EVEROLIMUS KRKA 5 MG TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - EVEROLIMUS 5 MG
Hormonreceptor-pozitív, előrehaladott emlőrák
Az Everolimus Krka a hormonreceptor-pozitív, HER2/neu-negatív, előrehaladott emlőrák kezelésére javallott, exemesztánnal kombinációban, olyan, posztmenopauzában lévő nőknél, akiknek egy nemszteroid aromatáz-inhibitorral történt kezelés utáni recidívát vagy progressziót követően nincs tünetekkel járó visceralis betegsége.
Pancreas eredetű neuroendokrin tumorok
Az Everolimus Krka az inoperábilis vagy metasztatikus, jól vagy közepesen differenciált, pancreas eredetű neuroendokrin tumorok kezelésére javallott, progresszív betegségben szenvedő felnőttekben.
Gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű neuroendokrin tumorok
Az Everolimus Krka az inoperábilis vagy metasztatikus, jól differenciált (1. fokozat vagy 2. fokozat), gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű, nem funkcionáló neuroendokrin tumorok kezelésére javallott, progresszív betegségben szenvedő felnőttekben (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Vesesejtes carcinoma
Az Everolimus Krka az olyan, előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedő betegek kezelésére javallott, akiknek a betegsége a VEGF (vascularis endothelialis növekedési faktor – vascular endothelial growth factor)-ellenes kezelés mellett vagy azt követően progrediált.
Az Everolimus Krka-kezelést a daganatellenes kezelések alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdeni és felügyelni.
Adagolás
A különböző adagolási rendek miatt az Everolimus Krka 2,5mg-os, 5mg-os és 10mg-os tabletta formájában is elérhető.
A javasolt adag naponta egyszer 10mg everolimusz. A kezelést addig kell folytatni, amíg klinikailag kedvező hatás észlelhető, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik.
Ha egy adag kimaradt, a betegnek nem kell egy pótlólagos adagot bevennie, de a következő előírt adagot a szokásos módon vegye be.
Mellékhatások miatti dózismódosítás
A súlyos és/vagy intolerábilis, feltételezett mellékhatások kezelése a dózis csökkentését és/vagy az Everolimus Krka-kezelés időleges felfüggesztését teheti szükségessé. Az 1. fokozatú mellékhatások esetén dózismódosítás általában nem szükséges. Ha a dózis csökkentésére van szükség, akkor az ajánlott adag napi 5mg, és nem lehet napi 5mg-nál kevesebb.
Az 1. táblázat összefoglalja a speciális mellékhatások esetében a dózis módosítására vonatkozó ajánlásokat (lásd még 4.4 pont).
1. táblázat Az Everolimus Krka dózisának módosítására vonatkozó ajánlások
| Mellékhatás | Súlyosság1 | Az Everolimus Krka dózisának módosítása | ||
| Nem fertőzéses eredetű pneumonitis | 2. fokozat | A kezelés megszakítása mérlegelendő a tünetek ≤1.fokozatúig történő javulásáig. A kezelés napi 5mg-os dózissal ismét elkezdhető. Ha 4 héten belül nincs gyógyulás, a kezelést abba kell hagyni. | ||
| 3. fokozat | A tünetek ≤1. fokozatúig történő enyhüléséig a kezelést abba kell hagyni. A kezelés napi 5mg-os dózissal való újraindítása mérlegelendő. 3. fokozatú toxicitás visszatérésekor a kezelés abbahagyása mérlegelendő. | |||
| 4. fokozat | A kezelést abba kell hagyni. | |||
| Stomatitis | 2. fokozat | A ≤1. fokozatúig történő javulásig az adagolás átmeneti felfüggesztése szükséges. A kezelés ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető. Ha a stomatitis 2. fokozatban visszatér, akkor az adagolást ≤1. fokozatúig történő javulásig fel kell függeszteni. A kezelés napi 5mg-os dózissal ismét elkezdhető. | ||
| 3. fokozat | A ≤1. fokozatúig történő javulásig az adagolás átmeneti felfüggesztése. A kezelés napi 5mg-os dózissal ismét elkezdhető. | |||
| 4. fokozat | A kezelést abba kell hagyni. | |||
| Egyéb, nem‑haematológiai toxicitások (kivéve a metabolikus eseményeket) | 2. fokozat | Ha a toxicitás tolerálható, a dózis módosítása nem szükséges. Ha a toxicitás nem tolerálhatóvá válik, az ≤1. fokozatúig történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető. Ha a toxicitás 2. fokozatban visszatér, akkor a kezelést az ≤1. fokozatúig történő javulásig fel kell függeszteni. A kezelés napi 5mg-os dózissal ismét elkezdhető. | ||
| 3. fokozat | Az ≤1. fokozatúig történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés napi 5mg-os dózissal való újraindítása mérlegelendő. 3. fokozatú toxicitás visszatérésekor a kezelés abbahagyása mérlegelendő. | |||
| 4. fokozat | A kezelést abba kell hagyni. | |||
| Metabolikus események (pl. hyperglykaemia, dyslipidaemia) | 2. fokozat | A dózis módosítása nem szükséges. | ||
| 3. fokozat | Az adagolás átmeneti felfüggesztése szükséges. A kezelés napi 5mg-os dózissal ismét elkezdhető. | |||
| 4. fokozat | A kezelést abba kell hagyni. | |||
| Thrombocytopenia | 2. fokozat (<75, ≥50×109/l) | Az ≤1. fokozatúig (≥75×109/l) történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető. | ||
| 3. és 4. fokozat (<50×109/l) | Az ≤1. fokozatúig (≥75×109/l) történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés napi 5mg-os dózissal ismét elkezdhető. | |||
| Neutropenia | 2. fokozat (≥1×109/l) | A dózis módosítása nem szükséges. | ||
| 3. fokozat (<1, ≥0,5×109/l) | A ≤2. fokozatúig (≥1×109/l) történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető. | |||
| 4. fokozat (<0,5×109/l) | A ≤2. fokozatúig (≥1×109/l) történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés napi 5mg-os dózissal ismét elkezdhető. | |||
| Lázas neutropenia | 3. fokozat | A ≤2. fokozatúig (≥1,25×109/l) történő javulásig és láztalanságig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés napi 5mg-os dózissal ismét elkezdhető. | ||
| 4. fokozat | A kezelést abba kell hagyni. | |||
| 1 A súlyossági fokozat meghatározása a National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 alapján történt. | ||||
Különleges betegcsoportok
Idősek (≥65 év)
A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
-
Enyhe májkárosodás (Child-Pugh A) – az ajánlott dózis 7,5mg naponta.
-
Közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh B) – az ajánlott dózis 5mg naponta.
-
Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C) – az Everolimus Krka csak abban az esetben ajánlott, ha az elérni kívánt előny felülmúlja a kockázatot. Ebben az esetben a napi 2,5mg-os adagot tilos túllépni.
Ha a beteg hepatikus státusza (Child-Pugh) a kezelés alatt változik, az adagot módosítani kell (lásd még 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az Everolimus Krka biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Az Everolimus Krka-t szájon át, naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban kell alkalmazni, mindig következetesen étkezéssel együtt vagy attól függetlenül (lásd 5.2 pont). Az Everolimus Krka tablettát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni. A tablettát nem szabad szétrágni vagy összetörni.
A készítmény hatóanyagával, egyéb rapamicin-származékkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nem fertőzéses eredetű pneumonitis
A nem fertőzéses eredetű pneumonitis a rapamicin-származékok, köztük az everolimusz csoporthatása. Nem fertőzéses eredetű pneumonitisről (beleértve az interstitialis tüdőbetegséget is) gyakran számoltak be az Everolimus Krka-t szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Az esetek némelyike súlyos volt, és ritkán végzetes kimenetelt észleltek. A nem fertőzéses eredetű pneumonitis diagnózisára kell gondolni azoknál a betegeknél, akiknél nem specifikus légzőszervi panaszok és tünetek jelentkeznek, mint például a hypoxia, pleuralis folyadékgyülem, köhögés vagy dyspnoe, és akiknél a fertőzéses, neoplasticus és egyéb, nem gyógyszer előidézte okokat a megfelelő vizsgálatok segítségével kizárták. A nem fertőzéses eredetű pneumonitis differenciáldiagnózisa esetén az opportunista fertőzéseket, például a Pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoniát (PJP/PCP) ki kell zárni (lásd „Fertőzések” alább). A betegeknek el kell mondani, hogy azonnal számoljanak be minden új vagy súlyosbodó légúti tünetről.
Azoknál a betegeknél, akiknél nem fertőzéses eredetű pneumonitisre gyanús radiológiai elváltozások alakulnak ki, és csak kevés tünetük van vagy tünetmentesek, az Everolimus Krka-kezelést dózismódosítás nélkül folytatni lehet. Amennyiben a tünetek közepesen súlyosak (2. fokozat) vagy súlyosak (3. fokozat), kortikoszteroidok alkalmazása lehet javallt, amíg a klinikai tünetek enyhülnek.
Azoknál a betegeknél, akiknél a nem fertőzéses eredetű pneumonitis kezelésére kortikoszteroidok alkalmazására van szükség, a PJP/PCP profilaxisa mérlegelhető.
Fertőzések
Az everolimusz immunszuppresszív tulajdonságokkal rendelkezik, és a betegeket fogékonnyá teheti a bakteriális, gomba, vírus vagy protozoonok okozta fertőzésekkel, köztük az opportunista patogének okozta fertőzésekkel szemben (lásd 4.8 pont). Lokális és szisztémás fertőzéseket, köztük pneumoniát, más bakteriális fertőzéseket, invazív gombafertőzéseket, például aspergillosist, candidiasist vagy PJP/PCP-t, valamint vírusfertőzéseket, köztük a hepatitisB vírus reaktiválódását írták le az Everolimus Krka-t szedő betegeknél. Ezeknek a fertőzéseknek egy része súlyos (pl. sepsishez, légzési vagy májelégtelenséghez vezető) és alkalmanként halálos volt.
Az orvosoknak és a betegeknek tisztában kell lenniük azzal, hogy az Everolimus Krka szedése mellett fokozott a fertőzések kockázata. A már meglévő fertőzéseket megfelelően kezelni kell, és azoknak teljesen meg kell gyógyulniuk az Everolimus Krka-kezelés megkezdése előtt. Az Everolimus Krka szedése alatt figyelni kell a fertőzések okozta panaszokat és tüneteket. Ha fertőzést diagnosztizáltak, akkor azonnal megfelelő kezelést kell elkezdeni, és mérlegelni kell az Everolimus Krka-kezelés szüneteltetését vagy abbahagyását.
Ha invazív szisztémás gombafertőzést diagnosztizálnak, akkor az Everolimus Krka-kezelést azonnal és véglegesen abba kell hagyni, és a beteget megfelelő gombaellenes kezelésben kell részesíteni.
PJP/PCP eseteiről számoltak be az everolimuszt kapó betegeknél, melyek némelyike végzetes kimenetelű volt. A PJP/PCP kortikoszteroidok vagy egyéb immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazásához társulhat. Ha kortikoszteroidok vagy egyéb immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazása szükséges, a PJP/PCP profilaxisa mérlegelendő.
Túlérzékenységi reakciók
Az everolimusz mellett a következő, de nem csak ezekkel a tünetekkel manifesztálódó túlérzékenységi reakciókat észlelték: anaphylaxia, dyspnoe, kipirulás, mellkasi fájdalom vagy angiooedema (pl. a légutak vagy a nyelv feldagadása, légzési nehézséggel vagy anélkül) (lásd 4.3 pont).
Angiotenzin‑konvertáló enzim (ACE)-gátlók egyidejű alkalmazása
Az egyidejűleg ACE-gátlót (pl. ramipril) szedő betegeknél az angiooedema (pl. a nyelv vagy a légutak duzzanata légzési nehézséggel vagy anélkül) veszélye nőhet (lásd 4.5 pont).
Stomatitis
A stomatitis, beleértve a szájüreg kifekélyesedését és az oralis mucositist is, a leggyakrabban jelentett mellékhatás az everolimusszal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A stomatitis legtöbbször a kezelés első 8 hetében jelentkezik. Egy posztmenopauzás emlőrákban szenvedő, everolimusszal és exemesztánnal kezelt betegek egykaros vizsgálata arra utal, hogy a kezelés első 8 hete alatt egy alkoholmentes kortikoszteroid belsőleges oldat, szájvíz formájában történő adása csökkentheti a stomatitis előfordulási gyakoriságát és súlyosságát (lásd 5.1 pont). Ezért a stomatitis kezeléséhez hozzátartozhat a lokális kezelések profilaktikus és/vagy terápiás alkalmazása, mint például egy alkoholmentes kortikoszteroid belsőleges oldat, szájvíz formájában történő adása. Ugyanakkor az alkoholt, hidrogén-peroxidot, jódot és kakukkfüvet tartalmazó származékok alkalmazása kerülendő, mivel ezek súlyosbíthatják az állapotot. A gombák okozta fertőzések monitorozása és kezelése javasolt, különösen a szteroid-bázisú gyógyszerekkel kezelt betegeknél. Gombaellenes szerek a gombafertőzés diagnosztizálásáig nem alkalmazhatók (lásd 4.5 pont).
Veseelégtelenség esetei
Veseelégtelenség eseteit (beleeértve az akut veseelégtelenséget) észlelték everolimusszal kezelt betegekben, néha halálos kimenettel (lásd 4.8 pont). A vesefunkciót rendszeresen ellenőrizni kell, főként egyéb rizikófaktorok jelenléte esetén, melyek tovább ronthatják azt.
Laboratóriumi vizsgálatok és ellenőrzés
Veseműködés
A szérum kreatininszint rendszerint enyhe emelkedéséről, valamint proteinuriáról számoltak be (lásd 4.8pont). Az Everolimus Krka-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként a veseműködés, ezen belül a vér karbamidnitrogénszint, a vizeletben lévő fehérje, vagy a szérum kreatininszint ellenőrzése javasolt.
Vércukor
A klinikai vizsgálatokban hyperglykaemiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Az Everolimus Krka‑kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként az éhomi vércukorszint ellenőrzése javasolt. Gyakoribb ellenőrzés szükséges abban az esetben, ha az Everolimus Krka-t olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek hyperglykaemiát okozhatnak. Amikor lehetséges, az Everolimus Krka-kezelés elkezdése előtt a betegeknél optimálisan beállított vércukorszintet kell elérni.
Vérzsír
Dyslipidaemiáról (ide tartozik a hyperlipidaemia és hypertriglyceridaemia) számoltak be. Az Everolimus Krka-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként a vér koleszterin- és trigliceridszintjének ellenőrzése, valamint megfelelő gyógyszeres kezelés bevezetése javasolt.
Hematológiai paraméterek
A hemoglobinszint, a lymphocyta-, neutrophil- és thrombocytaszám csökkenéséről számoltak be (lásd 4.8 pont). Az Everolimus Krka-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként a teljes vérkép ellenőrzése javasolt.
Funkcionáló carcinoid tumorok
Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban funkcionáló carcinoid tumoros betegben az everolimusz plusz depó oktreotid-kezelést hasonlították össze placebo plusz depó oktreotid-kezeléssel. A vizsgálat nem érte el az elődleges hatásossági végpontot (progressziómentes túlélés [PFS]), és a teljes túlélés (OS) időközi elemzése számszakilag a placebo plusz depó oktreotid kart helyezte előnybe. Ezért az everolimusz biztonságossága és hatásossága funkcionáló carcinoid tumorban szenvedő betegekben nem nyert bizonyítást.
Gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű neuroendokrin tumorok prognosztikai faktorai
A nem funkcionáló gastrointestinalis vagy pulmonalis neuroendokrin tumorokban szenvedő, és jó kiindulási prognosztikai faktorú betegeknél, például akiknél az ileum a primer tumor kiindulási helye, és normálisak a kromogranin A-értékeik, vagy nincs csontérintettségük, az Everolimus Krka-kezelés elkezdése előtt individuális haszon-kockázat értékelést kell végezni. A betegek azon alcsoportjában, ahol a tumor elsődleges kiindulópontja az ileum volt, korlátozott mértékű PFS-előnyt jelentettek (lásd 5.1 pont).
Gyógyszerkölcsönhatások
CYP3A4- és/vagy a multidrug efflux pumpa P-glikoprotein (PgP)-inhibitorok és -induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a közepesen erős CYP3A4- és/vagy PgP-inhibitorokkal vagy ‑induktorokkal történő egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, a beteg klinikai állapotát szorosan monitorozni kell. Mérlegelni lehet az Everolimus Krka dózisának módosítását a becsült AUC-érték alapján (lásd 4.5 pont).
Az erős CYP3A4-/PgP-inhibitorokkal történő együttadás az everolimusz plazmakoncentrációjának nagymértékű emelkeldését eredményezi (lásd 4.5 pont). Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat adagolási ajánlások kidolgozására ebben a helyzetben. Ezért az Everolimus Krka és az erős inhibitorok együttes alkalmazása nem javasolt.
Gyógyszerinterakció lehetősége miatt az Everolimus Krka óvatossággal adandó együtt szűk terápiás indexű orális CYP3A4-szubsztrátokkal. Amennyiben az Everolimus Krka adása szűk terápiás indexű orális CYP3A4-szubsztrátokkal (pl. pimozid, terfenadin, asztemizol, ciszaprid, kinidin vagy ergot alkaloid-származékok) együtt történik, a beteget figyelni kell az orális CYP3A4-szubsztrátok termékinformációjában leírt mellékhatások irányában (lásd 4.5 pont).
Májkárosodás
Az everolimusz-expozíció enyhe (Child-Pugh A), közepesen súlyos (Child-Pugh B) és súlyos (Child‑Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegekben nőtt (lásd 5.2 pont).
Az Everolimus Krka alkalmazása súlyosan májkárosodott (Child-Pugh C) betegekben csak akkor javasolt, ha a lehetséges előny felülmúlja a kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont).
A májkárosodásban szenvedő betegeknél tapasztalt mellékhatások kezelésére vonatkozó dózismódosítások alátámasztására klinikai biztonságossági és hatásossági adatok még nincsenek.
Oltások
Az Everolimus Krka-kezelés alatt az élő vakcinák alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont).
Sebgyógyulási zavarok
A csökkent sebgyógyulási képesség a rapamicin-származékok, köztük az everolimusz csoporthatása. Ezért az Everolimus Krka perioperatív időszakban történő alkalmazásakor óvatosság ajánlott.
Sugárkezelési szövődmények
Komoly és súlyos sugárreakciókról (úgymint sugárzás okozta nyelőcsőgyulladásról, sugárzás okozta pneumonitisről és sugárzás okozta bőrsérülésről), beleértve a halálos eseteket is, számoltak be olyan esetekben, amikor az everolimuszt sugárkezelés közben vagy nem sokkal azt követően szedték. A besugárzás okozta toxicitás súlyosbodásának lehetősége miatt elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik a sugárkezeléshez közeli időben szednek everolimuszt.
Továbbá korábbi besugárzás okozta bőrreakció szindrómáról (radiation recall syndrome, RRS) is beszámoltak olyan, everolimuszt szedő betegeknél, akik korábban sugárkezelésben részesültek. RRS esetén az everolimusz-kezelés megszakítását vagy leállítását fontolóra kell venni.
Segédanyagokkal kapcsolatos figyelmeztetések
Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Az everolimusz egy CYP3A4-szubsztrát, és ugyanakkor szubsztrátja és közepesen erős inhibitora a PgP-nek is. Következésképpen az everolimusz felszívódását és azt követő eliminációját befolyásolhatják azok a készítmények, amelyek hatnak a CYP3A4-re és/vagy a PgP-re. In vitro az everolimusz a CYP3A4 kompetitív inhibitora és a CYP2D6 kevert inhibitora.
Egyes kiválasztott CYP3A4- és PgP-inhibitorokkal és -induktorokkal való ismert és elméleti kölcsönhatások az alábbi, 2. táblázatban vannak felsorolva.
Az everolimusz-koncentrációkat emelő CYP3A4- és PgP-inhibitorok
A CYP3A4- és PgP-inhibitor vegyületek emelhetik az everolimusz koncentrációját a vérben azáltal, hogy csökkentik az everolimusz metabolizmusát vagy az intestinalis sejtekből történő effluxát.
Az everolimusz-koncentrációt csökkentő CYP3A4- és PgP-induktorok
A CYP3A4-et vagy a PgP-t indukáló hatóanyagok az everolimusz metabolizmusának vagy az intestinalis sejtekből történő effluxának a fokozásával csökkenthetik az everolimusz koncentrációját a vérben.
2. táblázat Egyéb hatóanyagok hatása az everolimuszra
| Kölcsönhatásonként csoportosított hatóanyagok | Kölcsönhatás – Eve rolimusz AUC-/Cmax-változásMértani középarány (észlelt tartomány) | Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások |
| ErősCYP3A4-/PgP-inhibitorok | ||
| Ketokonazol | AUC 15,3-szeres ↑-e (szélső értékek: 11,2-22,5) Cmax 4,1-szeres ↑-e (szélső értékek: 2,6-7,0) | Az Everolimus Krka és az erős inhibitorok együttes alkalmazása nem javasolt. |
| Itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol | Nem vizsgálták. Az everolimusz‑koncentrációk nagy növekedése várható. | |
| Telitromicin, klaritromicin | ||
| Nefazodon | ||
| Ritonavir, atazanavir, szakvinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir | ||
| Közepesen erősCYP3A4-/PgP-inhibitorok | ||
| Eritromicin | AUC 4,4-szeres ↑-e (szélső értékek: 2,0-12,6) Cmax 2,0-szeres ↑-e (szélső értékek: 0,9-3,5) | Elővigyázatosság szükséges, ha a közepesen erős CYP3A4‑inhibitorokkal vagy PgP‑inhibitorokkal történő együttes alkalmazás nem kerülhető el. Ha a betegnek közepesen erős CYP3A4- vagy PgP-inhibitorokkal történő együttes alkalmazásra van szüksége, akkor mérlegelni lehet az adag napi 5mg-ra vagy napi 2,5mg-ra történő csökkentését. Mindazonáltal ezzel a dózismódosítással kapcsolatosan nincsenek klinikai adatok. Az egyének közötti variabilitás következtében a javasolt dózismódosítás lehet, hogy nem minden egyén esetében optimális, ezért a mellékhatások szoros monitorozása javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ha a közepesen erős inhibitorral történő kezelést abbahagyják, akkor az Everolimus Krka adagjának az együttes alkalmazás megkezdése előtti adagra való visszatérése előtt egy legalább 2-3 napos kimosódási periódussal kell számolni (a leggyakrabban használatos közepesen erős inhibitorok átlagos eliminációs ideje). |
| Imatinib | AUC 3,7-szeres ↑-e Cmax 2,2-szeres ↑-e | |
| Verapamil | AUC 3,5-szeres ↑-e (szélső értékek: 2,2-6,3) Cmax 2,3-szeres ↑-e (szélső értékek: 1,3-3,8) | |
| Ciclosporin,per os | AUC 2,7-szeres ↑-e (szélső értékek: 1,5-4,7) Cmax 1,8-szeres ↑-e (szélső értékek: 1,3-2,6) | |
| Kannabidiol (P-gp-inhibitor) | AUC 2,5-szeres ↑-e Cmax 2,5-szeres ↑-e | |
| Flukonazol | Nem vizsgálták. Megnövekedett expozíció várható. | |
| Diltiazem | ||
| Dronedaron | Nem vizsgálták. Megnövekedett expozíció várható. | |
| Amprenavir, fozamprenavir | Nem vizsgálták. Megnövekedett expozíció várható. | |
| Grépfrútlé vagy egyéb, a CYP3A4/PgP-re ható ételek | Nem vizsgálták. Megnövekedett expozíció várható (a hatás nagymértékben változik). | A kombinációt kerülni kell. |
| Erős és közepesen erősCYP3A4-induktorok | ||
| Rifampicin | AUC 63% ↓-e (szélső értékek: 0-80%) Cmax 58% ↓-e (szélső értékek: 10-70%) | Az erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a betegnek egy erős CYP3A4‑induktorral történő együttes alkalmazásra van szüksége, akkor mérlegelni kell az Everolimus Krka adagjának a napi 10mg-ról a legfeljebb napi 20mg-ra történő, az induktor alkalmazásának kezdetétől számított 4. és 8. napon végzett 5mg-onkénti vagy kisebb mértékben történő emelését. Előre láthatóan ez az Everolimus Krka adag olyan tartományba emeli az AUC-t, mint ami induktorok nélkül lenne észlelhető. Mindazonáltal ezzel a dózismódosítással kapcsolatosan nincsenek klinikai adatok. Ha az induktorral történő kezelést abbahagyják, akkor az Everolimus Krka adagjának az együttes alkalmazás megkezdése előtti adagra való visszatérése előtt egy legalább 3-5 napos kimosódási periódussal kell számolni (az enzim-deindukció reális ideje). |
| Dexametazon | Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható. | |
| Karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin | Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható. | |
| Efavirenz, nevirapin | Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható. | |
| Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) | Nem vizsgálták. Az expozíció nagymértékű csökkenése várható. | Everolimusz-kezelés ideje alatt nem szabad közönséges orbáncfű‑tartalmú készítményeket alkalmazni. |
Szerek, melyek plazmakoncentrációját az everolimusz megváltoztathatja
In vitro eredmények alapján a napi 10mg-os per os adag után elért szisztémás koncentráció nem valószínű, hogy gátolná a PgP-t, CYP3A4-et és a CYP2D6-ot. Azonban a CYP3A4 és a PgP bélfalban történő gátlása nem zárható ki. Egy egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálat azt mutatta, hogy a midazolám, egy szenzitív CYP3A-szubsztrát szonda, everolimusszal történő orális együttadása a midazolám Cmax értékének 25%-os, valamint AUC(0-inf) értékének 30%-os emelkedését erdményezte. Ennél fogva az everolimusz befolyásolhatja az orálisan egyidejűleg adott CYP3A4-szubsztrátok biohasznosulását. Mindazonáltal, a szisztémásan adott CYP3A4-szubsztrátok expozíciójára kifejtett klinikailag releváns hatás nem várható (lásd 4.4 pont).
Az everolimusz és a depó oktreotid együttes alkalmazása az oktreotid Cmin-ját 1,47-os geometriai átlagaránnyal (everolimusz/placebo) emelte. Előrehaladott neuroendokrin tumoros betegekben nem lehetett megállapítani az everolimuszra adott hatásossági válaszreakcióra kifejtett klinikailag jelentős hatást.
Everolimusz és exemesztán egyidejű alkalmazása az exemesztán Cmin-ját 45%-kal és C2h-ját 64%-kal emelte. Ugyanakkor a megfelelő, dinamikus egyensúlyi állapotú (4 hetes) ösztradiolszint a két terápiás karon nem tért el egymástól. A kombinációt kapó hormonreceptor-pozitív, előrehaladott emlőrákos betegeknél nem észlelték az exemesztánnal összefüggő nemkívánatos események gyakoribbá válását. Az exemesztánszint emelkedésének valószínűleg nincs hatása a hatásosságra vagy a biztonságosságra.
Angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)-gátlók egyidejű alkalmazása
Az egyidejűleg ACE-gátlót (pl. ramipril) szedő betegeknél az angiooedema veszélye nőhet (lásd 4.4pont).
Oltások
Az oltásra kialakuló immunreakció érintett lehet, és ezért lehet, hogy az Everolimus Krka-kezelés ideje alatt a vakcináció kevésbé hatékony. Az Everolimus Krka-kezelés alatt az élő vakcinák alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont). Élő vakcinákra példa: intranasalis influenza, kanyaró, mumpsz, rubeola, per os polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), sárgaláz, varicella és a TY21a tífusz vakcina.
Sugárkezelés
Everolimuszt kapó betegeknél a sugárkezelés okozta toxicitás súlyosbodását jelentették (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
Fogamzóképes nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (pl. orális, parenterális vagy nem ösztrogéntartalmú implantált hormonális fogamzásgátló módszer, progeszteron-alapú fogamzásgátlók, hysterectomia, petevezeték-elkötés, teljes absztinencia, barrier módszerek, méhen belüli eszköz [IUD] és/vagy női/férfi sterilizálás) amíg everolimuszt kapnak, és a kezelés befejezése után még legfeljebb 8 hétig. A férfibetegeket nem kell eltiltani a gyermeknemzéstől.
Terhesség
Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az everolimusz tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitási hatásokat mutattak, köztük embryotoxicitást és foetotoxicitást (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.
Az everolimusz terhesség alatti és fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknél történő alkalmazása nem javasolt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az everolimusz kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Patkányoknál azonban az everolimusz és/vagy annak metabolitjai átjutnak az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Ezért az everolimuszt szedő nők nem szoptathatnak a kezelés alatt és 2 hétig az utolsó adag után.
Termékenység
Az everolimusz lehetséges férfi és női fertilitást okozó hatása nem ismert, mindazonáltal nőbetegekben amenorrhoeát (másodlagos amenorrhoeát és más menstruációs rendellenességeket) és társult luteinizáló hormon (LH)/folliculusstimuláló hormon (FSH) egyensúlyhiányt tapasztaltak. Nem‑klinikai eredmények alapján a férfi és női fertilitást az everolimusz-kezelés károsíthatja (lásd 5.3pont).
Az Everolimus Krka kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy legyenek óvatosak, ha az Everolimus Krka-kezelés alatt fáradtságot észlelnek.
A biztonságossági profil összefoglalása
A biztonságossági profilt összesen 2879, az elfogadott indikációkban everolimusszal kezelt beteggel végzett, tizenegy vizsgálatból származó összesített adatok alapozzák meg, melyekből öt randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat, és hat nyílt elrendezésű, I. fázisú és II. fázisú vizsgálat volt.
Az összesített biztonságossági adatokból származó leggyakoribb mellékhatások (incidencia ≥1/10) csökkenő sorrendben: stomatitis, bőrkiütés, fáradtság, hasmenés, fertőzések, hányinger, étvágytalanság, anaemia, dysgeusia, pneumonitis, perifériás ödéma, hyperglykaemia, gyengeség, pruritus, testtömeg-csökkenés, hypercholesterinaemia, epistaxis, köhögés és fejfájás.
A leggyakoribb 3-4. fokozatú mellékhatások (incidencia ≥1/100-tól <1/10-ig) a stomatitis, anaemia, hyperglykaemia, fertőzések, fáradtság, hasmenés, pneumonitis, gyengeség, thrombocytopenia, neutropenia, dyspnoe, proteinuria, lymphopenia, vérzés, hypophosphataemia, bőrkiütés, hypertonia, pneumonia, emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint (ALAT), emelkedett aszpartát‑aminotranszferáz‑szint (ASAT) és diabetes mellitus voltak. A fokozatok a 3.0-as és 4.03-as verziószámú CTCAE-t követik.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 3. táblázat az összesített analízisből származó, összesített biztonságossági adatok alapján mutatja a mellékhatások előfordulási gyakoriságát. A mellékhatások MedDRA szervrendszeri csoportok és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása az alábbi megállapodás szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
3. táblázat A klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Nagyon gyakori | Fertőzéseka, * |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Anaemia |
| Gyakori | Thrombocytopenia, neutropenia, leukopenia, lymphopenia |
| Nem gyakori | Pancytopenia |
| Ritka | Tiszta vörösvértest-aplasia |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori | Túlérzékenység |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Étvágytalanság, hyperglykaemia, hypercholesterinaemia |
| Gyakori | Hypertriglyceridaemia, hypophosphataemia, diabetes mellitus, hyperlipidaemia, hypokalaemia, dehidráció, hypocalcaemia |
| Pszichiátriai kórképek | |
| Gyakori | Insomnia |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Dysgeusia, fejfájás |
| Nem gyakori | Ageusia |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |
| Gyakori | Szemhéjödéma |
| Nem gyakori | Conjunctivitis |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |
| Nem gyakori | Pangásos szívelégtelenség |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Gyakori | Vérzésb, hypertonia, lymphoedemag |
| Nem gyakori | Kipirulás, mélyvénás trombózis |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Pneumonitisc, epistaxis, köhögés |
| Gyakori | Dyspnoe |
| Nem gyakori | Haemoptysis, tüdőembólia |
| Ritka | Akut respiratoricus distress szindróma |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Stomatitisd, hasmenés, hányinger |
| Gyakori | Hányás, szájszárazság, hasi fájdalom, nyálkahártya-gyulladás, szájüregi fájdalom, dyspepsia, dysphagia |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Gyakori | Emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint, emelkedett alanin‑aminotranszferáz‑szint |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori | Bőrkiütés, pruritus |
| Gyakori | Száraz bőr, körömbetegség, enyhe alopecia, acne, erythema, onychoclasia, kéz-láb szindróma, bőrhámlás, bőrelváltozás |
| Ritka | Angiooedema |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Gyakori | Arthralgia |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Proteinuria*, emelkedett kreatininszint a vérben, veseelégtelenség* |
| Nem gyakori | Gyakori nappali vizeletürítés, akut veseelégtelenség* |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Szabálytalan menstruációe |
| Nem gyakori | Amenorrhoeae |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Nagyon gyakori | Fáradtság, gyengeség, perifériás ödéma |
| Gyakori | Láz |
| Nem gyakori | Nem szíveredetű mellkasi fájdalom, sebgyógyulási zavar |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |
| Nagyon gyakori | Testtömeg-csökkenés |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | |
| Nem ismertf | Korábbi besugárzás okozta bőrreakció szindróma (radiation recall syndrome, RRS), sugárkezelés okozta reakciók súlyosbodása |
| * Lásd még „Kiválasztott mellékhatások leírása” alpont a Minden, a „Fertőző betegségek és parazitafertőzések” szervrendszeri csoportba tartozó reakciót magába foglal, beleértve a pneumoniát, a húgyúti fertőzést (gyakori); a bronchitist, a herpes zostert, a sepsist, az abscessust és az opportunista fertőzések egyedülálló eseteit [pl. aspergillosis, candidiasis , PJP/PCP és hepatitis B (lásd a 4.4 pontot is)] (nem gyakori), valamint a vírusos myocarditist (ritka) b Beleértve a külön nem felsorolt, különböző lokalizációkból eredő, különböző vérzéses eseményeket c Magában foglalja a pneumonitist (nagyon gyakori), az interstitialis tüdőbetegséget, a tüdőbeszűrődést (gyakori) és a pulmonalis alveolaris haemorrhagiát, a pulmonalis toxicitást és az alveolitist (ritka) d Magában foglalja a stomatitist (nagyon gyakori), a stomatitis aphthosát, a szájnyálkahártya és a nyelv fekélyeit (gyakori) és a glossodyniát, glossitist (nem gyakori) e A gyakoriság az összesített adatokban szereplő, 10–55 éves nők számán alapul f A forgalomba hozatal után észlelt mellékhatások g A mellékhatást a forgalomba hozatalt követő jelentések alapján azonosították. A gyakoriságot az onkológiai vizsgálatok biztonságossági adataiból határozták meg. | |
Kiválasztott mellékhatások leírása
Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben az everolimuszt összefüggésbe hozták a hepatitis B reaktiválódásának súlyos, köztük halálos kimenetelű eseteivel. A fertőzés immunszuppressziós időszakok alatti reaktiválódása előre várható esemény.
Klinikai vizsgálatokban és posztmarketing spontán bejelentésekben az everolimuszhoz veseelégtelenség esetei (beleértve a halálos kimenetelűeket is) és proteinuria társult. A vesefunkció folyamatos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont).
Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben az everolimuszt amenorrhoea (másodlagos amenorrhoea és más menstruációs rendellenességek) eseteivel hozták összefüggésbe.
A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán bejelentésekben az everolimusz PJP/PCP eseteivel járt, melyek némelyike végzetes kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).
A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán bejelentésekben az ACE‑inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás során vagy anélkül angiooedemáról számoltak be.
Idősek
Az összesített biztonságossági adatgyűjtés során az everolimusszal kezelt betegek 37%-a 65 éves vagy idősebb volt. Azon betegek száma, akiknél a gyógyszeres kezelést a mellékhatások miatt le kellett állítani, magasabb volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél (20% vs. 13%). A leállításhoz vezető leggyakoribb mellékhatások a pneumonitis (beleértve az interstitialis tüdőbetegséget is), stomatitis, fáradtság és dyspnoe voltak.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - EVEROLIMUS 5 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein-kináz-inhibitorok, ATC kód: L01EG02
Hatásmechanizmus
Az everolimusz egy szelektív mTOR- (emlős rapamicin-célpont – mammalian target of rapamycin) inhibitor. Az mTOR egy kulcsfontosságú szerin-treonin-kináz, amelynek aktivitása számos humán daganat esetén közismerten fokozott. Az everolimusz az intracelluláris FKBP-12 fehérjéhez kötődik komplexet képezve, ami gátolja az mTOR-komplex-1 (mTORC1) aktivitását. Az mTORC1 jelátviteli út gátlása megakadályozza a fehérjék transzlációját és szintézisét az S6 riboszomális protein-kináz és a sejtciklusban, az angiogenezisben és a glikolízisben résztvevő fehérjéket szabályozó eukarióta elongációs faktor 4E-kötő fehérje (4EBP-1) aktivitásának csökkentése révén. A S6K1 feltételezhetően foszforilálja az ösztrogén-receptor aktivációs funkció domain 1-et, ami a ligandtól független receptoraktivációért felelős. Az everolimusz csökkenti a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) szintjét, ami a daganatban zajló angiogenezis folyamatát potenciálja. Az everolimusz a daganatsejt, az endothelsejtek, fibroblastok és az érfal-simaizomsejtek növekedésének és proliferációjának erős inhibitora, valamint kimutatták, hogy in vivo és in vitro a szolid tumorokban csökkenti a glikolízist.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Hormonreceptor-pozitív előrehaladott emlőrák
A BOLERO-2 (CRAD001Y2301-vizsgálat) az Everolimus Krka + exemesztán, illetve a placebo + exemesztán egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, III. fázisú vizsgálata, amit olyan, posztmenopauzában lévő nőkkel végeztek, akiknél egy korábbi letrozol- vagy anasztrozol-kezelés után az ösztrogénreceptor-pozitív, HER2/neu-negatív, előrehaladott emlőrák recidívája vagy progressziója alakult ki. A randomizációt a hormonkezelés előtti dokumentált szenzitivitás és a visceralis metasztázis megléte szerint stratifikálták. A hormonkezelés előtti szenzitivitást vagy (1) az előrehaladott állapotú betegség legalább egy, korábbi hormonkezeléstől kialakult, dokumentált kedvező klinikai hatásával (teljes remisszió [CR], részleges remisszió [PR], állapotstabilizálódás ≥24hétig) vagy (2) a recidíva előtti legalább 24 hónapos adjuváns hormonkezeléssel definiálták.
A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgálatot végző értékelésén (helyi radiológiai vizsgálat) alapuló, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) szerinti progressziómentes túlélés (PFS) volt. A szupportív PFS-analízisek egy független, központi radiológiai felülvizsgálaton alapultak.
A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés (OS), az objektív válaszadási arány, a klinikailag kedvező hatás aránya, a biztonságosság, az életminőségben bekövetkező változás (QoL), valamint az ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group teljesítmény státusz) romlásáig eltelt idő.
Összesen 724 beteget randomizáltak 2:1 arányban a kombinált everolimusz (napi 10mg) + exemesztán (napi 25mg) (n = 485) vagy a placebo + exemesztán karra (napi 25mg) (n = 239). A végső OS analíziskor az everolimusz-kezelés medián időtartama 24,0 hét volt (szélsőértékek 1,0‑199,1hét). Az exemesztán-kezelés medián időtartama az everolimusz + exemesztánt kapó betegeknél hosszabb volt, 29,5 hét (1,0 – 199,1), mint a placebo + exemesztánt kapóknál, 14,1 hét (1,0–156,0).
Az elsődleges végpontra vonatkozó hatásossági eredményeket a végső PFS-analízisből nyerték (lásd 4.táblázat és 1. ábra). A placebo + exemesztán karon lévő betegek a progresszió időpontjában nem léptek át az everolimusz karra.
4. táblázat BOLERO-2 – Hatásossági eredmények
| Analízis | Everolimuszan = 485 | Placeboan = 239 | Relatív hazárd | p-érték |
| A progressziómentes túlélés medián időtartama (hónap) (95%-os CI) | ||||
| A vizsgálatot végző által végzett radiológiai értékelés | 7,8 (6,9–8,5) | 3,2 (2,8–4,1) | 0,45 (0,3,8–0,54) | <0,0001 |
| Független radiológiai értékelés | 11,0 (9,7–15,0) | 4,1 (2,9–5,6) | 0,38 (0,31–0,8) | <0,0001 |
| A teljes túlélés medián időtartama (hónap) (95%-os CI) | ||||
| A teljes túlélés medián időtartama | 31,0 (28,0–34,6) | 26,6 (22,6–33,1) | 0,89 (0,73–1,10) | 0,1426 |
| Legjobb teljes válaszreakció (%) (95%-os CI) | ||||
| Objektív válaszadási arányb | 12,6% (9,8–15,9) | 1,7% (0,5–4,2) | n/ad | <0,0001e |
| Klinikailag kedvező hatás arányac | 51,3% (46,8–55,9) | 26,4% (20,9–32,4) | n/ad | <0,0001e |
| a Plusz exemesztán b Objektív válaszadási arány = a teljes vagy részleges remissziót mutató betegek aránya c Klinikailag kedvező hatás aránya = a teljes vagy részleges remissziót vagy ≥24 hetes állapotstabilizálódást mutató betegek aránya d Nem értelmezhető e p-értéket a Cochran-Mantel-Haenszel-féle egzakt próbával, a Cochran-Armitage-féle permutációs teszt stratifikált verziójának alkalmazásával nyerték. | ||||
1. ábra BOLERO-2 – Kaplan–Meier-féle progressziómentes túlélési görbék (a vizsgálatot végző által végzett radiológiai felülvizsgálat)
A kezelés PFS-re gyakorolt becsült hatását a PFS-nek a vizsgálatot végző értékelésenkénti tervezett alcsoport-analízise igazolta. Az everolimusz + exemesztán mellett az összes elemzett alcsoport (kor, a korábbi hormonkezelésre való szenzitivitás, az érintett szervek száma, a kezelés megkezdésekor csak a csontokban lévő léziók státusza, valamint a visceralis metasztázisok jelenléte és a fő demográfiai és prognosztikai alcsoportok) esetén pozitív terápiás hatást észleltek, és a placebo + exemesztán‑kezeléshez viszonyított relatív hazárd (HR) 0,25-0,60 közé esett.
A QLQ-C30 életminőségi kérdőív funkcionális domén pontszámok romlásáig (≥5%) eltelt medián időtartamban nem volt különbség a két terápiás kar esetén.
A BOLERO-6 (CRAD001Y2201-vizsgálat) egy három karos, randomizált, nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálat, melyben az exemesztánnal kombinált everolimusz-kezelést, az önmagában adott everolimuszt és a kapecitabint hasonlították össze olyan, postmenopausában lévő nők kezelésében, akik egy korábban alkalmazott letrozol- vagy anasztrazol-kezelést követően recurráló vagy progrediáló, ösztrogénreceptor pozitív, HER2/neu negatív, lokálisan előrehaladott, recidíváló vagy metasztatizáló emlőrákban szenvedtek.
A vizsgálat elsődleges célja a relatív hazárd és a progressziómentes túlélés felmérése volt az everolimusz + exemesztán, illetve az önmagában adott everolimusz esetén. A legfontosabb másodlagos cél a relatív hazárd és a progressziómentes túlélés felmérése volt az everolimusz + exemesztán kezeléssel, összehasonlítva a kapecitabin kezeléssel.
További másodlagos célok közé tartozott a teljes túlélés, az objektív válaszadási arány, a kedvező klinikai hatás ráta, a biztonságosság, az ECOG teljesítmény romlásáig eltelt idő, az életminőség romlásáig eltelt idő, és a kezeléssel való elégedettség (TSQM). Formális statisztikai összehasonlítást nem terveztek.
Összesen 309 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban az everolimusz (napi 10mg) + exemesztán (napi 25 mg) kombinációs karra (n=104), az önmagában adott everolimusz karra (napi 10mg) (n=103) vagy kapecitabin karra (1250mg/m2 dózis naponta kétszer, 2hétig, amit egyhét szünet követ, 3hetes ciklus) (n=102). Az adatok lezárásának időpontjában a kezelés medián időtartama 27,5hét volt (szélső értékek: 2,0-165,7) az everolimusz + exemesztán karon, 20hét volt (1,3-145,0) az everolimusz karon, és 26,7hét volt (1,4-177,1) a kapecitabin karon.
A helyi, vizsgálatot végző értékelése alapján megfigyelt 154, progressziómentes túlélés esemény alapján végzett végső PFS-analízis eredményei azt mutatták, hogy a becsült relatív hazárd 0,74 (90%-os CI: 0,57-0,97) az everolimusz + exemesztán kar javára, az everolimusz karhoz képest. A medián progressziómentes túlélés 8,4hónap (90%-os CI: 6,6-9,7), illetve 6,8hónap volt (90%-os CI: 5,5-7,2).
2. ábra BOLERO-6 Kaplan–Meier-féle progressziómentes túlélési görbék (a vizsgálatot végző által végzett radiológiai felülvizsgálat)
A legfontosabb másodlagos végpont, a progressziómentes túlélés esetén a becsült relatív hazárd 1,26 volt (90%-os CI: 0,96-1,66), ami a kapecitabinnak kedvezett az everolimusz + exemesztán kombinált karral szemben, a megfigyelt, összesen 148progressziómentes túlélés esemény alapján.
A teljes túlélés másodlagos végpontra vonatkozó eredmények nem voltak konzisztensek a progressziómentes túlélés elsődleges végpont eredményeivel, és a megfigyelt tendencia az everolimusz monoterápiás karnak kedvezett. A teljes túlélés összehasonlítására vonatkozó becsült relatív hazárd az everolimusz + exemesztán karhoz viszonyított everolimusz kar esetén 1,27 volt (90%-os CI: 0,95-1,70). A teljes túlélés összehasonlítására vonatkozó becsült relatív hazárd a kapecitabin karhoz viszonyított everolimusz + exemesztán kombinált kar esetén 1,33 volt (90%-os CI: 0,99-1,79).
Előrehaladott, pancreas eredetű neuroendokrin tumorok (pNET)
A RADIANT-3 (CRAD001C2324-vizsgálat) egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat, amelyben az előrehaladott pNET-ben szenvedő betegeknél az everolimusz + legjobb szupportív kezelést hasonlították össze a placebo + legjobb szupportív kezeléssel. A progressziómentes túlélés (PFS) medián időtartamának 2,4-szeres megnyúlásával (11,04 hónap, versus 4,6 hónap) igazolta az everolimusz placebóval szembeni, statisztikailag szignifikáns klinikailag kedvező hatását (HR: 0,35; 95%-os CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (lásd 5. táblázat és 3. ábra).
A RADIANT-3 vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akinek jól és közepesen differenciált, előrehaladott pNET-jük volt, és akiknek a betegsége az előző 12 hónapban progrediált. A legjobb szupportív kezelés részeként a szomatosztatin-analógokkal végzett kezelés megengedett volt.
A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) által történő értékelése volt. Az igazolt radiológiai progressziót követően a vizsgálatot végző nyílttá tehette a betegek kezelését. Azok, akiket placebóra randomizáltak, ezután nyílt elrendezésben kaphattak everolimuszt.
A másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válaszadási arány, a remisszió időtartama és a teljes túlélés (OS).
Összesen 410 beteget randomizáltak 1:1 arányban vagy napi 10mg everolimuszra (n = 207) vagy placebóra (n = 203). A demográfiai jellemzők kellő egyensúlyban voltak (medián életkor 58 év, 55% férfi, 78,5% fehér). Mindkét karon a betegek 58%-a kapott korábban szisztémás kezelést. A vak vizsgálati kezelés medián időtartama 37,8 hét volt (szélsőértékek 1,1-129,9 hét) az everolimuszt kapó, és 16,1 hét (szélsőértékek 0,4-147,0 hét) a placebót kapó betegek esetében.
A betegség progresszióját vagy a vizsgálat nyílttá tételét követően a 203, kezdetben placebóra randomizált betegből 172 (84,7%) átkerült a nyílt everolimusz-kezelésbe. A nyílt kezelés medián időtartama 47,7 hét volt az összes beteg esetén. Az 53, everolimuszra randomizált, majd nyílt elrendezésű everolimusz-kezelésre váltott beteg esetében 67,1 hét, a 172, placebóra randomizált, majd nyílt elrendezésű everolimusz-kezelésre váltott beteg esetén 44,1 hét volt.
5. táblázat RADIANT-3 – hatásossági eredmények
| Populáció | Everolimuszn = 207 | Placebon = 203 | Relatív hazárd(95%-os CI) | p-érték |
| A progressziómentes túlélés medián időtartama (hónap) (95%-os CI) | ||||
| A vizsgálatot végző által végzett radiológiai értékelés | 11,04 (8,41‑13,86) | 4,60 (3,06‑5,39) | 0,35 (0,27‑0,45) | <0,0001 |
| Független radiológiai értékelés | 13,67 (11,17‑18,79) | 5,68 (5,39‑8,31) | 0,38 (0,28‑0,51) | <0,0001 |
| Medián teljes túlélés (hónap) (95%-os CI) | ||||
| Medián teljes túlélés | 44,02 (35,61‑51,75) | 37,68 (29,14‑45,77) | 0,94 (0,73‑1,20) | 0,300 |
3. ábra RADIANT-3 – Kaplan–Meier-féle progressziómentes túlélési görbék (vizsgálói radiológiai áttekintés)
Gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű, előrehaladott neuroendokrin tumorok
A RADIANT-4 (CRAD001T2302-vizsgálat), az everolimusz + legjobb szupportív kezelést (best supportive care – BSC), illetve a placebo + legjobb szupportív kezelést összehasonlító randomizált, kettős vak, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatot olyan jól differenciált (1. fokozat vagy 2. fokozat), gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű, előrehaladott, nem funkcionáló neuroendokrin tumorokban szenvedő betegeknél végezték, akiknek az anamnézisében nem szerepelt carcinoid szindróma, és nem voltak carcinoid szindrómával összefüggő, aktív tüneteik sem.
A vizsgálat elsődleges végpontja a független radiológiai vizsgálaton alapuló, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) szerinti progressziómentes túlélés (PFS) volt. A szupportív progressziómentes túlélés analízis a helyi, vizsgálatot végző személy által végzett felülvizsgálaton alapult. A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival – OS), a teljes válaszadási arány, a legalább stabil betegséget elérők aránya, a biztonságosság, az életminőségben bekövetkezett változás (FACT-G), valamint a World Health Organisation teljesítmény státuszban (WHO PS) bekövetkezett romlásig eltelt idő.
Összesen 302 beteget randomizáltak 2:1 arányban vagy everolimuszra (napi 10mg) (n = 205) vagy placebóra (n = 97). A demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai általában egyensúlyban voltak (medián életkor 63 év [szélsőértékek 22–86], 76% fehér bőrű, a kórelőzményben szomatosztatin-analógok [SSA] alkalmazása szerepel). A vak elrendezésű kezelés medián időtartama 40,4 hét volt az everolimuszt kapó betegeknél és 19,6 hét volt a placebót kapóknál. A PFS elsődleges elemzése után 6 beteg tért át a placebokarról everolimusz nyílt elrendezés szerinti alkalmazására.
A független radiológiai értékelés szerinti PFS elsődleges végpont esetén a hatásossági eredményeket a progressziómentes túlélés végső analíziséből nyerték (lásd 6. táblázat és 4. ábra). A vizsgáló által végzett radiológiai értékelés szerinti PFS-re vonatkozó hatásossági eredményeket a teljes túlélés végső analíziséből nyerték (lásd 6. táblázat).
6. táblázat RADIANT-4 – Progressziómentes túlélés eredményei
| Populáció | Everolimuszn = 205 | Placebon = 97 | Relatív hazárd(95%-os CI) | p-értéka |
| A progressziómentes túlélés medián időtartama (hónap) (95%-os CI) | ||||
| Független radiológiai értékelés | 11,01 (9,2‑13,3) | 3,91 (3,6‑7,4) | 0,48 (0,35‑0,67) | <0,001 |
| A vizsgálatot végző által végzett radiológiai értékelés | 14,39 (11,24‑17,97) | 5,45 (3,71‑7,39) | 0,40 (0,29‑0,55) | <0,001 |
| a Az 1-oldalas p-érték egy stratifikált lograng-próbából származik. | ||||
4. ábra RADIANT-4 – Kaplan–Meier-féle progressziómentes túlélési görbék (független radiológiai felülvizsgálat)
A szupportív analízisekben pozitív terápiás hatást figyeltek meg minden alcsoportban, kivéve azoknak a betegeknek az alcsoportját, akiknél az ileum a primer tumor kiindulási helye (Ileum: HR = 1,22 [95%-os CI: 0,56–2,65]; Nem ileum: HR = 0,34 [95%-os CI: 0,22–0,54]; Tüdő: HR = 0,43 [95%-os CI: 0,24–0,79]) (lásd 5. ábra).
5. ábra RADIANT-4 – A progressziómentes túlélés eredményei, előre meghatározott beteg alcsoportok szerint (független radiológiai felülvizsgálat)
*Nem ileum: gyomor, colon, rectum, appendix, coecum, duodenum, jejunum, ismeretlen primer eredetű carcinoma és egyéb gastrointestinalis eredet
ULN: a normálérték felső határa
CgA: Kromogranin A
NSE: Neuronspecifikus enoláz
A relatív hazárd a stratifikált Cox-modellből került számításra.
A teljes túlélés (OS) végső elemzésében nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns különbség azon betegek között, akik everolimuszt, illetve akik placebót kaptak a vizsgálat vak elrendezésű kezelési szakaszában (HR = 0,90 [95%-os CI: 0,66–1,22]).
A két kar között nem észleltek különbséget a WHO teljesítmény-státuszban bekövetkezett definitív romlásig (HR = 1,02; [95%-os CI: 0,65–1,61]) eltelt időben, valamint az életminőség definitív romlásáig (FACT-G összpontszám) eltelt időben (HR = 0,74; [95%-os CI: 0,50–1,10]).
Előrehaladott vesesejtes carcinoma
A RECORD-1 (CRAD001C2240-vizsgálat), egy III. fázisú nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban a legjobb szupportív kezeléssel kiegészített napi 10mg everolimuszt és placebót hasonlították össze olyan, metasztatizáló vesesejtes carcinomában szenvedő betegeknél, akiknél a betegség a VEGFR-TKI-kezelés (vascularis endothelialis növekedési faktor-receptor tirozin‑kináz-inhibitor) (szunitinib, szorafenib vagy a szunitinib és a szorafenib együtt) során vagy azt követően progrediált. Korábbi bevacizumab- és alfa-interferon-kezelés is megengedett volt. A betegeket a Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) prognosztikai pontrendszere (kedvező vs. intermedier vs. rossz prognózisú csoport) és a korábbi daganatellenes kezelés alapján (1vs. 2 korábbi VEGFR-TKI) osztályozták.
Az elsődleges végpont a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours – szolid tumorok válaszreakciójának értékelési kritériumai) segítségével dokumentált, valamint egy vakon végzett, független, központi értékelés által megállapított progressziómentes túlélés volt. A másodlagos végpontok közé tartozott a biztonságosság, a daganat objektív válaszadási aránya, a teljes túlélés, a betegséggel összefüggő tünetek és az életminőség. Radiológiailag igazolt progresszió után a vizsgálatot végző befejezhette a vak fázist: azok a betegek, akiket placebóra randomizáltak, innentől nyíltan napi 10mg everolimuszt kaphattak. A Független adatellenőrző bizottság (Independent Data Monitoring Committee) az elsődleges végpont teljesülése miatt a második időközi analízis elvégzésekor a vizsgálat befejezését javasolta.
Összesen 416 beteget randomizáltak 2:1 arányban everolimusz- (n = 277) vagy placebo-kezelésre (n=139). A demográfiai jellemzők kellő mértékben hasonlóak voltak (összesített medián életkor [61év; szélsőértékek 27-85], 78% férfi, 88% fehér bőrű, korábbi VEGFR-TKI-kezelések száma [1‑74%, 2-26%]). A vak vizsgálati kezelés medián időtartama 141 nap volt (szélsőértékek 19-451 nap) az everolimuszt kapó, és 60 nap (szélsőértékek 21-295 nap) a placebót kapó betegek esetében.
A progressziómentes túlélés, mint elsődleges végpont tekintetében az everolimusz felülmúlta a placebót, és statisztikailag szignifikánsan, 67%-kal csökkentette a progresszió vagy a halálozás kockázatát (lásd 7. táblázat és 6. ábra).
7. táblázat RECORD-1 – Progressziómentes túlélési eredmények
| Populáció | n | Everolimuszn = 277 | Placebon = 139 | Relatív hazárd(95%-os CI) | p-érték |
| Medián progressziómentes túlélés (hónap) (95%-os CI) | |||||
| Primer analízis | |||||
| Összes (vakon végzett, független, központi értékelés) | 416 | 4,9 (4,0-5,5) | 1,9 (1,8-1,9) | 0,33 (0,25–0,43) | <0,0001a |
| Szupportív/szenzitivitási analízisek | |||||
| Összes (a vizsgálatot végző által végzett helyi értékelés) | 416 | 5,5 (4,6–5,8) | 1,9 (1,8–2,2) | 0,32 (0,25–0,41) | <0,0001a |
| MSKCC-prognosztikai pontrendszer (vakon végzett független központi értékelés – blinded independent central review) | |||||
| Kedvező prognózis | 120 | 5,8 (4,0–7,4) | 1,9 (1,9–2,8) | 0,31 (0,19–0,50) | <0,0001 |
| Intermedier prognózis | 235 | 4,5 (3,8–5,5) | 1,8 (1,8–1,9) | 0,32 (0,22–0,44) | <0,0001 |
| Rossz prognózis | 61 | 3,6 (1,9–4,6) | 1,8 (1,8–3,6) | 0,44 (0,22–0,85) | 0,007 |
| a Stratifikált log-rank-próba | |||||
6. ábra RECORD-1 – Kaplan–Meier-féle progresszió-mentes túlélési görbék (független központi áttekintés)
A 6hónapos progressziómentes túlélési arány 36% volt az everolimusz-kezelés esetén, míg placebo mellett csak 9%.
A daganat igazolt objektív válaszreakcióját 5 everolimuszt kapó betegnél észlelték (2%), miközben ezt egyetlen placebót kapó betegnél sem tapasztalták. Tehát a progressziómentes túlélésben bekövetkező javulás főként abból a betegpopulációból ered, amelyben a betegség stabilizálódik (ez az everolimusz‑kezelést kapó csoport 67%-ának felel meg).
Nem észlelték a teljes túlélés kezeléssel összefüggő, statisztikailag szignifikáns javulását (relatív hazárd: 0,87; konfidencia intervallum: 0,65–1,17; p = 0,177). A placebóra randomizált betegeknek a betegség progresszióját követően a nyílt everolimusz-kezelési karra történő átirányítása meghiúsította, hogy a teljes túlélésben megmutatkozó, a kezeléssel összefüggő bármilyen különbséget ki lehessen mutatni.
Egyéb vizsgálatok
A stomatitis a leggyakrabban jelentett mellékhatás az everolimusszal kezelt betegeknél (lásd 4.4 és 4.8pont). Egy, a forgalomba hozatalt követően, előrehaladott emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő nőkkel (n=92) folytatott egykaros vizsgálatban a stomatitis előfordulási gyakoriságának és súlyosságának csökkentése érdekében az everolimusz-kezelés (napi 10mg) és az exemesztán-kezelés (napi 25mg) elkezdésekor, a kezelés első 8 hetében lokális kezelésként dexametazon 0,5mg/5 ml alkoholmentes belsőleges oldatot adtak naponta 4-szer, szájvíz formájában. A ≥2. fokozatú stomatitis előfordulási gyakorisága a 8. héten 2,4% volt (n=2/85 értékelhető beteg), ami alacsonyabb volt annál, amit korábban tapasztaltak. Az 1. fokozatú stomatitis előfordulási gyakorisága 18,8% volt, (n = 16/85), és 3. vagy 4. fokozatú stomatitisről nem számoltak be. A vizsgálat általános biztonságossági profilja összhangban volt az everolimusz onkológiai és sclerosis tuberosa komplex (TSC) esetén történő felhasználása során megállapított általános biztonságossági profillal, kivéve, hogy kismértékben magasabb volt az oralis candidiasis gyakorisága, amiről a betegek 2,2%-ánál számoltak be (n = 2/92).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az everolimusz tartalmú referencia gyógyszer vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a pancreas eredetű neuroendokrin tumorok, a mellkasi eredetű neuroendokrin tumorok és a vesesejtes carcinoma indikációkban (lásd 4.2 pont – Gyermekek és serdülők).
Felszívódás
Az előrehaladott szolid tumoros betegeknél az 5mg vagy 10mg everolimusz éhgyomorra vagy egy könnyű, zsírmentes étkezést követően történő naponkénti bevétele után az everolimusz csúcskoncentráció (Cmax) kialakulásának medián időtartama 1 óra volt. A Cmax az 5 és 10mg között a dózissal arányos. Az everolimusz a PgP szubsztrátja és közepes fokú inhibitora.
A táplálék hatása
Egészséges egyéneknél a magas zsírtartalmú étkezés a 10mg everolimusz szisztémás expozícióját (az AUC alapján mérve) 22%-kal és a plazma csúcskoncentrációt, a Cmax-ot 54%-kal csökkentette. A kevés zsírt tartalmazó étkezés az AUC-t 32%-kal, a Cmax-ot pedig 42%-kal csökkentette. A tápláléknak azonban nincs nyilvánvaló hatása a posztabszorpciós fázis koncentráció-idő profiljára.
Eloszlás
Az everolimusz vér – plazma aránya, ami az 5–5000 ng/ml-es tartományban koncentrációfüggő, 17%‑73%. A teljes vérben lévő everolimusz-koncentráció kb. 20%-a a napi 10mg everolimuszt kapó daganatos betegekben a plazmában különül el. A plazmafehérje-kötődés mind az egészséges egyéneknél, mind a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél kb. 74%. Az előrehaladott szolid tumoros betegeknél a Vd 191 liter volt a látszólagos centrális kompartmentben és 517 liter volt a látszólagos perifériás kompartmentben.
Biotranszformáció
Az everolimusz egy CYP3A4- és PgP-szubsztrát. Szájon át történő adagolást követően az emberi vérben az everolimusz a fő keringő komponens. Az emberi vérben az everolimusz hat fontosabb metabolitját mutatták ki, köztük három monohidroxilált metabolitot, két hidrolízises felnyílt-gyűrűs metabolitot, valamint egy everolimusz foszfatidilkolin-konjugátumot. Ezeket a metabolitokat a toxicitási vizsgálatokhoz használt állatfajokban is kimutatták, és azt is igazolták, hogy magához az everolimuszhoz képest mintegy százszor kevésbé hatékonyak. Ebből következik, hogy az everolimuszt tartják a teljes farmakológiai aktivitás döntő részéért felelős vegyületnek.
Elimináció
Előrehaladott szolid tumoros betegeknél az everolimusz átlagos orális clearance-e (CL/F) napi 10mg‑os dózis adását követően 24,5l/óra volt. Az everolimusz átlagos eliminációs felezési ideje kb. 30 óra.
Daganatos betegeken specifikus exkréciós vizsgálatokat nem végeztek. Azonban vannak transzplantált betegekkel végzett vizsgálatokból rendelkezésre álló adatok. Egyetlen adag izotóppal jelölt everolimusz és ciklosporin együttes alkalmazását követően a radioaktivitás 80%-a a székletből volt visszanyerhető, míg 5%-a a vizeletben választódott ki. Az anyavegyület nem volt kimutatható sem a vizeletben sem a székletben.
Dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetika
Az everolimusz előrehaladott szolid tumoros betegeknek történő adását követően a dinamikus egyensúlyi állapotú AUC0-τ az 5 és 10mg közötti napi dózistartományban a dózissal arányos volt. A dinamikus egyensúlyi állapot 2 héten belül kialakult. A Cmax 5 és 10mg között a dózissal arányos. A tmax az adagolást követően 1-2 órával kialakul. Dinamikus egyensúlyi állapotban jelentős összefüggés volt az AUC0-τ és az adagolás előtti minimális koncentráció között.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Az everolimusz biztonságosságát, tolerabilitását és farmakokinetikáját az everolimusz tabletta egyetlen per os adagjával végzett két vizsgálattal értékelték olyan 8, illetve 34 vizsgálati alanynál, akiknek a normális májműködésű alanyokhoz képest beszűkült májfunkciójuk volt.
Az első vizsgálatban a 8, közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegnél az everolimusz AUC-értéke a 8, normális májfunkciójú betegéhez képest a duplája volt.
A második vizsgálatban a 34, különböző mértékben károsodott májműködésű betegnél az egészséges alanyokhoz viszonyítva az expozíció (vagyis az AUC0-inf) az enyhe (Child-Pugh A stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél 1,6-szeresére, a közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél 3,3-szeresére, a súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél pedig 3,6-szeresére nőtt.
A májkárosodásban szenvedő betegeknél a többszöri adagolás farmakokinetikai jellemzőinek szimulációja alátámasztja a Child-Pugh stádiumuk alapján történő adagolási ajánlásokat.
A két vizsgálat eredményei alapján a májkárosodásban szenvedő betegek esetén a dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Vesekárosodás
Százhetven, előrehaladott szolid tumoros beteg populációs farmakokinetikai elemzése során nem észlelték, hogy a kreatinin-clearance (25-178 ml/perc) jelentős hatást gyakorolna az everolimusz orális clearance-ére (CL/F). A transzplantációt követő vesekárosodás (kreatinin-clearance tartomány: 11‑107ml/perc) a transzplantált betegeknél nem befolyásolta az everolimusz farmakokinetikáját.
Idősek
Egy daganatos betegeken végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatban nem mutatták ki, hogy az életkor (27-85 év) jelentős hatást gyakorolna az everolimusz oralis clearance-ére.
Etnikai hovatartozás
Az orális clearance (CL/F) a hasonló májműködésű japán és a fehér daganatos betegeknél hasonló. Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a CL/F a feketebőrű transzplantált betegeknél átlagosan 20%-kal magasabb.
Gyógyszerészeti jellemzők - EVEROLIMUS 5 MG
Butil-hidroxitoluol (E321)
Hipromellóz (E464)
Laktóz
Laktóz-monohidrát
Kroszpovidon (E1202)
Magnézium-sztearát (E470b)
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
OPA/Al//PVC/Al buborékcsomagolás
Everolimus Krka 2,5mg tabletta: 30 vagy 90 tablettát tartalmazó csomagolásban érhető el.
Everolimus Krka 5mg és 10mg tabletta: 10, 30 vagy 90 tablettát tartalmazó csomagolásban érhető el.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás:II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható