KOVALTRY 2000 NE POR ÉS OLDÓSZER OLDATOS INJEKCIÓHOZ

Vérzés kezelése és prophylaxisa A-típusú haemophiliában (a VIII-as faktor congenitalis hiánya) szenvedő betegeknél. A Kovaltry valamennyi korcsoportban alkalmazható.

A kezelést a haemophilia kezelésében tapasztalt orvos irányítása alatt kell végezni. A kezelés monitorozása

A kezelés alatt ajánlott a VIII-as faktor szintjének megfelelő meghatározása, ami meghatározza a beadandó dózist, valamint az ismételt infúziók gyakoriságát. Az egyes betegek VIII-as faktorra adott válasza eltérő lehet, ami eltérő felezési időkben és faktorszint-emelkedésben (recovery) nyilvánulhat meg. A testtömegen alapuló dózis a túlsúlyos betegeknél módosítást igényelhet.

Különösen a nagy műtéti beavatkozások esetén elengedhetetlen a szubsztitúciós kezelés pontos monitorozása véralvadásvizsgálat (plazma VIII-as faktor aktivitás) segítségével.

Adagolás

A faktorpótló kezelés adagját és időtartamát a VIII-as faktor hiány súlyosságának, a vérzés helyének és mértékének, illetve a beteg állapotának függvényében kell meghatározni.

A VIII-as faktor beadott egységeinek számát Nemzetközi Egységben (NE) fejezik ki, a WHO érvényben lévő, a VIII-as faktor készítményekre vonatkozó szabványa alapján. A VIII-as faktor aktivitását a plazmában százalékban (a normál emberi plazmához viszonyítva), vagy Nemzetközi Egységben (a plazmában lévő VIII-as faktorra vonatkozó nemzetközi szabványhoz viszonyítva) fejezik ki.

A VIII-as faktor aktivitásának egy Nemzetközi Egysége (NE) megfelel az 1 ml normál emberi plazmában lévő VIII-as faktor mennyiségének.

Szükség szerinti kezelés

A VIII-as faktor szükséges adagjának kiszámítása azon a tapasztalati tényen alapul, hogy testtömegkilogrammonként 1 Nemzetközi Egység (NE) VIII-as faktor a plazma VIII-as faktor aktivitását a normál aktivitás 1,5-2,5%-ával emeli.

A szükséges adag az alábbi képletekkel határozható meg:

Szükséges egységek = testtömeg (kg) × kívánt VIII-as faktor emelkedés (% vagy NE/dl) × a megfigyelt hasznosulás reciproka (vagyis 2,0%-os hasznosulás esetén 0,5).

Az alkalmazandó mennyiséget és az alkalmazás gyakoriságát mindig az adott esetben szükséges klinikai hatékonyságot megcélozva kell meghatározni.

A következő vérzések esetében a VIII-as faktor aktivitása nem eshet a megadott szint alá a kezelési időszakban (a normál szint %-ában kifejezve). A következő táblázat a vérzések és műtétek esetében szolgál útmutatásul az adagolás meghatározásához:

1. táblázat: Útmutató a vérzések és műtéti beavatkozások során alkalmazandó adagoláshoz

   Vérzés mértéke/ Sebészeti beavatkozás típusa	Szükséges VIII- as faktorszint (%)(NE/dl)	Adagolási gyakoriság (óra)/ Terápia időtartama (nap)
   VérzésKezdeti haemarthrosis, izom- vagy orális vérzés	20 - 40	12-24 óránként ismétlendő. Legalább 1 napon át, a vérzéses epizód fájdalommentessé válásáigvagy gyógyulásig.
   Kiterjedtebb haemarthrosis, izomvérzés vagy haematoma	30 - 60	Az infúzió 12-24 óránként ismétlendő, 3-4 vagy több napon át,a fájdalom és akut mozgáskorlátozottság elmúltáig.
   Életveszélyes hemorrhagiák	60 - 100	Az infúzió 8-24 óránként ismétlendő, a veszély elmúltáig.
   Sebészeti beavatkozás Kisebb sebészeti beavatkozásbeleértve a foghúzást is	30 - 60	Minden 24 órában, legalább 1 napon át a gyógyulásig.
   Nagyobb sebészeti beavatkozás	80 - 100(műtét előtt és után)	Az infúzió 8-24 óránként ismétlendő a seb megfelelő gyógyulásáig; ezt követően még legalább 7 napig tartó terápia a30-60%-os (NE/dl) VIII-as faktor aktivitás fenntartása végett.

   Prophylaxis

   A súlyos A-típusú haemophiliában szenvedő betegek vérzés elleni hosszú távú profilaktikus kezelésében a szokásos adag serdülőkorú (≥ 12 éves) és felnőtt betegek számára testtömegkilogrammonként 20-40 NE Kovaltry hetente két-három alkalommal.

   Egyes esetekben, különösen fiatal betegeknél, rövidebb adagolási időközök vagy nagyobb adagok válhatnak szükségessé.

   Gyermekek és serdülők

   Biztonságossági és hatásossági vizsgálatot 0 - 12 éves gyermekeknél végeztek (lásd 5.1 pont). Az ajánlott propfilaktikus adag 20-50 NE/ttkg hetente kétszer, hetente háromszor vagy minden másnap, az egyéni szükséglettől függően. Tizenkét életév feletti gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott adag megegyezik a felnőttekével.

   Az alkalmazás módja

   Intravénás alkalmazásra.

   A Kovaltry-t intravénásan kell beadni 2-5 perc alatt, az össztérfogattól függően. A beadás sebességét a beteg komfortérzete szerint kell meghatározni (maximális beadási sebesség: 2 ml/perc).

   A készítmény alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztatóban.

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Egér- vagy hörcsögfehérjékkel szembeni ismert túlérzékenység.

Nyomonkövetés

A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott készítmény nevét és gyártási tétel számát egyértelműen rögzíteni kell.

Túlérzékenység

Allergiás típusú túlérzékenységi reakciók léphetnek fel a Kovaltry alkalmazása során.

Ha túlérzékenység tünetei lépnek fel, akkor a gyógyszer alkalmazásának azonnali abbahagyását és a kezelőorvos felkeresését kell tanácsolni a betegnek.

A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről; mint a csalánkiütés, a generalizált urticaria, a mellkasi szorító érzés, a sípoló légzés, a hypotonia és az anaphylaxia.

Sokk esetén a sokk protokoll szerinti gyógyszeres kezelését kell végrehajtani. Inhibitorok

A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunglobulinok, melyek mennyiségét – a módosított Assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki.

Az inhibitorok kialakulásának veszélye a betegség súlyosságával és a VIII-as faktor terhelés mértékével arányos. Ez a kockázat a VIII-as faktor-kezelés első 50 napjában a legnagyobb, de végig fennáll a beteg élete során, jóllehet ennek kockázata nem gyakori.

Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitorok titerétől függ: az alacsony titerben jelen lévő inhibitorok kisebb eséllyel okoznak elégtelen klinikai hatást, mint a nagy titerű inhibitorok.

Általában, a rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktorral kapcsolatos készítményekkel kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok (lásd 4.2 pont).

Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem állítható el a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor-kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophilia kezelésében és a VIII-as faktor inhibitorokkal jártas orvosnak kell irányítania.

Cardiovascularis események

A cardiovasculáris rizikófaktorral rendelkező betegeknél, a VIII-as faktorpótló terápia emelheti a cardiovasculáris kockázatot.

Kanüllel kapcsolatos szövődmények

Amennyiben centrális vénás kanül alkalmazása szükséges, mérlegelni kell a centrális vénás kanüllel kapcsolatos szövődmények, köztük a lokális fertőzés, a bacteraemia és a kanül helyén kialakuló thrombosis kockázatát is.

A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, minden egyes alkalmazott Kovaltry adag azonosító adatait és gyártási tételszámát egyértelműen fel kell jegyezni.

Gyermekek és serdülők

A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak.

Nátriumtartalom

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

A humán VIII-as alvadási faktor (rDNS) készítmények egyéb gyógyszerrel való kölcsönhatásairól nem számoltak be.

Terhesség

Állatoknál nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat a VIII-as faktorral. Az A-típusú haemophilia nőknél tapasztalt ritka előfordulása következtében a VIII-as faktor terhesség alatti alkalmazásával kapcsolatban nincsenek tapasztalatok.

Ezért a VIII-as faktor terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha ez egyértelműen javallott. Szoptatás

Nem ismert, hogy a Kovaltry kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatoknál a kiválasztódást nem vizsgálták. Ezért a VIII-as faktor szoptatás alatt csak akkor alkalmazható, ha ez egyértelműen javallott.

Termékenység

A Kovaltry-val nem végeztek termékenységi vizsgálatokat állatoknál és a humán termékenységre gyakorolt hatását nem határozták meg kontrollos klinikai vizsgálatok során. Mivel a Kovaltry az endogén VIII-as faktort pótló fehérje, nem várhatók a termékenységre gyakorolt mellékhatások.

Ha a beteg szédülést vagy egyéb olyan tünetet észlel, amely érinti a koncentrációs és reakciós képességét, ajánlott, hogy a beteg ne vezessen gépjárművet és ne használjon gépeket, míg ez az állapot meg nem szűnik.

A biztonságossági profil összefoglalása

Túlérzékenységi vagy allergiás reakciókat (közöttük angiooedemát, az infúzió beadási helyén jelentkező égő és csípő érzést, hidegrázást, kipirulást, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotoniát, letargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorító érzést, zsibbadást, hányást, sípoló légzést) figyeltek meg, melyek néhány esetben súlyos anaphylaxiáig (a sokkot is beleértve) fejlődhetnek.

Egér- és hörcsögfehérjék elleni antitestek alakulhatnak ki, és ezzel összefüggésben túlérzékenységi reakciók léphetnek fel.

VIII-as faktorral (FVIIII) – így például Kovaltry-val kezelt, haemophilia A-ban szenvedő betegeknél neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosításának (System Organ Class, SOC és preferált kifejezések) megfelelően készült. A gyakoriságokat a következő megállapodás szerint értékelték: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - <1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥1/10,000 - <1/1,000), nagyon ritka (<1/10,000).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: A klinikai vizsgálatok során tapasztalt gyógyszer-mellékhatások gyakorisága

   MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosítás	Mellékhatás	Gyakoriság
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Lymphadenopathia	nem gyakori
   	VIII-as faktort semlegesítő inhibitorokmegjelenése	nagyon gyakori (PUP)* nem gyakori (PTP)*
   Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység	nem gyakori
   Pszichiátriai kórképek	Insomnia	gyakori
   Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	gyakori
   	Szédülés	gyakori
   	Dysgeusia	nem gyakori
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Palpitatio	nem gyakori
   	Sinus tachycardia	nem gyakori
   Érbetegségek és tünetek	Kipirulás	nem gyakori
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom	gyakori
   	Hasi diszkomfort	gyakori
   	Dyspepsia	gyakori
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Pruritus	gyakori
   	Bőrkiütés***	gyakori
   	Urticaria	gyakori
   	Allergiás dermatitis	nem gyakori
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Láz	gyakori
   	Az injekció beadásának helyén fellépőreakciók**	gyakori
   	Mellkasi diszkomfort	nem gyakori

   * A gyakoriság a VIII-as faktor készítményekkel végzett összes klinikai vizsgálaton alapul, amelyben részt vettek súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek is. PTP (previously-treated patients) = korábban már kezelt betegek, PUP (previously-untreated patients) = korábban nem kezelt betegek

   **beletartozik az injekció beadásának helyén fellépő extravasatio, a haematoma, az infúzió beadásának helyén jelentkező fájdalom, pruritus, duzzanat

   *** bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, hólyagos kiütés

   Kiemelt mellékhatások leírása

   A három (LEOPOLD I, LEOPOLD II és LEOPOLD Kids elnevezésű) III. fázisú vizsgálat, amelyekben korábban kezelt betegek (Previously Treated Patient: PTP), korábban nem kezelt betegek (Previously Untreated Patient: PUP), valamint minimálisan kezelt betegek (Minimal Treated Patient: MTP) vettek részt - ún. összevont biztonságossági populációját összesen 236 (193 PTP, 43 PUP/MTP) beteg alkotta. Az összevont biztonságossági populáció medián klinikai vizsgálati ideje 558 nap (14- 2436 közötti nap) volt, 183 medián expozíciós nap mellett (exposure day: ED) (1-1230 ED között).

   • Az összevont populációban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a láz, a fejfájás és a bőrkiütés voltak.

   • A PTP-csoportban leggyakrabban jelentett mellékhatások a lehetséges túlérzékenységi reakciókkal kapcsolatosak voltak, beleértve a fejfájást, a lázat, a viszketést, a bőrkiütést és a hasi diszkomfortérzést.

   • A PUP- és MTP-csoportokban leggyakrabban jelentett mellékhatás a VIII-as faktort semlegesítő inhibitor megjelenése volt.

     Immunogenitás

     A Kovaltry immunogenitását PTP- és PUP/MTP-betegeknél is tanulmányozták.

     A Kovaltry-val végzett klinikai vizsgálatokban megközelítőleg 200 gyermek- és felnőtt betegnél diagnosztizáltak súlyos A-típusú hemofíliát (VIII-as faktor 1 % alatti) egy ≥ 50 ED (expozíciós nap) VIII.- as faktor koncentráció – expozíciót követően. Egy esetben átmeneti alacsony titerű inhibitor előfordulását észlelték (csúcstiter 1,0 BU/ml) egy 13 éves PTP-s betegnél 549 expozicíós nap után. A VIII-as faktor helyreállása normális volt (2,7 NE/dl per NE/ttkg).

     Gyermekek és serdülők

     A klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg életkor-specifikus különbségeket a mellékhatások megjelenésében, kivéve a VIII-as faktor inhibitor megjelenését a PUP/MTP csoportokban.

     Feltételezett mellékhatások bejelentése

     A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A rekombináns humán VIII-as véralvadási faktor túladagolásával kapcsolatos tünetekről nem számoltak be.