EDURANT 25 MG FILMTABLETTA
- Rilpivirine
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - EDURANT 25 MG
Az EDURANT más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinálva a humán immundeficiencia vírus 1- (HIV–1) fertőzés kezelésére javallott azoknál a felnőtt, és legalább 25 kg testtömegű serdülő- és gyermekkorú betegek számára, akiknél a nem nukleozid reverz transzkriptázgátlók (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) gyógyszercsoportba tartozó szerekkel szembeni rezisztenciával összefüggésbe hozható mutációk jelenléte nem ismert, és akiknek a vírusterhelése
≤ 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml (lásd 4.4 és 5.1).
A genotípusos rezisztencia vizsgálatnak kell irányítania az EDURANT használatát (lásd 4.4 és 5.1 pont).
A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elindítania. Adagolás
Az EDURANT ajánlott dózisa felnőtt, és legalább 25 kg testtömegű serdülő- és gyermekkorú betegeknek egy 25 mg-os tabletta, naponta egyszer bevéve. Az EDURANT-ot étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont).
Diszpergálódó tabletta
Az EDURANT a legalább 14 kg, de kevesebb mint 25 kg testtömegű, 2 éves, illetve idősebb, de
18 évesnél fiatalabb gyermekek, illetve serdülők számára 2,5 mg-os diszpergálódó tabletta formájában is elérhető. Az EDURANT ajánlott dózisát ezeknél a gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél a testtömeg alapján kell kiszámítani. Az 1 × 25 mg-os filmtabletta és a 10 × 2,5 mg-os diszpergálódó tabletta biohasznosulásában különbséget figyeltek meg, ezért egymással nem felcserélhetőek.
A dózis módosítása
Olyan betegeknél, akiket rifabutinnal kezelnek egyidejűleg, az EDURANT dózisát naponta egyszer 50 mg-ra (két darab 25 mg-os tabletta) kell emelni. A rifabutin együttes alkalmazásának befejezésekor az EDURANT dózisát naponta egyszer 25 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 pont).
Kihagyott dózis
Ha a beteg elmulaszt bevenni egy EDURANT dózist, akkor a szokásos bevétel időpontját követő 12 órán belül a betegnek a lehető leghamarabb, étkezés közben be kell vennie a gyógyszert, majd folytatni a szokásos adagolási rendet. Ha a beteg elmulaszt bevenni egy EDURANT dózist, akkor a szokásos bevételi időpont után több mint 12 órával a beteg már ne vegye be az elmulasztott dózist, hanem folytassa a szokásos adagolási rendet.
Ha a beteg a gyógyszer bevételét követő 4 órán belül hány, egy másik EDURANT tablettát kell bevennie étkezés közben. Ha a beteg a gyógyszer bevétele után több mint 4 órával hány, akkor a következő szokásos dózisig nem szükséges bevennie egy másik EDURANT dózist.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az EDURANT alkalmazásával kapcsolatban > 65 éves betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az EDURANT-dózis módosítása nem szükséges idős betegeknél (lásd 5.2 pont). Az EDURANT-ot ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni.
Vesekárosodás
Az EDURANT-ot elsősorban normális veseműködésű betegeknél vizsgálták. Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a rilpivirin-dózis módosítása nem szükséges.
Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a rilpivirint óvatosan kell alkalmazni. Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a rilpivirin és egy erős CYP3A4-inhibitor (pl. ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített HIV proteáz inhibitor) kombináció csak akkor alkalmazható, ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 5.2 pont).
A rilpivirin-kezelés az átlagos szérum kreatininszint korai, kisfokú emelkedését eredményezte, ami az idő múlásával stabil maradt, és nem tartották klinikailag jelentősnek (lásd 4.8 pont).
Májkárosodás
Az EDURANT alkalmazásával kapcsolatban az enyhe vagy közepesen súlyos fokú (Child-Pugh A vagy B stádium) májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az EDURANT-dózis módosítása nem szükséges enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az EDURANT-ot óvatosan kell alkalmazni közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az EDURANT-ot súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Következésképpen az EDURANT súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek nem ajánlott (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az EDURANT biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb vagy 14 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincs rendelkezésre álló adat.
Terhesség
Terhesség alatt a rilpivirin alacsonyabb expozícióit figyelték meg, ezért a vírusterhelést szigorúan monitorozni kell. Alternatívaként megfontolható más antiretroivirális terápiás rendre (ART) történő áttérés (lásd 4.4, 4.6, 5.1 és 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
Az EDURANT-ot naponta egyszer, szájon át, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Ajánlott a filmtablettát egészben, vízzel lenyelni, szétrágni vagy összetörni nem szabad.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Az EDURANT nem adható együtt az alább felsorolt gyógyszerekkel, mivel a rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése fordulhat elő (a CYP3A enzim indukciója vagy a gyomor-pH emelkedése miatt), ami az EDURANT terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.5 pont):
-
antikonvulzív szerek: karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin,
-
antimycobacterialis szerek: rifampicin, rifapentin,
-
protonpumpagátlók, mint az omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol,
-
a szisztémás glükokortikod dexametazon, kivéve az egyszeri dózissal végzett kezelést
-
közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum).
Virológiai sikertelenség és a rezisztencia kialakulása
Az EDURANT-ot nem vizsgálták bármely más, antiretrovirális-kezelésre korábban virológiai sikertelenséggel válaszoló betegnél. A rilpivirin rezisztenciával kapcsolatba hozható mutációk
-
pontban bemutatott listájának kell irányítania az EDURANT használatát a kezelésben korábban nem részesült (terápianaív) populációban.
A 96 hetes, felnőttekkel végzett III. fázisú, TMC278-C209 (ECHO) és TMC278-C215 (THRIVE) vizsgálatok összesített hatásossági elemzésében a rilpivirinnel kezelt, a vizsgálat megkezdésekor
-
100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterhelésű betegeknél a virológiai sikertelenség kockázata magasabb volt (18,2% rilpivirin vs 7,9% efavirenz) mint a vizsgálat megkezdésekor
≤ 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterhelésű betegeknél (5,7% rilpivirin vs 3,6% efavirenz). Ezekben a vizsgálatokban a virológiai sikertelenség magasabb kockázatát figyelték meg a rilpivirin vizsgálati kar betegeinél az első 48 héten (lásd 5.1 pont). A vizsgálat megkezdésekor
-
100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterhelésű betegek, akiknél virológiai sikertelenség lépett fel, a kezelésből eredő rezisztencia magasabb arányát mutatták, mint a nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI) csoportban. A lamivudin/emtricitabin kezeléssel összefüggő rezisztencia több olyan betegnél fejlődött ki, akiknél a rilpivirin eredményezett virológiai sikertelenséget, mint az olyan betegeknél, akiknél az efavirenz járt virológiai sikertelenséggel (lásd 5.1 pont).
-
A TMC278-C213 vizsgálatban a serdülőkre és gyermekekre vonatkozó megállapítások általánosságban összhangban voltak ezekkel az adatokkal. A TMC278HTX2002 vizsgálatban nem figyeltek meg virológiai sikertelenséget (a részleteket lásd 5.1 pont).
Csak olyan betegeket szabad rilpivirinnel kezelni, akiknél valószínűsíthető a jó adherencia az antiretrovirális terápiához, mivel a szuboptimális adherencia rezisztencia kialakulásához és a későbbi kezelési lehetőségek elvesztéséhez vezethet.
Mint más antiretrovirális gyógyszerek esetén, a rezisztencia vizsgálatnak kell irányítania a rilpivirin használatát (lásd 5.1 pont).
Szív és érrendszer
A rilpivirin terápiás dózisokat meghaladó dózisainak (75 mg, illetve 300 mg naponta egyszer) adása az elektrokardiogram (EKG) QTc-távolságának megnyúlásával járt (lásd 4.5, 4.8 és 5.2 pont). Az EDURANT ajánlott, napi egyszeri 25 mg-os dózisának nincs klinikailag jelentős hatása a QTc-re. Az EDURANT-ot óvatosan kell alkalmazni, ha olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyekről tudott, hogy a Torsade de pointes kockázatával járnak.
Immunreaktivációs szindróma
HIV-fertőzött, súlyosan immunhiányos betegeknél a CART megkezdésekor gyulladásos reakció alakulhat ki a tünetet nem okozó vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, és ez súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Idevágó példák a cytomegalovirus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, és szükség esetén kezelésüket el kell kezdeni.
Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont).
Terhesség
Terhesség alatt az EDURANT-ot csak akkor szabad alkalmazni, ha a potenciális előny meghaladja a potenciális kockázatot. Amikor terhesség alatt naponta egyszer 25 mg rilpivirint szedtek, a rilpivirin alacsonyabb expozícióit figyelték meg. A III. fázisú vizsgálatokban az alacsonyabb
rilpivirin-expozíció, ami hasonló a terhesség idején tapasztalthoz, a virológiai sikertelenség megnövekedett kockázatával társult, ezért a vírusterhelést szigorúan monitorozni kell (lásd 4.6, 5.1 és 5.2 pont). Alternatívaként megfontolható más antiretrovirális terápiás rendre történő áttérés.
Fontos információ az EDURANT egyes összetevőiről
Az EDURANT laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A rilpivirin-expozíciót befolyásoló gyógyszerek
A rilpivirint elsődlegesen a citokróm P450 (CYP)3A metabolizálja. Azok a gyógyszerek, amelyek indukálják vagy gátolják a CYP3A működését, ilyen módon befolyásolhatják a rilpivirin clearance-ét (lásd 5.2 pont). A rilpivirin és a CYP3A-t indukáló gyógyszerek együttadásakor a rilpivirin plazmakoncentráció csökkenését figyelték meg, amely csökkentheti a rilpivirin terápiás hatását.
A rilpivirin és CYP3A-t gátló gyógyszerek együttadásakor a rilpivirin plazmakoncentráció emelkedését figyelték meg.
A rilpivirin és gyomor-pH-t növelő gyógyszerek együttadása, csökkent rilpivirin plazmakoncentrációt eredményezhet, amely potenciálisan csökkentheti az EDURANT terápiás hatását.
Gyógyszerek, melyeket a rilpivirin alkalmazása befolyásol
Nem valószínű, hogy a rilpivirin az ajánlott dózisban alkalmazva klinikailag jelentős hatással lenne a CYP által metabolizált gyógyszerek expozíciójára.
A rilpivirin in vitro gátolja a P-glikoproteint (IC50 értéke: 9,2 μM). Egy klinikai vizsgálatban a rilpivirin nem befolyásolta jelentősen a digoxin farmakokinetikáját. Azonban teljesen kizárni nem lehet, hogy a rilpivirin növelheti azon gyógyszerek expozícióját, amelyeket a P-glipkoprotein szállít, amelyek érzékenyek a bélrendszeri P-glikoprotein gátlására, mint például a dabigatrán-etexilát.
A rilpivirin a MATE-2K transzporter in vitro inhibitora, IC50–értéke < 2,7 nM. Ennek a felfedezésnek a klinikai jelentősége jelenleg nem ismert.
A kiválasztott antiretrovirális szerekkel és nem antiretrovirális gyógyszerekkel való ismert és elméleti interakciók az 1. táblázatban kerültek felsorolásra.
Interakciós táblázat
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
A rilpivirin és az együttadott gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat az 1. táblázat tartalmazza (növekedés „↑”, csökkenés „↓”, nincs változás „↔”, nem értelmezhető „NA”, konfidencia intervallum
„CI”).
| 1. táblázat: INTERAKCIÓK MÁS GYÓGYSZEREKKEL ÉS ADAGOLÁSI AJÁNLÁSOK | ||
| Gyógyszerek terápiás csoport szerint | InterakcióMértani átlag változása (%) | Az együttadásra vonatkozó ajánlások |
| FERTŐZÉS ELLENI GYÓGYSZEREK | ||
| Antiretrovirális szerek | ||
| HIV Nukleozid/Nukleotid reverz transzkiptáz gátlók (NRTI-k) | ||
| Didanozin*# | didanozin AUC ↑ 12% | Nincs szükség dózismódosításra. A |
| 400 mg naponta egyszer | didanozin Cmin NA | didanozint legalább két órával előbb |
| didanozin Cmax ↔ | vagy négy órával később kell | |
| rilpivirin AUC ↔ | alkalmazni, mint a rilpivirint. | |
| rilpivirin Cmin ↔ | ||
| rilpivirin Cmax ↔ | ||
| Tenofovir-dizoproxil*# | tenofovir AUC ↑ 23% | Nincs szükség dózismódosításra. |
| 245 mg naponta egyszer | tenofovir Cmin ↑ 24% | |
| tenofovir Cmax ↑ 19% | ||
| rilpivirin AUC ↔ | ||
| rilpivirin Cmin ↔ | ||
| rilpivirin Cmax ↔ | ||
| Egyéb NRTI-k (abakavir, emtricitabin, lamivudin, sztavudin észidovudin) | Nem vizsgálták. Nem várható klinikailag jelentős gyógyszer interakció. | Nincs szükség dózismódosításra. |
| HIV Nem nukleozid reverz transzkiptáz gátlók (NNRTI-k) | ||
| NNRTI-k(delavirdin, efavirenz, etravirin, nevirapin) | Nem vizsgálták. | A rilpivirin együttadása egyéb NNRTI-kel nem ajánlott. |
| HIV PI-k alacsony dózisú ritonavirral együtt | ||
| Darunavir/ritonavir*# 800/100 mg naponta egyszer | darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ rilpivirin AUC ↑ 130% rilpivirin Cmin ↑ 178% rilpivirin Cmax ↑ 79% | A rilpivirin egyidejű alkalmazása ritonavir-hatásfokozott PI-kel a rilpivirin plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatja, azonban nincs szükség dózismódosításra. |
| (CYP3A enzimek gátlása) | ||
| Lopinavir/ritonavir (lágy gélkapszula)*#400/100 mg naponta kétszer | lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↓ 11% lopinavir Cmax ↔ rilpivirin AUC ↑ 52% rilpivirin Cmin ↑ 74% rilpivirin Cmax ↑ 29% | |
| (CYP3A enzimek gátlása) | ||
| Egyéb hatásfokozott PI-k (atazanavir/ritonavir, fozamprenavir/ritonavir,szakvinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir) | Nem vizsgálták. | |
| HIV PI-k s – alacsony dózisú ritonavir együttadása nélkül | ||
| Nem hatásfokozott PI-k (atazanavir, fozamprenavir, indinavir, nelfinavir) | Nem vizsgálták. A rilpivirin megnövekedett expozíciója várható.(CYP3A enzimek gátlása) | Nincs szükség dózismódosításra. |
| CCR5 antagonisták | ||
| Maravirok | Nem vizsgálták. Nem várható klinikailag jelentős gyógyszer interakció. | Nincs szükség dózismódosításra. |
| HIV Integráz lánctranszfer gátlók | ||
| Raltegravir* | raltegravir AUC ↑ 9% raltegravir Cmin ↑ 27% raltegravir Cmax ↑ 10% rilpivirin AUC ↔rilpivirin Cmin ↔ rilpivirin Cmax ↔ | Nincs szükség dózismódosításra. |
| Egyéb antivirális szerek | ||
| Ribavirin | Nem vizsgálták. Nem várható klinikailag jelentős gyógyszer interakció. | Nincs szükség dózismódosításra. |
| Szimeprevir* | szimeprevir AUC ↔ szimeprevir Cmin ↔ szimeprevir Cmax ↑ 10% rilpivirin AUC ↔rilpivirin Cmin ↑ 25% rilpivirin Cmax ↔ | Nincs szükség dózismódosításra. |
| EGYÉB SZEREK | ||
| ANTIKONVULZÍVOK | ||
| Karbamazepin Oxkarbazepin Fenobarbitál Fenitoin | Nem vizsgálták. A rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése várható.(CYP3A enzimek indukciója) | A rilpivirint tilos kombinációban alkalmazni ezekkel az antikonvulzivumokkal, mivel együttadásuk a rilpivirin terápiás hatásának elvesztéséteredményezheti (lásd 4.3 pont). |
| AZOL-TÍPUSÚ ANTIFUNGÁLIS SZEREK | ||
| Ketokonazol*#400 mg naponta egyszer | ketokonazol AUC ↓ 24% ketokonazol Cmin ↓ 66% ketokonazol Cmax ↔(CYP3A indukció a vizsgálatban alkalmazott magas rilpivirin dózis következtében)rilpivirin AUC ↑ 49% rilpivirin Cmin ↑ 76% rilpivirin Cmax ↑ 30%(CYP3A enzimek gátlása) | Az ajánlott napi egyszeri 25 mg-os dózisnál nincs szükség dózismódosításra, ha a rilpivirint ketokonazollal adják együtt. |
| Flukonazol Itrakonazol Pozakonazol Vorikonazol | Nem vizsgálták. Az EDURANT egyidejű alkalmazása azol-típusú antifungálás szerekkel a rilpivirin plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatja.(CYP3A enzimek gátlása) | Nincs szükség dózismódosításra. |
| ANTIMYCOBACTERIALIS SZEREK | ||
| Rifabutin*300 mg naponta egyszer†300 mg naponta egyszer (+25 mg rilpivirin naponta egyszer) | rifabutin AUC rifabutin Cmin ↔ rifabutin Cmax ↔25-O-dezacetil-rifabutin AUC ↔ 25-O-dezacetil-rifabutin Cmin ↔ 25-O-dezacetil-rifabutin Cmax ↔rilpivirin AUC ↓ 42% rilpivirin Cmin ↓ 48% rilpivirin Cmax ↓ 31% | A rilpivirin és rifabutin együttes alkalmazásának ideje alatt a rilpivirin dózisát naponta egyszer 25 mg-ról naponta egyszer 50 mg-ra kell emelni. A rifabutin együttes alkalmazásának befejezésekor a rilpivirin dózisát naponta egyszer 25 mg-ra kell csökkenteni. |
| 300 mg naponta egyszer (+50 mg rilpivirin naponta egyszer) | rilpivirin AUC ↑ 16%* rilpivirin Cmin ↔* rilpivirin Cmax ↑ 43%** naponta egyszer önmagában adott 25 mg rilpivirinhez képest(CYP3A enzimek indukciója) | |
| Rifampicin*#600 mg naponta egyszer | rifampicin AUC ↔ rifampicin Cmin NA rifampicin Cmax ↔25-dezacetil-rifampicin AUC ↓ 9%25-dezacetil-rifampicin Cmin NA 25-dezacetil-rifampicin Cmax ↔ rilpivirin AUC ↓ 80%rilpivirin Cmin ↓ 89% rilpivirin Cmax ↓ 69%(CYP3A enzimek indukciója) | A rilpivirint tilos kombinációban alkalmazni rifampicinnel, mivel együttadásuk a rilpivirin terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3 pont). |
| Rifapentin | Nem vizsgálták. A rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése várható.(CYP3A enzimek indukciója) | A rilpivirint tilos kombinációban alkalmazni rifapentinnel, mivel együttadásuk a rilpivirin terápiáshatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3 pont). |
| MAKROLID ANTIBIOTIKUMOK | ||
| Klaritromicin Eritromicin | Nem vizsgálták. A rilpivirin megnövekedett expozíciója várható.(CYP3A enzimek gátlása) | Amennyiben lehetséges, alternatívák, pl. azitromicin adása megfontolandó. |
| GLÜKOKORTIKOIDOK | ||
| Dexametazon (szisztémás, kivéve az egyszeri dózis használata) | Nem vizsgálták. A rilpivirin plazmakoncentrációjának dózisfüggő csökkenése várható.(CYP3A enzimek indukciója) | A rilpivirint nem szabad kombinációban alkalmazni szisztémás dexametazonnal (kivéve az egyszeri dózis), mivel együttadásuk a rilpivirin terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3 pont).Mérlegelni kell az alternatívákat, főként hosszan tartó alkalmazáskor. |
| PROTONPUMPAGÁTLÓK | ||
| Omeprazol*#20 mg naponta egyszer | omeprazol AUC ↓ 14% omeprazol Cmin NA omeprazol Cmax ↓ 14% rilpivirin AUC ↓ 40% rilpivirin Cmin ↓ 33% rilpivirin Cmax ↓ 40%(csökkent felszívódás a gyomor-pH emelkedése miatt) | A rilpivirint tilos kombinációban alkalmazni protonpumpagátlókkal, mivel együttadásuk a rilpivirin terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3 pont). |
| Lanzoprazol Rabeprazol Pantoprazol Ezomeprazol | Nem vizsgálták. A rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése várható.(csökkent felszívódás a gyomor-pH emelkedése miatt) | |
| H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK | ||
| Famotidin*#40 mg egyszeri dózis bevéve 12 órával korábban, mint a rilpivirin | rilpivirin AUC ↓ 9% rilpivirin Cmin NA rilpivirin Cmax ↔ | A rilpivirin és a H2-receptor antagonisták kombinációját különösen óvatosan kell alkalmazni. Csak napi egyszeri dózisban adható H2-receptor antagonistákat szabad alkalmazni. Szigorú adagolási rend szükséges, a H2-receptor antagonisták legalább 12 órával korábban vagy legalább 4 órával később vehetők be, mint a rilpivirin. |
| Famotidin*#40 mg egyszeri dózis bevéve 2 órával korábban, mint a rilpivirin | rilpivirin AUC ↓ 76% rilpivirin Cmin NA rilpivirin Cmax ↓ 85%(csökkent felszívódás a gyomor-pH emelkedése miatt) | |
| Famotidin*#40 mg egyszeri dózis bevéve 4 órával később, mint a rilpivirin | rilpivirin AUC ↑ 13% rilpivirin Cmin NA rilpivirin Cmax ↑ 21% | |
| Cimetidin Nizatidin Ranitidin | Nem vizsgálták.(csökkent felszívódás a gyomor-pH emelkedése miatt) | |
| ANTACIDUMOK | ||
| Antacidumok (pl. alumínium- vagy magnézium-hidroxid, kalcium-karbonát) | Nem vizsgálták. A rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése várható.(csökkent felszívódás a gyomor-pH emelkedése miatt) | A rilpivirin és az antacidumok kombinációját különösen óvatosan kell alkalmazni. Antacidumokat legalább 2 órával korábban vagy legalább 4 órával később szabadbevenni, mint a rilpivirint. |
| NARKOTIKUS ANALGETIKUMOK | ||
| Metadon*60-100 mg naponta egyszer személyre szabott dózisban | R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon Cmin ↓ 22% R(-) metadon Cmax ↓ 14% rilpivirin AUC ↔* rilpivirin Cmin ↔* rilpivirin Cmax ↔** korábbi kontroll adatok alapján | Nincs szükség dózismódosításra ha rilpivirint és metadont kezdenek együtt adni. Azonban ajánlott a klinikai monitorozás, mivel néhány betegnél a metadon fenntartó terápia módosítására lehet szükség. |
| ANTIARITMIÁS SZEREK | ||
| Digoxin | digoxin AUC ↔digoxin Cmin NA digoxin Cmax ↔ | Nincs szükség dózismódosításra. |
| ANTIKOAGULÁNSOK | ||
| Dabigatrán-etexilát | Nem vizsgálták. A dabigatrán plazmakoncentráció emelkedésének kockázata nem zárható ki.(bélrendszeri P-gp gátlása) | A rilpivirin és a dabigatrán-etexilát kombinációját óvatosan kell alkalmazni. |
| ANTIDIABETIKUMOK | ||
| Metformin*850 mg egyszeri dózis | metformin AUC ↔metformin Cmin NA metformin Cmax ↔ | Nincs szükség dózismódosításra. |
| GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK | ||
| Közönséges orbáncfű(Hypericum perforatum) | Nem vizsgálták. A rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése várható.(CYP3A enzimek indukciója) | A rilpivirint tilos kombinációban alkalmazni közönséges orbáncfűvel, mivel együttadásuk a rilpivirin terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3 pont). |
| ANALGETIKUMOK | ||
| Paracetamol*#500 mg egyszeri dózis | paracetamol AUC ↔ paracetamol Cmin NA paracetamol Cmax ↔ rilpivirin AUC ↔rilpivirin Cmin ↑ 26% rilpivirin Cmax ↔ | Nincs szükség dózismódosításra. |
| ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK | ||
| Etinilösztradiol*0,035 mg naponta egyszer Noretindron*1 mg naponta egyszer | etinilösztradiol AUC ↔ etinilösztradiol Cmin ↔ etinilösztradiol Cmax ↑ 17% noretindron AUC ↔ noretindron Cmin ↔ noretindron Cmaxrilpivirin AUC ↔* rilpivirin Cmin ↔* rilpivirin Cmax ↔** korábbi kontroll adatok alapján | Nincs szükség dózismódosításra. |
| HMG CO-A REDUKTÁZGÁTLÓK | ||
| Atorvasztatin*#40 mg naponta egyszer | atorvasztatin AUC ↔ atorvasztatin Cmin ↓ 15% atorvasztatin Cmax ↑ 35% rilpivirin AUC ↔rilpivirin Cmin ↔ rilpivirin Cmax ↓ 9% | Nincs szükség dózismódosításra. |
| 5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ-GÁTLÓK (PDE-5) | ||
| Szildenafil*#50 mg egyszeri dózis | szildenafil AUC ↔ szildenafil Cmin NA szildenafil Cmax ↔ rilpivirin AUC ↔rilpivirin Cmin ↔ rilpivirin Cmax ↔ | Nincs szükség dózismódosításra. |
| Vardenafil Tadalafil | Nem vizsgálták. | Nincs szükség dózismódosításra. |
* A rilpivirin és a gyógyszer közötti gyógyszerkölcsönhatást klinikai vizsgálatban értékelték. Minden más, feltüntetett gyógyszerkölcsönhatás csak előrejelzés.
# Ebben a gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban az együttesen alkalmazott gyógyszerre maximálisan kifejtett hatás értékelése érdekében a rilpivirint az ajánlott dózisnál nagyobb dózisban adták. Az adagolásra vonatkozó ajánlások a rilpivirin napi egyszeri 25 mg-os, ajánlott dózisára vonatkoznak.
† Ezt a gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot a rilpivirin ajánlott dózisánál magasabb dózissal végezték.
QT-megnyúlást okozó gyógyszerek
Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a rilpivirin és az EKG QTc-távolság megnyúlásával járó gyógyszerek közötti farmakodinámiás kölcsönhatások lehetőségéről. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a rilpivirin terápiás dózist meghaladó dózisainak (75 mg naponta egyszer, illetve 300 mg naponta egyszer) adása az elektrokardiogram
QTc-távolságának megnyúlásával járt (lásd 5.1 pont). Az EDURANT-ot óvatosan kell alkalmazni, ha olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyekről tudott, hogy a Torsade de pointes kockázatával járnak.
Terhesség
A terhes nőkre vonatkozó, mérsékelt mennyiségű (300 és 1000 közötti terhességi kimenetel) adat nem mutat malformációs hatást vagy foetalis illetve neonatalis toxicitást a rilpivirinnel kapcsolatban. (lásd 4.4, 5.1, és 5.2 pont). Terhesség alatt a rilpivirin alacsonyabb expozícióit figyelték meg, ezért a vírusterhelést szigorúan monitorozni kell.
Állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). Szükség esetén a rilpivirin terhesség alatti alkalmazása megfontolható.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a rilpivirin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rilpivirin kiválasztódik a patkány anyatejébe. A rilpivirin-kezelésben részesülő anyákat fel kell világosítani arról, hogy a szoptatott csecsemőnél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt ne szoptassanak.
A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.
Termékenység
Nincsenek humán adatok a rilpivirin termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan. Állatkísérletek során nem találtak a termékenységre kifejtett klinikailag jelentős hatásokat (lásd 5.3 pont).
Az EDURANT nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor néhány, EDURANT-ot szedő betegnél fáradtságot, szédülést és aluszékonyságot jelentettek, amelyre figyelemmel kell lenni a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek megítélésekor.
A biztonságossági profil összefoglalása
A klinikai fejlesztési program alatt (1368 beteg a TMC278-C209 (ECHO) és TMC278-C215 (THRIVE) III. fázisú, kontrollos vizsgálatokban) a vizsgálati alanyok 55,7%-a tapasztalt legalább egy, gyógyszer okozta mellékhatást (lásd 5.1 pont). A leggyakrabban jelentett (≥ 2%), legalább közepes intenzitású, gyógyszer okozta mellékhatás a depresszió (4,1%), a fejfájás (3,5%), az insomnia (3,5%), a bőrkiütés (2,3%) és a hasi fájdalom (2,0%) volt. A leggyakoribb, súlyos, kezeléssel összefüggő, gyógyszer okozta mellékhatásokat 7, rilpivirint kapó betegnél jelentették (1%). Az expozíció időtartamának medián értéke a rilpivirin, illetve efavirenz vizsgálati karon 104,3 hét, illetve 104,1 hét volt. A gyógyszer okozta mellékhatások többsége a kezelés első 48 hetében jelentkezett.
Az EDURANT-tal kezelt betegeknél jelentett, gyógyszer okozta mellékhatásoknak tartott, a kezelésből eredő, kiválasztott klinikai laboratóriumi eltérések (3. fokozatú vagy 4. fokozatú) a következők voltak: emelkedett pancreas amiláz (3,8%), emelkedett GOT (2,3%), emelkedett GPT (1,6%), emelkedett LDL-koleszterin (éhomi, 1,5%), csökkent fehérvérsejtszám (1,2%), emelkedett lipáz (0,9%), emelkedett bilirubin (0,7%), emelkedett triglyceridek (éhomi, 0,6%), csökkent haemoglobin (0,1%), csökkent thrombocytaszám (0,1%), valamint emelkedett összkoleszterin (éhomi, 0,1%).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A rilpivirinnel kezelt felnőtt betegeknél észlelt gyógyszermellékhatásokat a 2. táblázat foglalja össze. A gyógyszermellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10) és nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| 2. táblázat: Antiretrovirális kezelésben korábban nem részesült (terápianaív) HIV-1 fertőzött felnőtt betegek rilpivirin-kezelése során jelentett gyógyszermellékhatások(III. fázisú ECHO- és THRIVE-vizsgálatok 96. heti analíziséből származó összesített adatok) n=686 | ||
| Szervrendszer | Gyakorisági kategória | Gyógyszermellékhatások (rilpivirin + BR) |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | gyakori | csökkent fehérvérsejtszám csökkent haemoglobin csökkent vérlemezkeszám |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | nem gyakori | immunreaktivációs szindróma |
| Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek | nagyon gyakori | emelkedett összkoleszterinszint (éhomi) emelkedett LDL koleszterinszint (éhomi) |
| gyakori | étvágycsökkenésemelkedett trigliceridszint (éhomi) | |
| Pszichiátriai kórképek | nagyon gyakori | insomnia |
| gyakori | szokatlan álmok depresszió alvászavarokdepressziós hangulat | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | nagyon gyakori | fejfájás szédülés |
| gyakori | aluszékonyság | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | nagyon gyakori | hányingeremelkedett hasnyálmirigy-eredetű amilázszint |
| gyakori | hasi fájdalom hányásemelkedett lipázszint hasi dyscomfort-érzés szájszárazság | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | nagyon gyakori | emelkedett transzaminázszint |
| gyakori | emelkedett bilirubin | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | gyakori | bőrkiütés |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | gyakori | fáradtság |
BR = háttérkezelés
N n= vizsgálati alanyok száma
Laboratóriumi eltérések
A III. fázisú ECHO és THRIVE vizsgálatok 96. heti elemzésekor a rilpivirin vizsgálati karon a kiindulási állapothoz képest a változás átlagos értéke: (éhomi) összkoleszterinszint 5 mg/dl, (éhomi) nagy sűrűségű liporotein (HDL) 4 mg/dl, (éhomi) alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) 1 mg/dl, (éhomi) triglicerid -7 mg/dl volt.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Immunreaktivációs szindróma
Súlyos immunhiányos, HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor tünetet nem okozó vagy reziduális opportunista kórokozókkal szembeni gyulladásos reakció jelentkezhet. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők (12 - < 18 éves)
TMC278-C213, 1. kohorsz
A biztonságossági elemzés az egykaros, nyílt elrendezésű, II. fázisú TMC278-C213 vizsgálat
1. kohorszának 48. héten elvégzett analízisén alapul, amelyben 36, korábban antiretrovirális szerekkel még nem kezelt, HIV-1-fertőzött, legalább 32 kg-os serdülő kapott rilpivirint (naponta egyszer 25 mg), más antiretrovirális szerekkel kombinálva (lásd 5.1 pont). A betegeknél az expozíció medián időtartama 63,5 hét volt. Nem volt olyan beteg, aki gyógyszer okozta mellékhatások miatt abbahagyta volna a kezelést. A felnőtteknél észleltekhez képest nem azonosítottak új, gyógyszer okozta mellékhatásokat.
A legtöbb, gyógyszer okozta mellékhatás 1. vagy 2. fokozatú volt. A TMC278-C213 vizsgálat
1. kohorszában jelentett leggyakoribb gyógyszer okozta mellékhatás (minden fokozata, 10%-os vagy
nagyobb gyakorisággal) a fejfájás (19,4%), a depresszió (19,4%), a somnolentia (13,9%) és a hányinger (11,1%) volt. Nem számoltak be a GOT/GPT 3.-4. fokozatú laboratóriumi eltéréseiről, illetve 3.-4. fokozatú gyógyszer okozta mellékhatásként jelentkező transzamináz-emelkedésről.
A serdülőkkel végzett TMC278-C213 vizsgálat 1. kohorszának 240. heti analízisében nem voltak új, azonosított biztonságossági aggályok.
Gyermekek és serdülők (2 - < 12 éves)
TMC278-C213, 2. kohorsz
Az egykaros, nyílt elrendezésű, II. fázisú TMC278-C213 vizsgálat 2. kohorszának tervezésekor a cél a rilpivirin napi egyszeri 12,5, 15 és 25 mg-os, testtömegre korrigált dózisai biztonságosságának értékelése volt antiretrovirális kezelésben még nem részesülő, HIV–1-fertőzött (6 és legfeljebb 12 éves kor közötti és legalább 17 kg testtömegű) betegeknél (lásd 5.1 pont). A 48. heti analízisben (beleértve a 48. hét utáni időszakra történő kiterjesztését is) szereplő betegekre vonatkozó expozíció medián időtartama 69,5 hét (35 és 218 hét közé eső tartományban) volt.
Az összes, gyógyszer okozta mellékhatás enyhe vagy közepes fokú volt. Azok a gyógyszer okozta mellékhatások, melyeket legalább 2 résztvevőnél jelentettek, függetlenül azok súlyosságától, a következők voltak: csökkent étvágy (3/18, 16,7%), hányás (2/18, 11,1%), emelkedett GPT-szint (2/18, 11,1%), emelkedett GOT-szint (2/18, 11,1%), és bőrkiütés (2/18, 11,1%). Nem volt olyan beteg, aki a gyógyszer okozta mellékhatások miatt hagyta volna abba a kezelést. A felnőtteknél tapasztalt gyógyszer okozta mellékhatásokhoz képest nem azonosítottak újabbakat.
TMC278HTX2002
Az egykaros, nyílt elrendezésű, II. fázisú TMC278HTX2002 vizsgálat tervezésekor a cél a rilpivirin napi egyszeri 12,5, 15 és 25 mg-os, testtömegre korrigált dózisai biztonságosságának értékelése volt virológiailag szupprimált, HIV–1-fertőzött (2 és legfeljebb 12 éves kor közötti és legalább 10 kg testtömegű) betegeknél (lásd 5.1 pont). A 48. heti analízisben szereplő betegekre vonatkozó expozíció medián időtartama 48,4 hét (47 és 52 hét közé eső tartományban) volt.
Az összes, gyógyszer okozta mellékhatás enyhe vagy közepes fokú volt. Azok a gyógyszer okozta mellékhatások, melyeket legalább 2 résztvevőnél jelentettek, függetlenül azok súlyosságától, a következők voltak: hányás (4/26, 15,4%), hasi fájdalom (3/26, 11,5%), hányinger (2/26, 7,7%), emelkedett GPT-szint (3/26, 11,5%), emelkedett GOT-szint (2/26, 7,7%), és csökkent étvágy (2/26, 7,7%). Nem volt olyan beteg, aki a gyógyszer okozta mellékhatások miatt hagyta volna abba a kezelést. A felnőtteknél tapasztalt gyógyszer okozta mellékhatásokhoz képest nem azonosítottak újabbakat.
A rilpivirin biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb vagy 14 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták.
Egyéb különleges betegcsoportok
Hepatitis B- és/vagy hepatitis C-vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek
A hepatikus enzimek emelkedése magasabb volt a rilpivirinnel kezelt, hepatitis B- vagy C társfertőzésben szenvedő betegeknél, mint a rilpivirinnel kezelt, de társfertőzésben nem szenvedőknél. Ez a megfigyelés azonos volt az efavirenz terápiás karon. A rilpivirin farmakokinetikai expozíciója összevethető volt társfertőzött és társfertőzésben nem szenvedő betegeknél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az EDURANT túladagolásának nincs specifikus antidotuma. A rilpivirin túladagolással kapcsolatos humán tapasztalatok korlátozottak. A túladagolás tünetei közé tartozhatnak a fejfájás, hányinger, szédülés és/vagy szokatlan álmok. A rilpivirin túladagolás kezelése általános szupportív intézkedésekből áll, beleértve az életjelek monitorozását, az EKG- (QT-távolság) vizsgálatot és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. A további kezelést a klinikai tüneteknek megfelelően, vagy ahol rendelkezésre áll, a nemzeti toxikológiai központ javaslata szerint kell végezni. Mivel a rilpivirin erősen kötődik a plazmafehérjékhez, a dialízis valószínűleg nem eredményezi a hatóanyag jelentős eltávolítását.
Farmakológiai tulajdonságok - EDURANT 25 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók, ATC kód: J05AG05.
Hatásmechanizmus
A rilpivirin, egy diarilpirimidin, ami a HIV-1 NNRTI-ja. A rilpivirin hatását a HIV-1 reverz transzkriptázát (RT) nem kompetitív antagonista gátlásával fejti ki. A rilpivirin nem gátolja az emberi sejtek α, β és γ DNS-polimerázát.
In vitro antivirális aktivitás
A rilpivirin bizonyította a vad-típusú HIV-1 vírus laboratóriumi törzseivel szembeni hatásosságát egy akutan fertőzött T-sejt vonalon, a HIV-1/IIIB EC50 átlagértéke 0,73 nM (0,27 ng/ml) volt. Habár a rilpivirin korlátozott in vitro aktivitást mutatott a HIV-2 vírussal szemben, az EC50-érték a 2510 és 10 830 nM (920 és 3970 ng/ml) közötti tartománya mellett, a HIV-2 fertőzés kezelése klinikai adatok hiányában rilpivirinnel nem ajánlott.
A rilpivirin a HIV-1 M csoport (A, B, C, D, F, G, H alcsoportok) széles alcsoportjaival szemben is antivirális aktivitást mutatott, az elsődleges izolátumok EC50 tartománya 0,07-től 1,01 nM-ig
(0,03-0,37 ng/ml) terjedt, és az O csoportban az elsődleges izolátumok EC50 tartománya 2,88 és 8,45 nM közötti volt (1,06-3,10 ng/ml).
Rezisztencia
Sejtkultúra
Sejtkultúrán különböző eredetű és alcsoportú HIV-1 vad típusból, valamint NNRTI rezisztens HIV-1 alcsoportokból kiindulva rilpivirin-rezisztens törzseket szelektáltak. A leggyakrabban észlelt rezisztenciával járó mutációk az L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C és M230I voltak.
A rilpivirinnel szembeni rezisztenciát a vizsgálat biológiai küszöbértéke (biological cut-off; BCO) feletti EC50-érték hatékonysági szorzónál (the fold change, FC) határozták meg.
Terápianaív felnőtt vizsgálati alanyok
A rezisztencia elemzéskor az elsődleges hatásossági elemzéskor alkalmazotthoz képest a virológiai sikertelenség kibővített meghatározását alkalmazták. A 48. héten a III. fázisú vizsgálatok összesített rezisztenciaelemzésében, a rilpivirin-karon 62 (az összesen 72-ből) virológiai sikertelenség esetében volt rezisztencia adat a vizsgálat megkezdésekor és a sikertelenség kialakulásakor. Ebben az elemzésben az NNRTI-rezisztenciával társuló, rezisztenciával járó mutációk (resistance-associated mutations, RAM) legalább 2 rilpivirin virológiai sikertelenségnél a következők voltak: V90I, K101E,
E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I H221Y és F227C. A vizsgálatokban a V901 és V1891
mutációk megléte a vizsgálat megkezdésekor nem befolyásolta a választ. A rilpivirin-kezelés mellett leggyakrabban megjelenő szubsztitúció az E138K volt, rendszerint az M184I szubsztitúcióval kombinálva. A 48. heti elemzéskor a 62, rilpivirin virológiai sikertelenség közül 31 esetben volt NNRTI-rezisztenciához társuló és NRTI-rezisztenciával együttjáró mutáció, ebből a 31 esetből
17 esetben volt jelen együttesen E138K és M184I mutáció. A leggyakoribb mutációk a 48. és a
96. heti elemzésekkor azonosak voltak.
A 96. heti összesített rezisztencia elemzésében a virológiai sikertelenség alacsonyabb arányát figyelték meg a második 48 héten, mint az első 48 héten. A 48. héttől a 96. hétre a rilpivirin-karon 24 (3,5%) illetve az efavirenz-karon 14 (2,1%) további virológiai sikertelenség fordult elő. Ezen virológiai sikertelenség közül 9/24, illetve 4/14 olyan vizsgálati alanyoknál történt, akiknek a kiindulási vírusterhelési értéke < 100 000 kópia/ml volt.
Terápianaív, 12 éves és legfeljebb 18 éves kor közötti gyermek- és serdülőkorú vizsgálati alanyok
A TMC278-C213-vizsgálat 1. kohorszának 240. heti rezisztenciaanalízisében rilpivirin-rezisztenciával összefüggő mutációkat (RAM) figyeltek meg a virológiai sikertelenséget mutató, és a vizsgálat megkezdése után genotipizálási adatokkal rendelkező vizsgálati alanyok 46,7%-ánál (7/15). Minden, rilpivirin-RAM-okat mutató vizsgálati alanynál a vizsgálat megkezdése utáni utolsó, olyan időpontban, amikor genotipizálási adatok is rendelkezésre álltak, volt legalább 1, kezelésből eredő NRTI-RAM.
Terápianaív gyermek- és serdülőkorú, 6 éves és legfeljebb 12 éves kor közötti vizsgálati alanyok A TMC278-C213 vizsgálat 2. kohorszának végső rezisztenciaanalízisében rilpivirin-RAM-okat figyeltek meg a vizsgálat megkezdése után genotipizálási adatokkal rendelkező vizsgálati alanyok 83,3%-ánál (5/6); e közül a 6 eset közül 2 az első 48 héten belül történt, és 4 vizsgálati alanynál, akiknek rilpivirin-RAM-juk volt, a vizsgálat megkezdése utáni utolsó olyan időpontban, amikor genotipizálási adatok is rendelkezésre álltak, volt legalább 1, kezelésből eredő NRTI-RAM-juk is.
Virológiailag szupprimált, 2 éves, illetve idősebb, de 12 évnél fiatalabb gyermekkorú vizsgálati alanyok
A TMC278HTX2002 vizsgálatban egyik vizsgálati alanynál sem tapasztaltak virológiai sikertelenséget és nem figyeltek meg kezelésből eredő rezisztenciát sem.
A terápianaív vizsgálati alanyoknál az összes rendelkezésre álló in vitro és in vivo adat figyelembevételével, a következő rezisztenciával járó mutációk – amennyiben a vizsgálat megkezdésekor fennállnak - befolyásolhatják a rilpivirin aktivitását: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I és M230L.
Csak ezeknek, a rilpivirin rezisztenciával járó mutációknak kell befolyásolniuk az EDURANT használatát a terápianaív populációban. Ezek a rezisztenciával járó mutációk, kizárólag terápianaív vizsgálati alanyok in vivo adataiból származnak, és ezért ezeket nem lehet rilpivirin aktivitás előrejelzésére használni olyan vizsgálati alanyoknál, akiknél egy antiretrovirális szert tartalmazó kezelés virológiai sikertelenséget eredményezett.
Mint más antiretrovirális gyógyszerek esetén, a rezisztenciavizsgálatnak kell irányítania az EDURANT alkalmazását.
Keresztrezisztencia
Lokalizáció irányította NNRTI mutáns vírus
Egy, 67 HIV-1 rekombináns labortörzs panelben egy, az RT pozícióban rezisztenciával járó mutáció társult NNRTI rezisztenciával, beleértve a leggyakrabban talált K103N-t és Y181C-t, a rilpivirin ezen törzsek közül 64-gyel (96%) szemben mutatott antivirális aktivitást. A rilpivirin érzékenység vesztéséhez társuló egyszeres rezisztenciához társuló mutációk a K101P, Y181I és Y181V voltak. A K103N szubsztitúció önmagában nem eredményezett csökkent a rilpivirin érzékenységet, azonban a K103N és L100I kombinációja a rilpivirin érzékenység 7-szeres csökkenését eredményezte.
Rekombináns klinikai izolátumok
A rilpivirin megőrizte a hatásosságát (FC ≤ BCO) 4786 HIV-1, efavirenzre és/vagy nevirapinre rezisztens, rekombináns klinikai izolátum 62%-ával szemben.
Terápianaív HIV-1-fertőzött felnőtt betegek
A 96. heti összesített III. fázisú (ECHO és THRIVE) vizsgálatok rezisztenciaelemzésében, a rilpivirin-karon 86 vizsgálati alanyból 42-nél fordult elő virológiai sikertelenség (genotípus elemzés alapján), akik kezelésből eredő rilpivirin-rezisztenciát mutattak. Ezeknél a betegeknél, fenotípusos
keresztrezisztenciát mutattak ki a következő NNRTI-kel: etravirin 32/42, efavirenz 30/42, és nevirapin 16/42. A ≤ 100 000 kópia/ml kiindulási vírusterhelésű betegek közül 9/27-nél fordult elő virológiai sikertelenség a rilpivirin-karon, akik kezelésből eredő rilpivirin-rezisztenciát mutattak (genotípus elemzés szerint), a következő gyakorisággal megjelenő fenotípusos keresztrezisztenciával: etravirin 4/9, efavirenz 3/9, és nevirapin 1/9.
Az elektrokardiogramra kifejtett hatás
A rilpivirin ajánlott, naponta egyszeri 25 mg-os dózisának QTcF-intervallumra kifejtett hatását, randomizált, placebo- és aktív kontrollos (naponta egyszer 400 mg moxifloxacin), keresztezett elrendezésű vizsgálatban értékelték, 60 egészséges felnőttnél, dinamikus egyensúlyi állapotban, 24 óra alatt végzett 13 méréssel. Az EDURANT ajánlott 25 mg-os napi egyszeri dózisának nincs klinikailag jelentős hatása a QTc-re.
A rilpivirin terápiás dózisát meghaladó, napi egyszeri 75 mg-os és 300 mg-os dózisának egészséges felnőtteken való vizsgálatakor a QTcF távolságban mért, placebóhoz viszonyított maximális átlagos időkülönbség (95%-os konfidencia felső határ), a kiindulási érték korrekciója után 10,7 (15,3) ms illetve 23,3 (28,4) ms volt. A rilpivirin dinamikus egyensúlyi állapotban, napi egyszeri 75 mg-os és 300 mg-os dózisban történő adagolása az átlagos Cmax sorrendben megközelítőleg 2,6-szeres illetve 6,7-szeres emelkedését eredményezte, ami magasabb, mint a rilpivirin ajánlott, napi egyszeri 25 mg-os dózisánál dinamikus egyensúlyi állapot mellett megfigyelt Cmax.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Felnőtt populáció
Terápianaív felnőtt vizsgálati alanyok
A rilpivirin hatásosságának a bizonyítéka két randomizált, kettős vak, aktív kontrollos III. fázisú vizsgálat, a TMC278-C209 (ECHO) és a TMC278-C215 (THRIVE) 96 hetes adatainak az értékelésén alapul. A háttérkezelés (background regimen: BR) kivételével a két vizsgálat tervezete azonos volt. A
96. heti hatásossági elemzésben a vírológiai válaszarányt [az igazoltan nem kimutatható vírusterhelést (< 50 HIV-1 RNS kópia/ml)] értékelték, összehasonlítva a rilpivirint naponta egyszer 25 mg-os dózisban és BR-t kapó betegeket és az efavirenzet naponta egyszer 600 mg és BR-t kapó betegeket. A rilpivirin hasonló hatásosságot mutatott minden vizsgálatban, igazolva az efavirenzzel szembeni
non-inferioritást.
Olyan retrovírusellenes terápianaív, HIV-1 fertőzött betegeket vontak be, akiknek a plazma HIV-1 RNS száma ≥ 5000 kópia/ml volt, és akiket szűrtek N(t)RTI érzékenységre és az NNRTI
specifikus rezisztenciához társuló mutációk hiányára. Az ECHO vizsgálatban a BR-t az N(t)RTI-khez, tenofovir-dizoproxil-fumarát + emtricitabin rögzítették. A THRIVE vizsgálatban a BR két, a vizsgáló által választott N(t)RTI-ből állt: tenofovir-dizoproxil-fumarát + emtricitabin vagy
zidovudin + lamivudin vagy abakavir + lamivudin. Az ECHO vizsgálatban a randomizációt a szűrési vírusterhelés szerint stratifikálták. A THRIVE vizsgálatban a randomizációt a szűrési vírusterhelés és az N(t)RTI BR szerint stratifikálták.
Ebbe az elemzésbe 690 beteget vontak be az ECHO és 678 beteget a THRIVE vizsgálatból, akik befejezték a 96 hetes kezelést vagy korábban abbahagyták azt.
Az ECHO és THRIVE összesített értékelésében a demográfiai és kiindulási jellemzők kiegyenlítettek voltak az rilpivirin- és az efavirenz-karok között. A 3. táblázat a betegek kiválasztott kiindulási jellemzőit mutatja a rilpivirin- és az efavirenz-karokon.
| 3. táblázat: Az antiretrovirális kezelésben még nem részesült HIV-1 fertőzött felnőtt vizsgálati alanyoknak a vizsgálatok megkezdésekor fennálló betegségjellemzői az ECHO és THRIVE vizsgálatokban (összesített analízis) | ||
| ECHO- és THRIVE-vizsgálatok összesített adatai | ||
| Rilpivirin + BR n=686 | Efavirenz + BR n=682 | |
| A vizsgálatok megkezdésekor fennálló betegség jellemzők | ||
| Medián kiindulási plazma HIV-1 RNS | 5,0 | 5,0 |
| (tartomány), log10 kópia/ml | (2-7) | (3-7) |
| Medián kiindulási CD4+-sejtszám (tartomány), | 249 | 260 |
| × 106 sejt/l | (1-888) | (1-1137) |
| Hepatitis B/C vírus okozta társfertőzésben szenvedő vizsgálati alanyok százalékos megoszlása | 7,3% | 9,5% |
| Az alábbi háttérkezelésben már részesült | ||
| betegek százalékos megoszlása: | ||
| tenofovir–dizoproxil-fumarát + emtricitabin | 80,2% | 80,1% |
| zidovudin + lamivudin | 14,7% | 15,1% |
| abakavir + lamivudin | 5,1% | 4,8% |
BR (background regimen) = háttérkezelés
Az alábbi 4. táblázat mutatja a 48. és a 96. heti hatásossági elemzés eredményeit, a rilpivirinnel és az efavirenzzel kezelt betegek esetében, az ECHO és THRIVE vizsgálatok összesített adataiból. A
96. héten a rilpivirin- és az efavirenz-karok között a válaszarány (az igazoltan nem kimutatható vírusterhelés < 50 HIV-1 RNS kópia/ml) hasonló volt. A 96. héten a rilpivirin-karon a virális sikerteleség incidenciája magasabb volt, mint az efavirenz-karon, jóllehet a virális sikertelenség többsége a kezelés első 48 hetében fordult elő. A 96. héten több volt a nemkívánatos esemény miatt abbahagyott kezelés az efavirenz-karon mint a rilpivirin-karon. Ezeknek az abbahagyott kezeléseknek a többsége a kezelés első 48 hetében fordult elő.
| 4. táblázat: Virológiai kimenetel felnőtt vizsgálati alanyoknál az ECHO és THRIVE vizsgálatokban (a 48. heti (elsődleges) és a 96. heti elemzésből származó összesített adatok; ITT-TLOVR*) | ||||||
| Kimenetel a 48. heti elemzéskor | Kimenetel a 96. heti elemzéskor | |||||
| Rilpivirin+ BR n=686 | Efavirenz + BRn=682 | Megfigyelt különbség (95%-os CI) ± | Rilpivirin+ BR n=686 | Efavirenz + BRn=682 | Megfigyelt különbség (95%-os CI) ± | |
| Válasz (igazolt< 50 HIV-1 RNSkópia/ml)§# | 84,3% (578/686) | 82,3% (561/682) | 2,0(-2,0; 6,0) | 77,6% (532/686) | 77,6% (529/682) | 0(-4,4; 4,4) |
| Nem válaszoló | ||||||
| Virológiai sikertelenség† | ||||||
| összesített | 9,0% (62/686) | 4,8% (33/682) | NM | 11,5% (79/686) | 5,9% (40/682) | NM |
| ≤ 100 000 | 3,8% (14/368) | 3,3% (11/330) | NM | 5,7% (21/368) | 3,6% (12/329) | NM |
| 15,1% (48/318) | 6,3% (22/352) | NM | 18,2% (58/318) | 7,9% (28/353) | NM | |
| Halál | 0,1% (1/686) | 0,4% (3/682) | NM | 0,1% (1/686) | 0,9% (6/682) | NM |
| Mellékhatás miatt abbahagyott kezelés | 2,0% (14/686) | 6,7% (46/682) | NM | 3,8% (26/682) | 7,6% (52/682) | NM |
| Nem mellékhatás miatt abbahagyott kezelés¶ | 4,5% (31/686) | 5,7% (39/682) | NM | 7,0% (48/682) | 8,1% (55/682) | NM |
-
100 000
| Válasz alcsoportok szerint | ||||||
| NRTI háttérkezelés szerint | ||||||
| Tenofovir/ emtricitabin | 83,5% (459/550) | 82,4% (450/546) | 1,0(-3,4; 5,5) | 76,9% (423/550) | 77,3% (422/546) | -0,4%(-5,4; 4,6) |
| Zidovudin/ lamivudin | 87,1% (88/101) | 80,6% (83/103) | 6,5(-3,6; 16,7) | 81,2% (82/101) | 76,7% (79/103) | 4,5%(-6,8; 15,7) |
| Abakavir/ lamivudin | 88,6% (31/35) | 84,8% (28/33) | 3,7(-12,7; 20,1) | 77,1% (27/35) | 84,8% (28/33) | -7,7%(-26,7; 11,3) |
| Vírusterhelés (kópia/ml) a kiindulási állapot szerint | ||||||
| ≤ 100 000 | 90,2% (332/368) | 83,6% (276/330) | 6,6(1,6; 11,5) | 84,0% (309/368) | 79,9% (263/329) | 4,0(-1,7; 9,7) |
| 77,4% (246/318) | 81,0% (285/352) | -3,6(-9,8; 2,5) | 70,1% (223/318) | 75,4% (266/353) | -5,2(-12,0;1,5) | |
| CD4-szám (× 106sejt/l) a kiindulási állapot szerint | ||||||
| < 50 | 58,8% (20/34) | 80,6% (29/36) | -21,7(-43,0; -0,5) | 55,9% (19/34) | 69,4% (25/36) | -13,6(-36,4; 9,3) |
| ≥ 50-< 200 | 80,4% (156/194) | 81,7% (143/175) | -1,3(-9,3; 6,7) | 71,1% (138/194) | 74,9% (131/175) | -3,7(-12,8; 5,4) |
| ≥ 200-< 350 | 86,9% (272/313) | 82,4% (253/307) | 4,5(-1,2; 10,2) | 80,5% (252/313) | 79,5% (244/307) | 1,0(-5,3; 7,3) |
| ≥ 350 | 90,3% (130/144) | 82,9% (136/164) | 7,4(-0,3; 15,0) | 85,4% (123/144) | 78,7% (129/164) | 6,8(-1,9; 15,4) |
-
100 000
BR = háttérkezelés; CI = konfidencia intervallum; n = vizsgálati alanyok száma kezelési csoportonként; NM = nem meghatározott.
* Az intent-to-treat csoportban a virológiai válasz elvesztéséig eltelt idő.
± Normál approximáción alapulva.
§ Azok a vizsgálati alanyok, akik virológiai választ értek el (két egymást követő, < 50 kópia/ml-es vírusterhelés) és akiknél ez a 48/96. hétig fenn is maradt.
# A becsült válaszarány különbsége (95%-os CI) a 48. heti elemzésre: 1,6% (-2,2%; 5,3%) és a 96. heti elemzére -0,4%
(-4,6%; 3,8%); mindkét esetben a p-érték < 0,0001 (non-inferiority 12%-os határnál) logisztikai regressziós modell szerint, belevéve a csoportosítási tényezőket és a vizsgálatot.
† Az összesített hatásossági elemzésben a virológiai sikertelenség magában foglalja azokat a vizsgálati alanyokat, akik
„rebounder”-ek voltak (igazolt vírusterhelés ≥ 50 kópia/ml válaszadás után) vagy azokat, akik soha nem voltak szupprimáltak (nincs igazolt vírusterhelés, ami < 50 kópia/ml, sem a kezelés alatt, sem a kezelésnek a hatásosság hiánya vagy csökkenése miatti abbahagyásakor)
¶ pl. követésből eltűnt, nem együttműködő, visszavonta a beleegyezést
A 96. héten az átlagos CD4+-szám-változás +228 × 106 sejt/l volt a rilpivirin-karon és
+219 × 106 sejt/l az efavirenz-karon, az ECHO és THRIVE vizsgálatok összesített elemzésében [a becsült kezelési különbség (95%-os CI): 11,3 (-6,8; 29,4)] volt.
A 96. heti összesített rezisztencia elemzésből a vizsgálati tervben meghatározott virológiai sikertelenséget mutató betegek rezisztencia eredményeit és a hozzájuk kapcsolódó genotípusokat (vizsgálat megkezdése és sikertelenség) mutatja az 5. táblázat.
| 5. táblázat: Rezisztencia eredmények az alkalmazott háttér NRTI szerint(az ECHO és THRIVE vizsgálatok 96. heti rezisztencia elemzéséből származó összesített adatok) | ||||
| tenofovir/ emtricitabin | zidovudin/ lamivudin | abakavir/ lamivudin | Összes* | |
| Rilpivirin-kezelt | ||||
| Emtricitabin/lamivudin rezisztencia#% (n/N) | 6,9 (38/550) | 3,0 (3/101) | 8,6 (3/35) | 6,4 (44/686) |
| Rilpivirin rezisztencia% (n/N) | 6,5 (36/550) | 3,0 (3/101) | 8,6 (3/35) | 6,1 (42/686) |
| Efavirenz-kezelt | ||||
| Emtricitabin/lamivudin rezisztencia% (n/N) | 1,1 (6/546) | 1,9 (2/103) | 3,0 (1/33) | 1,3 (9/682) |
| Efavirenz rezisztencia% (n/N) | 2,4 (13/546) | 2,9 (3/103) | 3,0 (1/33) | 2,5 (17/682) |
* A virológiai sikertelen betegek száma és a kapcsolódó genotípusok (vizsgálat megkezdése és sikertenség) voltak: 71, 11, és 4 a rilpivirin és 30, 10, és 2 az efavirenz, a tenofovir/emtricitabin, a zidovudin/lamivudin, és az abakavir/lamivudin kezelésekkor.
# A rezisztenciát a sikertelenségkor kialakuló bármely rezisztenciához kapcsolódó mutációként határozták meg.
Azoknál a betegeknél, akiknél a rilpivirin-kezelés sikertelen volt és akiknél rilpivirin rezisztencia alakult ki, általában keresztrezisztenciát találtak egyéb, engedélyezett NNRTI-kre (etravirin, efavirenz, nevirapin).
A TMC278-C204 vizsgálat randomizált, aktív kontrollos, II.b fázisú vizsgálat volt, amelyben retrovírus ellenes kezelésben még nem részesült, HIV-1 fertőzött felnőtt betegek vettek részt, két részből állt: egy legfeljebb 96 hétig tartó kezdeti, részlegesen vak, dóziskereső szakaszból [(rilpivirin) dózis-vak], amit egy hosszú távú nyílt szakasz követett. Amikor a III. fázisú vizsgálatokban alkalmazott dózis kiválasztásra került, a vizsgálat nyílt szakaszában az eredetileg a három rilpivirin dózis egyikére randomizált betegek mindegyikét egy BR-kezelés mellett naponta egyszer 25 mg-os rilpivirinnel kezelték. A kontrollkaron a betegek egy BR mellé naponta egyszer 600 mg efavirenzet és BR-t kaptak a vizsgálat mindkét részében. A BR két, a vizsgáló választotta N(t)RTI-ből állt: zidovudin + lamivudin vagy tenofovir-dizoproxil-fumarát + emtricitabin.
A TMC278-C204 vizsgálatba 368 HIV-1 fertőzött, terápianaív felnőtt beteget vontak be, akiknek a plazma HIV-1 RNS értéke ≥ 5000 kópia/ml volt, korábban ≤ 2 hétig N(t)RTI vagy proteáz inhibitor kezelést kaptak, korábban nem kaptak NNRTI-t, és szűrték őket N(t)RTI-vel szembeni érzékenységre és specifikus NNRTI rezisztenciához társuló mutációk hiányára.
A 96. héten a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml betegek aránya összevetve a 25 mg rilpivirint kapókat (n=93), illetve az efavirenzt (n=89) kapókkal 76%, illetve 71% volt. A kiindulási értékhez viszonyított átlagos CD4+-szám-emelkedés 146 × 106 sejt/l volt a 25 mg rilpivirint kapó betegeknél, és
160 × 106 sejt/l volt az efavirenzt kapó betegeknél.
A 96. héten a kezelésre választ adó rilpivirint kapó betegek 74%-ánál kimutathatatlan maradt a vírusterhelés (< 50 HIV-1 RNS kópia/ml) a 240. héten, összehasonlítva az efavirenzet kapó betegek 81%-ával. Nem volt azonosított biztonságossági aggály a 240. héten végzett értékeléskor.
Gyermekek és serdülők
Terápianaív, 12 éves, illetve idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermek- és serdülőkorú vizsgálati alanyok
A vizsgálatot végző által kiválasztott, két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort tartalmazó BR-rel kombinált, naponta egyszer 25 mg rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát a TMC278-C213 vizsgálat 1. kohorszában értékelték, ami egy egykaros, nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálat volt, amelyben korábban antiretrovirális szerekkel még nem kezelt, HIV-1-fertőzött, legalább 32 kg-os serdülőkorú vizsgálati alanyok vettek részt. Ebbe az analízisbe 36 olyan beteget vontak be, akik legalább 48 hetes kezelésben részesültek, vagy azt korábban abbahagyták.
A 36 vizsgálati alany medián életkora 14,5 év volt (tartomány: 12–17 év), 55,6%-uk volt nő, 88,9%-uk volt fekete bőrű, és 11,1%-uk ázsiai. A medián kiindulási plazma HIV-1 RNS 4,8 log10 kópia/ml, és a medián kiindulási plazma CD4+ sejtszám 414 × 106 sejt/l volt (tartomány: 25-983 × 106 sejt/l).
A 6. táblázat foglalja össze a TMC278-C213 vizsgálat 1. kohorszának 48. heti és 240. heti virológiai eredményeit. Hat vizsgálati alany hagyta abba a vizsgálatban való részvételt virológiai sikertelenség miatt a 48. hétig, és 3 vizsgálati alany hagyta abba azt a 48. hét után. Egy vizsgálati alany hagyta abba a vizsgálatban való részvételt egy nemkívánatos esemény miatt a 48. héten, és a 240. heti analízisig több vizsgálati alany nem hagyta abba azt nemkívánatos események miatt.
| 48. hét n=36 | 240. hét n=32 | |
| Válaszreakció (igazolt< 50 HIV-1 RNS kópia/ml)§ | 72,2% (26/36) | 43,8% (14/32) |
| ≤ 100 000 | 78,6% (22/28) | 48% (12/25) |
| 50% (4/8) | 28,6% (2/7) | |
| Nincs válaszreakció | ||
| Virológiai sikertelenség± | ||
| Összes | 22,2% (8/36) | 50% (16/32) |
| ≤ 100 000 | 17,9% (5/28) | 48% (12/25) |
| 37,5% (3/8) | 57,1% (4/7) | |
| A CD4+ sejtszám emelkedése (átlag) | 201,2 × 106 sejt/l | 113,6 × 106 sejt/l |
-
táblázat: Virológiai kimenetel serdülőkorú vizsgálati alanyoknál a TMC278-C213 vizsgálat
-
kohorszában – 48. heti és 240. heti analízis; ITT-TLOVR*
-
-
100 000
-
100 000
n=a vizsgálati alanyok terápiás csoportonkénti száma.
* A virológiai válasz elvesztéséig eltelt idő a beválogatás szerinti populációban.
§ Virológiai választ elért vizsgálati alanyok (két, egymást követő vírusterhelés < 50 kópia/ml), akiknél az fennmaradt 48 héten és 240 héten keresztül.
± Virológiai sikertelenség a hatásossági analízisben: beleértve a visszaeső betegek (igazolt vírusterhelés ≥ 50 kópia/ml miután a kezelésre reagáló lett) vagy azokat is, akik soha nem voltak szupprimáltak (nincs igazolt vírusterhelés, ami
< 50 kópia/ml, sem a kezelés alatt, sem a kezelésnek a hatásosság hiánya vagy csökkenése miatti abbahagyásakor).
Terápianaív, gyermekkorú, 6 éves, illetve idősebb, de 12 évesnél fiatalabb vizsgálati alanyok
A vizsgálatot végző által kiválasztott, két NRTI-t tartalmazó BR-rel kombinált, napi egyszeri 12,5,
15 és 25 mg, testtömegre korrigált dozisú rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát a TMC278-C213 vizsgálat 2. kohorszában értékelték, ami egy egykaros, nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálat volt, amelyben korábban antiretrovirális szerekkel még nem kezelt, HIV-1-fertőzött, legalább 17 kg testtömegű, 6 éves, illetve idősebb, de 12 évnél fiatalabb gyermekkorú alanyok vettek részt. A 48. heti analízisben 18 vizsgálati alany vett részt, 17 (94,4%) beteg fejezte be a 48 hetes kezelési időszakot, és 1 (5,6%) vizsgálati alany idő előtt abbahagyta a vizsgálatot egy virológiai végpont elérése miatt. A 18 vizsgálati alany medián életkora 9,0 év volt (tartomány: 6–11 év), és a medián testtömeg a vizsgálat megkezdésekor 25 kg volt (tartomány:
17-51 kg). 88,9%-uk fekete bőrű volt és 38,9%-uk nő. A medián kiindulási plazma vírusterhelés
55 400 (tartomány: 567–149 000) kópia/ml volt, a medián abszolút kiindulási CD4+ sejtszám pedig 432,5 × 106 sejt/l (tartomány: 12–2068 × 106 sejt/l).
A 48. héten a 18 beteg közül 13-nál (72,2%) mértek <50 kópia/ml-es HIV–1 RNS-szintet, míg a 18- ból 3 (16,7%) betegnél a HIV–1 RNS-szint ≥50 kópia/ml volt a 48. héten. Két alanynak hiányoztak a vírusterhelési adatai a 48. héten, de továbbra is a vizsgálatban maradtak. A vírusterhelés ennél a
2 alanynál <50 kópia/ml volt a 48. hét után. A CD4+ sejtszám medián növekedése a kiindulási értékhez képest 220 × 106 sejt/l volt (tartomány: -520 – 635 × 106 sejt/l) a 48. héten.
Virológiailag szupprimált, gyermekkorú, 2 éves, illetve idősebb, de 12 évnél fiatalabb vizsgálati alanyok
A vizsgálatot végző által kiválasztott BR-rel kombinált, napi egyszeri 12,5, 15 és 25 mg, testtömegre korrigált dozisú rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát a TMC278HTX2002 vizsgálatban értékelték, ami egy egykaros, nyílt elrendezésű,
fázisú vizsgálat volt, amelyben virológiailag szupprimált, HIV-1-fertőzött, legalább 10 kg testtömegű, 2 éves, illetve idősebb, de 12 évnél fiatalabb gyermekkorú alanyok vettek részt. Minden résztvevő befejezte a 48 hetes kezelést.
A 26 vizsgálati alany medián életkora 9,9 év volt, 61,5%-uk férfi, 50%-uk fekete bőrű, 26,9%-uk ázsiai és 23,1%-uk fehér bőrű. A medián testtömeg a vizsgálat megkezdésekor 28,1 kg volt
(tartomány: 16–60 kg). A kiindulási plazma HIV-1 vírusterhelés 25 (96,2%) vizsgálati alanynál nem volt kimutatható (<50 kópia/ml), és 1 (3,8%) vizsgálati alanynál volt a kiindulási plazma vírusterhelés
≥50 kópia/ml (125 kópia/ml). A kiinduláskor mért abszolút CD4+ sejtszám medián értéke 881,5 × 106 sejt/l volt (tartomány: 458–1327 × 106 sejt/l).
Mind a 26, rilpivirinnel (BR-rel kombinációban) kezelt beteg virológiailag szupprimált volt (plazma vírusterhelés <50 kópia/ml) a 48. héten. A CD4+ sejtszám kiindulási értékhez viszonyított medián változása -27,5 × 106 sejt/l (tartomány: -275–279 × 106 sejt/l) volt a 48. héten.
Terhesség
A háttérkezelésként alkalmazott terápiás rezsimmel kombinált rilpivirint egy 19, terhes nővel végzett klinikai vizsgálatban értékelték a második és harmadik trimeszter alatt és a szülést követően. A farmakokinetikai adatok azt igazolták, hogy az egy antiretrovirális terápiás rezsim részeként adott rilpivirin mellett a teljes expozíció (AUC) körülbelül 30%-kal alacsonyabb volt a terhesség alatt, mint a szülést követően (6–12 hét). A virológiai válasz a vizsgálat teljes időtartama alatt általánosan megmaradt: a vizsgálatot befejező 12 vizsgálati alanyból 10 alany a vizsgálat végén szuppresszált volt, a másik 2 vizsgálati alanynál csak a szülést követően figyelték meg a vírusterhelés növekedését, legalább egy vizsgálati alany esetében a feltételezett szuboptimális adherencia miatt. Anyáról gyermekre történő transzmiszió nem fordult elő annál az összesen 10 csecsemőnél, akik a vizsgálatot befejező anyáktól születtek, és akiknél a HIV státusz rendelkezésre állt. A rilpivirin jól tolerálható volt a terhesség és a szülést követően időszak alatt. A rilpivirin HIV-1 fertőzött felnőtteknél ismert biztonságossági profiljához képest nem voltak új gyógyszerbiztonságossági eredmények (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).
A rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtt alanyoknál és antiretrovirális kezelésben még nem részesült és virológiailag szupprimált HIV-1 fertőzött, ≥6 éves és ≥16 kg testtömegű betegeknél értékelték. A rilpivirin-expozíció általában kisebb volt a HIV-1 fertőzött betegeknél, mint az egészséges alanyok esetében.
Felszívódás
Szájon át történő bevételt követően a rilpivirin a maximális plazmakoncentrációját általában 4-5 órán belül érte el. Az EDURANT abszolút biohasznosulása nem ismert.
Étkezés hatása a felszívódásra
A rilpivirin expozíciója körülbelül 40%-kal alacsonyabb volt, ha éhgyomorra vették be, összehasonlítva a normál kalóriatartalmú (533 kcal) étkezéssel vagy a magas zsír- és kalóriatartalmú (928 kcal) étellel történő bevétellel. Ha az EDURANT-ot csak folyékony fehérjedús tápszerrel együtt vették be, az expozíció 50%-kal volt alacsonyabb, mint étellel történő bevételkor. Az EDURANT-ot az optimális felszívódás érdekében étkezés közben kell bevenni. Az EDURANT éhgyomorra történő vagy kizárólag folyékony tápszerrel történő bevétele a rilpivirin csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami potenciálisan csökkentheti az EDURANT terápiás hatását (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
A rilpivirin in vitro körülbelül 99,7%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A rilpivirin plazmán kívüli egyéb terekbe (pl. cerebrospinális folyadék, ivarszervi szekrétumok) történő eloszlását emberen nem vizsgálták.
Biotranszformáció
In vitro kísérletek azt jelzik, hogy a rilpivirin elsősorban a citokróm CYP450 (CYP)3A rendszer által mediált oxidatív metabolizáción megy keresztül.
Elimináció
A rilpivirin terminális eliminációs felezési ideje kb. 45 óra. 14C-rilpivirin egyszeri orális alkalmazását követően a radioaktivitás 85%-ban illetve 6,1%-ban volt visszanyerhető a székletből, illetve a vizeletből. A székletben a változatlan rilpivirin átlagban az alkalmazott dózis 25%-át tette ki.
Változatlan rilpivirin a vizeletben csak nyomokban (a dózis kevesebb mint 1%-a) volt kimutatható. Különleges betegcsoportokra vonatkozó további információ
Gyermekek és serdülők
Az antiretrovirális kezelésben még nem részesült, vagy virológiailag szupprimált HIV–1-fertőzött, legalább 16 kg testtömegű, 6 éves, illetve idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél, akik a rilpivirint az ajánlott testtömegalapú adagolási rend szerint kapták, a rilpivirin farmakokinetikai értékei hasonlóak vagy nagyobbak voltak (azaz az AUC 39%-kal nagyobb volt a farmakokinetikai modellezés alapján), mint a kezelésben még nem részesült, HIV–1-gyel fertőzött felnőtt betegeknél.
A rilpivirin farmakokinetikáját célzottan 6 évesnél fiatalabb vagy 16 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél még nem vizsgálták.
Idősek
HIV-fertőzött betegek populációs farmakokinetikai analízise kimutatta, hogy a rilpivirin farmakokinetikája nem különbözik az értékelt korcsoportban (18-78 éves), amelyben csak 3 beteg volt 65 éves vagy idősebb. Az EDURANT adagolásának módosítására nincs szükség idős betegeknél. Az EDURANT-ot ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).
Nem
Nem figyeltek meg a rilpivirin farmakokinetikájában klinikailag jelentős különbséget férfiak és nők között.
Rassz
A rilpivirin HIV-fertőzött betegek körében végzett populációs farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy nincs a rassznak a rilpivirin-expozícióra klinikailag releváns hatása.
Májkárosodás
A rilpivirin elsődlegesen a májban metabolizálódik és választódik ki. Egy vizsgálatban 8, enyhe fokú májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh A stádium) beteget hasonlítottak össze 8 illesztett kontrollal, valamint 8 közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő beteget (Child-Pugh B stádium)
8 illesztett kontrollal, a rilpivirin többszöri adagolású expozíciója az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél 47%-kal és a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél 5%-kal volt magasabb. Azonban nem lehet kizárni a farmakológiailag aktív, nem kötött
rilpivirin-expozíció jelentős emelkedését közepesen súlyos fokú májkárosodásban.
Dózismódosítás nem javasolt, de óvatosság ajánlott a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Az EDURANT-ot nem vizsgálták súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél. Ezért az EDURANT súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek nem ajánlott (lásd 4.2 pont).
Hepatitis B és/vagy hepatitis C vírus okozta társfertőzés
Populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a hepatitis B és/vagy hepatitis C vírus okozta társfertőzésnek nincs klinikailag releváns hatása a rilpivirin-expozícióra.
Vesekárosodás
A rilpivirin farmakokinetikáját nem vizsgálták veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A rilpivirin renális kiválasztása elhanyagolható. Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az EDURANT-ot óvatosan kell alkalmazni, mivel a rendellenes
veseműködés következtében másodlagosan kialakuló, a gyógyszer felszívódásának, eloszlásának és/vagy metabolizmusának megváltozása miatt a plazmakoncentrációk emelkedhetnek. Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az EDURANT kombinációja erős CYP3A-gátlóval csak akkor alkalmazható, ha az előny meghaladja a kockázatot. A rilpivirin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel jelentős mértékben eltávolítható (lásd 4.2 pont).
Terhesség és a szülést követő időszak
Egy antiretrovirális terápiás rend részeként szedett, naponta egyszer 25 mg rilpivirin bevétele utáni össz rilpivirin-expozíció alacsonyabb volt a terhesség alatt (hasonló a második és harmadik trimeszterben), mint a szülést követően (lásd 7. táblázat). A nem kötött (azaz aktív) rilpivirin farmakokinetikai paramétereinek csökkenése a terhesség alatt a szülést követő időszakhoz képest kevésbé volt kifejezett, mint az össz rilpivirin esetében.
A terhesség második trimeszterében naponta egyszer 25 mg rilpivirint kapó nők átlagos egyénenkénti értékei az össz-rilpivirin Cmax, AUC24h és Cmin értékekre sorrendben 21%, 29% és 35%-kal voltak alacsonyabbak, mint a szülést követő időszakban. A harmadik trimeszterben a Cmax, AUC24h és Cmin értékek sorrendben 20%, 31% és 42%-kal voltak alacsonyabbak, mint a szülést követő időszakban.
| 7. táblázat: Az össz rilpivirin farmakokinetikai eredményei az egy antiretrovirális terápiás rendrészeként, naponta egyszer 25 mg rilpivirin alkalmazása után a terhesség második trimesztere alatt, a terhesség harmadik trimesztere alatt, valamint a szülést követően | |||
| Az össz rilpivirin farmakokinetikája(átlag ± SD, tmax: medián [tartomány]) | A szülést követő időszak(6-12 hét) (n=11) | A terhesség második trimesztere (n=15) | A terhesség harmadik trimesztere(n=13) |
| Cmin, ng/ml | 84,0 ± 58,8 | 54,3 ± 25,8 | 52,9 ± 24,4 |
| Cmax, ng/ml | 167 ± 101 | 121 ± 45.9 | 123 ± 47,5 |
| tmax, h | 4,00 (2,03-25,08) | 4,00 (1,00-9,00) | 4,00 (2,00-24,93) |
| AUC24h, ng.h/ml | 2714 ± 1535 | 1792 ± 711 | 1762 ± 662 |
Gyógyszerészeti jellemzők - EDURANT 25 MG
Tabletta mag
laktóz-monohidrát kroszkarmellóz-nátrium (E468) povidon K30 (E1201) poliszorbát 20
szilikátos mikrokristályos cellulóz (E460) magnézium-sztearát (E470b)
Filmbevonat
laktóz-monohidrát
hipromellóz 2910 6 mPa.s (E464) titán-dioxid (E171)
makrogol 3000 triacetin (E1518)
A fénytől való védelem érdekében az eredeti tartályban tárolandó. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
Polipropilén (PP), gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott nagysűrűségű polietilén (HDPE) 75 ml-es műanyag tartály indukciós zárófóliával. Egy darab, 30 tablettát tartalmazó tartály dobozonként.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható