EZOLETA 10 MG TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - EZOLETA 10 MG
Primaer hypercholesterinaemia
Az Ezoleta HMG-CoA-reduktáz-gátlóval (sztatinnal) együtt, diéta mellett adva, primaer (heterozygota familiaris és nem familiaris) hypercholesterinaemiában szenvedő betegek adjuváns kezelésére javallott, amennyiben az önmagában adott sztatin hatása nem elégséges.
Az Ezoleta önmagában, diéta mellett adva, primaer (heterozygota familiaris és nem familiaris) hypercholesterinaemiában szenvedő betegek adjuváns kezelésére javallott, akiknél a sztatin adása nem megfelelő, vagy nem tolerált.
Cardiovascularis események megelőzése
Az Ezoleta a coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegeknél, sztatin-kezelés mellett vagy sztatinnal történő egyidejű alkalmazás megkezdésekor a cardiovascularis események (lásd 5.1pont) kockázatának csökkentésére javallott.
Homozygota familiaris hypercholesterinaemia (HoFH)
Az Ezoleta sztatinnal együtt, diéta mellett adva HoFH-ban szenvedő betegek adjuváns kezelésére javallott. A betegek egyéb adjuváns kezelést is kaphatnak (pl.LDL-aferezis).
Homozygota sitosterinaemia (fitosterinaemia)
Az Ezoleta diéta mellett adva, homozygota familiaris sitosterinaemiában szenvedő betegek adjuváns kezelésére javallott.
Adagolás
Az Ezoleta-kezelést megelőzően a beteget standard, alacsony koleszterintartalmú diétára kell beállítani, amit a kezelés alatt is folytatni kell.
A javasolt dózis napi egy 10mg-os Ezoleta tabletta, amit bármely napszakban, étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni.
Az Ezoleta valamely sztatinhoz való hozzáadásakor vagy az alkalmazott sztatin javasolt szokásos kezdő dózisát, vagy a már bevált magasabb sztatin dózis alkalmazását kell folytatni. Ebben az esetben az adott sztatin adagolására vonatkozó javaslatot kell követni.
Alkalmazás coronaria–betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegeknél
Coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegeknél az inkrementális cardiovascularis esemény csökkentésére 10mg Ezoleta adható sztatinnal, bizonyítottan kedvező cardiovascularis hatással.
Együttadás epesavkötő szerekkel
Az Ezoleta az epesavkötő szerek bevétele előtt legalább 2órával korábban, vagy azok bevétele után legalább 4órával később adandó.
Idősek
Idős betegek esetében nem szükséges a dózist módosítani (lásd5.2pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban nem szükséges a dózist módosítani (lásd5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám:5‑6) a dózist nem szükséges módosítani. Az Ezoleta-kezelés nem javasolt közepesen súlyos (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám:7‑9), illetve súlyos (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám:>9) májfunkciózavar esetén (lásd 4.4 és 5.2pont).
Gyermekek és serdülők
A kezelést kizárólag szakember felügyelete alatt lehet elkezdeni.
6év feletti gyermekek és serdülők: az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 6és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok ismertetése a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
Az Ezoleta sztatinnal történő együttes alkalmazásakor a sztatin dózisával kapcsolatban szakvéleményt kell kérni gyermekek esetében.
6évesnél fiatalabb gyermekek: az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 6évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A készítmény szájon át alkalmazandó.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Ha az Ezoleta-t valamely sztatinnal együtt alkalmazzák, kérjük, olvassa el az adott gyógyszer alkalmazási előírását.
Az Ezoleta és valamely sztatin együttadása ellenjavallt terhességben és szoptatás alatt.
Az Ezoleta és valamely sztatin együttadása ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél aktív májbetegség vagy tisztázatlan eredetű, tartós szérum transzaminázszint-emelkedés áll fenn.
Ha az Ezoleta-t valamely sztatinnal együtt alkalmazzák, kérjük, olvassa el az adott gyógyszer alkalmazási előírását.
Májenzimek
Az ezetimib és valamely sztatin kombinációs alkalmazásával végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban ismételt (a normál tartomány felső határának – NTFH – háromszorosát elérő, illetve meghaladó) transzaminázszint-emelkedést észleltek. Ha az Ezoleta-t valamely sztatinnal együtt alkalmazzák, akkor a kezelés elkezdésekor, illetve az adott sztatinra vonatkozó ajánlásoknak megfelelően májfunkciós vizsgálatokat kell végezni (lásd4.8pont.)
Az IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) vizsgálatban 18144 coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező beteg randomizált módon kapott naponta vagy 10mg/40mg ezetimib/szimvasztatint (n=9067) vagy 40mg szimvasztatint (n=9077). A 6éves középértékű követési idő alatt az ezetimib/szimvasztatin mellett az egymást követő transzaminázszint-emelkedések (felső határérték legalább háromszorosa, vagy magasabb) aránya 2,5% volt, míg a szimvasztatin mellett 2,3% volt (lásd 4.8pont).
Egy kontrollos klinikai vizsgálatban több, mint 9000, krónikus vesebetegségben szenvedő beteg randomizálva kapott napi egyszeri 10mg ezetimibet 20mg szimvasztatinnal kombinációban (n=4650), illetve placebót (n=4620) (a követés középértéke 4,9év); a transzaminázszintek ismételt emelkedésének (>3× NTFH) incidenciája 0,7% volt az ezetimib és a szimvasztatin kombinációjának esetében és 0,6% a placebónál (lásd 4.8pont).
Vázizomzat
Az ezetimib forgalomba hozatalát követően beszámoltak myopathiáról és rhabdomyolysisről. A legtöbb beteg, akinél rhabdomyolysis fejlődött ki, az ezetimib mellett sztatint szedett. Nagyon ritkán beszámoltak rhabdomyolysisről az ezetimibet önmagában adva, és nagyon ritkán az ezetimibet olyan szerekkel együtt alkalmazva, amelyeknél a rhabdomyolysis kialakulásának fokozott a kockázata. Ha myopathia gyanúja áll fenn az izomtünetek alapján, illetve bizonyított, mert a kreatin-foszfokináz (CPK) szintje a normál felső határérték több mint tízszerese, azonnal fel kell függeszteni az Ezoleta, bármely sztatin, vagy bármely más említett szer alkalmazását, melyeket a beteg egyidejűleg szed. Minden beteget, aki elkezdi az Ezoleta-terápiát, fel kell világosítani a myopathia veszélyéről, és meg kell kérni, hogy azonnal számoljon be bármilyen megmagyarázhatatlan izomfájdalomról, izomérzékenységről és izomgyengeségről (lásd 4.8pont).
Az IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) vizsgálatban 18144 coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező beteg randomizált módon kapott naponta vagy 10mg/40mg ezetimib/szimvasztatint (n=9067) vagy naponta 40mg szimvasztatint (n=9077). A 6éves középértékű követési idő alatt az ezetimib/szimvasztatin mellett előforduló myopathia aránya 0,2% volt, míg a szimvasztatin esetében 0,1% volt, ahol a myopathia a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy izomfájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték, illetve a szérum kreatin-kináz értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték. Az ezetimib/szimvasztatin mellett előforduló rhabdomyolysis aránya 0,1% volt, míg a szimvasztatin esetében 0,2% volt, ahol a rhabdomyolysis a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy izomfájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték vesekárosodással, illetve értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték vesekárosodással, vagy a kreatin-kináz 10000NE/l vagy ennél magasabb vesekárosodás nélkül (lásd 4.8pont).
Egy kontrollos klinikai vizsgálatban több, mint 9000, krónikus vesebetegségben szenvedő beteg randomizálva kapott napi egyszeri 10mg ezetimibet 20mg szimvasztatinnal kombinációban (n=4650), illetve placebót (n=4620) (a követés középértéke 4,9év); a myopathia/rhabdomyolysis incidenciája 0,2% volt az ezetimib és szimvasztatin kombinációjának esetében és 0,1% a placebónál (lásd 4.8pont).
Májkárosodás
Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai nem ismertek, az Ezoleta alkalmazása ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2pont).
Gyermekek és serdülők
Egy 12hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték az ezetimib hatásosságát és biztonságosságát 6‑10éves, heterozygota familiaris és nem familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél. Az ezetimib hatását 12hétnél hosszabb ideig tartó kezelés esetén nem vizsgálták ebben a korcsoportban (lásd 4.2, 4.8, 5.1 és 5.2pont).
Az ezetimibet nem vizsgálták 6évesnél fiatalabb betegeknél (lásd 4.2 és 4.8pont).
Az ezetimib szimvasztatinnal történő együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát 10és betöltött 18. életév közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegek esetében, egy serdülőkorú fiúk (a Tanner-féle beosztás szerinti II stádium, vagy e felett), illetve legalább egy évvel a menarche után lévő lányok részvételével végzett, kontrollos, klinikai vizsgálat során értékelték.
Ebben a limitált kontrollos vizsgálatban, általában véve nem volt észlelhető a növekedésre, illetve a szexuális érésre vonatkozó hatás a serdülőkorú lányok vagy fiúk esetében, valamint a menstruációs ciklus hosszát érintő hatás sem volt a lányoknál. Azonban az ezetimib növekedésre, illetve szexuális érésre gyakorolt hatását >33hetes kezelési periódusra vonatkozóan nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.8pont).
Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 40mg‑nál magasabb dózisú szimvasztatinnal történő együttes alkalmazáskor nem vizsgálták 10 és betöltött 18. életév közötti gyermekgyógyászati betegeknél.
Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát szimvasztatinnal történő együttadás esetén 10évesnél fiatalabb gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.8pont).
Az ezetimib-terápia hosszú távú hatásait a felnőttkori morbiditásra és mortalitásra 18évesnél fiatalabb betegeknél még nem vizsgálták.
Fibrátok
Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát a fibrátokkal való együttes alkalmazás esetén nem állapították meg.
Ezoleta-t és fenofibrátot együtt szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag‑vizsgálatokra van szükség és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.5és 4.8 pont).
Ciklosporin
Az Ezoleta és a ciklosporin együttes alkalmazását körültekintően kell elkezdeni. A ciklosporin‑koncentrációt folyamatosan ellenőrizni kell azoknál a betegeknél, akik ciklosporint és Ezoleta-t szednek egyidejűleg (lásd 4.5pont).
Antikoagulánsok
Ha az Ezoleta-t warfarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal adjuk, a nemzetközi normalizált arányt (INR) megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.5pont).
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Az ezetimib és a különféle ismert, az 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, valamint a 3A4 citokróm P450 izoenzimeken, illetve az N-acetiltranszferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között klinikailag szignifikáns interakciót nem észleltek.
Klinikai interakciós vizsgálatokban, együttadás esetén az ezetimib nem befolyásolta a dapszon, a dextrometorfán, a digoxin, az orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiol és levonorgesztrel), a glipizid, a tolbutamid vagy a midazolám farmakokinetikáját. Az ezetimibbel együtt adott cimetidin nem befolyásolta az ezetimib biohasznosíthatóságát.
Antacidok
Antacidokkal együtt adva az ezetimib felszívódásának üteme lassúbb, azonban az ezetimib biohasznosulása nem változik. A felszívódási sebesség csökkenésének feltehetően nincs klinikai jelentősége.
Kolesztiramin
Kolesztiraminnal való együttes alkalmazás körülbelül55%-kal csökkentette az össz-ezetimib (ezetimib és ezetimib-glükuronid) AUC átlagértékét. Az Ezoleta és a kolesztiramin kombinációjától várható nagyobb mértékű alacsony denzitású lipoproteinszint- (LDL-C) csökkenés ezen interakció miatt csökkenhet (lásd4.2pont).
Fibrátok
Ezoleta és fenofibrát egyidejű alkalmazása esetén a kezelőorvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy fennáll a cholelithiasis és az epebetegség kialakulásának veszélye (lásd 4.4 és 4.8pont).
Ezoleta-t és fenofibrátot egyidejűleg szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag‑vizsgálatokra van szükség és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.8pont).
A fenofibrát, valamint a gemfibrozil egyidejű alkalmazása enyhén megemelte az össz‑ezetimib‑koncentrációt (kb. 1,5-szeresére fenofibrát, kb. 1,7-szeresére gemfibrozil esetén).
Az Ezoleta más fibrátokkal való együttadását nem vizsgálták.
A fibrátok fokozhatják a koleszterin epével történő kiválasztását, ami cholelithiasishoz vezethet. Állatokon végzett vizsgálatokban az ezetimib fokozta az epehólyagban lévő epe koleszterintartalmát, de nem minden fajnál (lásd5.3pont). Az Ezoleta terápiás használatával összefüggő litogén kockázat nem zárható ki.
Sztatinok
Az ezetimib és atorvasztatin, szimvasztatin, pravasztatin, lovasztatin, fluvasztatin, vagy rozuvasztatin együttes alkalmazásakor klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót nem észleltek.
Ciklosporin
8, veseátültetés után lévő, állandó dózisú ciklosporinnal kezelt betegekkel (kreatitin‑clearance>50ml/perc) végzett vizsgálatban, az ezetimib 10mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 3,4‑szer (2,3‑7,9‑szeres tartományban) nagyobb volt, mint egy másik vizsgálatban lévő egészséges egyénekben (n=17). Egy másik vizsgálatban, veseátültetés után lévő, súlyos vesekárosodásban szenvedő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt beteg össz-ezetimib expozíciója 12-szeresre nőtt a csak ezetimibbel kezelt párhuzamos kontrollokhoz képest. Egy kétrészes keresztvizsgálatban 12egészséges alany 8napon át napi 20mg ezetimibet kapott, a 7.napon pedig egyszeri 100mg ciklosporint. A vizsgálat során a ciklosporin AUC átlagos 15%-os növekedését figyelték meg (a 10%‑os csökkenés és 51%-os növekedés tartományban) a kizárólag napi egyszeri 100mg ciklosporin alkalmazásával összehasonlítva. Vesetranszplantált betegek esetében az ezetimibbel együttesen alkalmazott ciklosporin expozíciójának hatásáról kontrollos vizsgálatot nem végeztek. Ezoleta-terápia megkezdésekor óvatossággal kell eljárni ciklosporin-kezelésre beállított betegeknél. Az Ezoleta és ciklosporin együttes alkalmazásakor a ciklosporin-koncentrációt monitorozni kell (lásd4.4pont).
Antikoagulánsok
Napi egyszeri 10mg ezetimib együttes adása nem volt hatással a warfarin biohasznosíthatóságára és a protrombinidőre egy 12 egészséges, felnőtt férfin végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány (INR) növekedéséről olyan betegek esetében, akiknél Ezoleta-t és warfarint, illetve fluindiont együttesen alkalmaztak. Amennyiben az Ezoleta-t wafarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal alkalmazzák egyidejűleg, az INR-értéket megfelelően ellenőrizni kell (lásd4.4pont).
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Az Ezoleta valamely sztatinnal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt terhesség és szoptatás idején (lásd4.3pont). Ezzel kapcsolatban el kell olvasni az adott sztatin alkalmazási előírását.
Terhesség
Az Ezoleta-t a terhesség ideje alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha erre egyértelműen szükség van. Az Ezoleta terhesség idején való alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatokon végzett kísérletek során a monoterápiában alkalmazott ezetimib sem közvetlen, sem közvetett módon nem gyakorolt káros hatást a terhesség lefolyására, a magzati fejlődésre, a szülésre és a születés utáni fejlődésre (lásd5.3pont).
Szoptatás
Az Ezoleta nem adható szoptatás idején. Patkányokon végzett vizsgálatok eredménye szerint az ezetimib kiválasztódik az anyatejjel. Az ezetimib humán anyatejbe történő kiválasztására nincs adat.
Termékenység
Az ezetimib humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok. Az ezetimib nem gyakorolt hatást a termékenységre hím és nőstény patkányoknál (lásd 5.3pont).
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azonban gépjárművezetésnél és gépek kezelésénél számításba kell venni, hogy szédülést már jelentettek mellékhatásként.
A mellékhatások táblázatos felsorolása (klinikai vizsgálatok és forgalomba hozatalt követő tapasztalatok)
Legfeljebb 112hetes időtartalmú klinikai vizsgálatokban napi 10mg ezetimibet önmagában adtak 2396betegnek, vagy sztatinnal együtt alkalmazták 11308 betegnél, vagy fenofibráttal együtt alkalmazták 185betegnél. A mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek voltak. A mellékhatások együttes előfordulási gyakorisága hasonló volt az ezetimib- és a placebokezelés esetén. A gyógyszerszedést mellékhatás miatt megszakító betegek aránya is hasonló volt az ezetimib- és a placebocsoportban.
Ezetimib önmagában vagy valamely sztatinnal együtt adva:
A következő mellékhatásokat figyelték meg az ezetimibet önmagában szedő betegeknél (n=2396), a placebót kapó betegek (n=1159) körében megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal, illetve az ezetimibet valamely sztatinnal együtt szedő betegeknél (n=11308), a sztatint önmagában kapó betegek (n=9361) körében megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal. A forgalomba hozatalt követő mellékhatások olyan jelentésekből származnak, melyekben az ezetimibet vagy önmagában vagy sztatinnal együtt alkalmazták. Azon mellékhatásokat, melyek az ezetimib klinikai vizsgálatai során figyeltek meg (monoterápiában alkalmazva vagy sztatinnal együtt szedve) vagy a forgalomba hozatalt követően jelentettek, melyekben az ezetimibet vagy önmagában vagy sztatinnal együtt alkalmazták, az alábbi táblázat tartalmazza (lásd 1. Táblázat). A mellékhatások érintett szervrendszer és gyakoriság alapján kerülnek felsorolásra.
A gyakoriságokat a következőképpen definiálták: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100-<1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert (a rendelkezésre álló gyakorisági adatokból nem állapítható meg).
1. Táblázat
Mellékhatások
| Szervrendszer Gyakoriság | Mellékhatások |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem ismert | thrombocytopenia |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem ismert | túlérzékenység, beleértve a kiütést, a csalánkiütést, az anaphylaxiát és az angiooedemát |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori | csökkent étvágy |
| Pszichiátriai kórképek | |
| Nem ismert | depresszió |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | fejfájás |
| Nem gyakori | paraesthesia |
| Nem ismert | szédülés |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Nem gyakori | hőhullámok; hypertonia |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori | köhögés |
| Nem ismert | dyspnoea |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | hasi fájdalom; hasmenés; flatulentia |
| Nem gyakori | dyspepsia; gastrooesophagealis reflux‑betegség; hányinger; szájszárazság; gastritis |
| Nem ismert | hasnyálmirigy‑gyulladás, constipatio |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Nem ismert | hepatitis, cholelithiasis; cholecystitis |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Nem gyakori | pruritus; kiütés; csalánkiütés |
| Nem ismert | erythema multiforme |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Gyakori | myalgia |
| Nem gyakori | arthralgia; izomgörcsök; nyaki fájdalom; hátfájdalom; izomgyengeség; végtagfájdalom |
| Nem ismert | myopathia/rhabdomyolysis (lásd 4.4 pont) |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Gyakori | fáradtság |
| Nem gyakori | mellkasi fájdalom, fájdalom; gyengeség; perifériás ödéma |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |
| Gyakori | megnövekedett GOT- és/vagy GPT értékek |
| Nem gyakori | megnövekedett CPK vérszint; megnövekedett gamma‑glutamiltranszferázszint; a normálistól eltérő májfunkciós tesztek |
Ezetimib fenofibráttal együtt adva:
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: hasi fájdalom (gyakori).
Kevert hyperlipidaemiában szenvedő betegek bevonásával végzett multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat során 625beteget kezeltek 12hétig, 576-ot pedig 1évig. Ebben a vizsgálatban 172beteget kezeltek ezetimibbel és fenofibráttal 12hétig és 230beteget kezeltek ezetimibbel és fenofibráttal (beleértve 109beteget, akik az első 12héten csak ezetimibet kaptak) 1évig. Ennek a vizsgálatnak nem volt célja a kezelési csoportok ritka események szempontjából történő összevetése. A szérum transzamináz-szintekben bekövetkező klinikailag jelentős emelkedések (a normál felső határérték több mint háromszorosát ismételten elérő) előfordulási gyakorisága (95%-os CI) a fenofibrát‑monoterápiában részesülők körében 4,5% (1,9‑8,8), az ezetimibet fenofibráttal szedők körében pedig 2,7% (1,2‑5,4) volt, a kezelési expozícióhoz igazítva. A cholecystectomia ennek megfelelő előfordulási gyakorisága 0,6% (0,0‑3,1) volt a fenofibrát-monoterápia, és 1,7% (0,6‑4,0) az ezetimib fenofibráttal való együttes alkalmazása esetén (lásd4.4 és 4.5pont).
Gyermek és serdülőkorú (6‑18éves) betegek
Egy heterozygota familiaris és nem familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermek (6‑10éves) betegek bevonásával végzett vizsgálatban (n=138) az ALAT- és/vagy az ASAT‑értékek (NTFH háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimibet kapó betegek 1,1%‑ánál (1beteg), szemben a placebocsoportban megfigyelt 0%‑kal. A CPK‑szint emelkedés (≥10× NTFH) nem volt. Myopathiáról nem számoltak be.
Egy másik vizsgálat során, amelyet heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő serdülőkorú (10 és betöltött 18. éves kor közötti) betegek (n=248) bevonásával végeztek, az ALAT- és/vagy az ASAT‑értékek (NTFH háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimib/szimvasztatint kapó betegek 3%‑ánál (4beteg), összevetve a szimvasztatin‑monoterápiában részesülő betegek között mért 2%‑kal (2beteg); míg a CPK‑szint (≥10 × NTFH) emelkedését illetően az emelkedés 2% volt (2beteg) az ezetimib/szimvasztatin‑csoportban, és 0% volt a szimvasztatin-monoterápiában részesülőknél. Myopathiáról nem számoltak be.
Ezek a vizsgálatok nem voltak alkalmasak a ritka mellékhatások összehasonlítására.
Coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegek
Az IMPROVE-IT vizsgálatban (lásd 5.1pont) 18144 vagy 10 mg/40mg ezetimib/szimvasztatinnal (n=9067; akik 6%‑ánál emelték az adagot 10mg/80mg ezetimib/szimvasztatinra) vagy 40mg szimvasztatinnal (n=9077; akik 27%‑ánál emelték az adagot 80mg szimvasztatinra) kezelt betegek bevonásával a biztonságossági profil hasonló volt a 6éves középértékű követési idő alatt. Azon betegek aránya, akiknél a mellékhatások miatt fel kellett függeszteni a kezelést az ezetimib/szimvasztatinnal kezelteknél 10,6%, a szimvasztatinnal kezelteknél 10,1% volt. Az ezetimib/szimvasztatin mellett előforduló myophathia aránya 0,2% volt, míg a szimvasztatin esetén 0,1% volt, ahol a myopathia a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy izomfájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték, illetve a szérum kreatin-kináz értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték. Az ezetimib/szimvasztatin mellett előforduló rhabdomyolysis aránya 0,1% volt, míg a szimvasztatin esetén 0,2% volt, ahol a rhabdomyolysis a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy izomfájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték vesekárosodással, illetve értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték vesekárosodással, vagy a kreatin-kináz 10000NE/l vagy ennél magasabb vesekárosodás nélkül. Az ezetimib/szimvasztatin mellett a transzaminázszintek egymás utáni emelkedésének (≥3×NTFH) aránya 2,5% volt, míg szimvasztatin esetén 2,3% volt (lásd 4.4pont). Az epehólyaggal összefüggő mellékhatásokat ezetimib/szimvasztatint kapó betegek 3,1%‑ánál jelentettek, szemben a szimvasztatint kapók 3,5%‑ával. A hospitalizációt igénylő cholecystectomiák aránya 1,5% volt mindkét kezelési csoportban. Rákot (meghatározás szerint bármely rosszindulatú daganatot) a vizsgálat alatt 9,4%‑nál diagnosztizáltak szemben a 9,5%‑kal.
Krónikus vesebetegségben szenvedő betegek
A SHARP (Study of Heart and Renal Protection) vizsgálatban (lásd 5.1pont) több mint 9000beteget napi egyszeri 10mg ezetimib és 20mg szimvasztatin fix kombinációjával (n=4650) vagy placebóval (n=4620) kezeltek, a biztonságossági profil hasonló volt a 4,9éves középértékű követési idő alatt. Ebben a vizsgálatban csak a súlyos nemkívánatos eseményeket és a kezelés valamely nemkívánatos esemény miatti felfüggesztését rögzítették. A kezelés mellékhatás miatt történő felfüggesztésének aránya hasonló volt (10,4% az ezetimib és szimvasztatin kombinációjával és 9,8% a placebóval kezelt betegek esetében). A rhabdomyolysis/myopathia incidenciája 0,2% volt az ezetimib és szimvasztatin kombinációjával és 0,1% a placebóval kezelt betegek esetében. A transzaminázok szintjének ismételt emelkedése (>3× NTFH) az ezetimib és szimvasztatin kombinációjával kezelt betegek 0,7%‑ánál, a placebóval kezelt betegek 0,6%‑ánál fordult elő (lásd 4.4pont). Ebben a vizsgálatban az előre meghatározott mellékhatások incidenciája nem növekedett statisztikailag szignifikánsan, beleértve a daganatos megbetegedéseket (9,4% az ezetimib és szimvasztatin kombinációja, 9,5% a placebo esetében), a hepatitist, a cholecystectomiát, vagy az epekővel kapcsolatos komplikációkat, illetve a pancreatitist.
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei
Kontrollos, monoterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban a klinikailag szignifikáns szérum transzaminázszintek (az NTFH háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó ALAT- és/vagy ASAT-értékek) emelkedésének incidenciája hasonló volt az ezetimib- (0,5%) és a placebo- (0,3%) kezelés esetén. A kombinációs klinikai vizsgálatokban ez az incidencia 1,3% volt az ezetimibet és valamely sztatint kombinációban szedő betegek és 0,4% volt a kizárólag sztatinnal kezelt betegek körében. A fenti szintek emelkedése általában klinikai tünetek nélkül jelentkezett, nem fordult elő egyidejű cholestasis, és a gyógyszerszedés megszakítása után, vagy a kezelés folytatása során a kiindulási értékre álltak vissza (lásd 4.4pont).
Klinikai vizsgálatokban a normál felső határérték több mint tízszeresét meghaladó CPK-szintet az ezetimibet önmagában kapó 1674betegből négynél (0,2%), míg a 786 placebót kapó beteg közül egynél (0,1%) észleltek. Az ezetimibet sztatinnal együtt alkalmazó betegeknél ez az arány 917-ből egy (0,1%), míg a sztatint önmagában szedő betegeknél 929-ből négy (0,4%) volt. A myopathia és a rhabdomyolysis előfordulása nem volt nagyobb arányú az ezetimibbel összefüggésben, mint a megfelelő kontrollcsoportokban (placebo vagy sztatin önmagában) (lásd 4.4pont.).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A 15egészséges vizsgálati alanyon, napi 50mg ezetimib alkalmazásával, maximum 14napon át folytatott kezelés, valamint a 18 primaer hypercholesterinaemiában szenvedő vizsgálati alanyon, napi 40mg ezetimib alkalmazásával, maximum 56napon át folytatott kezelés általában jól tolerálhatónak bizonyult. Állatokon végzett vizsgálatokban, patkányban és egérben az ezetimib egyszeri 5000mg/ttkg peros dózisa, kutyákon az egyszeri 3000mg/ttkg peros dózisa nem váltott ki toxikus tüneteket.
Néhány esetben jelentettek túladagolást ezetimib esetén, a legtöbb esetben nem léptek fel mellékhatások. A jelentett mellékhatások nem voltak súlyosak. Túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni.
Farmakológiai tulajdonságok - EZOLETA 10 MG
Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, ATC kód: C10AX09
Hatásmechanizmus
Az Ezoleta a lipidcsökkentő gyógyszerek egy új osztályához, a koleszterin és a rokon növényi szterinek (szterolok) bélből való felszívódását szelektíven gátló vegyületekhez tartozik. Az Ezoleta peros alkalmazva aktív, a koleszterincsökkentő vegyületek más típusaitól (pl. sztatinok, epesavkötő gyanták, fibrinsav-származékok és növényi sztanolok) eltérő hatásmechanizmussal rendelkező vegyület. Az ezetimib célmolekulája a Niemann-Pick C1-Like1 (NPC1L1) szterin-transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterinek intestinalis felvételéért felelős.
Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, és ezzel csökkenti a bélből a májba jutó koleszterin mennyiségét. A sztatinok a májban folyó koleszterinszintézist csökkentik, és e két eltérő mechanizmus együttesen fokozott koleszterincsökkenést eredményez. Egy kéthetes, 18hypercholesterinaemiás betegen végzett vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54%‑kal csökkentette a koleszterin felszívódását.
Farmakodinámiás hatások
Számos preklinikai vizsgálat történt az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatása szelektivitásának felmérése érdekében. Az ezetimib gátolta a [14C]-koleszterin abszorpcióját, de nem befolyásolta a trigliceridek, a zsírsavak, az epesavak, a progeszteron, az etinil-ösztradiol, vagy a zsíroldékony A- és D-vitamin felszívódását.
Epidemiológiai vizsgálatok azt igazolták, hogy a cardiovascularis morbiditás és mortalitás egyenesen arányos az össz-C- és az LDL-C-szinttel, és fordítottan arányos a HDL-C-szinttel.
Az ezetimib együttadása sztatinnal hatékonyan csökkenti a cardiovascularis események kockázatát coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegeknél.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Kontrollos klinikai vizsgálatokban az önmagában vagy valamely sztatinnal együtt adott ezetimib szignifikáns mértékben csökkentette az összkoleszterin- (össz-C), az LDL-koleszterin- (LDL-C), az apolipoproteinB- (ApoB), és a triglicerid- (TG) szinteket és növelte a HDL-koleszterin- (HDL-C) szintet a hypercholesterinaemiában szenvedő betegekben.
Primaer hypercholesterinaemia
769, már sztatin-monoterápiában részesülő, de a Nemzeti Koleszterin Felvilágosítási Programban (National Cholesterol Education Program – NCEP) megcélzott LDL-C-szintet (2,6‑4,1mmol/l [100‑160mg/dl], a kiindulási értéktől függően) még el nem érő, hypercholesterinaemiás beteg bevonásával végzett, kettős vak, placebokontrollos, 8hetes vizsgálatban a betegek folyamatban lévő sztatin-kezelését randomizációt követően 10mg ezetimib- vagy placebo-kezeléssel egészítették ki.
A kombinációs kezelés kezdetekor a megcélzott LDL-C-szintet el nem érő sztatinnal kezelt betegek körében (~82%), a vizsgálat végpontját jelentő megcélzott LDL-C-szintet szignifikánsan nagyobb arányban (az esetek 72%-ában) sikerült elérni a randomizáció során az ezetimib-csoportba került betegek esetében, mint a placebocsoportban (19%). A megfelelő LDL-C-szintek csökkenései szignifikánsan eltérőek voltak (25% ezetimibbel, a 4% placebóhoz viszonyítva). Azon kívül, a fennálló sztatin-terápia kiegészítéseként adott ezetimib a placebo-kezeléshez viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin-, az ApoB- és TG-szinteket, és növelte a HDL‑C‑szintet. A fennálló sztatin-terápiához adott ezetimib, illetve placebo-kezelés a C-reaktív proteinszint medián értékét 10%-kal, illetve 0%-kal csökkentette a kiindulási értékhez viszonyítva.
Két, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, 1719primaer hypercholesterinaemiás beteg bevonásával végzett, 12hetes vizsgálatban a 10mg ezetimib a placebo-kezeléshez viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin- (13%), az LDL-C- (19%), az ApoB- (14%) és a TG- (8%) szinteket és növelte a HDL-C- (3%) szintet. Ezen kívül az ezetimibnek nem volt hatása a zsíroldékony A-, D- és E-vitaminok plazmakoncentrációjára, a protrombinidőre és – egyéb lipidcsökkentő szerekhez hasonlóan – nem befolyásolta hátrányosan a mellékvesekéreg hormonok termelését.
Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollos klinikai vizsgálat (ENHANCE‑vizsgálat) során 720heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő beteg 2évig randomizáltan kapott vagy 10mg ezetimibet 80mg szimvasztatinnal kombinációban (n=357), vagy 80mg szimvasztatint (n=363). A vizsgálat fő célja az volt, hogy a szimvasztatin-monoterápiával összehasonlítva megállapítást nyerjen az ezetimib/szimvasztatin kombinációs terápia hatása az arteria carotis intima‑media vastagságára (IMT). Ennek a közvetett markernek a hatása a cardiovascularis morbiditásra és mortalitásra még mindig nem bizonyított.
A B‑módú ultrahangmérés alapján az elsődleges végpont, az IMT átlagértékének változása mind a hat carotis szegmensben, nem különbözött szignifikánsan (p=0,29) a két kezelési csoportban. A vizsgálat kétéves időtartama alatt az intima‑media vastagodása a 80mg szimvasztatinnal kombinációban adott 10mg ezetimib mellett 0,0111mm‑rel, míg a 80mg szimvasztatin mellett 0,0058mm‑rel nőtt (a vizsgálat kezdetén mért carotis IMT átlagérték a két csoportban 0,68mm, illetve 0,69mm volt).
A 80mg szimvasztatinnal kombinációban adott 10mg ezetimib szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette az LDL‑C, az összkoleszterin, az ApoB és a TG szintjeit, mint a 80mg szimvasztatin. A HDL‑C százalékban mért növekedése hasonló volt a két kezelési csoportban. A 80mg szimvasztatinnal kombinációban adott 10mg ezetimibbel kapcsolatban jelentett mellékhatások összhangban álltak az ezetimib ismert mellékhatás‑profiljával.
Gyermekek és serdülők
Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollos vizsgálat során 138 (59fiú és 79lány), 6‑10éves (átlagéletkor 8,3év) heterozygota familiaris vagy nem familiaris hypercholesterinaemiában (HeHF) szenvedő, a vizsgálat kezdetekor 3,74‑9,92mmol/l LDL-C‑szinttel rendelkező beteget 12hetes ezetimib-10mg vagy placebokezelésre randomizáltak.
A 12.héten az ezetimib jelentősen csökkentette az összkoleszterin- (-21% vs. 0%), az LDL-C- (-28% vs. -1%), az ApoB- (-22% vs. -1%) és nem‑HDL‑C‑szintet (-26% vs. 0%) a placebóhoz képest. A két kezelési csoportban az eredmények hasonlóak voltak a triglicerid és a HDL‑C (-6% vs. +8% és +2% vs. +1%) tekintetében.
Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollos vizsgálat során 10 és betöltött 18. életév közötti (átlagéletkor 14,2év), heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában (HeHF) szenvedő, a vizsgálatra történő jelentkezéskor 4,1 és 10,4mmol/l közötti LDL‑C-szinttel rendelkező 142fiút (Tanner-féle beosztás II.stádium, vagy a felett) és 106 menarche után lévő lányt vagy a 10mg ezetimib és (10mg, 20mg vagy 40mg) szimvasztatin együttes szedésére, vagy a szimvasztatin (10mg, 20mg vagy 40mg) önmagában történő, 6hétig tartó szedésére randomizáltak, valamint az ezt követő 27hétben vagy az ezetimib és 40mg szimvasztatin együttes szedésére, vagy 40mg szimvasztatin önmagában történő szedésére randomizáltak, majd a következő 20hétben, nyílt vizsgálatban, a résztvevők ezetimibet kaptak szimvasztatinnal (10mg, 20mg vagy 40mg).
A 6. hétre az ezetimibbel együttadott szimvasztatin (minden dózisban), összehasonlítva az önmagában adott szimvasztatinnal (minden dózisban), szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin- (38% vs. 26%), az LDL‑C- (49% vs. 34%), az ApoB- (39% vs. 27%), és a nem‑HDL‑C‑szintet (47% vs. 33%). A két kezelt csoportban az eredmények hasonlóak voltak a triglicerid és a HDL‑C (‑17% vs. ‑12% és +7% vs. +6%) tekintetében. A 33.héten mért eredmények összhangban voltak a 6.héten tapasztaltakkal, és az ezetimibet 40mg szimvasztatinnal kapó betegek közül (62%) többen érték el az NCEP/AAP (National Cholesterol Education Program/American Academy of Pediatrics) által kitűzött célt (<2,8mmol/l [110mg/dl]) az LDL‑C tekintetében, összehasonlítva a 40mg szimvasztatint kapó betegekkel (25%). Az 53.héten, a nyílt vizsgálat végén, a lipidparaméterre gyakorolt hatások megtartottak voltak.
Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 40mg‑nál magasabb dózisban adott szimvasztatinnal történő együttes alkalmazás során a 10 és betöltött 18. életév közötti gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták. Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát szimvasztatinnal történő együttadás esetén 10évnél fiatalabb gyermek betegeknél nem vizsgálták. Az ezetimib-terápia hosszú távú hatásait a felnőttkori morbiditásra és mortalitásra 18évesnél fiatalabb betegeknél még nem vizsgálták.
Cardiovascularis események megelőzése
Az IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat volt, amibe 18144beteget vontak be az akut coronaria szindróma (ACS; akár akut myocardialis infarctus [AMI], akárgy instabil angina [IA]) következtében történő hospitalizáció után legfeljebb 10nappal. Az acut coronaria szindróma megjelenésével egy időben az LDL‑C ≤125mg/dl (≤3,2mmol/l) volt azoknál a betegeknél, akik nem részesültek lipidcsökkentő-terápiában, illetve ≤100mg/dl (≤2,6mmol/l) volt, ha lipidcsökkentő-terápiában részesültek. Az összes beteget 1:1 arányban randomizálták vagy 10mg/40mg ezetimib/szimvasztatint kapó (n=9067) vagy 40mg szimvasztatint (n=9077) kapó csoportokba, és középértéken 6évig követték őket.
A betegek átlagéletkora 63,6év volt; a betegek 76%‑a férfi volt, 84%‑a volt kaukázusi és 27%‑a volt diabeteses. Az átlag LDL-C-érték a vizsgálatot kvalifikáló eseménykor 80mg/dl (2,1mmol/l) volt azoknál, akik lipidcsökkentő-kezelésben részesültek (n=6390) és 101mg/dl (2,6mmol/l) volt azoknál, akik korábban nem részesültek lipidcsökkentő-kezelésben (n=11594). Az akut coronaria szindróma miatt történő hospitalizációt megelőzően a betegek 34%‑a részesült sztatin‑kezelésben. Az első év végén, a folyamatos kezelésben részesülő betegeknél az átlag LDL-C szint 53,2mg/dl (1,4mmol/l) volt az ezetimib/szimvasztatin-csoportban és 69,9mg/dl (1,8mmol/l) volt a szimvasztatin-monoterápiás csoportban. A lipidértékeket általában azoknál a betegeknél érték el, akik továbbra is a vizsgálati terápiában maradtak.
Az elsődleges összetett végpont a cardiovascularis halálozás, súlyos coronaria események (MCE=major coronary events, mint a nem fatális myocardialis infarctus, a dokumentált instabil angina, ami hospitalizációt igényelt, vagy a randomizált kezelés után legalább 30nappal elvégzett bármilyen coronaria revaszkularizációs beavatkozás) és a nem fatális stroke volt. A vizsgálat bizonyította, hogy az ezetimib/szimvasztatin-kezelés előnyösen járult hozzá az elsődleges összetett végpont, a cardiovascularis halál, a MCE és a nem fatális stroke csökkenéséhez (6,4% relatív kockázat csökkenés, p=0,016) a szimvasztatinnal szemben. Az elsődleges végpont a 9067betegből 2572‑nél fordult elő (7éves Kaplan-Meier [KM] arány 32,72%) az ezetimib/szimvasztatin-csoportban és 9077betegből 2742‑nél fordult elő (7éves [KM] arány 34,67%) a csak szimvasztatin-csoportban (lásd 1.ábra és 1.táblázat). Ez a növekvő előny várhatóan hasonló lesz, mint a cardiovascularis események kockázatát bizonyítottan csökkentő egyéb sztatinok együttadásakor. A teljes mortalitás változatlan volt ebben a magas kockázati csoportban (lásd 1.táblázat).
A stroke típusaira általában előnyös volt; jóllehet a haemorrhagiás stroke enyhén, nem szignifikánsan emelkedett az ezetimib/szimvasztatin-csoportban a csak szimvasztatin-csoporthoz képest (lásd 2.táblázat). A haemorrhagiás stroke kockázatát ezetimib és nagyobb potenciállal rendelkező sztatin együttadásakor hosszú távú, végpontos vizsgálatokban nem értékelték.
Az ezetimib/szimvasztatin-kezelés hatása általában összhangban volt a nem, a kor, a rassz, a diabetes mellitus kórtörténet, a kiindulási lipidszint, a korábbi sztatin-kezelés, a korábbi stroke és a hypertonia szerinti számos alcsoportot érintő átfogó eredményekkel.
1.ábra: Az ezetimib/szimvasztatin hatása az elsődleges összetett végpontra, a cardiovascularis halálra, a súlyos coronaria eseményre vagy a nem fatális stroke-ra
Relatív hazárd, 0,936 (95%-os CI: 0,887‑0,988); p=0,016) Randomizációtól eltelt idő (évek) ezetimib/szimvasztatin szimvasztatin
2.táblázat: Súlyos cardiovascularis események kezelési csoportonként minden randomizált betegnél az IMPROVE-IT vizsgálatban
| Kimenetel |
Ezetimib/Szimvasztatin 10/40mga (n=9067) |
Szimvasztatin 40mgb (n=9077) |
Relatív hazárd (95%-os CI) |
p-érték | |||||
| n | K-M %c | n | K-M %c | ||||||
| Elsődleges összetett hatásossági végpont | |||||||||
| Cardiovascularis halál, súlyos coronaria események és nem fatális stroke) | 2572 | 32,72% | 2742 | 34,67% | 0,936 (0,887, 0,988) | 0,016 | |||
| Másodlagos összetett hatásossági végpontok | |||||||||
| Koszorúér-betegség miatti halál, nem fatális MI, sürgős coronaria revaszkularizáció 30nap után | 1322 | 17,52% | 1448 | 18,88% | 0,912 (0,847‑0,983) | 0,016 | |||
| MCE, nem fatális stroke, halálozás (bármely okból) | 3089 | 38,65% | 3246 | 40.25% | 0,948 (0,903‑0,996) | 0,035 | |||
| Cardiovascularis halál, nem fatális MI, instabil angina, ami hospitalizációt igényel, bármilyen revaszkularizáció, nem fatális stroke | 2716 | 34,49% | 2869 | 36,20% | 0,945 (0,897‑0,996) | 0,035 | |||
| Az elsődleges összetett végpont összetevői és kiválasztott hatásossági végpontok (meghatározott esemény első előfordulása bármely időpontban) | |||||||||
| Cardiovascularis halál | 537 | 6,89% | 538 | 6,84% | 1,000 (0,887‑1,127) | 0,997 | |||
| Súlyos coronaria esemény: | |||||||||
| Nem fatális MI | 945 | 12,77% | 1083 | 14,41% | 0,871 (0,798‑0,950) | 0,002 | |||
| Instabil angina, ami hospitalizációt igényelt | 156 | 2,06% | 148 | 1,92% | 1,059 (0,846‑1,326) | 0,618 | |||
| Coronaria revaszkularizáció 30nap után | 1690 | 21,84% | 1793 | 23,36% | 0,947 (0,886‑1,012) | 0,107 | |||
| Nem fatális stroke | 245 | 3,49% | 305 | 4,24% | 0,802 (0,678‑0,949) | 0,010 | |||
| Összes MI (fatális és nem fatális) | 977 | 13,13% | 1118 | 14,82% | 0,872 (0,800‑0,950) | 0,002 | |||
| Összes stroke (fatális és nem fatális) | 296 | 4,16% | 345 | 4,77% | 0,857 (0,734‑1,001) | 0,052 | |||
| Nem haemorrhagiás stroked | 242 | 3,48% | 305 | 4,23% | 0,793 (0,670‑0,939) | 0,007 | |||
| Haemorrhagiás stroke | 59 | 0,77% | 43 | 0,59% | 1,377 (0,930‑2,040) | 0,110 | |||
| Bármilyen okból bekövetkező halál | 1215 | 15,36% | 1231 | 15,28% | 0,989 (0,914‑1,070) | 0,782 | |||
a 6%-nál az ezetimib/szimvasztatin adagot 10 mg/80mg-ra emelték.
b 27%-nál a szimvasztatin adagot 80mg-ra emelték.
c Kaplan-Meier-féle becslés a 7.évnél.
d Beleértve az ischaemiás stroke-ot vagy a meghatározatlan típusú stroke-ot.
Súlyos cardiovascularis események megelőzése krónikus vesebetegségben
A Study of Heart and Renal Protection (SHARP) egy nemzetközi, randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálat volt, 9438 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg részvételével, akiknek a harmada a vizsgálat kezdetekor dialízisre szorult. Összesen 4650 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg kapta a 10mg ezetimib és 20mg szimvasztatin fix kombinációját, 4620 beteg placebót, és középértéken számolva 4,9évig követték az állapotukat. A betegek átlagéletkora 62év volt, 63% férfi, 72% kaukázusi, 23% diabeteses volt, és a dialízisre nem szoruló betegek becsült glomerulusfiltrációs rátája (eGFR) 26,5ml/perc/1,73m2 volt. A vizsgálatba való bevonáshoz lipidszintet nem határoztak meg feltételként. A kezdeti átlag LDL‑C‑szint 108mg/dl volt. Egy év múlva – azokat a betegeket is számolva, akik már nem szedték a vizsgálati gyógyszereket – az LDL‑C 26%‑kal csökkent az önmagában adott 20mg szimvasztatin esetében, és 38%‑kal a 10mg ezetimib és 20mg szimvasztatin kombinációjának esetében a placebóhoz képest.
A SHARP protokollban meghatározott elsődleges összehasonlítás a súlyos vascularis események (definíció szerint nem fatális MI vagy cardialis halálozás, stroke vagy bármilyen revaszkularizációs eljárás) eredeti szándék szerinti elemzése volt – csak azon betegeknél, akiket kiinduláskor ezetimib/szimvasztatin kombinációra (n=4193) vagy a placebocsoportba (n=4191) randomizáltak. A másodlagos analízisekben ugyanezt az összetett végpontot, valamint annak összetevőit külön‑külön is elemezték (a vizsgálat kezdetekor vagy 1év után) az ezetimib/szimvasztatin kombinációra (n=4650) vagy placebóra (n=4620) randomizált teljes kohorszra vonatkoztatva.
Az elsődleges végpontanalízis azt mutatta, hogy az ezetimib szimvasztatinnal kombinálva szignifikánsan csökkentette a súlyos vascularis események kockázatát (749betegnél fordult elő ilyen esemény a placebocsoportban, szemben a 639beteggel az ezetimib/szimvasztatin kombináció csoportjában), 16% (p=0,001) relatív kockázatcsökkenéssel.
A vizsgálat felépítése ugyanakkor nem tette lehetővé annak megítélését, hogy az ezetimib önmagában mekkora hatással járult hozzá a súlyos vascularis események kockázatának szignifikáns csökkentéséhez a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek körében.
A súlyos vascularis események egyes összetevőit a 3.táblázat mutatja az összes randomizált betegre vonatkoztatva. Az ezetimib szimvasztatinnal kombinálva jelentősen csökkentette a stroke és bármilyen revaszkularizáció kockázatát, és nem szignifikáns mértékű, számbeli különbség mutatkozott az ezetimib/szimvasztatin kombináció javára a nem fatális MI és cardialis halálozás vonatkozásában.
3.táblázat: Súlyos vascularis események a terápiás csoportok szerint a SHARP összes randomizált betege körébena
| Kimenetel | 10mg ezetimib és 20mg szimvasztatin kombinációja (n=4650) | Placebo (n=4620) | Kockázati arány (95%-os CI) | P-érték |
| Súlyos vascularis esemény | 701 (15,1%) | 814 (17,6%) | 0,85 (0,77-0,94) | 0,001 |
| Nem fatális MI | 134 (2,9%) | 159 (3,4%) | 0,84 (0,66-1,05) | 0,12 |
| Cardialis halálozás | 253 (5,4%) | 272 (5,9%) | 0,93 (0,78-1,10) | 0,38 |
| Bármilyen stroke | 171 (3,7%) | 210 (4,5%) | 0,81 (0,66-0,99) | 0,038 |
| Nem haemorrhagiás stroke | 131 (2,8%) | 174 (3,8%) | 0,75 (0,60-0,94) | 0,011 |
| Haemorrhagiás stroke | 45 (1,0%) | 37 (0,8%) | 1,21 (0,78-1,86) | 0,40 |
| Bármilyen revaszkularizáció | 284 (6,1%) | 352 (7,6%) | 0,79 (0,68-0,93) | 0,004 |
| Súlyos atheroscleroticus események (MAE)b | 526(11,3%) | 619(13,4%) | 0,83 (0,74-0,94) | 0,002 |
a A SHARP vizsgálat kezdetekor vagy 1év után ezetimib/szimvasztatin kombinációra vagy placebóra randomizált összes beteg eredeti kezelési szándék szerinti elemzése.
b Súlyos atheroscleroticus események definíciója: nem fatális myocardialis infarctus (MI), coronaria‑halálozás, nem haemorrhagiás stroke vagy bármilyen revaszkularizáció.
Az ezetimib és szimvasztatin kombinációjával elért abszolút LDL‑koleszterinszint‑csökkenés kisebb volt a vizsgálat kezdetekor alacsonyabb LDL‑C‑szinttel (<2,5mmol/l) rendelkező betegeknél, illetve a vizsgálat kezdetekor dializált betegeknél, és ennek megfelelően a kockázatcsökkenés e két csoportban kisebb mértékű volt.
Homozygota familiaris hypercholesterinaemia (HoFH)
Kettős vak, randomizált, 12hetes vizsgálatba olyan, a klinikai és/vagy genotipizáláson alapuló diagnózis szerint HoFH-ban szenvedő, 50beteget vontak be, akik LDL-aferezis mellett vagy anélkül atorvasztatin- vagy szimvasztatin- (40mg) terápiában részesültek. Az atorvasztatinnal (40mg vagy 80mg), vagy szimvasztatinnal (40mg vagy 80mg) együtt adott ezetimib a monoterápiában alkalmazott szimvasztatin vagy atorvasztatin dózisának 40mg-ról 80mg-ra való emelésével szemben szignifikánsan (15%-kal) csökkentette az LDL-C-szintet.
Homozygota sitosterinaemia (fitosterinaemia)
Egy kettős vak, placebokontrollos, 8hetes vizsgálatban 37homozygota sitosterinaemiában szenvedő beteg randomizáltan kapott 10mg ezetimibet (n=30), vagy placebót (n=7). Néhány beteg egyéb kezelést kapott (pl. sztatinok, gyanták). Az ezetimib szignifikánsan, a kiindulási értékhez viszonyítva 21, illetve 24%-kal csökkentette a két fő növényi szterin, a szitoszterin, illetve a kampeszterin szintjét. Ebben a betegcsoportban a szitoszterinszint csökkenésének a morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatása nem ismeretes.
Aortastenosis
A Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, melynek medián időtartama 4,4évig terjedt és 1873olyan beteg vett benne részt, akik Doppler‑mérés szerint 2,5‑4,0m/sec‑os aorta csúcsáramlási sebességgel jellemzett aszimptomatikus aortastenosisban (AS) szenvedtek. A vizsgálatba csak azokat a betegeket vonták be, akiknél az atheroscleroticus cardiovascularis megbetegedés kockázatának csökkentése céljából sztatin‑terápiára nem volt szükség. A betegeket 1:1arányban randomizálták placebót, illetve együttesen adott 10mg ezetimibet és 40mg szimvasztatint naponta szedő csoportokba.
Az elsődleges végpont a főbb cardiovascularis események csoportja volt, melybe beletartoznak: cardiovascularis halálozás, aortabillentyű‑csere (AVR) műtét, az aortastenosis progressziójának eredményeként bekövetkező pangásos szívelégtelenség (CHF), nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, coronaria arteria bypass graft (CABG), percutan coronaria intervenció (PCI), hospitalizáció instabil angina miatt és nem vérzéses stroke. A kulcsfontosságú másodlagos végpontokat az elsődleges végpont‑események egyes összesített alkategóriái alkották.
Az együttesen alkalmazott 10mg ezetimib és 40mg szimvasztatin a placebóval összehasonlítva nem csökkentette szignifikáns mértékben a főbb cardiovascularis események kockázatát. A fő végkimenetel 333betegnél (35,3%) fordult elő az ezetimib/szimvasztatin‑csoportban és 355betegnél (38,2%) a placebocsoportban (kockázati arány az ezetimib/szimvasztatin‑csoportban 0,96; 95%-os konfidencia intervallum: 0,83‑1,12; p=0,59). Aortabillentyű‑cserét 267betegnél (28,3%) hajtottak végre az ezetimib/szimvasztatin‑csoportban és 278betegnél (29,9%) a placebocsoportban (kockázati arány 1,00; 95%-os CI: 0,84‑1,18; p=0,97). Az ezetimib/szimvasztatin-csoportban kevesebb betegnél (n=148) lépett fel ischaemiás cardiovascularis esemény, mint a placebocsoportban (n=187) (kockázati arány 0,78; 95%-os CI: 0,63‑0,97; p=0,02), főként a coronaria arteria bypass graft műtéten átesett betegek alacsonyabb száma miatt.
Az ezetimib/szimvasztatin‑csoportban gyakrabban fordult elő rákos megbetegedés (105 a 70‑nel szemben, p=0,01). E megfigyelés klinikai relevanciája bizonytalan, mivel a nagyobb SHARP vizsgálatban a bármilyen daganatos betegség előfordulása az összbetegszámra vonatkozóan (438 az ezetimib/szimvasztatin-csoportban, szemben a 439‑cel a placebocsoportban) nem különbözött. Ezen kívül az IMPROVE-IT vizsgálatban az új daganatos megbetegedéssel rendelkező betegek összbetegszáma (853 az ezetimib/szimvasztatin-csoportban, szemben 863-mal a szimvasztatin‑csoportban) nem különbözött szignifikánsan és ezért a SEAS vizsgálatban találtakat a SHARP vagy az IMPROVE-IT vizsgálat nem igazolta.
Felszívódás
Peros adagolás után az ezetimib gyorsan felszívódik és jelentős mértékben farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib-glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) ezetimib-glükuronid esetén 1-2 óra, ezetimib esetén 4‑12óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan bármely injektálható vizes közegben.
Egyidejű étkezés (zsírban gazdag, illetve zsírt nem tartalmazó étrend) nem befolyásolta az ezetimib orális biohasznosulását, az ezetimibet 10mg-os tablettában adva. Az Ezoleta bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül.
Eloszlás
Az ezetimib 99,7%-ban, az ezetimib-glükuronid 88-92%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid-konjugációval (2.fázisú reakció) metabolizálódik, melyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (1.fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált állatfajok mindegyikében. A plazmában kimutatható, a beadott gyógyszerből származó két fő vegyület az ezetimib és az ezetimib‑glükuronid, melyek a fenti sorrendben, a plazmában kimutatott, az alkalmazott gyógyszerből származó összes vegyület 10‑20%‑át, illetve 80-90%-át teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib‑glükuronid lassú plazmaeliminációt és jelentős enterohepatikus cirkulációt mutatnak. Az ezetimib és ezetimib‑glükuronid felezési ideje körülbelül 22óra.
Elimináció
Humán alanyoknak adott 20mg 14C-ezetimib peros alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%-át lehetett az össz-ezetimibhez rendelni. A beadott radioaktivitás körülbelül 78%-a, illetve 11%-a volt visszanyerhető a székletben, illetve a vizeletben 10napos mintagyűjtés alatt. A beadás után 48órával a plazmában a radioaktivitás szintje a detektálási határ alá csökkent.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
Az ezetimib farmakokinetikája hasonló gyermekekben (≥6év) és felnőttekben. 6évesnél fiatalabb gyermekek csoportját tekintve farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők esetében a HoFH-ban vagy HeFH‑ban, illetve sitosterinaemiában szenvedő betegekre nézve van klinikai tapasztalat.
Idősek
Időskorú (≥65év) betegekben az össz-ezetimib plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiatal (18‑45év) felnőttekben mérhető szintnek. Az LDL-C-szint csökkenésének mértéke és az Ezoleta biztonságossága összevethető idős és fiatal betegek esetén. Ennek megfelelően idős betegek esetében nem szükséges a dózist módosítani.
Májkárosodás
Az ezetimib 10mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,7-szer nagyobb volt enyhe májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 5 vagy 6), mint egészséges egyénekben. Egy 14napos, ismételt dózisos (napi 10mg), közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 7–9) szenvedő betegeken végzett vizsgálatban az össz-ezetimibre vonatkozó átlag AUC az 1. és a 14.napon körülbelül 4-szerese volt az egészséges egyénekben mért értékeknek. Az enyhe májkárosodásban nincs szükség az adag módosítására. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh osztályozás szerinti pontszám:>9) a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai nem ismertek, az Ezoleta alkalmazása ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd4.4pont).
Vesekárosodás
Az ezetimib 10mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,5-ször nagyobb volt súlyos vesebetegségben (n=8; átlagos kreatinin-clearance<30ml/perc/1,73m2), mint egészséges egyénekben (n=9). Ennek az eltérésnek feltehetően nincs klinikai jelentősége. Vesekárosodásban nincs szükség az adag módosítására.
A fenti vizsgálatban egy további (veseátültetés után lévő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt) beteg össz-ezetimib expozíciója 12-szeresre nőtt.
Nem
Az össz-ezetimib plazmakoncentrációja kismértékben (kb.<20%) nagyobb nőkben, mint férfiakban. Az LDL-C-szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága hasonló férfi és nőbetegek esetén. Ennek megfelelően nincs szükség a dózis nemek szerinti módosítására.
Gyógyszerészeti jellemzők - EZOLETA 10 MG
Nátrium-lauril-szulfát
Povidon (K-30)
Mannit (E421)
Kroszkarmellóz-nátrium (E468)
Mikrokristályos cellulóz (E460)
Nátrium-sztearil-fumarát
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Buborékcsomagolás (OPA/Al/PVC//Al): 14 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 60 db, 90 db, 98 db vagy 100db tabletta, dobozban.
Adagonként perforált buborékcsomagolás (OPA/Al/PVC//Al): 14×1 db, 28×1 db, 30×1 db, 50×1 db, 56×1 db, 60×1 db, 90×1 db, 98×1 db vagy 100×1 db tabletta, dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható