METALYSE 5000 EGYSÉG (25 MG) POR OLDATOS INJEKCIÓHOZ
- tenecteplase
- NORM0
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - METALYSE 5000
A Metalyse thrombolysisre javallott felnőtteknél akut ischaemiás stroke (AIS) esetében a tünetek megjelenésétől számított 4,5 órán belül és az intracranialis vérzés kizárását követően.
Adagolás
A Metalyse-t neurovascularis kezelésben és thrombolysisben jártas orvosnak kell alkalmaznia, a kezelés hatásának monitorozásához megfelelő feltételek és körülmények között.
A lehető leghamarabb, a tünetek megjelenésétől számított 4,5 órán belül, el kell kezdeni a Metalyse-zal történő kezelést, az intracranialis vérzés megfelelő képalkotó eljárásokkal történő kizárását követően. A kezelés hatása időfüggő, a korábban megkezdett kezelés éppen ezért növeli a kedvező kimenetel valószínűségét.
A tenektepláz készítmény megfelelő kiszerelését körültekintően, a javallattal összhangban kell kiválasztani. A tenektepláz 25 mg-os kiszerelése kizárólag akut ischaemiás stroke kezelésére szolgál.
A Metalyse dózisát a beteg testtömege alapján kell meghatározni. Az egyszeri maximális dózis 5000 egység (25 mg tenektepláz) akut ischaemiás stroke javallat esetében.
A tenektepláz-kezelés előny/kockázat értékelését körültekintően kell elvégezni az 50 kg vagy ennél
kisebb testtömegű betegek esetében a korlátozottan rendelkezésre álló adatok miatt.
A szükséges teljes dózist tartalmazó injekciós oldat térfogata a következő táblázatból olvasható ki:
| A beteg testtömege (kg) | Tenektepláz (E) | Tenektepláz (mg) | A kész oldat térfogata (ml) |
| < 60 | 3000 | 15,0 | 3,0 |
| ≥ 60 – < 70 | 3500 | 17,5 | 3,5 |
| ≥ 70 – < 80 | 4000 | 20,0 | 4,0 |
| ≥ 80 – < 90 | 4500 | 22,5 | 4,5 |
| ≥ 90 | 5000 | 25,0 | 5,0 |
| További részleteket lásd 6.6 pont: A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk | |||
Idősek (80 évesnél idősebbek)
A Metalyse-t a magasabb vérzési kockázat miatt idős (> 80 éves) betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd a 4.4 pontban a vérzésre vonatkozó információkat).
Gyermekek és serdülők
A Metalyse biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Kiegészítő kezelés
A véralvadást/thrombocitafunkciót befolyásoló gyógyszerek
Jelen adagolás heparinnal vagy thrombocitaaggregáció-gátló szerekkel, például acetilszalicilsavval, a Metalyse-kezelést követő első 24 órában történő egyidejű alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták megfelelő mértékben. Az intravénás heparin vagy a thrombocitaaggregáció-gátló szerek, például acetilszalicilsav adagolása éppen ezért kerülendő a Metalyse-kezelést követő első 24 órában a vérzés fokozott kockázata miatt.
Ha a heparin más javallatok miatt szükséges, a dózis nem haladhatja meg a napi 10 000 NE-et, szubkután adagolás mellett.
Az alkalmazás módja
Az elkészített oldatot intravénásan kell alkalmazni, és azonnal fel kell használni. Az elkészített oldat egy tiszta és színtelen vagy enyhén sárgás színű oldat.
A szükséges dózist egyszerre, intravénás bolusban, körülbelül 5-10 másodperc alatt kell beadni.
A 40 mg-os és az 50 mg-os tenektepláz injekciós üvegeket nem az akut ischaemiás stroke kezelésére javallott. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy a (gyártási folyamatból származó, nyomokban előforduló) gentamicinnel szembeni túlérzékenység.
Továbbá, mivel a thrombolyticus kezelés vérzéses szövődmények kockázatával jár, a következő állapotokban a Metalyse alkalmazása ellenjavallt:
-
aktuálisan fennálló vagy a megelőző 6 hónapban lezajlott, jelentős vérzéssel járó kórképekben;
-
egyidejű, hatásos antikoaguláns-kezelés (például K-vitamin-antagonisták INR > 1,7 mellett) (lásd a 4.4 pont „Vérzés” c. bekezdését) esetén;
-
a kórelőzményben szereplő vagy gyanított intracranialis haemorrhagia;
-
subarachnoidealis haemorrhagiára utaló tünetek, még akkor is, ha a CT-felvétel normális;
-
klinikailag (például NIHSS > 25) és/vagy megfelelő képalkotó eljárással megállapított súlyos stroke;
-
rokkantságot okozó neurológiai sérüléssel vagy az injekció kezdetét megelőzően a tünetek gyors javulásával nem járó akut ischaemiás stroke;
-
a kórelőzményben szereplő központi idegrendszeri károsodás (daganat, aneurysma, intracraniális- vagy gerincműtét) esetén;
-
ismert haemorrhagiás diathesisben;
-
súlyos, nem kontrollált artériás hypertoniában (lásd 4.4 pont);
-
parenchymalis szerv nagy műtéte, biopsziája vagy jelentős sérülése az utóbbi 2 hónapon belül;
-
a fej vagy a koponya közelmúltbeli sérülése;
-
bakteriális endocarditis, pericarditis esetén;
-
akut pancreatitis esetén;
-
súlyos májkárosodás esetén, ideértve a májelégtelenséget, cirrhosist, portális hypertensiot (nyelőcsővarixok), valamint aktív hepatitis esetén;
-
aktív fekélyes gastrointestinalis betegségben;
-
ismert verőér-aneurysma és/vagy artériás/vénás malformatio esetén;
-
vérzés fokozott veszélyével járó daganatos betegségben;
-
heparin adagolása az elmúlt 48 órán belül és a laboratóriumi normálérték felső határát meghaladó tromboplasztin idő;
-
korábbi stroke és egyidejűleg fennálló diabetes a kórelőzményben;
-
az elmúlt 3 hónapon belüli stroke;
-
100 000/mm3 alatti vérlemezkeszám;
-
185 Hgmm feletti szisztolés vagy 110 Hgmm feletti diasztolés vérnyomás, vagy ha körültekintő kezelés ellenére sem lehet a vérnyomást ezen határértékek alá csökkenteni;
-
50 mg/dl (2,8 mM) alatti (lásd 4.4 pont) vagy 400 mg/dl (22,2 mM) feletti vércukorszint.
A thrombolyticus kezelés megfelelő monitorozást igényel. A kezelés kizárólag neurovascularis és thrombolyticus kezelésben jártas orvos felelősségvállalása és felügyelete mellett alkalmazható, a kezelés hatásainak monitorozásához megfelelő eszközök és körülmények mellett. A javallat megerősítésére adott esetben távdiagnosztikai módszerek is megfontolhatók (lásd 4.1 és 4.2 pont).
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény kereskedelmi nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Vérzés
A tenektepláz-kezelés leggyakoribb szövődménye a vérzés. A vérzéshez más egyidejűleg alkalmazott, véralvadást vagy thrombocytafunkciót befolyásoló hatóanyagok (például heparin) is hozzájárulhatnak (lásd 4.2 és 4.3 pont). Ahogy a fibrin feloldódik a tenektepláz hatására, a friss tűszúrások helyéről vérzés indulhat meg. Ezt szem előtt tartva a thrombolyticus kezelés ideje alatt gondosan ellenőrizni kell minden potenciális vérzésforrást (bevezetett katéter, artéria- és vénapunctio helyei, a vénapreparálás műtéti területe, tűszúrások helyei). A tenektepláz alkalmazása során kerülni kell a rigid katéterek használatát, az intramuscularis injekciók adását és a nem feltétlenül szükséges beavatkozásokat.
Súlyos vérzés (például agyvérzés) esetén azonnal abba kell hagyni az egyidejű heparin adását. Protamin adása is megfontolandó, amennyiben a vérzés jelentkezése előtti 4 órán belül heparint adtak. Annál a néhány betegnél, akik erre a konzervatív kezelésre nem reagálnak, megfontolandó a vérkészítmények adása. Krioprecipitátum, friss fagyasztott plazma és thrombocytatranszfúzió jöhet számításba, és mindegyik adása után ismételten értékelni kell a klinikai és laboratóriumi paramétereket. Krioprecipitátum infúziója esetén 1 g/l-es fibrinogénszint elérésére kell törekedni.
Végső esetben antifibrinolyticumok adása is megfontolandó.
Az alábbi esetekben a tenektepláz-kezelésel járó fokozott kockázat miatt különös gonddal kell
mérlegelni a kezelés várható előnyeit és a vérzéses szövődmények kockázatát:
-
a közelmúltban kapott intramusculáris injekció vagy közelmúltbéli kisebb traumák, nagy erek punctiója;
-
orális antikoaguláns-kezelést kapó betegek: fontolóra lehet venni a Metalyse alkalmazását, amikor az alkalmas vizsgálato(k) nem mutatnak a véralvadási rendszerre gyakorolt klinikailag jelentős hatást (például INR ≤ 1,7 K-vitamin-antagonisták esetén vagy egyéb orálisan alkalmazott antikoagulánsok megfelelő vizsgálattal mérve a normálérték felső határán belül vannak); lásd 4.3 pont;
-
elhúzódó (> 2 perces) vagy traumás cardiopulmonális resuscitatio vagy szívmasszás.
Az intracerebralis vérzés az akut ischaemiás stroke kezelésének súlyos mellékhatása (a betegek legfeljebb 19%-a a teljes morbiditás és mortalitás növekedése nélkül).
A Metalyse alkalmazása növelheti az akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegek intracranialis vérzésének kockázatát.
Ez különösen a következő esetekben érvényes:
-
a tünetek megjelenésétől számított késedelmesen elkezdett kezelés. A Metalyse adagolását éppen ezért a lehető leghamarabb el kell kezdeni;
-
az előzetes acetilszalicilsav-kezelésben részesülő betegeknél fokozottabb az intracerebralis vérzés és/vagy mortalitás kockázata, különösen késedelmes Metalyse-kezelés esetében;
-
a fiatalabb betegekhez képest az előrehaladott korú (80 év feletti) betegeknél a betegség kimenetele a kezeléstől függetlenül valamivel rosszabb lehet, és emelkedett lehet náluk az intracerebralis vérzés kockázata a thrombolysis során. Általánosságban elmondható, hogy az előrehaladott korú betegeknél a thrombolysis előny/kockázat aránya továbbra is pozitív marad. Az akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegek thrombolysisét az egyéni előny/kockázat megítélése alapján kell értékelni.
Thromboembolia
A Metalyse használata fokozhatja a thromboemboliás események kockázatát a meglévő thrombussal, például bal szívfél thrombussal (mitralis stenosis vagy pitvarfibrillatio stb.) rendelkező betegeknél.
A vérnyomás monitorozása
A tenektepláz-kezelést követően az első 24 órán keresztül szükséges a vérnyomás ellenőrzése. Intravénás antihipertenzív terápia javasolt, ha a szisztolés vérnyomás 180 Hgmm-nél magasabb vagy a diasztolés vérnyomás 105 Hgmm-nél magasabb.
Csökkent előny/kockázat arányú különleges betegcsoportok
A thrombolyticus kezelés előny/kockázat aránya kevésbé kedvezőnek tekinthető azoknál a betegeknél, akiknek korábban már volt stroke-ja, illetve akik ismert, kezeletlen cukorbetegségben szenvednek, azonban ezeknél a betegeknél még mindig pozitív ez az arány (lásd a 4.3 pontot is).
A Metalyse alkalmazásának előny/kockázat arányát alaposan meg kell fontolni az alábbi betegségekkel rendelkező akut ischaemiás stroke-os betegeknél:
-
a stroke kialakulásakor rohamot kapó betegeknél. (Ezen betegeknél a thrombolyticus kezelés kizárólag abban az esetben megfontolandó, ha nem merül fel stroke-ot utánzó állapot vagy jelentős feji trauma gyanúja);
-
a kezdetben < 50 mg/dl vércukorszinttel rendelkező betegeknél fontolóra lehet venni a vércukorszint normalizálását követő thrombolysist, ha az AIS diagnózisa továbbra is fennáll (lásd 4.3 pont).
Stroke-ban szenvedő betegeknél a kedvező kimenetel valószínűsége csökken a tünetek kialakulásától a thrombolyticus kezelésig eltelt idő hosszával, az életkor előrehaladtával, a stroke súlyosságának fokozódásával és a kórházi felvételkor mért emelkedett vércukorszintekkel, míg a súlyos rokkantság
vagy halál, illetve a tüneteket okozó intracranialis vérzés valószínűsége nő, a kezeléstől függetlenül. Agyoedema
Az ischaemiás terület reperfúziója agyoedemát idézhet elő az infarctussal sújtott területen. Túlérzékenység/ismételt alkalmazás
A Metalyse alkalmazásával összefüggő immunmediált túlérzékenységi reakciókat okozhat a tenektepláz hatóanyag, a gentamicin (nyomokban előforduló, a gyártási folyamatból származó maradvány) vagy bármely segédanyag (lásd 4.3 és 6.1 pont).
A kezelést követően nem figyeltek meg tartós antitestképződést a tenektepláz molekulával szemben. Azonban a tenektepláz ismételt adásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre szisztematikus tapasztalat.
Fennáll a nem immunológiai mechanizmussal mediált túlérzékenységi reakciók kockázata is.
A Metalyse-zal kapcsolatban leggyakrabban jelentett túlérzékenységi reakció az angiooedema volt. Ennek kockázata emelkedhet akut ischaemiás stroke esetében és/vagy az ACE-inhibitorokkal végzett egyidejű kezeléssel. Az angiooedema lehetséges kialakulása miatt a Metalyse-zal kezelt betegeket monitorozni kell a kezelés ideje alatt és a beadást követő 24 órában.
Ha súlyos túlérzékenységi reakció (például angiooedema) fordul elő, azonnal meg kell kezdeni a megfelelő kezelést, amely magába foglalhatja az intubációt.
Gyermekek és serdülők
Nincsenek rendelkezésre álló adatok a Metalyse biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan
18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében. A Metalyse alkalmazása ezért 18 évnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt.
A Metalyse poliszorbát 20-at tartalmaz
A gyógyszer 2,0 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 25 mg-os injekciós üvegenként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
Nem végeztek szabályszerű interakciós vizsgálatokat a Metalyse és az akut ischaemiás stroke kezelésére szokványosan alkalmazott gyógyszerek között esetleg fellépő kölcsönhatások tisztázása érdekében.
A véralvadást/thrombocytafunkciót befolyásoló gyógyszerek
A véralvadásra vagy a thrombocyták működésére ható gyógyszerek fokozhatják a vérzés kockázatát (ha a tenektepláz-kezelés előtt, a kezelés alatt, illetve az után adják be). Ezen gyógyszerek alkalmazása kerülendő az akut ischaemiás stroke Metalyse-zal végzett kezelését követő első 24 órában. Az ezen készítményekkel történő előkezelés tekintetében lásd a 4.2, 4.3 és 4.4 pontot.
ACE-inhibitorok
Az ACE-inhibitorokkal történő egyidejű kezelés fokozhatja a túlérzékenységi reakció kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont).
Több, összesen több mint 2000 tenekteplázzal kezelt beteg bevonásával végzett, publikált, tudományos randomizált vizsgálat nem mutatott semmilyen klinikailag releváns interakciót az akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegek kezelésére gyakran használt más gyógyszerekkel.
Terhesség
A Metalyse terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.
A tenekteplázra vonatkozó nem-klinikai adatok az anyaállatok másodlagos mortalitását okozó vérzést mutattak a hatóanyag ismert farmakológiai hatásának megfelelően, néhány esetben pedig vetélés és a foetus felszívódása fordult elő (ezeket a hatásokat csak ismételt dózisok alkalmazását követően figyelték meg). A tenekteplázt nem tekintik teratogénnek (lásd 5.3 pont).
A kezelés várható előnyeit mérlegelni kell a lehetséges kockázattal szemben. Szoptatás
Nem ismert, hogy a tenektepláz kiválasztódik-e a humán anyatejbe.
Óvatosan kell eljárni a Metalyse szoptató nőknél történő alkalmazásakor, és el kell dönteni, hogy a Metalyse alkalmazását követő 24 órában a szoptatást fel kell-e függeszteni.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre sem klinikai, sem preklinikai adatok a tenektepláz (Metalyse) termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan.
A biztonságossági profil összefoglalása
A tenektepláz leggyakoribb mellékhatása a vérzés. A vérzés típusa lehet az injekció beadásának helyén észlelhető felületes vérzés vagy bárhol, illetve bármely testüregben előforduló belső vérzés. A szövődmények fatálisnak bizonyulhatnak, illetve maradandó rokkantsághoz vezethetnek.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az alábbiakban felsorolt mellékhatások gyakoriság és szervrendszerek szerint, a következő egyezményes módon kerültek osztályozásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
A stroke kezelése esetén mellékhatásként észlelt intracerebralis/intracranialis vérzéstől, valamint akut myocardialis infarctus indikációban mellékhatásként észlelt reperfúziós arrhythmiáktól eltekintve, orvosilag nem indokolt feltételezni, hogy a Metalyse biztonságossági profilja akut ischaemiás stroke javallat esetében eltér a készítmény akut myocardialis infarctus javallata szerinti profiltól.
Az 1. táblázat a mellékhatások gyakoriságát mutatja meg.
| Szervrendszer | Mellékhatás |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Ritka | Anaphylactoid reakció (többek között bőrkiütés, urticaria, bronchospasmus, gégeödéma) |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Intracranialis vérzés (például agyvérzés, intracerebralis haematoma, haemorrhagiás stroke, a stroke haemorrhagiás transzformációja, intracranialis haematoma, subarachnoidealis vérzés) olyan tünetekkel,mint somnolencia, aphasia, hemiparesis, convulsio |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |
| Nem gyakori | Szembevérzés |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |
| Ritka | Pericardialis vérzés |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Vérzés |
| Ritka | Embolia (thromboticus embolisatio) |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Epistaxis |
| Ritka | Tüdővérzés |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Emésztőrendszeri vérzés (például gyomorvérzés,gyomorfekélyből eredő vérzés, rectalis vérzés, haematemesis, melaena, szájüregi vérzés) |
| Nem gyakori | Retroperitonealis vérzés (például retroperitonealis haematoma) |
| Nem ismert | Hányinger, hányás |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Gyakori | Ecchymosis |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Urogenitalis vérzés (például haematuria, húgyúti vérzés) |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Gyakori | Vérzés az injekció helyén, vérzés a punkciós helyen |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |
| Ritka | Vérnyomáscsökkenés |
| Nem ismert | Testhőmérséklet-emelkedés |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | |
| Nem ismert | Zsírembólia, ami az érintett szervnek megfelelő következményekhez vezethet |
| Műtéti és orvosi eljárások | |
| Nem ismert | Transzfúzió |
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
Túladagolás esetén fokozódhat a vérzés kockázata.
Kezelés
Nagyfokú vagy elhúzódó vérzés esetén megfontolandó a szubsztitúciós kezelés (plazma, thrombocyta-szuszpenzió adása) – lásd még 4.4 pont.
Farmakológiai tulajdonságok - METALYSE 5000
Farmakoterápiás csoport: antitrombotikumok, enzimek; ATC kód: B01A D11 Hatásmechanizmus
A tenektepláz rekombináns, fibrinspecifikus plazminogén-aktivátor, melyet a természetes t-PA-ból, annak fehérjeszerkezetét három helyen módosítva állítanak elő. Kötődik a thrombus (vérrög) fibrin komponenséhez, majd a thrombus plazminogén összetevőjét szelektív módon plazminná alakítja, és ez utóbbi lebontja a thrombus fibrinvázát. A tenektepláz fibrinspecificitása meghaladja a természetes
t-PA-ét, sőt az endogén plazminogén-aktivátor inhibitor (PAI-1) hatásával szemben is ellenállóbb. Farmakodinámiás hatások
Tenektepláz adása után az α2-antiplazmin (a plazmin folyadékfázisú inhibitora) dózisfüggő fogyását, és ennek következtében a szisztémás plazminképződés fokozódását figyelték meg. Ez a jelenség a Metalyse plazminogén-aktiváló hatását tükrözi. Az összehasonlító klinikai vizsgálatokban, a maximális dózisban adott (10 000 E, mely megfelel 50 mg-nak) tenekteplázzal kezelt résztvevőknél a fibrinogénszint nem egészen 15%-os, illetve a plazminogénszint kevesebb, mint 25%-os csökkenését észlelték – míg altepláz adása után mindkettő körülbelül 50%-kal csökkent. Harminc nappal a tenektepláz beadása után nem észleltek klinikai szempontból számottevő mértékű antitestképződést.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
AcT vizsgálat
Az Altepláz tenekteplázzal szemben történő hatékonysági vizsgálatát (AcT) egy regiszteralapú, prospektív, randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálatnak tervezték vak végpontértékeléssel az intravénás tenektepláz és az intravénás altepláz összehasonlítására azért, hogy bizonyítékkal szolgáljanak arra, hogy a tenektepláz nem rosszabb (non-inferior) az alteplázhoz képest olyan akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegek esetében, a tünetek megjelenésétől számított 4,5 órán belül adva, akik a jelenlegi irányelvek szerint egyébként alkalmasak az intravénás thrombolysisre. A vizsgálat elérte az elsődleges célt, igazolva a 0,25 mg/ttkg (max. 25 mg) tenektepláz noninferioritását a 0,9 mg/ttkg (max. 90 mg) alteplázhoz képest: a tenektepláz csoportban 802 betegből 296 (36,9%), az altepláz csoportban 765 betegből 266 (34,8%) ért el 0–1 közötti értéket a módosított Rankin-skála (mRS) szerint a 90–120. napon (2,1% korrigálatlan kockázatkülönbség [95%-os CI; -2,6–6,9]). Az eredmények hasonlók voltak az mITT és az mPP populációban.
A kulcsfontosságú biztonságossági kimenetelek a tünetekkel járó intracerebralis vérzés, az orolingualis angiooedema és a vértranszfúziót igénylő extracranialis vérzés (melyek mindegyike a thrombolyticum adását követő 24 órában történt), illetve a 90 napos összmortalitás voltak.
Nem voltak érdemi különbségek a 24 órás, tünetekkel járó intracerebralis vérzés arányában. A képalkotó eljárásokkal meghatározott intracranialis vérzés arányai (vakon értékelve a tüneti státuszra és a kezelési elosztásra) nem mutattak különbséget a két csoport között, és a képalkotó eljárásokkal meghatározott 2-es típusú parenchymalis haematoma arányai (például az infarctus ≥ 30%-át elfoglaló haematoma egyértelmű tömeghatással) hasonlóak voltak a vizsgálatban megfigyelt tünetekkel járó intracerebralis vérzés arányaihoz. Nem voltak érdemi különbségek a 90 napos mortalitás arányában a kezeléstől számított 90. napon. Az orolingualis angiooedema és a vértranszfúziót igénylő perifériás
vérzés ritka volt és mindkét csoportban hasonlónak bizonyult (lásd 2. táblázat).
2. táblázat: A kulcsfontosságú biztonságossági kimenetelek incidenciája a tenektepláz és az altepláz csoportban.
| Tenektepláz csoport | Altepláz csoport | Kockázatkülönbség (95%-os CI) | |
| 24 órás, tünetekkel járóintracerebralis vérzés | 27/800 (3,4%) | 24/763 (3,2%) | 0,2 (-1,5–2,0) |
| Képalkotó eljárással azonosított intracranialis vérzés | 154/800 (19,3%) | 157/763 (20,6%) | -1,3 (-5,3–2,6) |
| Vértranszfúziót igénylőextracranialis vérzés | 6/800 (0,8%) | 6/763 (0,8%) | 0,0 (-0,9–0,8) |
| A randomizálást követő 90 napon belüli halál (n = 1554) | 122/796 (15,3%) | 117/758 (15,4%) | -0,1 (-3,7–3,5) |
| Orolingualis angiooedema | 9/800 (1,1%) | 9/763 (1,2%) | -0,1 (-1,1–1,0) |
| 2-es típusú parenchymalis haematoma (az infarctus ≥ 30%-át elfoglaló haematoma egyértelműtömeghatással) | 21/800 (2,6%) | 18/763 (2,4%) | 0,3 (-1,3–1,8) |
EXTEND-IA TNK vizsgálat
Az EXTEND-IA TNK vizsgálat a tenektepláz alteplázhoz viszonyított non-inferioritását értékelte a reperfúzió elérésében a kezdeti angiogramon abban az esetben, ha az ischaemiás stroke jelentkezése után 4,5 órán belül beadják azon a betegeknek, akiknél endovascularis kezelést terveznek.
Azokat az ischaemiás stroke-ban szenvedő betegeket, akiknél az arteria carotis interna, az arteria basilaris vagy az arteria cerebri media elzáródása állt fenn és alkalmasak voltak a thrombectomiára, a tünetek megjelenését követő 4,5 órán belül 0,25 mg/ttkg tenekteplázt vagy 0,9 mg/ttkg alteplázt kapók csoportjába randomizálták. Mindegyik kezelési csoportban 101 beteg volt. Az elsődleges kimenetel az érintett ischaemiás terület 50%-nál nagyobb reperfúziója volt vagy a kivehető thrombus hiánya a kezdeti angiográfiás értékeléskor. A tenektepláz noninferioritását vizsgálták, amelyet szuperioritási vizsgálat követett.
Az elsődleges kimenetel a tenekteplázzal kezelt betegek 22%-ánál fordult elő szemben az alteplázzal kezelt betegek 10%-ával (incidenciakülönbség: 12%; 95%-os CI; 2, 21; incidenciaarány: 2,2, 95%-os
CI; 1,1; 4,4).
A másodlagos kimenetelek közé tartozott a 90. napi mRS-érték.
Az mRS 90. napi 0–1-es aránya 51% volt a tenektepláz csoportban és 43% az altepláz csoportban (korrigált incidenciaarány: 1,2; 95%-os CI; 0,9–1,6).
Mindegyik csoportban a betegek 1%-ánál fordult elő tünetekkel járó intracranialis vérzés (sICH).
10 haláleset (10%) fordult elő a tenektepláz csoportban és 18 (18%) az altepláz csoportban, amely nem volt szignifikáns az előre meghatározott logisztikus regresszióanalízis szerint. A halálesetek többsége a súlyos stroke progressziójával volt kapcsolatban (9 eset a tenektepláz csoportban és 14 eset az altepláz csoportban). A 0,25 mg/ttkg dózisú tenektepláz a 0,9 mg/ttkg dózisú alteplázhoz hasonló biztonságossági profilt mutatott.
Néhány beavatkozással nem járó vizsgálat összehasonlította a tünetek megjelenését követő 4,5 órán belül adagolt tenekteplázt (0,25 mg/ttkg) és alteplázt (0,9 mg/ttkg) nagyérelzáródással (LVO) járó vagy nem járó akut ischaemiás stroke esetében. Ezek a megfigyeléses vizsgálatok korrigált (vagy hajlandósági mutatóval párosított) becslésekről számoltak be, összesen több mint 2900 akut ischaemiás stroke-ot elszenvedett beteg vizsgálatával (100-nál több tenekteplázzal kezelt beteggel végzett vizsgálatokból), és következetesen az alteplázhoz hasonló biztonságossági és hatásossági profilt jelentettek a tenektepláz esetében.
Felszívódás és eloszlás
A tenektepláz intravénásan adható, plazminogén-aktiváló hatású, rekombináns fehérje.
30 mg tenektepláz akut myocardialis infarctusos betegeknek történő intravénás beadását követően a tenektepláz becsült kezdeti plazmakoncentrációja 6,45 ± 3,60 µg/ml (átlag ± SD). Az eloszlási fázis a teljes AUC 31% ± 22%-a és 69% ± 15%-a (átlag ± SD) között mozgott az 5 és 50 mg közötti tartományba eső adagok beadását követően.
Szöveti eloszlásáról és eliminációjáról izotóppal jelzett tenekteplázzal kezelt patkányoknál gyűjtöttek adatokat. A tenektepláz elsősorban a májban dúsul, és az, hogy embernél kötődik-e a plazmafehérjékhez, és milyen mértékben, az nem ismert. A szervezetben való átlagos tartózkodási idő (MRT) körülbelül 1 óra és dinamikus egyensúlyi állapotban a tenektepláz átlagos (± SD) eloszlási térfogata (Vss) 6,3 ± 2 l és 15 ± 7 l közötti.
Biotranszformáció
A tenektepláz úgy ürül a keringésből, hogy a májban lévő specifikus receptorokhoz kötődik, majd kisebb peptidekre bomlik. Azonban a hepaticus receptorokhoz történő kötődése a természetes
t-PA-énál kisebb mértékű, ami hosszabb felezési időt eredményez. Elimináció
Akut myocardialis infarctust elszenvedett betegeknél a tenektepláz egyszeri, intravénás bolus-injekcióban történő adását követően a tenektepláz-antigén két fázisban eliminálódik a plazmából. A terápiás dózistartományban nincs összefüggés a gyógyszerdózis nagysága és a
plazma-clearance üteme között. Az iniciális, domináns felezési idő 24 ± 5,5 perc (átlag ± SD) – a természetes t-PA eliminációs felezési idejének 5-szöröse. A terminális felezési idő 129 ± 87 perc; a plazma-clearance 119 ± 49 ml/perc.
A tenektepláz-clearance üteme a testtömeg nagyságával arányosan mérsékelten fokozódik, míg az életkor előrehaladtával kismértékben csökken. A clearance nőknél általában lassúbb, mint férfiaknál, azonban ez feltehetően a nők rendszerint kisebb testtömegére vezethető vissza.
Linearitás/nonlinearitás
Az AUC-n alapuló dózislinearitásra vonatkozó analízis szerint a tenektepláz nonlineáris farmakokinetikát mutat a vizsgált 5 és 50 mg közötti dózistartományban.
Vese- és májkárosodás
A tenektepláz májon át történő eliminációja miatt nem várható, hogy a renális diszfunkció befolyásolná a farmakokinetikáját. Állatkísérletes adatok is ezt támasztották alá. Ugyanakkor nem vizsgálták célzottan, hogy a renális és hepatikus diszfunkció hogyan befolyásolja embereknél a tenektepláz farmakokinetikáját. Ezek miatt a máj- és súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs a tenektepláz dózisának módosítására vonatkozó útmutatás.
Gyógyszerészeti jellemzők - METALYSE 5000
arginin
tömény foszforsav (E 338) poliszorbát 20 (E 432)
maradékanyag nyomokban a gyártási folyamatból: gentamicin
A forgalomba kerülő készítmény eltarthatósága
3 év
Kész oldat
A kész oldat 2–8 °C hőmérsékleten 24 óráig, 30 °C hőmérsékleten 8 óráig őrzi meg fizikai-kémiai stabilitását.
Mikrobiológiai megfontolások alapján elkészítése után célszerű azonnal beadni a kész oldatot. Ha ez nem lehetséges, akkor az elkészített oldat tárolási idejéért és annak körülményeiért a beadást végző személy a felelős, és az 2–8 °C hőmérsékleten legfeljebb 24 óráig tartható el.
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A feloldott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Az oldatos injekcióhoz való port 10 ml-es átlátszó injekciós üveg tartalmazza, mely szürke színű, (B2-44) bevonattal ellátott gumidugóval és rollnizott kupakkal van lezárva. 25 mg tenektepláz injekciós üvegenként.
A Metalyse injekciós oldat elkészítéséhez 5 ml injekcióhoz való steril vizet kell az oldatos injekcióhoz való port tartalmazó injekciós üveghez hozzáadni egy tű és egy fecskendő segítségével (a csomagolás nem tartalmazza).
-
Távolítsa el a rollnizott kupakot az injekciós üvegről.
-
Szívjon fel 5 ml injekcióhoz való steril vizet a fecskendőbe és szúrja át az injekciós üveg gumidugójának közepét a tűvel.
-
A fecskendő dugattyúját (a habképződés megelőzése érdekében) lassan befelé nyomva fecskendezze az injekcióhoz való steril víz teljes mennyiségét az injekciós üvegbe.
-
Tartsa a fecskendőt az injekciós üveghez csatlakoztatva, és az injekciós üveget óvatosan körkörösen mozgatva oldja fel a port.
-
Az elkészített injekcióhoz való oldat színtelen-halványsárga színű, víztiszta. Kizárólag tiszta, lebegő részecskéket nem tartalmazó oldatot szabad felhasználni.
-
Közvetlenül az oldat beadása előtt vegye kézbe és fordítsa meg függőlegesen az injekciós üveget a csatlakoztatott fecskendővel együtt úgy, hogy az utóbbi legyen alul.
-
Szívja fel a fecskendőbe a beteg testtömege alapján szükséges térfogatú Metalyse oldatot.
A beteg testtömege (kg) A kész oldat térfogata (ml) Tenektepláz (E) Tenektepláz (mg) < 60 3,0 3000 15,0 ≥ 60 – < 70 3,5 3500 17,5 ≥ 70 – < 80 4,0 4000 20,0 ≥ 80 – < 90 4,5 4500 22,5 ≥ 90 5,0 5000 25,0 -
Kizárólag olyan korábban bekötött infúziós szerelék használható fel a Metalyse oldat beadására, amelyet előtte csak 0,9%-os NaCl oldat beadására alkalmaztak. Az injekciós oldatba nem keverhető más gyógyszer.
-
A Metalyse oldatot intravénás injekcióban, körülbelül 5-10 másodperc alatt kell beadni. Nem szabad glükóz oldatot tartalmazó infúziós szerelékbe fecskendezni, mert a Metalyse glükózoldattal inkompatibilis.
-
A Metalyse injekció után a szereléket át kell mosni a megfelelő gyógyszerbevitel érdekében.
-
A fel nem használt elkészített oldatot meg kell semmisíteni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.