelkedett májenzimszintek, kóros májfunkció, hyperbilirubinemia, kóros májfunkciós teszteredmények és emelkedett transzaminázszintek.
Laboratóriumi hatások
Egy kettős vak, randomizált, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben 516, Aspergillus-faj vagy más fonalas gomba okozta invazív gombás betegségben szenvedő beteget kezeltek izavukonazollal, a betegek 4,4%-nál jelentettek a normálérték felső határának 3-szorosánál magasabb májtranszamináz-szinteket (glutamát-piruvát-transzamináz vagy glutamát-oxálacetát-transzamináz) a vizsgálat befejezése után. Az izavukonazollal kezelt betegek 1,2%-nál alakultak ki a normál érték felső határának 10-szeresénél is magasabb májtranszamináz-értékek.
Gyermekek és serdülők
Az izavukonazol klinikai biztonságosságát az izavukonazol legalább egy intravénás vagy orális dózisát kapó, 77 gyermek és serdülő esetében vizsgálták. Ez magában foglalt 46 gyermeket és serdülőt, akik egyszeri dózisként kaptak izavukonazolt és akik egyéb gombaellenes készítményt is kaptak profilaxisként, valamint feltehetően vagy igazoltan invazív aspergillosisban vagy mucormycosisban szenvedő 31 beteget, akik elsődleges kezelésként legfeljebb 181 napig izavukonazolt kaptak.
Összességében az izavukonazol biztonságossági profilja a gyermekek és a serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
A következő tünetekről egy QT-vizsgálat során gyakrabban számoltak be, ha az izavukonazolt a terápiás dózist meghaladó dózisban (napi 600 mg izavukonazollal egyenértékű) alkalmazták, a terápiás dózisú (napi 200 mg izavukonazollal egyenértékű) csoporthoz viszonyítva: fejfájás, szédülés, paraesthesia, aluszékonyság, figyelemzavar, dysgeusia, szájszárazság, hasmenés, orális hypoaesthesia, hányás, hőhullámok, szorongás, nyugtalanság, palpitatio, tachycardia, photophobia és arthralgia.
A túladagolás kezelése
Az izavukonazol haemodialízissel nem távolítható el. Az izavukonazolnak nincs specifikus ellenszere. Túladagolás esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.
Farmakológiai tulajdonságok - CRESEMBA 200 MG
Farmakoterápiás csoport: szisztémás gombaellenes szerek – triazol- és tetrazolszármazék, ATC kód: J02AC05.
Hatásmechanizmus
Az izavukonazónium-szulfát szájon át történő vagy intravénás alkalmazása után az aktív metabolit az izavukonazol (lásd 5.2 pont).
Az izavukonazol fungicid hatását az ergoszterin (mely a gomba sejtmembránjának fő alkotóeleme) szintézisének gátlásával fejti ki, méghozzá a citokróm P-450-függő lanoszterin-14-alfa-demetiláz gátlásán keresztül, mely a lanoszterin ergoszterinné alakításáért felelős. Ez a metilált szterin prekurzorok felhalmozódását és az ergoszterin sejtmembránból történő deplécióját okozza, ezzel gyengítve a gombasejtmembrán szerkezetét és funkcióját.
Mikrobiológia
A disszeminált és pulmonaris aspergillosis állatmodelljében a hatásosság szempontjából fontos farmakodinámiás (PD) index az expozíció és a minimális gátló koncentráció (MIC) hányadosa (AUC / MIC).
Egyértelmű összefüggés az in vitro MIC és a különböző fajok klinikai válaszai között (Aspergillus és
Mucorales) nem volt megállapítható.
Az Aspergillus-fajok és a Mucorales rend nemzetségének/fajainak gátlásához szükséges izavukonazol- koncentráció in vitro nagyon változó lehet. Általában a Mucorales gátlásához szükséges izavukonazol- koncentráció magasabb, mint az Aspergillus-fajok többségének gátlásához szükséges koncentráció.
A klinikai hatásosság a következő Aspergillus-fajok esetében bizonyított: Aspergillus fumigatus,
A. flavus, A. niger, és A. terreus (lásd az alábbiakban).
A rezisztencia mechanizmusa(i)
A triazol gombaellenes szerekkel szembeni csökkent érzékenységet összefüggésbe hozták az ergoszterin-bioszintézisben érintett lanoszterin-14-alfa-demetilázt kódoló, gombákban megtalálható cyp51A és cyp51B gének mutációival. Az izavukonazolra csökkent in vitro érzékenységet mutató gombatörzsekről beszámoltak, továbbá a vorikonazol és más triazol gombaellenes szerek közti keresztrezisztencia sem zárható ki.
-
táblázat EUCAST-határértékek
Aspergillus spp. Minimális gátló koncentráció (MIC) határértékei (mg/l) ≤É (Érzékeny) >R (Rezisztens) Aspergillus flavus 1 2 Aspergillus fumigatus 1 2 Aspergillus nidulans 0,25 0,25 Aspergillus terreus 1 1 Más Aspegillus-fajok esetében jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat, hogy klinikai határértékeket határozzanak meg.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az invazív aspergillosis kezelése
Az invazív aspergillosisban szenvedő felnőtt betegek izavukonazol-kezelésének biztonságosságát és hatásosságát egy kettős vak, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban állapították meg, amelybe 516, Aspergillus-faj vagy más fonalas gomba okozta invazív gombás betegségben szenvedő betegeket vontak be. A beválasztás szerinti (ITT, intent-to-treat) populációban 258 beteg izavukonazolt,
258 beteg pedig vorikonazolt kapott. Az izavukonazolt az első 48 órában 8 óránként intravénásan alkalmazták (megfelelt 200 mg izavukonazolnak), majd azt követően napi egy szájon át vagy intravénásan történő adagolás (megfelelt 200 mg izavukonazolnak) következett. A vizsgálati tervben a kezelés maximális időtartama 84 napban lett meghatározva. A kezelési idő mediánja 45 nap volt.
A kezelés befejezése után (End of Therapy – EOT) az összesített választ a „myITT“ populációban (olyan betegek, akik citológia, szövettan, tenyésztés vagy galaktomannán-teszt alapján bizonyítottan vagy feltételezhetően invazív aspergillosisban szenvednek) egy független, a gyógyszeres kezelési adatokat nem ismerő Adatellenőrzési Bizottság (Data Review Committee – DRC) értékelte. A
„myITT“ populációban 123 beteg izavukonazol-, 108 beteg pedig vorikonazol-kezelésben részesült. Az összesített válasz ebben a populációban az izavukonazolra n = 43 (35%) volt, a vorikonazolra pedig n = 42 (38,9%). A korrigált kezelési eltérés (vorikonazol-izavukonazol) 4,0% (95%-os konfidenciaintervallum: -7,9; 15,9) volt.
Ebben a populációban az összes okra visszavezethető mortalitás a 42. napon 18,7% volt az izavukonazolra és 22,2% a vorikonazolra. A korrigált kezelési eltérés
(izavukonazol-vorikonazol) -2,7% (95%-os konfidenciaintervallum: -12,9; 7,5) volt.
A mucormycosis kezelése
Egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban 37, bizonyítottan vagy feltételezhetően mucormycosisban szenvedő felnőtt beteg kapott izavukonazolt az invazív aspergillosis kezelésének adagolási ütemtervének megfelelően. A kezelési idő mediánja 84 nap volt az összesített mucormycosis-betegpopulációban, és 102 nap annál a 21 betegnél, akiket korábban nem kezeltek mucormycosis miatt. Egy független Adatellenőrzési Bizottság (DRC) kiértékelése alapján a bizonyítottan vagy feltételezhetően mucormycosisban szenvedő betegek esetében az összes okra
visszavezethető mortalitás a 84. napon 43,2% (16/37) volt a teljes betegpopuláción belül, 42,9% (9/21) az izavukonazolt elsődleges kezelésként kapó, mucormycosisos betegekben és 43,8% (7/16) volt azoknál az izavukonazol-kezelésben részesülő mucormycosisos betegeknél, akik azelőtt nem reagáltak az antifungális kezelésre vagy szervezetük nem tolerálta azt (főleg amfotericin B alapú kezelés). A terápiás siker DRC által kiértékelt, a kezelés befejezése utáni összesített aránya 11/35 (31,4%) volt,
5 beteg teljesen gyógyultnak, 6 beteg pedig részben gyógyultnak volt tekinthető. Stabil válasz volt megfigyelhető további 10/35 betegnél (28,6%). 9, Rhizopus spp. okozta mucormycosisban szenvedő betegből 4 mutatott kedvező választ az izavukonazol kezelésre. 5, Rhizomucor spp. okozta mucormycosisban szenvedő beteg esetében kedvező válasz nem volt megfigyelhető. A klinikai
tapasztalat más fajok esetében nagyon korlátozott (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1,
Actinomucor elegans n=1).
Gyermekek és serdülők
Az izavukonazol klinikai biztonságosságát az izavukonazol legalább egy intravénás vagy orális dózisát kapó, 77 gyermek és serdülő esetében vizsgálták, beleértve 31 gyermeket és serdülőt, akik az invazív aspergillosis vagy mucormycosis kezelésére vonatkozó klinikai vizsgálatban izavukonazolt kaptak. Az izavukonazol biztonságos és jól tolerálható volt a tervezett kezelési időtartam során az invazív aspergillosis és mucormycosis kezelésekor.
Az izavukonazónium-szulfát egy vízoldékony prodrug, melyet intravénás infúzió vagy szájon át adott kemény kapszula formájában lehet alkalmazni. Az alkalmazás után az izavukonazónium-szulfát a plazma-észterázok révén gyorsan az aktív metabolittá, izavukonazollá hidrolizál; a prodrug plazmakoncentrációja nagyon alacsony, az intravénás adagolást követően csak rövid ideig mutatható ki.
Felszívódás
Egészséges felnőtt alanyokban a CRESEMBA szájon át történő alkalmazása után az aktív metabolit izavukonazol felszívódik, és 2–3 órával az egyszeri vagy ismételt adagolás után éri el a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) (lásd 5. táblázat).
-
táblázat Az izavukonazol dinamikus egyensúlyi farmakokinetikai paraméterei CRESEMBA szájon át történő alkalmazását követően egészséges felnőtteknél
ParaméterStatisztika Izavukonazol 200 mg(n = 37) Izavukonazol 600 mg(n = 32) Cmax (mg/l) Átlag 7,5 20,0 SD 1,9 3,6 CV% 25,2 17,9 tmax (h) Medián 3,0 4,0 Tartomány 2,0–4,0 2,0–4,0 AUC (h×mg/l) Átlag 121,4 352,8 SD 35,8 72,0 CV% 29,5 20,4 Amint az alábbi, 6. táblázatban látható, a CRESEMBA egyszeri, szájon át történő alkalmazását követően az izavukonazol abszolút biohasznosulása 98%. Ezen eredmények alapján az intravénás és orális adagolás felcserélhető módon alkalmazható.
-
táblázat A szájon át és intravénásan alkalmazott adag farmakokinetikai összehasonlítása (Átlag) felnőtteknél
Izavukonazol 400 mg szájon át Izavukonazol 400 mg iv. AUC (h×mg/l) 189,5 194,0 CV% 36,5 37,2 Felezési idő (h) 110 115 A tápláléknak a felszívódásra kifejtett hatása
A 400 mg izavukonazollal egyenértékű CRESEMBA szájon át történő alkalmazása, magas zsírtartalmú étkezés fogyasztásával egyidőben 9%-kal csökkentette az izavukonazol Cmax-értékét, az AUC pedig 9%-kal nőtt. A CRESEMBA étkezéssel vagy attól függetlenül egyaránt bevehető.
Eloszlás
Az izavukonazol nagymértékű eloszlást mutat, az átlagos eloszlási térfogata (Vss) körülbelül 450 l. Az izavukonazol nagymértékben (> 99%) kötődik a humán plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz.
Biotranszformáció
In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy az izavukonazol metabolizmusában a CYP3A4 és a CYP3A5 enzimek, majd ezt követően az uridin-difoszfát-glükuronil-transzferáz (UGT) vesz részt.
Egyszeri dózisú, embereknél történő [ciano-14C]-izavukonazónium és [piridinil-metil-14C]- izavukonazónium-szulfát-alkalmazást követően az aktív metabolit (izavukonazol) és az inaktív hasítási termékek mellett számos kisebb jelentőségű metabolitot azonosítottak. Az aktív metabolit izavukonazolon kívül, egyetlen egyedi metabolit sem volt megfigyelhető 10%-nál magasabb AUC- értékkel az összes radioaktívan jelzett anyag között.
Elimináció
Egészséges alanyok esetében a radioaktív izotóppal jelzett izavukonazónium-szulfát szájon át történő alkalmazását követően a radioaktív dózis átlagosan 46,1%-a volt visszanyerhető a székletből, és 45,5%-a a vizeletből.
Az intakt izavukonazol renális kiválasztódása kevesebb volt mint az alkalmazott adag 1%-a.
Az inaktív hasított termék elsősorban metabolizmus révén eliminálódott, azt követően pedig a metabolitokat a vese kiválasztotta.
Linearitás/nonlinearitás
Egészséges alanyokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az izavukonazol farmakokinetikája napi 600 mg-ig dózisarányos.
Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál
Gyermekek és serdülők
A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adagolási rendeket három klinikai vizsgálat (n = 97) adatainak felhasználásával kidolgozott populációs farmakokinetikai (popPK) modell alkalmazásával támasztották alá; ez magában foglalt 1 év és betöltött 18. életév közötti korú gyermekek és serdülők körében lefolytatott két klinikai vizsgálatot (n = 73), akik közül 31-en kaptak izavukonazolt az invazív aspergillosis, illetve mucormycosis kezelésére.
Az izavukonazol dinamikus egyensúlyi állapotban kialakuló, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó várható expozíciói a különböző korcsoportok, testtömeg, alkalmazás módja és dózis alapján a
-
táblázatban kerülnek bemutatásra.
7. táblázat Az izavukonazol korcsoport, testtömeg, alkalmazás módja és dózis szerinti AUC- értékei (h×mg/l) dinamikus egyensúlyi állapotban
| Korcsoport (évek) | Alkalmazás módja | Testtömeg (kg) | Dózis | AUCss (h×mg/l) |
| 1 – < 3 | intravénás | < 37 | 5,4 mg/ttkg | 108 (29 – 469) |
| 3 – < 6 | intravénás | < 37 | 5,4 mg/ttkg | 123 (27 – 513) |
| 6 – < 18 | intravénás | < 37 | 5,4 mg/ttkg | 138 (31 – 602) |
| 6 – < 18 | szájon át | 16 – 17 | 80 mg | 116 (31 – 539) |
| 6 – < 18 | szájon át | 18 – 24 | 120 mg | 129 (33 – 474) |
| 6 – < 18 | szájon át | 25 – 31 | 160 mg | 140 (36 – 442) |
| 6 – < 18 | szájon át | 32 – 36 | 200 mg | 153 (30 – 753) |
| 6 – < 18 | intravénás vagyszájon át | ≥ 37 | 200 mg | 113 (27 – 488) |
| ≥ 18 | intravénás vagyszájon át | ≥ 37 | 200 mg | 101 (10 – 343) |
A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó várható expozíciók, az alkalmazás módjától és a korcsoporttól függetlenül, összevethetőek voltak az Aspergillus-fajok és más fonalas gombák okozta fertőzésben szenvedő felnőttek körében végzett klinikai vizsgálatokból származó, dinamikus egyensúlyi állapotban kialakult expozíciókkal (AUCss) (átlag AUCss = 101,2 h×mg/l; szórás
[SD] = 55,9, lásd 7. táblázat)
A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adagolási rend mellett várható expozíciók alacsonyabbak voltak, mint a többszörös napi, terápiás dózist meghaladó 600 mg-os izavukonazol-dózist kapó felnőtteknél mért expozíciók (5. táblázat), ahol a mellékhatások előfordulása gyakoribb volt (lásd 4.9 pont).
Vesekárosodás
Normális veseműködéssel rendelkező alanyokhoz képest sem az enyhe, sem a közepesen súlyos, sem a súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegek esetében nem figyeltek meg klinikailag releváns változást az izavukonazol teljes Cmax- vagy AUC-értékében. A 403 beteg közül, akik III. fázisú klinikai vizsgálat során izavukonazol-kezelésben részesültek, 79 (20%) betegnek volt a glomerulusfiltrációs rátája (GFR) kevesebb mint 60 ml/perc/1,73 m2. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, beleértve a végstádiumú vesebetegségben szenvedőket is, nincs szükség az adagolás módosítására. Az izavukonazol nem könnyen dializálható (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők vonatkozásában nincs rendelkezésre álló adat (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
32 enyhe (Child–Pugh A), és 32 közepesen súlyos (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő felnőtt beteg kapott egyszeri 100 mg-os izavukonazol-adagot (Child–Pugh osztályonként 16 beteg szájon át, 16 pedig intravénásan). A legkisebb négyzetek módszerével számolt szisztémás expozíció (AUC),
32 azonos korú és testtömegű, normális májműködésű egészséges alanyhoz képest, a Child–Pugh A csoportban 64%-kal, a Child–Pugh B csoportban pedig 84%-kal emelkedett. Az átlagos plazmakoncentrációk (Cmax) a Child–Pugh A csoportban 2%-kal, a Child–Pugh B csoportban 30%-kal voltak alacsonyabbak. Az izavukonazol populációs farmakokinetikai értékelése egészséges alanyok és enyhe, valamint közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek között bebizonyította, hogy az enyhe és mérsékelten súlyos májkárosodásban szenvedő populáció esetén 40%-kal és 48%-kal volt alacsonyabb az izavukonazol clearance- (CL) értéke, az egészséges populációhoz viszonyítva.
Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő felnőtt betegek esetében nincs szükség az adagolás módosítására.
Az izavukonazol alkalmazását súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C) szenvedő felnőtt betegeknél nem vizsgálták. Alkalmazása ezen betegeknél kizárólag akkor javasolt, ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatokat (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Májkárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők vonatkozásában nincs rendelkezésre álló adat (lásd 4.2 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - CRESEMBA 200 MG
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
4 év
Feloldás és hígítás után az oldat fizikai és kémiai stabilitása 2–8 °C hőmérsékleten 24 óráig, szobahőmérsékleten 6 óráig igazolt.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a tárolási idők és a felhasználást megelőző tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, 2–8 °C hőmérsékleten általában nem lehet hosszabb mint 24 óra, kivéve, ha a feloldást és a hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték.
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó.
A feloldott és hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Egy darab 10 ml-es I. típusú injekciós üveg gumidugóval, alumínium zárókupakkal és műanyag lezáróval.
Feloldás
Egy injekciós üvegnyi por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz feloldását 5 ml injekcióhoz való víz hozzáadásával kell végezni. Az elkészített koncentrátum 40 mg izavukonazolt tartalmaz milliliterenként. A por teljes feloldásához az injekciós üveget fel kell rázni. Az elkészített oldatot
ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e szemmel látható részecskéket, vagy elszíneződést. Az elkészített koncentrátumnak tisztának, és látható részecskéktől mentesnek kell lennie. A koncentrátumot az alkalmazás előtt tovább kell hígítani.
Hígítás
37 kg-os és nagyobb testtömegű felnőttek, gyermekek és serdülők:
Feloldás után az elkészített koncentrátum teljes mennyiségét el kell távolítani a gyógyszeres üvegből és hozzáadni egy infúziós tasakhoz, ami 250 ml 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú injekcióhoz való nátrium-klorid-oldatot, vagy 50 mg/ml (5%) koncentrációjú glükózoldatot tartalmaz. Az infúziós oldat megközelítőleg 0,8 mg/ml izavukonazolt tartalmaz.
37 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők:
Az infúziós oldat végső izavukonazol-koncentrációjának a 0,4–0,8 mg/ml tartományban kell lennie. A magasabb koncentrációk kerülendők, mivel ezek lokális irritációt okozhatnak az infúzió beadási helyén.
A végső koncentráció eléréséhez az elkészített koncentrátum megfelelő térfogatát – a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adagolási javaslat alapján (lásd 4.2 pont) – fel kell szívni az injekciós üvegből és hozzá kell adni a hígításhoz használt oldószer megfelelő mennyiségét tartalmazó infúziós zsákhoz.
Az infúziós zsák megfelelő térfogatát a következőképpen kell kiszámítani:
[Szükséges dózis (mg)/végső koncentráció (mg/ml)] – Koncentrátum térfogata (ml)
A koncentrátum hígítható 9 mg/ml-es (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid-oldattal vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükózoldattal.
Alkalmazás
Az elkészített koncentrátumot továbbhígítva, a hígított oldatban lehetnek apró fehér vagy áttetsző izavukonazol-részecskék, melyek nem ülepednek le (de az infúziós szerelék szűrőjével eltávolíthatók). A hígított oldatot óvatosan kell keverni, illetve a tasakot görgetni kell a részecskék képződésének minimalizálása érdekében. Az oldat felesleges rázkódását vagy erőteljes rázását el kell kerülni. Az infúziós oldatot poliéter-szulfonból (PES) készült szűrővel (pórusméret: 0,2–1,2 μm) ellátott infúziós szereléken keresztül kell beadni. Infúziós pumpák alkalmazhatók, és azokat az infúziós szerelék elé kell behelyezni. Az alkalmazott infúziós oldat tartályának méretétől függetlenül, a tartály teljes térfogatát be kell adni a teljes dózis beadásának biztosítása érdekében.
Az izavukonazolt nem szabad az egyidejűleg más intravénásan alkalmazott gyógyszer beadására szolgáló vezetéken vagy kanülön keresztül adagolni.
A feloldást és hígítást követő tárolási előírásokat a 6.3 pont ismerteti.
Ha lehetséges, az izavukonazol intravénás alkalmazását a szobahőmérsékleten történő feloldást és hígítást követő 6 órán belül el kell végezni. Ha ez nem lehetséges, az infúziós oldatot hígítás után azonnal hűtőszekrénybe kell helyezni, és az infúzió beadását 24 órán belül be el kell végezni. A feloldott és hígított gyógyszer tárolásával kapcsolatos további információkat a 6.3 pont ismerteti.
A már meglévő intravénás szereléket 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú injekcióhoz való nátrium-klorid- oldattal vagy 50 mg/ml (5%) koncentrációjú glükózoldattal át kell öblíteni.
Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri alkalmazásra való. A részben felhasznált injekciós üvegeket meg kell semmisíteni.
Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a környezetre (lásd 5.3 pont).
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.