ETRUZIL 2,5 MG FILMTABLETTA
- letrozole
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ETRUZIL 2,5 MG
-
Hormonreceptor-pozitív, invazív, korai emlőrákban szenvedő posztmenopauzában lévő nők adjuváns kezelése.
-
Olyan posztmenopauzában lévő nők hormon-dependens invazív emlőrákjának kiterjesztett adjuváns kezelése, akik előzőleg 5éven keresztül standard adjuváns tamoxifen‑kezelésben részesültek.
-
Előrehaladott stádiumú hormon-dependens emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő nők első vonalbeli kezelése.
-
Előrehaladott emlőrák kezelése relapszust követően vagy a betegség progressziója esetén, azoknál a mesterségesen előidézett vagy természetes posztmenopauza endokrin állapotában lévő nőknél, akiket előzőleg antiösztrogén gyógyszerekkel kezeltek.
-
Hormonreceptor-pozitív, HER-2 negatív emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő nők neoadjuváns kezelése, olyan esetekben, amikor nem alkalmazható a kemoterápia, és nem javallt az azonnali műtét.
A hatásosságot nem igazolták hormonreceptor-negatív emlődaganatos betegeknél.
Adagolás
Felnőttek és idősek
Az Etruzil javasolt adagja napi egyszeri 2,5mg. Időskorban nincs szükség adagmódosításra.
Előrehaladott stádiumú, illetve áttétes betegek esetében az Etruzil-kezelést a tumor nyilvánvaló progressziójáig kell folytatni.
Adjuváns, vagy kiterjesztett adjuváns terápia esetén 5 évig, illetve a daganat kiújulásáig tartó – amelyik előbb bekövetkezik – Etruzil-kezelés javasolt.
Adjuváns környezetben a szekvenciális terápiás protokoll (2 évig letrozol, amit 3 évig tamoxifen adása követ) szintén mérlegelhető (lásd 4.4 és 5.1pont).
Neoadjuváns környezetben az Etruzil-lel végzett kezelés a tumor optimális csökkenésének elérése érdekében 4–8 hónapig folytatható. Ha a válaszreakció nem megfelelő, az Etruzil-lel végzett kezelést abba kell hagyni, és műtétet kell betervezni, és/vagy meg kell beszélni a beteggel a további kezelési lehetőségeket.
Gyermekek és serdülők
Az Etruzil alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. Az Etruzil biztonságosságát és hatásosságát 17éves vagy fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A rendelkezésre álló adat korlátozott és nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
Vesekárosodás
Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, ha a kreatinin-clearance értéke ≥10ml/perc, nincs szükség adagmódosításra. Nincs elegendő adat a <10ml/perc kreatinin-clearance értékkel rendelkező, veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2pont).
Májkárosodás
Az enyhe - közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) nincs szükség az Etruzil dózisának módosítására. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child‑Pugh C stádium) szoros felügyeletet igényelnek (lásd 4.4 és 5.2pont).
Az alkalmazás módja
Az Etruzil-t szájon át kell bevenni, étkezés közben vagy attól függetlenül.
A kihagyott adagot azonnal be kell venni, amint a betegnek eszébe jut. Azonban, ha a következő dózis bevételének időpontja nagyon közel van (2‑3órán belül), akkor az elfelejtett dózist ki kell hagyni és a szokásos adagolási rendhez kell visszatérni. Az adagot nem szabad megduplázni, mert a napi 2,5mg dózis felett aránytalanul magas szisztémás expozíciót figyeltek meg (lásd 5.2pont).
Menopauzális státusz
A bizonytalan menopauzális státuszú betegek esetében az Etruzil-kezelés megkezdése előtt az LH-, FSH- és/vagy ösztradiolszinteket meg kell határozni a menopauzális státusz egyértelmű megállapítása céljából. Csak a posztmenopauzális endokrin státuszú nők kaphatnak Etruzil-t.
Vesekárosodás
Az Etruzil-t nem vizsgálták elegendő számú olyan betegen, akiknek a kreatinin-clearance-e <10ml/perc volt. A lehetséges előny/kockázat arányt ezen betegek esetében gondosan mérlegelni kell az Etruzil alkalmazása előtt.
Májkárosodás
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) a gyógyszer szisztémás expozíciója és terminális felezési ideje megközelítőleg 2-szeresére nőtt az egészséges önkéntesekhez képest. Az ilyen betegeket ezért szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 5.2pont).
Csontra gyakorolt hatások
Az Etruzil nagyhatású ösztrogénszint-csökkentő gyógyszer. Azon nőknél, akiknek az anamnézisében csontritkulás és/vagy csonttörés szerepel, illetve akik a csontritkulás szempontjából fokozottan veszélyeztetettek, az adjuváns és kiterjesztett adjuváns kezelés megkezdése előtt szabályos csontsűrűség-vizsgálatot kell végezni oszteodenzitometriával. A letrozol-kezelés ideje alatt és azt követően, a csontritkulás kialakulása szempontjából, monitorozni kell őket. A beteg biztonságossági profiljától függően, adjuváns környezetben, a szekvenciális terápiás protokoll (2évig letrozol, amit 3évig tamoxifen adása követ) szintén mérlegelhető (lásd 4.2, 4.8 és 5.1pont).
Tendinitis és ínszakadás
Ritkán előfordulhat tendinitis és ínszakadás. A beteg szoros monitorozása és az érintett ín esetében megfelelő intézkedések (pl. immobilizáció) bevezetése szükséges (lásd 4.8 pont).
Egyéb figyelmeztetések
Az Etruzil tamoxifennel, más antiösztrogénekkel vagy ösztrogén‑tartalmú kezelésekkel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell, mivel ezek a hatóanyagok csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását (lásd 4.5pont).
Laktóz
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A letrozol metabolizmusát részben a CYP2A6 és a CYP3A4 mediálja. A cimetidin, a CYP450 izoenzimek gyenge és nem‑specifikus inhibitora, nem befolyásolta a letrozol plazmakoncentrációit. Az erős CYP450-inhibitorok hatása nem ismert.
A mai napig nincs klinikai tapasztalat az Etruzil ösztrogénekkel vagy a tamoxifenen kívül más, daganatellenes szerekkel kombinációban történő alkalmazásával. A tamoxifen, ill. más antiösztrogének vagy ösztrogén-tartalmú kezelések csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását. Emellett a tamoxifen letrozollal történő egyidejű alkalmazásáról kimutatták, hogy lényegesen csökkenti a letrozol plazmakoncentrációját. A letrozol tamoxifennel, más antiösztrogénekkel vagy ösztrogénekkel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell.
A letrozol in vitro gátolja a citokróm P4502A6 izoenzimet és közepes mértékben a 2C19-et, de ennek klinikai relevanciája ismeretlen. Ily módon az Etruzil csak óvatosan adható egyidejűleg olyan gyógyszerekkel, amelyek metabolizmusa főként ezen izoenzimektől függ, és amelyek szűk terápiás indexszel rendelkeznek (pl. fenitoin, klodiprogel).
Perimenopauzális státuszú vagy fogamzóképes nők
Csak az egyértelműen meghatározott posztmenopauzális endokrin státuszú nők kaphatnak Etruzil-t (lásd 4.4pont). Mivel vannak olyan nőkről szóló beszámolók, akiknél a kezelés megkezdésekor fennálló nyilvánvaló posztmenopauzális státusz ellenére az Etruzil-kezelés alatt visszaáll az ovárium‑működés, a kezelőorvosnak, szükség esetén, meg kell beszélnie a megfelelő fogamzásgátlást.
Terhesség
Humán tapasztalatok alapján, amelyekben születési rendellenességek elszigetelt esetei fordultak elő (labialis fúzió, kétértelmű nemiszervek), az Etruzil terhesség alatt történő alkalmazása congenitalis malformációkat okozhat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont).
Az Etruzil ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 és 5.3pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a letrozol és a letrozol metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.
Az Etruzil alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3pont).
Termékenység
A letrozol farmakológiai hatása az, hogy az aromatáz enzim gátlásával csökkenti az ösztrogéntermelést. Premenopauzában lévő nőknél az ösztrogénszintézis gátlása olyan visszacsatolást idéz elő, ami növeli a gonadotropin- (LH-, FSH-) szinteket. A megnövekedett FSH-szint viszont stimulálja a tüszőnövekedést, és ovulációt indukálhat.
Az Etruzil kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel az Etruzil alkalmazása során fáradtságot és szédülést, esetenként pedig aluszékonyságot jelentettek, óvatosság ajánlott a gépjárművezetés és a gépek kezelése során.
A biztonságossági profil összefoglalása
A letrozol okozta mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból gyűjtött adatokon alapul.
Metasztatizáló emlődaganat kezelése esetén körülbelül az esetek egyharmadában és adjuváns kezelés során, valamint a kiterjesztett adjuváns kezelés mellett az esetek kb. 80%-ában léptek fel mellékhatások. A mellékhatások többsége a kezelés első néhány hetében alakult ki.
A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: hőhullámok, hypercholesterinaemia, arthralgia, fáradtságérzet, fokozott izzadás, émelygés.
További fontos mellékhatások, amelyek a letrozol mellett alakulhatnak ki, a következők: skeletalis események, mint például az osteoporosis és/vagy csonttörések, valamint a cardiovascularis események (beleértve a cerebrovascularis és a thromboemboliás eseményeket is). Ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisági kategóriái az 1. táblázatban kerültek leírásra.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az Etruzil okozta mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból gyűjtött adatokon alapul.
Az 1. táblázat a letrozol azon mellékhatásait ismerteti, amelyeket a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően jelentettek:
1. táblázat
A mellékhatások előfordulását csökkenő gyakoriság szerint a következő egyezményes kategóriákba soroljuk: nagyon gyakori: ≥1/10, gyakori: ≥l/100 - <1/10, nem gyakori: ≥1/1000 - <1/100, ritka: ≥1/10000 - <1/1000, nagyon ritka: <1/10000, nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Nem gyakori: | húgyúti fertőzések |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | |
| Nem gyakori: | tumoros fájdalom1 |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori: | leukopenia |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem ismert: | anaphylaxiás reakció |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | hypercholesterinaemia |
| Gyakori: | anorexia, fokozott étvágy |
| Pszichiátriai kórképek | |
| Gyakori: | depresszió |
| Nem gyakori: | szorongás (beleértve a feszültségérzetet), irritábilitás |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | fejfájás, szédülés |
| Nem gyakori: | aluszékonyság, álmatlanság, memóriazavarok, dysaesthesia (benne paraesthesia, hypoaesthesia), az ízérzés zavarai, cerebrovascularis történések, carpalis alagút‑szindróma |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |
| Nem gyakori: | cataracta, szemirritáció, homályos látás |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |
| Gyakori | palpitatio1 |
| Nem gyakori: | tachycardia, ischaemiás cardialis események (beleértve az újonnan kialakuló vagy súlyosbodó anginát, a műtétet igénylő anginát, a myocardialis infarctust és a myocardialis ischaemiát is) |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | hőhullámok |
| Gyakori: | hypertonia |
| Nem gyakori: | thrombophlebitis (beleértve a felületes és mélyvénás thrombophlebitist) |
| Ritka: | tüdőembólia, artériás thrombosis, cerebrovascularis infarctus |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori: | dyspnoe, köhögés |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | émelygés, dyspepsia1, constipatio, hasi fájdalom, diarrhoea, hányás |
| Nem gyakori: | szájszárazság, stomatitis1 |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Nem gyakori: | a májenzimek szintjének emelkedése, hyperbilirubinaemia, sárgaság |
| Nem ismert: | hepatitis |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori: | fokozott verítékezés |
| Gyakori: | alopecia, bőrkiütések (köztük erythemás, maculopapulosus, psoriasiform és vesicularis formák is), száraz bőr |
| Nem gyakori: | pruritus, urticaria |
| Nem ismert: | angiooedema, toxicus epidermalis necrolysis, erythema multiforme |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori: | arthralgia |
| Gyakori: | myalgia, csontfájdalom1, csontritkulás, csonttörések, arthritis |
| Nem gyakori: | tendinitis |
| Ritka: | ínszakadás |
| Nem ismert | pattanó ujj |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori: | gyakoribb vizelési inger |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | hüvelyi vérzés |
| Nem gyakori: | hüvelyi váladékozás, hüvelyszárazság, emlőfájdalom |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Nagyon gyakori: | fáradtság (beleértve az astheniát és rossz közérzetet) |
| Gyakori: | perifériás ödéma, mellkasi fájdalom |
| Nem gyakori: | általános ödéma, pyrexia, nyálkahártya-szárazság, szomjúságérzet |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |
| Gyakori: | testtömeg-növekedés |
| Nem gyakori: | testtömeg-csökkenés |
1 Gyógyszer okozta mellékhatásokról csak metasztatizáló környezetben számoltak be.
Az adjuváns kezelési környezetben bizonyos mellékhatásokról észrevehetően eltérő gyakorisággal számoltak be. Az alábbi táblázatok az Etruzil és a tamoxifen‑monoterápia közötti lényeges különbségekkel és az Etruzil-tamoxifen szekvenciális kezeléssel végzett terápiával kapcsolatosan nyújtanak információkat:
2. táblázat Adjuváns letrozol‑monoterápia versus tamoxifen‑monoterápia – a nemkívánatos események közti jelentős különbségek
| Letrozol, incidencia arány | Tamoxifen, incidencia arány | |||
| N=2448 | N=2447 | |||
| A terápia alatt (medián 5év) | A randomizációt követően bármikor (medián 8év) | A terápia alatt (medián 5év) | A randomizációt követően bármikor (medián 8év) | |
| Csonttörés | 10,2% | 14,7% | 7,2% | 11,4% |
| Osteoporosis | 5,1% | 5,1% | 2,7% | 2,7% |
| Thromboemboliás események | 2,1% | 3,2% | 3,6% | 4,6% |
| Myocardialis infarctus | 1,0% | 1,7% | 0,5% | 1,1% |
| Endometrium hyperplasia / endometrium carcinoma | 0,2% | 0,4% | 2,3% | 2,9% |
| Megjegyzés: „A terápia alatt” kifejezésbe a kezelés leállítását követő 30 nap is beletartozik. A „bármikor” kifejezés magában foglalja a vizsgálat befejezése vagy megszakítása utáni kezelési időszakot. A különbségek a kockázati arányra és a 95%-os konfidencia intervallumra alapoznak. | ||||
3. táblázat Szekvenciális kezelés versus letrozol‑monoterápia – a nemkívánatos események közti jelentős különbségek
| Letrozol‑monoterápia | Letrozol → tamoxifen | Tamoxifen → letrozol | |
| N=1535 | N=1527 | N=1541 | |
| 5év | 2év → 3év | 2év → 3év | |
| Csonttörések | 10% | 7,7%* | 9,7% |
| Endometrium‑proliferációs kórképek | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| Hypercholesterinaemia | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| Hőhullámok | 37,6% | 41,7%** | 43,9%** |
| Hüvelyi vérzés | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
| * Szignifikánsan kevesebb, mint a letrozol‑monoterápia mellett ** Szignifikánsan több mint a letrozol‑monoterápia mellett Megjegyzés: A bejelentési időszak a kezelés alatt vagy a kezelés leállítása utáni 30 napon belül. | |||
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Adjuváns környezetben, a 2. táblázatban foglalt adatok mellett, az alábbi nemkívánatos eseményekről számoltak be a letrozol, illetve a tamoxifen esetén (a kezelés medián időtartama 60hónap + 30nap): műtétet igénylő angina (1,0% vs. 1,0%); szívelégtelenség (1,1% vs. 0,6%); hypertonia (5,6% vs. 5,7%); cerebrovascularis történés/transiens ischaemiás attack (2,1% vs. 1,9%).
A letrozol kiterjesztett adjuváns adagolásánál (a kezelés medián időtartama 5év), illetve a placebo esetén (a kezelés medián időtartama 3év) az alábbi nemkívánatos eseményekről számoltak be: műtétet igénylő angina (0,8% vs. 0,6%); újonnan kialakuló vagy súlyosbodó angina (1,4% vs. 1,0%); myocardialis infarctus (1,0% vs. 0,7%); thromboemboliás esemény* (0,9% vs. 0,3%); stroke/transiens ischaemiás attack* (1,5% vs. 0,8%).
A *-gal jelzett események statisztikailag szignifikáns módon különböztek a két terápiás karon.
A csontrendszer betegségei és tünetei
Az adjuváns környezetből származó, a vázizomrendszerre vonatkozó biztonságossági adatokért kérjük, nézze meg a 2. táblázatot.
A kiterjesztett adjuváns környezetben a kezelés alatt vagy a kezelés befejezését követő 30 napon belül lényegesen több, letrozollal kezelt betegnél észleltek csonttöréseket vagy osteoporosist (csonttörés 10,4% és osteoporosis 12,2%), mint a placebo-karon lévő betegek között (sorrendben 5,8% és 6,4%). A kezelés medián időtartama 5év volt a letrozol, és 3év volt a placebo esetén.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - ETRUZIL 2,5 MG
Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia. Hormonantagonisták és rokon anyagok: aromatázgátlók, ATC-kód: L02BG04
Farmakodinámiás hatások
Az ösztrogén okozta növekedés-fokozó hatások kiküszöbölése a tumor reagálásának előfeltétele azokban az esetekben, amikor a tumorszövet növekedése az ösztrogén jelenlététől függ és endokrin kezelést alkalmaznak. Posztmenopauzális nőkben az ösztrogének főleg az aromatáz enzim közreműködésével képződnek, amely a mellékvese androgéneket – elsősorban az androszténdiont és a tesztoszteront – ösztronná és ösztradiollá alakítja. Az ösztrogén‑bioszintézis gátlása a perifériás szövetekben és a daganatos szövetben, ily módon az aromatáz enzim specifikus gátlásával, érhető el.
A letrozol nem‑szteroid aromatázgátló hatóanyag. Az aromatáz enzimet a citokróm P450 alegység hem részéhez történő kompetitív kötődéssel gátolja, ezzel csökkentve az ösztrogén bioszintézisét valamennyi szövetben, ahol megtalálható.
Egészséges posztmenopauzális nőkben a letrozol egyszeri 0,1; 0,5 és 2,5mg adagja az ösztron, illetve az ösztradiol szérumszintjét a megadott sorrendben 75, 78, illetve 78%-kal csökkenti a kiindulási értékhez képest. A maximális szuppresszió 48-78óra múlva alakul ki.
Előrehaladott emlődaganatos posztmenopauzális nőbetegekben a napi 0,1mg–5mg adag az ösztradiol, ösztron és ösztron‑szulfát plazmakoncentrációját valamennyi kezelt betegben 75-95%-kal csökkentette a kiindulási értékhez képest. A 0,5mg és annál nagyobb adagok esetén, sok esetben, az ösztron és ösztron‑szulfát értékei kívül estek a mérhetőség határain, jelezve, hogy a nagyobb adagok erősebb ösztrogén-szuppressziót okoztak. Az ösztrogén-szuppresszió a kezelés során valamennyi beteg esetében végig fennmaradt.
A letrozol nagyon specifikusan gátolja az aromatáz‑aktivitást. A mellékvese szteroid szintézisének károsítását nem észlelték. A plazma kortizol-, aldoszteron-, 11‑dezoxikortizol-, 17‑hidroxi‑progeszteron- és ACTH-szintje, valamint a plazma reninaktivitás nem változott klinikailag jelentős mértékben a napi 0,1‑5mg letrozollal kezelt posztmenopauzális betegekben. A 0,1mg, 0,25mg, 0,5mg, 1mg, 2,5mg, illetve 5mg napi dózisú 6 és 12 hetes kezelés után elvégzett ACTH‑stimulációs teszt nem jelezte a kortizol-, illetve aldoszterontermelés csökkenését. Glükokortikoid- vagy mineralokortikoid-pótlásra tehát nincs szükség.
Egészséges posztmenopauzális nőkben egyszeri napi 0,1mg, 0,5mg, illetve 2,5mg letrozol nem változtatta meg az androgének (androszténdion és tesztoszteron) plazmakoncentrációját; de nem volt változás a napi 0,1-5mg napi adagok mellett a posztmenopauzális betegekben sem, ami azt jelzi, hogy az ösztrogén‑bioszintézis gátlása nem vezet az androgén‑prekurzorok felszaporodásához. A letrozollal kezelt betegeknél nem változik meg sem az LH és FSH plazmaszintje, sem a TSH-, T4- és T3‑felvétellel mért pajzsmirigyfunkció.
Adjuváns kezelés
BIG 1-98 vizsgálat
A BIG 1-98 egy multicentrikus, kettős vak klinikai vizsgálat volt, amelyben több mint 8000 rezektált, hormonreceptor-pozitív korai emlődaganatos, posztmenopauzális nőbeteget randomizáltak a következő kezelések valamelyikébe:
A. tamoxifen 5éven keresztül,
B. letrozol 5 éven keresztül,
C. tamoxifen 2 éven keresztül, majd ezt követően letrozol 3 éven keresztül,
D. letrozol 2 éven keresztül, majd ezt követően tamoxifen 3 éven keresztül.
Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés (DFS) volt, a másodlagos hatásossági végpontok pedig a távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (TDM), a távoli betegségmentes túlélés (DDFS), a teljes túlélés (OS), a szisztémás betegségmentes túlélés (SDFS), az invazív ellenoldali emlőrák és az emlőrák recidíváig eltelt idő voltak.
Hatásossági eredmények 26 és 60 hónapos medián utánkövetési időtartam mellett
A 4. táblázatban lévő adatok az elsődleges fő analízis (Primary Core Analysis - PCA) eredményeit tükrözik, a monoterápiás kar adatai (A és B), valamint a két átállított kar adatai (C és D) alapján, 24hónapos medián kezelési időtartam és 26hónapos medián utánkövetési időtartam mellett, valamint 32hónapos medián kezelési időtartam és 60hónapos medián utánkövetési időtartam mellett.
Az 5 éves betegségmentes túlélési arány 84% volt a letrozol és 81,4% volt a tamoxifen esetén.
4. táblázat Elsődleges fő analízis: Betegségmentes és teljes túlélés 26hónapos medián utánkövetési időtartam mellett és 60hónapos medián utánkövetési időtartam mellett (ITT - intention to treat = kezelni szándékozott populáció)
| Elsődleges fő analízis | ||||||
| Medián utánkövetési idő 26 hónap | Medián utánkövetési idő 60 hónap | |||||
| LetrozolN=4003 | TamoxifenN=4007 | HR1(95%-os CI)P | LetrozolN=4003 | TamoxifenN=4007 | HR1(95%-os CI)P | |
| Betegségmentes túlélés (elsődleges) - események (protokoll definíció2) | 351 | 428 | 0,81 (0,70‑0,93) 0,003 | 585 | 664 | 0,86 (0,77‑0,96) 0,008 |
| Teljes túlélés (másodlagos) A halálesetek száma | 166 | 192 | 0,86 (0,70‑1,06) | 330 | 374 | 0,87 (0,75‑1,01) |
| HR = relatív hazárd; CI = konfidencia intervallum 1 Lograng-próba, randomizációs opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva. 2 DFS események: locoregionális recidíva, távoli metasztázis, invazív ellenoldali emlőrák, második (nem emlő) primer malignitás, összmortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül. | ||||||
Hatásossági eredmények 96 hónapos medián utánkövetési időtartam mellett (csak a monoterápiás kar)
A monoterápiás kar analízis (Monotherapy Arms Analysis - MAA), amit a monoterápiás karok eredményeivel végeztek, a letrozol‑monoterápia hatásosságának a tamoxifen‑monoterápia hatásosságához viszonyított, klinikailag megfelelő és protokoll-specifikus, hosszú távú aktualizálását adja (az adjuváns kezelés medián időtartama: 5év) (5. táblázat).
5. táblázatMonoterápiás kar analízis: Betegségmentes és teljes túlélés 96hónapos medián utánkövetési időtartam mellett (ITT - intention to treat = kezelni szándékozott populáció)
| LetrozolN=2463 | TamoxifenN=2459 | Relatív hazárd1(95%-os CI) | P-érték | |
| Betegségmentes túlélési esemény (elsődleges) 2 | 626 | 698 | 0,87 (0,78; 0,97) | 0,01 |
| Távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (másodlagos) | 301 | 342 | 0,86 (0,74; 1,01) | 0,06 |
| Teljes túlélés (másodlagos) - halálozás | 393 | 436 | 0,89 (0,77; 1,02) | 0,08 |
| A DFS cenzúrázott analízise 3 | 626 | 649 | 0,83 (0,74; 0,92) | |
| Az OS cenzúrázott analízise 3 | 393 | 419 | 0,81 (0,70; 0,93) | |
| 1 Lograng-próba, randomizációs opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva. 2 DFS események: locoregionalis recidíva, távoli metasztázis, invazív ellenoldali emlőrák, második (nem‑emlő) primer malignitás, összmortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül. 3 Megfigyelések a tamoxifen-karon, a szelektíven letrozolra történő átállítás napján cenzúrázva | ||||
Szekvenciális kezelések analízise (STA)
A szekvenciális kezelések analízise a BIG 1-98 vizsgálat második elsődleges kérdésére irányult, nevezetesen, hogy az egymás után következő tamoxifen és letrozol jobb-e, mint a monoterápia. Az átállítástól számítva a monoterápia vonatkozásában nem volt jelentős különbség a DFS-ben, OS-ben, SDFS-ben vagy DDFS-ben.
6. táblázatA betegségmentes túlélés alapján a szekvenciális kezelések analízise a letrozol, mint első endokrin szer mellett (STA átállított populáció)
| N | Események száma1 | Relatív hazárd2 | (97,5%-os konfidencia intervallum) | Cox-modellP-érték | |
| [Letrozol→]Tamoxifen | 1460 | 254 | 1,03 | (0,84‑1,26) | 0,72 |
| Letrozol | 1464 | 249 | |||
| 1 Protokoll definíció, beleértve a második, nem‑emlő eredetű primer malignitásokat az átállítás után/azon túl 2évvel. | |||||
| 2 A kemoterápia alkalmazására korrigálva | |||||
A randomizációtól számítva a páronkénti összehasonlításokig a szekvenciális kezelések analíziseinek egyikében sem volt jelentős különbség a DFS-ben, OS-ben, SDFS-ben vagy DDFS-ben (7. táblázat).
7. táblázatA betegségmentes túlélés alapján a randomizációtól számított szekvenciális kezelések analízisei (STA-R) (ITT STA-R populáció)
| Letrozol→Tamoxifen | Letrozol | |
| A betegek száma | 1540 | 1546 |
| DFS eseményekkel bíró betegek száma (protokoll definíció) | 330 | 319 |
| Relatív hazárd1 (99%-os CI) | 1,04 (0,85‑1,27) | |
| Letrozol→Tamoxifen | Tamoxifen2 | |
| A betegek száma | 1540 | 1548 |
| DFS eseményekkel bíró betegek száma (protokoll definíció) | 330 | 353 |
| Relatív hazárd1 (99%-os CI) | 0,92 (0,75‑1,12) | |
| 1 A kemoterápia alkalmazására (igen/nem) korrigálva 2 A tamoxifen-kar 2005-ben történt nyílttá tételét követően 626 (40%) beteget szelektíven kereszteztek letrozolra. | ||
D2407-vizsgálat
A D2407-vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, forgalomba helyezést követő biztonságossági vizsgálat, amit úgy terveztek, hogy összehasonlítja a letrozollal és tamoxifennel végzett adjuváns kezelésnek a csontok ásványianyag‑sűrűségére (BMD) és a szérum lipidprofilokra gyakorolt hatásait. Összesen 262 beteget soroltak random módon az 5évig tartó letrozol-kezelésre, vagy a 2évig tartó tamoxifen-kezelésre, amit 3évig tartó letrozol-kezelés követ.
A 24. hónapban statisztikailag szignifikáns különbség volt az elsődleges végpontban: a lumbalis gerinc BMD (L2-L4) medián csökkenést mutatott a letrozol-karon, szemben a tamoxifen-karon észlelt, 0,3%-os medián növekedéssel.
Egyetlen olyan beteg sem vált osteoporosisossá a 2éves kezelés alatt, akinek a vizsgálat megkezdésekor normális volt a BMD-je, és csak 1, a kezelés megkezdésekor osteopeniás betegnél (T‑score: -1,9) alakul ki osteoporosis a kezelési időszak alatt (központi felülvizsgálattal történt minősítés).
A teljes csípő BMD esetén az eredmények hasonlóak voltak a lumbalis gerinc esetén észleltekhez, csak kevésbé voltak kifejezettek.
A törések arányában nem volt szignifikáns különbség a kezelések között – 15% a letrozol-karon és 17% a tamoxifen-karon.
A tamoxifen-karon 6hónap után a medián összkoleszterinszint 16%-kal csökkent a kiindulási szinthez képest, és ez a csökkenés a későbbi, legfeljebb 24. havi kontrollvizsgálatokig fennmaradt. A letrozol‑karon az összkoleszterinszint az idő múlásával viszonylag állandó maradt, ami minden időpontban a tamoxifennek kedvező, statisztikailag szignifikáns különbséget eredményezett.
Kiterjesztett adjuváns kezelés (MA-17)
Egy multicentrikus, kettős‑vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban (MA-17) több mint 5100 receptorpozitív vagy ismeretlen receptor státuszú elsődleges emlődaganatos, posztmenopauzális, tamoxifennel végzett adjuváns kezelés (4,5‑6évig) befejezése után lévő nőt randomizáltak 5 évig tartó letrozol vagy placebo-kezelésre.
A DFS volt az elsődleges végpont, amit a locoregionalis recidíva, távoli metasztázis vagy ellenoldali emlőrák legkorábban jelentkező eseményéig eltelt idővel definiáltak.
Az első tervezett időközi analízis, amit kb. 28 hónapos medián utánkövetési idő mellett végeztek (a betegek 25%-át követték legalább 38 hónapig), azt mutatta, hogy a letrozol a placebóhoz képest 42%-kal, szignifikánsan csökkentette az emlőrák‑recidíva kockázatát (relatív hazárd: 0,58; 95%-os CI: 0,45‑0,76; p=0,00003). A DFS-ben mutatkozó, a letrozolnak kedvező, statisztikailag szignifikáns előnyt észleltek, tekintet nélkül a nyirokcsomó‑státuszra. A teljes túlélésben nem volt szignifikáns különbség a kezelések között (letrozol 51 haláleset; placebo 62; relatív hazárd: 0,82; 95%-os CI: 0,56‑1,19).
Ennek következtében az első időközi analízis után a vizsgálat nyílt elrendezésben folytatódott, és az Adat- és Biztonságosságfigyelő bizottság szerint azokat a placebo-karon lévő betegeket, akik azt szerették volna, át lehetett állítani letrozolra (feltéve, hogy a vizsgálat nyílttá tételének időpontjában betegségmentes állapotban voltak). A placebo-karon lévő betegek több mint 60%-a alkalmas volt a letrozolra történő átállításra, és döntött is amellett (vagyis a késői kiterjesztett adjuváns populáció). A végső analízisbe 1551 olyan nőt vontak be, akiket placebóról letrozolra állítottak át a tamoxifen adjuváns kezelés befejezése után, melynek medián időpontja 31 hónap volt (tartomány 12–106 hónap). A letrozol-kezelés medián időtartama az átállítást követően 40 hónap volt.
A 62 hónapos medián utánkövetés mellett végzett végső analízis megerősítette az emlőrák‑recidíva kockázatának letrozol melletti jelentős csökkenését.
8. táblázat Betegségmentes és teljes túlélés (módosított ITT populáció)
| Medián utánkövetési idő: 28 hónap | Medián utánkövetési idő: 62 hónap | |||||
| Letrozol N=2582 | Placebo N=2586 | HR (95%-os CI)2P-érték | Letrozol N=2582 | Placebo N=2586 | HR (95%‑os CI)2P-érték | |
| Betegségmentes túlélés3 | ||||||
| Események | 92 (3,6%) | 155 (6,0%) | 0,58 (0,45‑0,76) 0,00003 | 209 (8,1%) | 286 (11,1%) | 0,75 (0,63‑0,89) |
| 4 éves DFS ráta | 94,4% | 89,8% | 94,4% | 91,4% | ||
| Betegségmentes túlélés3, beleértve az összmortalitást | ||||||
| Események | 122 (4,7%) | 193 (7,5%) | 0,62 (0,49‑0,78) | 344 (13,3%) | 402 (15,5%) | 0,89 (0,77‑1,03) |
| 5 éves DFS ráta | 90,5% | 80,8% | 88,8% | 86,7% | ||
| Távoli metasztázisok | ||||||
| Események | 57 (2,2%) | 93 (3,6%) | 0,61 (0,44‑0,84) | 142 (5,5%) | 169 (6,5%) | 0,88 (0,70‑1,10) |
| Teljes túlélés | ||||||
| Halálesetek | 51 (2,0%) | 62 (2,4%) | 0,82 (0,56‑1,19) | 236 (9,1%) | 232 (9,0%) | 1,13 (0,95‑1,36) |
| Halálesetek 4 | - - | - - | - - | 236 5 (9,1%) | 170 6 (6,6%) | 0,78 (0,64‑0,96) |
HR = relatív hazárd; CI = konfidencia intervallum
1 Amikor a vizsgálatot 2003-ban nyílttá tették, a randomizált placebo-kar 1551 betegét (az átállításra alkalmasak 60%-át — azaz azokat, akik betegségmentesek voltak) állították át letrozolra a randomizációt követő medián 31. hónapban. Az itt bemutatott analízisek figyelmen kívül hagyják a keresztezett elrendezést.
2 Receptor‑státusz, nyirokcsomó‑státusz és a korábbi kemoterápia szerint stratifikálva.
3 A betegségmentes túlélési események protokoll szerinti meghatározása: locoregionalis recidíva, távoli metasztázis vagy ellenoldali emlőrák.
4 Feltáró analízis, a követési idő az átállítás (ha az megtörtént) napján cenzúrázva a placebo-karon.
5 Medián követési idő 62 hónap.
6 Medián követési idő az átállításig (ha az megtörtént) 37 hónap.
__________________________________________________________________________________
Az MA-17 csont‑alvizsgálatban, ahol egyidejűleg kalcium- és D-vitamin‑adás történt, a csontsűrűség kezdeti állapothoz viszonyított nagyobb mértékű csökkenését tapasztalták letrozollal, mint placebóval. Az egyetlen, statisztikailag szignifikáns különbség 2év elteltével, a teljes csípő‑csontsűrűségben volt tapasztalható (letrozol 3,8%-os medián csökkenés vs. placebo 2,0%-os medián csökkenés).
Az MA-17 lipid‑alvizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a letrozol és a placebo között az összkoleszterinszint, illetve bármely lipidfrakció tekintetében.
Az életminőség‑alvizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a kezelések között a fizikai komponensek összpontszámában vagy a mentális komponensek összpontszámában, de az SF-36 skála egyetlen domén-pontszámában sem. A MENQOL skála individuális tüneteit vizsgálva, a placebót kapókhoz képest letrozolt kapó nők közül lényegesen több nyugtalankodott azok miatt a tünetek miatt (általában a kezelés első évében), amelyek az ösztrogénszármazék következményei voltak ‑ hőhullámok és hüvelyszárazság. Az a tünet, ami mindkét karon a legjobban aggasztotta a betegeket, az izomfájdalom volt.
Neoadjuváns kezelés
Egy kettős-vak vizsgálatot (P024) végeztek 337, posztmenopauzális emlőrákban szenvedő beteggel, akiket random módon vagy 4 hónapig 2,5mg letrozol-kezelésre vagy 4hónapig tamoxifen-kezelésre soroltak be. A vizsgálat megkezdésekor minden betegnek T2-T4c, N0-2, M0, ER és/vagy PgR-pozitív stádiumú tumora volt, és a betegek egyike sem volt alkalmas emlőmegtartó műtétre. A fizikális vizsgálatok alapján 55%-os válaszreakció volt a letrozol-karon, míg ez a tamoxifen-karon 36% volt (P<0,001). Ezt az eredményt következetesen megerősítették ultrahanggal (letrozol 35% vs. tamoxifen 25%, P=0,04) és mammográfiával is (letrozol 34% vs. tamoxifen 16%, P<0,001). Összesen a letrozol-csoport betegeinek 45%-a, míg a tamoxifen-csoport betegeinek 35%-a (P=0,02) esett át emlőmegtartó kezelésen). A 4 hónapos preoperatív kezelési időszak alatt fizikális vizsgálattal a letrozollal kezelt betegek 12%-ánál és a tamoxifennel kezelt betegek 17%-ánál észlelték a betegség progresszióját.
Első vonalbeli kezelés
Egy kontrollos, kettős‑vak vizsgálatban a 2,5mg letrozolt hasonlították össze 20mg tamoxifennel előrehaladott emlőkarcinómás posztmenopauzális nőknél, mint első vonalbeli kezelést. 907 nőnél a letrozol hatásosabb volt a progresszióig eltelt időtartamban (elsődleges végpont), az általános objektív tumorválaszban, a kezelés melletti kiújulásig eltelt időben és a klinikai javulásban mérve.
Az eredményeket a 9.táblázat mutatja be.
9. táblázat 32 hónapos medián időtartamú utánkövetés eredményei
| Változó | Statisztikai paraméterek | Letrozoln=453 | Tamoxifenn=454 |
| Progresszióig eltelt idő | Medián (95%-os CI a mediánra) | 9,4 hónap (8,9‑11,6 hónap) | 6,0 hónap (5,4‑6,3 hónap) |
| Relatív hazárd (95%-os CI a relatív hazárdra) p-érték | 0,72 (0,62‑0,83) P<0,0001 | ||
| Objektív válaszarány | CR+PR (95%-os CI az arányra) | 145 (32%) (28‑36%) | 95 (21%) (17‑25%) |
| Esélyhányados (95%-os CI az esélyhányadosra) p-érték | 1,78 1,32‑2,40) P=0,0002 | ||
A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb, az objektív tumorválasz aránya szignifikánsan nagyobb volt letrozol esetében, függetlenül attól, hogy a beteg részesült-e kiegészítő antiösztrogén‑kezelésben vagy sem. A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt letrozol esetében a betegség domináns lokalizációjától függetlenül. A progresszióig eltelt idő középértéke 12,1hónap volt letrozol és 6,4hónap tamoxifen esetében a kizárólag lágy szöveteket érintő daganatos betegekben és 8,3hónap letrozol és 4,6hónap tamoxifen esetében a zsigeri metasztázisos betegekben.
A vizsgálat elrendezése progresszió esetén lehetővé tette a betegek áttérését a másik kezelésre vagy kilépésüket a vizsgálatból. A betegek mintegy 50%-a tért át az ellentétes kezelési csoportba, és az áttérés a 36. hónapra gyakorlatilag befejeződött. Az áttérésig eltelt idő középértéke 17 hónap (letrozolról tamoxifenre), illetve 13 hónap (tamoxifenről letrozolra) volt.
Az előrehaladott emlődaganatos betegek első vonalbeli kezelésében a túlélés középértéke letrozol mellett 34hónap, míg tamoxifen mellett 30hónap volt (logrank teszt; p=0,53; nem szignifikáns). A letrozol teljes túlélésre gyakorolt előnyös hatásának hiánya a vizsgálat keresztezett elrendezésével magyarázható.
Második vonalbeli kezelés
Két jól kontrollált klinikai vizsgálatban a letrozol két dózisát (0,5mg és 2,5mg) hasonlították össze megesztrol-acetáttal, illetve aminoglutetimiddel olyan előzőleg antiösztrogénekkel kezelt posztmenopauzális nőknél, akik előrehaladott emlőkarcinómában szenvedtek.
A progresszióig eltelt idő tekintetében a különbség nem volt szignifikáns a 2,5mg letrozol és a megesztrol-acetát között (p=0,07). A 2,5mg letrozol szignifikánsan hatásosabbnak bizonyult, mint a megesztrol-acetát az általános objektív tumorválasz (24% vs. 16%, p=0,04), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p=0,04) tekintetében. A teljes túlélés tekintetében a két csoport között nem volt szignifikáns különbség (p=0,2).
A másik vizsgálatban a tumorválasz tekintetében a két csoport között nem volt szignifikáns különbség (p=0,06). A 2,5mg letrozol szignifikánsan hatásosabb volt, mint az amino-glutetimid a progresszióig eltelt idő (p=0,008), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p=0,003) és a túlélés (p=0,002) tekintetében.
Férfi emlőrák
A letrozol emlőrákos férfiaknál történő alkalmazását nem vizsgálták.
Felszívódás
A letrozol gyorsan és tökéletesen felszívódik a tápcsatornából (átlagos abszolút biohasznosulása 99,9%). A táplálék kissé csökkenti a felszívódás sebességét (medián tmax: 1óra éhgyomorra vs. 2óra telt gyomorra; átlag Cmax: 129±20,3nmol/1 éhgyomorra vs. 98,7±18,6 nmol/1 telt gyomorra), de az abszorpció mértéke (AUC) nem változik. Az abszorpció sebességére gyakorolt csekély hatásnak nincs klinikai jelentősége, ezért a letrozol étkezési időpontoktól függetlenül alkalmazható.
Eloszlás
A letrozol kb. 60%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, főleg albuminhoz (55%). A letrozol koncentrációja a vörösvérsejtekben a plazmáénak kb. 80%-a. 2,5mg l4C-vel jelzett letrozol bevétele után a plazma radioaktivitásának kb. 82%-a a változatlan vegyületé volt. A metabolitok szisztémás expozíciója tehát alacsony. A letrozol szöveti megoszlása gyors és széleskörű. Dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapotban a látszólagos megoszlási térfogat kb. l,87±0,47l/kg.
Biotranszformáció
A letrozol eliminációjának fő mechanizmusa a farmakológiailag inaktív karbinol‑metabolittá alakulás (Clm =2,1l/óra), amely a máj vérátáramlásához (kb. 90l/óra) képest viszonylag lassú. A citokróm P450 3A4 és 2A6 izoenzimjei alakítják át a letrozolt ezen metabolittá. Egyéb minor, nem azonosított metabolitokká alakulás és direkt renalis, illetve széklettel történő kiválasztás a letrozol eliminációjában csak csekély szerepet játszik. Egészséges posztmenopauzális önkénteseknél 2,5mg l4C-vel jelzett letrozol adása után a radioaktivitás 88,2±7,6%-a vizeletben, 3,8±0,9%-a a székletben ürült két héten belül. A vizeletbeli radioaktivitás legalább 75%-a, ami legfeljebb 216óra alatt ürült (a beadott dózis 84,7±7,8%-a), a karbinol‑metabolit glükuronidjának, kb. 9%-ban két nem azonosított metabolitoknak és 6%-ban a változatlan letrozolnak volt tulajdonítható.
Elimináció
A látszólagos terminális eliminációs felezési idő a plazmában kb. 2‑4 nap. Napi 2,5mg adása után a dinamikus egyensúlyi állapot (steady-state) állapot 2‑6hét alatt áll be. A steady-state állapotban a plazmakoncentráció kb. 7-szer magasabb, mint egyetlen 2,5mg-os adag bevétele után. Ez 1,5-2-szer magasabb az egyszeri dózis kiváltotta plazmakoncentráció alapján számított értéknél. Ez arra utal, hogy a napi 2,5mg adagban adott letrozol farmakokinetikája csekély mértékben eltér a lineáristól. Mivel a steady-state értékek később állandóak maradnak, arra következtethetünk, hogy folytatólagos akkumuláció nem következik be.
Linearitás/nem-linearitás:
A letrozol farmakokinetikája dózisfüggő az egyszeri szájon át alkalmazott legfeljebb 10mg adagig (dózistartomány: 0,01mg‑30mg) illetve a legfeljebb 1,0mg napi adagokig (dózistartomány: 0,1mg‑5mg). Egyszeri 30mg-os orális dózis felett az AUC‑érték a dózishoz képest egy kissé aránytalanul emelkedik. Ez az emelkedés valószínűleg a metabolikus elimináció telítettségének eredménye. Az egyensúlyi állapotot 1‑2hónap után érte el minden vizsgált adagolási rendnél (0,1‑5,0mg naponta).
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az életkornak nincs hatása a letrozol farmakokinetikájára.
Vesekárosodás
Egy vizsgálatban a 19 eltérő vesefunkciójú (24órás kreatinin-clearance: 9‑116ml/perc) önkéntes esetében az egyszeri 2,5mg letrozol bevétele után a gyógyszer farmakokinetikája nem változott.
A fenti vizsgálaton túl, a vesekárosodás hátását értékelve a letrozolra nézve, egy kovariáns analízist végeztek két kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat (Study AR/BC2 és Study AR/BC3) adataiból. A számított kreatinin-clearance‑értékek (Clkr) [a Study AR/BC2 tartománya: 19‑187ml/perc; a Study AR/BC3 tartománya: 10‑180ml/perc] nem mutattak statisztikailag szignifikáns kapcsolatot a letrozol egyensúlyi állapotának (steady state) minimális szintjében (Cmin). Továbbá a Study AR/BC2 és a Study AR/BC3 adatai nem mutattak bizonyítékot arra, hogy a letrozolnak kedvezőtlen hatása lenne a Clkr‑re vagy a vesefunkció károsodására második vonalbeli áttétes mellrák esetén.
Következésképpen, vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (Clkr≥10 ml/perc) nem szükséges a dózis módosítása. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (Clkr<10ml/perc) kevés információ áll rendelkezésre.
Májkárosodás
Egy hasonló vizsgálatban, amelyet különböző májfunkciójú önkéntesekkel végeztek, a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh B stádium) az AUC értékét 37%-kal magasabbnak találták, mint az egészségesekben, de ez még a normál májfunkciójú egyének értékhatárain belül esett. Egy másik vizsgálat a letrozol farmakokinetikáját 8 májcirrhosisos és súlyos májkárosodásban szenvedő beteg (Child-Pugh C stádium) esetében hasonlította össze, egyszeri orális alkalmazást követően, egészséges önkéntesekkel (n=8). A 8 egészséges kontrollhoz képest az AUC 95%-kal, míg a t1/2 187%-kal volt magasabb. A letrozol tehát kellő körültekintéssel, a terápiás előny/kockázat arány mérlegelését követően adható ilyen betegeknek.
Gyógyszerészeti jellemzők - ETRUZIL 2,5 MG
Tablettamag:
laktóz-monohidrát
mikrokristályos cellulóz (E460)
hidegen duzzadó kukoricakeményítő
karboximetilkeményítő-nátrium (A‑típus)
magnézium-sztearát (E572)
vizmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)
Filmbevonat:
makrogol (PEG 8000)
talkum (E553b)
hipromellóz (E464)
titán-dioxid (El71)
sárga vas-oxid (El72)
PVC/alumínium buborékcsomagolásban.
Dobozonként 10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, vagy 100 filmtabletta.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható