EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ZENTIVA 200 MG/245 MG FILMTABLETTA

A HIV-1-fertőzés kezelése

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva HIV-1-fertőzött felnőttek kezelésére javallott, antiretrovirális kombinált terápia részeként alkalmazva (lásd 5.1 pont).

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva olyan HIV-1-fertőzött serdülőknél is javallott, akiknél az NRTI rezisztencia vagy toxicitás kizárja az első vonalba tartozó szerek alkalmazását (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

Preexpozíciós profilaxis (PrEP)

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva biztonságos szexszel kombinálva preexpozíciós profilaxisra javasolt a nemi úton szerzett HIV-1-fertőzés kockázatának csökkentése céljából nagy kockázatnak kitett felnőtteknél és serdülőknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni.

Adagolás

HIV kezelése felnőtteknél és 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű serdülőknél

Naponta egyszer egy tabletta.

HIV megelőzése felnőtteknél és 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű serdülőknél

Naponta egyszer egy tabletta.

Arra az esetre, ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva egyik összetevőjének elhagyása vagy annak adagjának módosítása válik szükségessé, a HIV-1-fertőzés kezelésére rendelkezésre állnak olyan készítmények, amelyek az emtricitabint illetve a tenofovir-dizoproxilt külön-külön tartalmazzák.

Kérjük, kövesse az említett gyógyszerek alkalmazási előírását.

Ha a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül kimarad az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva egyik adagja, az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát a lehető leghamarabb be kell venni, és folytatni kell a szokásos adagolást. Ha több mint 12 óra telt el az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva adag kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, akkor nem kell bevenni a kihagyott adagot, hanem folytatni kell a szokásos adagolást.

Ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva bevételét követő 1 órán belül hányás jelentkezik, be kell venni egy másik tablettát. Ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva bevétele után több mint 1 órával jelentkezik hányás, akkor nem szükséges második adagot bevenni.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Adagmódosítás nem szükséges (lásd 5.2).

Vesekárosodás

Az emtricitabin és a tenofovir a vesén keresztül választódik ki, és a veseműködési zavarban szenvedő személyeknél megnő az emtricitabin- és tenofovirexpozíció. (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő felnőttek

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát csak olyan személyeknél szabad alkalmazni, akiknél a kreatininclearance (CrCl) < 80 ml/min, ha a lehetséges előnyök feltehetően meghaladják a lehetséges kockázatokat. Lásd 1. táblázat.

1. táblázat: Adagolási javaslatok vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél

   	HIV-1-fertőzés kezelése	Preexpozíciós profilaxis
   Enyhe fokú vesekárosodás (CrCl: 50 – 80 ml/min)	Klinikai vizsgálatokkorlátozott adatai a napi egyszeri adagolást támasztják alá (lásd 4.4 pont).	Klinikai vizsgálatok korlátozott adatai a napi egyszeri adagolást támasztják alá nem HIV-1-fertőzött személyeknél, akiknél a CrCl 60-80 ml/min. Azalkalmazás nem javasolt olyan nem HIV-1-fertőzött személyeknél, akiknél a CrCl < 60 ml/min, mivel annak alkalmazását ennél a populációnál nem vizsgálták(lásd 4.4 és 5.2 pont).
   Közepesen súlyos fokú vesekárosodás (CrCl: 30 – 49 ml/min)	48 órás időközönként való alkalmazás javasolt az emtricitabin és a tenofovir- dizoproxil egydózisos farmakokinetikai adatainak modellezése alapján a nem HIV- fertőzött, különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedőszemélyeknél (lásd 4.4 pont).	Az alkalmazás ennél a populációnál nem javasolt.

   	HIV-1-fertőzés kezelése	Preexpozíciós profilaxis
   Súlyos fokú vesekárosodás(CrCl: < 30 ml/min) és hemodializált betegek	Nem javasolt, mivel a kombinálttablettával a megfelelő dóziscsökkentés nem érhető el.	Az alkalmazás ennél a populációnál nem javasolt.

   Vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők

   Vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb egyének esetében nem javasolt az alkalmazása (lásd 4.4 pont).

   Májkárosodás

   Májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

   Gyermekek és serdülők

   Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont).

   Az alkalmazás módja

   Szájon át történő alkalmazásra. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát lehetőleg étkezés közben kell bevenni.

   Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva filmtabletta körülbelül 100 ml vízben, narancslében vagy szőlőlében elkeverhető, majd azonnal bevehető.

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Nem ismert vagy pozitív HIV–1-státuszú személyek preexpozíciós profilaxisára való alkalmazás.

Mutációt hordozó HIV-1-fertőzésben szenvedő betegek

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazása kerülendő olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeknél, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg (lásd 5.1 pont).

A HIV-1-fertőzés megelőzését célzó, átfogó stratégia

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nem mindig eredményes a HIV-1 vírussal való fertőződés megelőzésében. Nem ismert, hogy az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés megkezdése után mennyi idővel jelenik meg a védőhatás.

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kizárólag preexpozíciós profilaxisra alkalmazható a HIV-1-fertőzés megelőzését célzó, általános stratégia részeként, ideértve a HIV-1-fertőzés megelőzésének más módszereit is (pl. következetes és helyes óvszerhasználat, a HIV-1-státusz ismerete, más nemi úton terjedő fertőzések rendszeres szűrővizsgálata).

Rezisztencia kockázata fel nem ismert HIV-1-fertőzés esetén

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kizárólag a HIV-1 vírussal való fertőződés kockázatának csökkentésére alkalmazható bizonyítottan HIV-negatív személyeknél (lásd 4.3 pont). A személyeknek egy kombinált antigén/antitest teszttel gyakori időközönként (pl. legalább

3 havonta) ismételten igazolniuk kell HIV-negatív státuszukat, amíg preexpozíciós profilaxisként Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát szednek.

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva önmagában nem alkalmazható a HIV-1-fertőzés teljes kezelési sémájaként; és a fel nem ismert HIV-1-fertőzésben szenvedőknél, akik csak emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt szedtek, HIV-1-rezisztencia-mutációk jelentek meg.

Ha akut vírusfertőzésnek megfelelő klinikai tünetek észlelhetők, és friss (< 1 hónap)

HIV-1-expozíció gyanúja merül fel, az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazását legalább egy hónapra el kell halasztani, és ismét igazolni kell a HIV-1-státuszt, mielőtt preexpozíciós profilaxisként megkezdik az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazását.

Az adherencia fontossága

A HIV-1 vírussal való fertőződés kockázatának a csökkentése tekintetében az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil eredményessége erősen korrelál az adherenciával, ahogy azt a vérben mérhető gyógyszerszintekkel igazolták (lásd 5.1 pont). A HIV-1-fertőzésben nem szenvedő személyeket gyakran kell tanáccsal ellátni arra vonatkozóan, hogy szigorúan tartsák be az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva javasolt napi adagolását.

Hepatitis B vagy C vírusfertőzésben szenvedő betegek

Azokat az egyidejű HIV-1 és krónikus hepatitis B vagy C vírusfertőzésben szenvedő betegeket, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetetik a súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások.

A hepatitis B vírussal (HBV) vagy hepatitis C vírussal (HCV) és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének kezelésekor az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó, aktuális irányelveket!

A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát HBV- vagy HCV-fertőzött betegeknél nem vizsgálták.

Egyidejű hepatitis B és C elleni antivirális kezelés alkalmazása esetén kérjük, olvassa el az adott gyógyszerek Alkalmazási előírásait. Lásd még a Lediszpavir és szofoszbuvir, szofoszbuvir és velpataszvir vagy szofoszbuvir, velpataszvir és voxilaprevir együttes alkalmazása című részt alább.

A tenofovir-dizoproxil javasolt a HBV kezelésére, és az emtricitabin farmakodinámiás vizsgálatokban hatásosnak mutatkozott a HBV ellen, de kifejezetten az

emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták krónikus HBV-

fertőzésben szenvedő betegeknél.

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelés befejezése a HBV-vel fertőzött betegek hepatitisének súlyos, akut exacerbatiójával járhat. A HBV-vel fertőzött betegek állapotát az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelés befejezése után több hónapon át szorosan figyelemmel kell kísérni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B-kezelés újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél nem javasolt a kezelés megszakítása, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatiója hepaticus decompensatióhoz vezethet.

Májbetegség

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát jelentős májműködési zavarban szenvedő betegeknél nem igazolták. A tenofovir farmakokinetikáját vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél, és nincs szükség a dózis módosítására. Az

emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az emtricitabin metabolizmusa a májban minimális, és elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva dózisának módosítására (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A HIV-1-fertőzött és már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési zavarok a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat a szokásos gyakorlat szerint figyelemmel kell kísérni. Ha az ilyen betegeknél a májbetegség súlyosbodása igazolódik, a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő.

Vesére és csontokra gyakorolt hatások felnőtteknél

Vesére gyakorolt hatások

Az emtricitabin és tenofovir glomeruláris filtráció és aktív tubuláris szekréció révén elsősorban a veséken keresztül választódik ki. A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont).

Vesefunkció monitorozása

A HIV-1-fertőzés kezeléseként vagy preexpozíciós profilaxisként adott Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelés megkezdése előtt minden személynél javasolt a kreatininclearance kiszámítása.

A vesebetegségek szempontjából nem veszélyeztetett személyeknél a veseműködés (kreatininclearance és szérum foszfátszint) monitorozása kettő-négy hét kezelés után, három hónap kezelés után, majd három-hathavonta javasolt.

Vesebetegségek szempontjából veszélyeztetett személyeknél a veseműködés gyakoribb ellenőrzése

szükséges.

Lásd még a Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása című részt alább.

Vesével kapcsolatos kezelés HIV-1-fertőzött betegeknél

Ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivával kezelt beteg szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatininclearance < 50 ml/min, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance értéke < 50 ml/min-re vagy a szérum foszfátszintje < 1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken, az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelés megszakítása megfontolandó. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil renális biztonságosságának tekintetében csak nagyon korlátozott mértékű vizsgálatokat végeztek HIV-1-fertőzésben szenvedő, csökkent veseműködésű betegeknél (kreatinin clearance < 80 ml/min). A dózisintervallum módosítása ajánlott olyan

HIV-1-fertőzött betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e 30 és 49 ml/min között van (lásd

4.2 pont). A klinikai vizsgálatok korlátozott adatai arra utalnak, hogy az elnyújtott dózisintervallum nem optimális, fokozott toxicitást, és esetleg nem megfelelő választ eredményezhet. Emellett egy kisebb klinikai vizsgálatban, a betegeknek abban az alcsoportjában, ahol a kreatinin clearance

50 és 60 ml/min között volt, és akik emtricitabinnel kombinációban 24 óránként tenofovir-dizoproxilt kaptak, 2-4-szeresére növekedett a tenofovirexpozíció, és romlott a

vesefunkció (lásd 5.2 pont). Ezért azoknál az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivával kezelt betegeknél, akiknél a kreatinin clearance < 60 ml/min, az előny-kockázat arányt gondosan mérlegelni, és a veseműködést szorosan ellenőrizni kell. Emellett a kezelésre adott klinikai választ szorosan ellenőrizni kell azoknál a betegeknél, akik az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát elnyújtott dózisintervallumban kapják. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance < 30 ml/min) szenvedő és hemodialízisre szoruló betegek esetén, mert a megfelelő dóziscsökkentés a kombinált tablettával nem valósítható meg (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Vesével kapcsolatos kezelés preexpozíciós profilaxis esetén

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem vizsgálták nem HIV-1-fertőzött, < 60 ml/min kreatinin clearance-ű személyeknél, ezért ennél a populációnál az alkalmazása nem javasolt. Ha a preexpozíciós profilaxisként Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát kapó személy szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin clearance 60 ml/min-nél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan személyeknél, akiknél a kreatinin clearance < 60 ml/min-re vagy a szérum foszfátszintje < 1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken, az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazásának a megszakítása megfontolandó. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazásának a megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

Csontra gyakorolt hatások

A csontrendellenességek, mint az osteomalacia, amely tartós vagy rosszabbodó csontfájdalomként jelenhet meg és amelyek néha csonttöréshez vezetnek, a vese tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis tubulopathiájával hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8 pont).

Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel, vagy azt kimutatják, megfelelő

szakorvoshoz kell fordulni.

HIV-1-fertőzés kezelése

A csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését figyelték meg a tenofovir dizoproxil- kezelés mellett, randomizált, kontrollos, legfeljebb 144 hétig tartó klinikai vizsgálatokban, HIV- vagy HBV-fertőzött betegeknél. A BMD csökkenése általában javult a kezelés abbahagyását követően.

Más (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a csontsűrűsség legkifejezettebb csökkenését a megerősített hatású proteázinhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont állapotára és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, osteoporosisban szenvedő betegeknél, illetve akiknek az anamnézisében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelések alkalmazása.

Preexpozíciós profilaxis

Nem HIV-1-fertőzött személyek klinikai vizsgálataiban a csontsűrűség enyhe csökkenését észlelték. Egy 498 férfi bevonásával végzett vizsgálatban a csontsűrűség kiindulási értékének változása a 24. hétre −0,4% és −1,0% között volt a csípő, a gerinc, a combcsontnyak és a tompor vizsgálatával a naponta emtricitabin/tenofovir-dizoproxil profilaxisban részesült férfiaknál

(n = 247), a placebo csoporttal (n = 251) összehasonlítva.

Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekeknél és serdülőknél

A tenofovir-dizoproxil hosszú távú renalis és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan vannak bizonytalan tényezők a HIV-1-fertőzés kezelése során a gyermekgyógyászati populációban, és az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hosszú távú renalis és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan, amikor a készítményt preexpozíciós profilaxisra alkalmazzák nem fertőzött serdülőknél (lásd

5.1 pont). Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal kijelenteni, hogy a nephrotoxicitás reverzibilis, miután a HIV-1 - kezelésére alkalmazott tenofovir-dizoproxilt leállítják, illetve a preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt leállítják.

A HIV-1-fertőzés kezelésére, illetve preexpozíciós profilaxisra alkalmazott Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelés előny-kockázat profiljának a meghatározásához, a kezelés alatti megfelelő monitorozással kapcsolatos döntéshez (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint a kiegészítésnek az egyes esetekben egyedileg történő megfontolásához multidiszciplináris megközelítés javasolt.

Amikor az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát preexpozicíós profilaxisra alkalmazzák, a személyeket minden viziten újra ki kell értékelni abból a szempontból, hogy továbbra is

HIV-1-fertőzés nagy kockázatának vannak-e kitéve. A HIV-1-fertőzés kockázatát az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva hosszú távú alkalmazásából eredő vese- és csonthatások lehetőségét figyelembe véve kell mérlegelni.

Vesére gyakorolt hatások

A GS-US-104-0352 klinikai vizsgálatban a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be a HIV-1-fertőzött, gyermekgyógyászati (2 – < 12 éves) betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Vesefunkció monitorozása

A felnőtt betegeknél (fent) említett módon a HIV-1 kezelésére, illetve preexpozíciós profilaxisra alkalmazott Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelés elkezdése előtt és az alkalmazás során értékelni kell a veseműködést (kreatininclearance és szérum foszfátszint).

Vesével kapcsolatos kezelés

Ha emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekek és serdülők szérum foszfátszintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszint és a vizeletcukorszint mérését is (lásd 4.8 pont, proximalis renalis tubulopathia). Ha kóros veseműködésre van gyanú, vagy azt detektálnak, konzultálni kell egy nefrológussal az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazásának a megszakításáról. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazásának a megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

Együttes alkalmazás és a nephrotoxicitás kockázata

A felnőttekre vonatkozó ajánlások érvényesek (lásd a „Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása” részt alább).

Vesekárosodás

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő, 18 éves életkorukat még be nem töltött betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont).

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelés nem kezdhető meg vesekárosodásban szenvedő gyermeknél és serdülőknél, illetve a kezelést meg kell szakítani azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknél az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazása során vesekárosodás lép fel.

Csontokra gyakorolt hatások

A tenofovir-dizoproxil alkalmazása a BMD csökkenését okozhatja. A tenofovir-dizoproxil- kezeléssel kapcsolatos BMD-változásoknak a csontok hosszú távú egészségi állapotára és a későbbi csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai bizonytalanok (lásd 5.1 pont).

Amennyiben az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazása alatt bármelyik gyermekgyógyászati betegnél csontrendellenességeket észlelnek, vagy azok gyanúja merül fel, endokrinológushoz és/vagy nefrológushoz kell fordulni.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, valamint vérlipid- és vércukorszint- emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség megfékezésével és az életmóddal. A lipidekre vonatkozóan egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatását illetően, míg a testtömeg-növekedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően

A nukleozid-/nukleotidanalógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid-analóg expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid-/nukleotidanalóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Opportunista fertőzések

HIV-1-fertőzött és Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelésben vagy más antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzés más szövődményei, ezért a betegeket a HIV-hez társuló betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartania.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömegindexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása

Kerülendő az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után történő alkalmazása (lásd 4.5 pont). Ha nephrotoxicus hatóanyaggal való egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente ellenőrizni kell.

Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel terhelt,

HIV-1-fertőzött betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát NSAID-dal együtt alkalmazzák.

A tenofovir-dizoproxilt ritonavirrel vagy kobicisztáttal mint farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteázinhibitorral kombinációban kapó, HIV-1-fertőzött betegeknél vesekárosodás magasabb kockázatáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél a vesefunkció szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont). A veseműködési zavar kockázati tényezőivel terhelt, HIV-1-fertőzött betegeknél a tenofovir-dizoproxil farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteázinhibitorral együtt történő alkalmazását gondosan értékelni kell.

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát nem szabad együtt adni más, emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy egyéb citidinanalógokat, például lamivudint tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal.

Lediszpavir és szofoszbuvir, szofoszbuvir és velpataszvir vagy szofoszbuvir, velpataszvir és voxilaprevir együttes alkalmazása

A tenofovir-dizoproxil és ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir egyidejű alkalmazásánál kimutatták a tenofovir plazmakoncentrációjának növekedését, különösen olyankor, amikor tenofovir-dizoproxilt és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozót (ritonavirt vagy kobicisztátot) tartalmazó HIV-kezeléssel alkalmazták egyidejűleg.

A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. Figyelembe kell venni az egyidejű alkalmazásához társuló kockázatokat és előnyöket, különösen a veseműködési zavar szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében. A ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kezelést és egyidejűleg tenofovir-dizoproxilt, valamint egy megerősített hatású HIV-proteázinhibitort kapó betegeknél monitorozni kell a

tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatásokat.

Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása

Az együttes alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Hármas nukleozid terápia

Korai stádiumban jelentkező, nagyarányú virológiai hatástalanságról és rezisztencia kialakulásáról számoltak be HIV-1-fertőzött betegeknél, amikor a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és abakavirral, illetve lamivudinnal és didanozinnal kombinálva adták, naponta egyszer. A lamivudin és az emtricitabin nagy szerkezeti hasonlóságot, valamint farmakokinetikai és farmakodinámiás hasonlóságot mutat. Éppen ezért ugyanaz a probléma jelentkezhet, ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát egy harmadik nukleozid analóggal együtt alkalmazzák.

Idősek

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát 65 év feletti személyeknél nem vizsgálták. 65 év feletti személyeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idősebb embereknél az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

Segédanyagok

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Mivel az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz, az ezeknél az egyes összetevőknél megfigyelt bármilyen interakció az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva mellett is előfordulhat. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Az együtt alkalmazott emtricitabin és tenofovir egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikája nem változott meg ahhoz képest, amikor a két gyógyszert külön-külön adagolták.

Farmakokinetikai kölcsönhatásokat vizsgáló in vitro és klinikai vizsgálatok szerint kicsi a valószínűsége, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatások alakuljanak ki.

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát nem szabad együtt adni más, olyan gyógyszerekkel, amelyek emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy más citidin-analógokat, például lamivudint (lásd 4.4 pont) tartalmaznak. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal.

Didanozin

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 2. táblázat).

Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek

Mivel az emtricitabin és a tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül a szervezetből, az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva együttes adása a veseműködést csökkentő vagy az aktív tubuláris szekrécióért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir) az emtricitabin, a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja.

Kerülendő az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (lásd 4.4 pont).

Egyéb interakciók

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva vagy annak egyes összetevői illetve egyéb gyógyszerek között fellépő interakciók az alábbi, 2. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi; a napi kétszeri adagot „b.i.d.” és a napi egyszeri adagot „q.d.” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidenciaintervallum zárójelben került feltüntetésre.

1. táblázat: Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva vagy annak egyes összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciók

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax- és Cmin-változás, 90%-os konfidenciaintervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre áll (mechanizmus)	Az Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentivával történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   FERTŐZÉSELLENES SZEREK
   Antiretrovirális készítmények
   Proteázinhibitorok
   Atazanavir/ritonavir/tenofovir-dizoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)	Atazanavir:AUC: ↓ 25% (↓ 42 – ↓ 3)Cmax: ↓ 28% (↓ 50 – ↑ 5)Cmin: ↓ 26% (↓ 46 – ↑ 10)Tenofovir:AUC: ↑ 37%Cmax: ↑ 34%Cmin: ↑ 29%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovirexpozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd4.4 pont).
   Atazanavir/ritonavir/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Darunavir/ritonavir/tenofovir-dizoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)	Darunavir: AUC: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 22%Cmin: ↑ 37%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovirexpozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd4.4 pont).
   Darunavir/ritonavir/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Lopinavir/ritonavir/tenofovir-dizoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.)	Lopinavir/Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 32% (↑ 25 – ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51% (↑ 37 – ↑ 66)	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovirexpozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd4.4 pont).
   Lopinavir/ritonavir/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax- és Cmin-változás, 90%-os konfidenciaintervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre áll (mechanizmus)	Az Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentivával történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   NRTI-k
   Didanozin/tenofovir-dizoproxil	Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása a szisztémás didanozinexpozíció 40-60%-os emelkedéséhez vezet.	Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).A szisztémás didanozin- expozíció fokozódása növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható nemkívánatos mellékhatások veszélyét. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt.Tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4- sejtszám jelentőscsökkenéséről számoltak be,mely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozin-szint miatt jön létre. A HIV-1-fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin és tenofovir- dizoproxil-kezelés együttes alkalmazásakor számos tesztelt kombináció eseténnagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be.
   Didanozin/Emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Lamivudin/tenofovir-dizoproxil	Lamivudin:AUC: ↓ 3% (↓ 8% – ↑ 15)Cmax: ↓ 24% (↓ 44 –↓ 12) Cmin: NCTenofovir:AUC: ↓ 4% (↓ 15 – ↑ 8)Cmax: ↑ 102% (↓ 96 – ↑ 108) Cmin: NC	Lamivudin és Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nem adható egyidejűleg (lásd 4.4 pont).
   Efavirenz/tenofovir-dizoproxil	Efavirenz:AUC: ↓ 4% (↓ 7 − ↓ 1)Cmax: ↓ 4% (↓ 9 − ↑ 2)Cmin: NCTenofovir:AUC: ↓ 1% (↓ 8 − ↑ 6)Cmax: ↑ 7% (↓ 6 − ↑ 22)Cmin: NC	Az efavirenz dózisának módosítása nem szükséges.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax- és Cmin-változás, 90%-os konfidenciaintervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre áll (mechanizmus)	Az Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentivával történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   FERTŐZÉSELLENES SZEREK
   Hepatitis B (HBV) vírus elleni antivirális szerek
   Adefovir-dipivoxil/tenofovir-dizoproxil	Adefovir-dipivoxil:AUC: ↓ 11% (↓ 14 − ↓ 7)Cmax: ↓ 7% (↓ 13 − ↓ 0)Cmin: NCTenofovir:AUC: ↓ 2% (↓ 5 − ↑ 0)Cmax: ↓ 1% (↓ 7 − ↑ 6)Cmin: NC	Adefovir-dipivoxil és Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nem adható egyidejűleg (lásd 4.4 pont).
   Hepatitis C (HCV) vírus elleni antivirális szerek
   Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1	Ledipaszvir:AUC: ↑ 96% (↑ 74 – ↑ 121)Cmax: ↑ 68% (↑ 54 – ↑ 84)Cmin: ↑ 118% (↑ 91 – ↑ 150)Szofoszbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42% (↑ 34 – ↑ 49)Atazanavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 63% (↑ 45 – ↑ 84)Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 45% (↑ 27 – ↑ 64)Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 47% (↑ 37 – ↑ 58)Cmin: ↑ 47% (↑ 38 – ↑ 57)	A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir- plazmakoncentráció fokozhatja atenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat.A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).
   Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + darunavir/ritonavir(800 mg q.d./100 mg q.d.) +	Ledipaszvir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Szofoszbuvir:AUC: ↓ 27% (↓ 35 – ↓ 18)Cmax: ↓ 37% (↓ 48 – ↓ 25)	A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir- plazmakoncentráció fokozhatja atenofovir-dizoproxil

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax- és Cmin-változás, 90%-os konfidenciaintervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre áll (mechanizmus)	Az Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentivával történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1	GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Darunavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 48% (↑ 34 – ↑ 63)Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 50% (↑ 42 – ↑ 59)Cmax: ↑ 64% (↑ 54 – ↑ 74)Cmin: ↑ 59% (↑ 49 – ↑ 70)	mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikaihatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax- és Cmin-változás, 90%-os konfidenciaintervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre áll (mechanizmus)	Az Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentivával történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +efavirenz/emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Ledipaszvir:AUC: ↓ 34% (↓ 41 – ↓ 25)Cmax: ↓ 34% (↓ 41 – ↑ 25)Cmin: ↓ 34% (↓ 43 – ↑ 24)Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 98% (↑ 77 – ↑ 123)Cmax: ↑ 79% (↑ 56 – ↑ 104)Cmin: ↑ 163% (↑ 137 – ↑ 197)	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovirexpozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd4.4 pont).

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax- és Cmin-változás, 90%-os konfidenciaintervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre áll (mechanizmus)	Az Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentivával történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Ledipaszvir/szofoszbuvir(90 mg/400 mg q.d.) + emtricitabin/rilpivirin/ tenofovir-dizoproxil(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	Ledipaszvir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rilpivirin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 40% (↑ 31 – ↑ 50)Cmax: ↔Cmin: ↑ 91% (↑ 74 – ↑ 110)	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovirexpozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd4.4 pont).

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax- és Cmin-változás, 90%-os konfidenciaintervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre áll (mechanizmus)	Az Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentivával történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)3 + darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir (100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir- dizoproxil (200 mg/300 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔Cmax: ↓ 30% Cmin: N/AGS-3310072: AUC: ↔Cmax:↔ Cmin: N/AVelpataszvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Voxilaprevir:AUC: ↑ 143%Cmax:↑ 72%Cmin: ↑ 300%Darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 34%Ritonavir:AUC: ↑ 45%Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 48%Cmin: ↑ 47%	A tenofovir megnövekedett plazmakoncentrációja, ami a tenofovir-dizoproxil, valamint szofoszbuvir/velpataszvir/voxi laprevir és darunavir/ritonavir együttes alkalmazásából ered, fokozhatja a tenofovir- dizoproxilhoz kapcsolódó nem kívánt reakciókat, így a vese- rendellenességeket is. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir/voxi laprevir kombinációval és egy farmakokinetikai hatásnövelővel (pl. ritonavir vagy kobicisztát) való együttes alkalmazása esetére nem állapították meg.Ilyen kombináció alkalmazása esetén óvatosnak kell lenni, és a vesét gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax- és Cmin-változás, 90%-os konfidenciaintervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre áll (mechanizmus)	Az Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentivával történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Ledipaszvir/szofoszbuvir(90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir (50 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072 AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ledipaszvir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Dolutegravir AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 65% (↑ 59 - ↑ 71)Cmax: ↑ 61% (↑ 51 - ↑ 72)Cmin: ↑ 115% (↑ 105 - ↑ 126)	Dózismódosítás nem szükséges. A megnövekedett tenofovirexpozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd4.4 pont).

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax- és Cmin-változás, 90%-os konfidenciaintervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre áll (mechanizmus)	Az Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentivával történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) +atazanavir/ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42% (↑ 37 - ↑ 49)Velpataszvir:AUC: ↑ 142% (↑ 123 - ↑ 164)Cmax: ↑ 55% (↑ 41 - ↑ 71)Cmin: ↑ 301% (↑ 257 - ↑ 350)Atazanavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 39% (↑ 20 - ↑ 61)Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 29% (↑ 15 - ↑ 44)Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 55% (↑ 43 - ↑ 68)Cmin: ↑ 39% (↑ 31 - ↑ 48)	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és atazanovir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir- plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir- dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd4.4 pont).

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax- és Cmin-változás, 90%-os konfidenciaintervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre áll (mechanizmus)	Az Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentivával történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + darunavir/ritonavir(800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir:AUC: ↓ 28% (↓ 34 - ↓ 20)Cmax: ↓ 38% (↓ 46 - ↓ 29)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpataszvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 35 - ↓ 11) Cmin: ↔Darunavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabine:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 39% (↑ 33 - ↑ 44)Cmax: ↑ 55% (↑ 45 - ↑ 66)Cmin: ↑ 52% (↑ 45 - ↑ 59)	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir- plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir- dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd4.4 pont).

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax- és Cmin-változás, 90%-os konfidenciaintervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre áll (mechanizmus)	Az Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentivával történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavir/ritonavir(800 mg/200 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir:AUC: ↓ 29% (↓ 36 _- ↓ 22)Cmax: ↓ 41% (↓ 51 - ↓ 29)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpataszvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 30% (↓ 41 - ↓ 17)Cmin: ↑ 63% (↑ 43 - ↑ 85)Lopinavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 42% (↑ 27 – ↑ 57) Cmin: ↔	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és lopinavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir- plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir- dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd4.4 pont).

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax- és Cmin-változás, 90%-os konfidenciaintervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre áll (mechanizmus)	Az Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentivával történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + raltegravir (400 mg b.i.d) +emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpataszvir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Raltegravir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 21% (↓ 58 - ↑ 48)Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 40% (↑ 34 - ↑ 45)Cmax: ↑ 46% (↑ 39 - ↑ 54)Cmin: ↑ 70% (↑ 61 - ↑ 79)	Dózismódosítás nem szükséges. A megnövekedett tenofovirexpozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását.A veseműködést gondosanmonitorozni kell (lásd 4.4 pont).

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax- és Cmin-változás, 90%-os konfidenciaintervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre áll (mechanizmus)	Az Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentivával történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) +efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↑ 38% (↑ 14 - ↑ 67)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpataszvir:AUC: ↓ 53% (↓ 61 - ↓ 43)Cmax: ↓ 47% (↓ 57 - ↓ 36)Cmin: ↓ 57% (↓ 64 - ↓ 48)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 81% (↑ 68 - ↑ 94)Cmax: ↑ 77% (↑ 53 - ↑ 104)Cmin: ↑ 121% (↑ 100 - ↑ 143)	A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenz együttes alkalmazása várhatóan csökkenti a velpataszvir plazmakoncentrációját.A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenzet tartalmazó kezelési séma együttes alkalmazása nem ajánlott.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax- és Cmin-változás, 90%-os konfidenciaintervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre áll (mechanizmus)	Az Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentivával történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) +Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpataszvir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rilpivirin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 40% (↑ 34 - ↑ 46)Cmax: ↑ 44% (↑ 33 - ↑ 55)Cmin: ↑ 84% (↑ 76 - ↑ 92)	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovirexpozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását.A veseműködést gondosanmonitorozni kell (lásd 4.4 pont).

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax- és Cmin-változás, 90%-os konfidenciaintervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre áll (mechanizmus)	Az Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentivával történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Szofoszbuvir (400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔Cmax: ↓ 19% (↓ 40 – ↑ 10)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↓ 23% (↓ 30 – ↑ 16)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 25% (↑ 8 – ↑ 45)Cmin: ↔	Nem szükséges a dózis módosítása.
   Ribavirin/tenofovir-dizoproxil	Ribavirin:AUC: ↑ 26% (↑ 20 − ↑ 32)Cmax: ↓ 5% (↓ 11 − ↑ 1)Cmin: NC	A ribavirin dózisának módosítása nem szükséges.
   Herpes vírus elleni antivirális gyógyszerek
   Famciklovir/emtricitabin	Famciklovir:AUC: ↓ 9% (↓ 16 − ↓ 1)Cmax: ↓ 7% (↓ 22 − ↑ 11)Cmin: NCEmtricitabin:AUC: ↓ 7% (↓ 13 − ↓ 1)Cmax: ↓ 11% (↓ 20 − ↑ 1)Cmin: NC	Dózismódosítás nem szükséges.
   Mycobacterium elleni gyógyszerek
   Rifampicin/tenofovir-dizoproxil	Tenofovir:AUC: ↓ 12% (↓ 16 − ↓ 8)Cmax: ↓ 16% (↓ 22 − ↓ 10)Cmin: ↓ 15% (↓ 12 − ↓ 9)	Dózismódosítás nem szükséges.
   ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
   Norgesztimát/etinil-ösztradiol/ tenofovir-dizoproxil	Norgesztimát:AUC: ↓ 4% (↓ 32 − ↑ 34)Cmax: ↓ 5% (↓ 27 − ↑ 24)Cmin: NCEtinil-ösztradiol:AUC: ↓ 4% (↓ 9 − ↑ 0)Cmax: ↓ 6% (↓ 13 − ↑ 0)Cmin: ↓ 2% (↓ 9 − ↑ 6)	A norgesztimát/etinil- ösztradiol dózisának módosítása nem szükséges.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax- és Cmin-változás, 90%-os konfidenciaintervallum megadásával, amennyibenrendelkezésre áll (mechanizmus)	Az Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentivával történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   IMMUNSZUPPRESSZÍV GYÓGYSZEREK
   Takrolimusz/tenofovir-dizoproxil/emtricitabin	Takrolimusz:AUC: ↑ 4% (↓ 3 − ↑ 11)Cmax: ↑ 3% (↓ 3 − ↑ 9)Cmin: NCEmtricitabin:AUC: ↓ 5% (↓ 9 − ↓ 1)Cmax: ↓ 11% (↓ 17 − ↓ 5)Cmin: NCTenofovir:AUC: ↑ 6% (↓ 1 − ↑ 13)Cmax: ↑13% (↑ 1 − ↑ 27)Cmin: NC	A takrolimusz dózisának módosítása nem szükséges.
   KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK
   Metadon/tenofovir-dizoproxil	Metadon:AUC: ↑ 5% (↓ 2 − ↑ 13)Cmax: ↑ 5% (↓ 3 − ↑ 14)Cmin: NC	A metadon dózisának módosítása nem szükséges.

   NC = nem került kiszámításra. N/A = nem áll rendelkezésre adat.

   1 A ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű beadásából származó adatok. A váltott (12 órával eltolt) beadás hasonló

   eredményeket adott.

   2 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben.

   3 A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható

   voxilaprevir-expozíciókat érjenek el.

Terhesség

Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több, mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggő malformatiókat vagy foetalis/neonatális toxicitást. Az emtricitabinnel és a tenofovir-dizoproxillal végzett állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). Ezért az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazása szükség esetén megfontolható a terhesség alatt.

Szoptatás

Kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir kiválasztódik a humán anyatejbe. Az emtricitabin és a tenofovir újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezért az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt.

A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil káros hatással lenne a termékenységre.

képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a gyógyszert kapó személyeket tájékoztatni kell arról, hogy mind az emtricitabin, mind pedig a tenofovir-dizoproxil kezelés során szédülés léphet fel.

A biztonságossági profil összefoglalása

HIV-1-fertőzés

Egy nyílt, felnőttekkel végzett, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934, lásd 5.1 pont) leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek feltételezhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók az emtricitabinnal és/vagy a tenofovir-dizoproxillal, a hányinger (12%) és a hasmenés (7%) voltak. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilja ebben a vizsgálatban megfelelt az ezen hatóanyagok más, antiretrovirális hatóanyagokkal történt alkalmazása során szerzett korábbi tapasztalatoknak.

Preexpozíciós profilaxis

Két randomizált, placebokontrollos vizsgálatban (iPrEx, Partners PrEP), amelyben preexpozíciós profilaxisként 2830, nem HIV-1-fertőzött felnőtt kapott naponta egyszer emtricitabin/tenofovir- dizoproxilt, nem észleltek az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil által kiváltott, új nem kívánt reakciókat. A betegkövetés időtartamának mediánja sorrendben 71 hét, illetve 87 hét volt. Az iPrEx vizsgálatban az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil csoportban leggyakrabban jelentett nem kívánt reakció a fejfájás volt (1%).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások, melyek feltételezhetően összefüggésbe hozhatók az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil komponenseivel, klinikai vizsgálatok adataiból illetve a

forgalomba hozatalt követően HIV-1-fertőzött betegeknél szerzett tapasztalatokból származnak, és az alábbi, 3. táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) vagy ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000).

1. táblázat: Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil egyes komponenseivel összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján

   Gyakoriság	Emtricitabin	Tenofovir-dizoproxil
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
   Gyakori	neutropenia
   Nem gyakori	anaemia2
   Immunrendszeri betegségek és tünetek:
   Gyakori	allergiás reakció
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

   Gyakoriság	Emtricitabin	Tenofovir-dizoproxil
   Nagyon gyakori		hypophosphataemia1
   Gyakori	hyperglykaemia, hypertriglyceridaemia
   Nem gyakori		hypokalaemia1
   Ritka		tejsavas acidózis
   Pszichiátriai kórképek
   Gyakori	insomnia, különös álmok
   Idegrendszeri betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori	fejfájás	szédülés
   Gyakori	szédülés	fejfájás
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori	hasmenés, hányinger	hasmenés, hányás, hányinger
   Gyakori	emelkedett amilázszint beleértve a pancreas-amilázt is, emelkedett szérum lipázszint,hányás,hasfájás, dyspepsia	hasfájás, haspuffadás, flatulencia
   Nem gyakori		pancreatitis
   Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
   Gyakori	emelkedett szérum glutamát- oxálacetát-transzamináz GOT (ASAT)-szint és/vagy emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz GPT (ALAT)-szint, hyperbilirubinaemia	emelkedett transzamináz-szint
   Ritka		steatosis hepaticus, hepatitis
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
   Nagyon gyakori		bőrkiütés
   Gyakori	hólyagos bőrkiütések, gennyes bőrkiütések, maculopapulosus bőrkiütések, bőrkiütés,viszketés, csalánkiütés,bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció)2
   Nem gyakori	angioedema3
   Ritka		angioedema
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
   Nagyon gyakori	emelkedett kreatinkinázszint
   Gyakori		csontsűrűség csökkenés
   Nem gyakori		rhabdomyolysis1, izomgyengeség1
   Ritka		osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik, és ritkán csonttöréshez vezet)1,3,miopátia1

   Gyakoriság	Emtricitabin	Tenofovir-dizoproxil
   Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
   Nem gyakori		emelkedett kreatininszint, proteinuria,proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómátis)
   Ritka		veseelégtelenség (akut és krónikus),akut tubularis necrosis, nephritis (beleértve az akut interstíciális nephritist)3,nephrogen diabetes insipidus
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
   Nagyon gyakori		asthenia
   Gyakori	fájdalom, asthenia

   1 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal.

   2 Ezen kívül gyermekeknél az emtricitabin alkalmazásakor anaemia gyakran, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) nagyon gyakran fordult elő.

   3 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de nem figyelték meg emtricitabinnál randomizált, kontrollos felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok vagy gyermekeken végzett klinikai HIV-vizsgálatok során, illetve tenofovir-dizoproxilnál randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok során vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz-száma alapján, akik randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabin (n = 1563) vagy randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között tenofovir-dizoproxil- expozíciónak voltak kitéve (n = 7319).

   Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

   Vesekárosodás

   Mivel az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány, HIV-1-fertőzött betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel terhelt, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont).

   Tejsavas acidózis

   A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő vagy más egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés során.

   Anyagcsere-paraméterek

   Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

   Immunreaktivációs szindróma

   Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

   Osteonecrosis

   Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

   Gyermekek és serdülők

   Az emtricitabinhoz kapcsolódó mellékhatások értékelése gyermekgyógyászati betegekkel végzett három vizsgálaton (n = 169) alapul, amelyeknél emtricitabinnal korábban még nem kezelt

   (n = 123), valamint emtricitabinnal korábban már kezelt (n = 46), 4 hónap és 18 év közötti, HIV- fertőzött betegeket kezeltek emtricitabinnal, egyéb antiretrovirális szerekkel kombinálva. A felnőttek esetén jelentett mellékhatások mellett a klinikai vizsgálatokban részt vett gyermekgyógyászati betegeknél gyakrabban fordult elő anaemia (9,5%) és bőrelszíneződés (31,8%) a felnőtteknél jelentetthez képest (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása).

   A tenofovir-dizoproxilhoz kapcsolódó mellékhatások felmérése két randomizált vizsgálaton alapul (GS-US-104-0321 és GS-US-104-0352 vizsgálat), amelyet 184, olyan HIV-1-fertőzött (2 és < 18 éves kor közötti) gyermekgyógyászati beteg bevonásával végeztek, akik 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxilt (n = 93) vagy placebót/aktív komparátor készítményt (n = 91) kaptak, más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekgyógyászati betegeknél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil felnőttekkel végzett vizsgálatai során észleltekkel (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont)

   Gyermekeknél és serdülőknél a BMD csökkenéséről számoltak be. HIV-1-fertőzött serdülőknél (12-től < 18 éves korig) a tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z pontérték alacsonyabb volt, mint a placebót kapottaknál. HIV-1-fertőzött gyermekek esetében (2–15 év) alacsonyabb BMD Z pontértéket észleltek azoknál a betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxil- kezelésre tértek át, mint azoknál, akik a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezelést folytatták (lásd 4.4 és 5.1 pont).

   A GS-US-104-0352 vizsgálat során 89 HIV-1-fertőzött, 7 éves medián életkorú (2–15 éves) gyermekgyógyászati beteget kezeltek tenofovir-dizoproxillal (medián expozíció: 331 hét). A 89 beteg közül nyolc beteg (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események. Öt betegnél (5,6%) a proximalis renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4- abbahagyta a tenofovir- dizoproxil kezelést. Hét betegnél a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) értéke 70 és

   90 ml/perc/1,73 m² között volt. Közülük 3 betegnél tapasztaltak a becsült GFR-ben mutatkozó, klinikailag jelentős romlást, ami a tenofovir-dizoproxil alkalmazásának abbahagyását követően javult.

   Egyéb különleges betegcsoportok

   Vesekárosodásban szenvedő személyek

   Mivel a tenofovir-dizoproxil nephrotoxicitást okozhat, ezért a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden vesekárosodásban szenvedő, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát kapó felnőttnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Zentiva alkalmazása nem javasolt vesekárosodásban szenvedő, 18 éves életkort még be nem töltött egyének esetében (lásd 4.2 és 4.4 pont).

   HIV-vel és HBV-vel vagy HIV-vel és HCV-vel egyidejűleg fertőzött betegek

   A GS-01-934 klinikai vizsgálatban részt vevő betegek között csak korlátozott számban voltak olyanok, akik a HIV-fertőzés mellett egyidejűleg HBV- (n = 13) vagy HCV- (n = 26) fertőzésben is szenvedtek. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil mellékhatásprofilja az egyidejű HBV- vagy HCV-fertőzésben szenvedő HIV-betegeknél hasonló volt az ilyen egyidejű fertőzésben nem szenvedő HIV-fertőzötteknél tapasztalthoz. Ugyanakkor, mint ahogy ez várható volt, ebben a betegpopulációban gyakrabban fordul elő emelkedett AST- és ALT-szint, mint az általános

   HIV-fertőzött populációban.

   A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően

   Az egyidejűleg HBV-vel is fertőzött, HIV-fertőzött betegeknél a kezelés megszakítását követően hepatitisre utaló klinikai és laboratóriumi jelek léptek fel (lásd 4.4 pont).

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás esetén a beteget figyelemmel kell követni a toxicitás tüneteinek megjelenése tekintetében (lásd

4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni.

Az emtricitabindózis maximum 30%-a és a tenofovirdózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.