NIDEOLO 120 MG GYOMORNEDV-ELLENÁLLÓ KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - NIDEOLO 120 MG
A Nideolo a relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő felnőttek és 13éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott.
A kezelést a sclerosis multiplex kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett kell megkezdeni.
Adagolás
A kezdő adag naponta kétszer 120mg. Hét nap után az adagot a naponta kétszer 240mg-os ajánlott fenntartó dózisra kell emelni (lásd 4.4pont).
Ha a beteg kihagy egy adagot, nem szabad kétszeres adagot bevennie. A beteg csak abban az esetben veheti be a kihagyott adagot, ha az adagok bevétele között eltelik 4 óra. Ellenkező esetben a betegnek meg kell várnia a következő adag esedékes időpontját.
Az adag naponta kétszer 120mg-ra történő ideiglenes csökkentése mérsékelheti a kipirulás és az emésztőrendszert érintő mellékhatások előfordulását. Az ajánlott naponta kétszer 240mg-os fenntartó adagra 1 hónapon belül vissza kell állni.
A Nideolo-t étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2pont). Azoknál a betegeknél, akik kipirulást vagy az emésztőrendszert érintő mellékhatásokat tapasztalnak, a Nideolo étkezés közben történő bevétele javíthatja a tolerálhatóságot (lásd 4.4, 4.5 és 4.8pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
A dimetil-fumaráttal végzett klinikai vizsgálatokban korlátozott volt az 55éves vagy ennél idősebb betegek expozíciója, és a vizsgálatokba bevont 65éves vagy ennél idősebb betegek száma nem volt elegendő annak megállapításához, hogy a fiatalabb betegektől eltérően reagálnak-e (lásd 5.2pont). A hatóanyag hatásmechanizmusát alapul véve, elméletileg semmi sem indokolja az adagolás módosítását időseknél.
Vese- és májkárosodás
A dimetil-fumarátot nem vizsgálták vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében. A klinikai farmakológiai vizsgálatok alapján nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2pont). A súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Az adagolás felnőtteknél és 13 éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél azonos. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2pontban található.
A 10–12éves gyermekekre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok korlátozottak.
A Nideolo biztonságosságát és hatásosságát 10évesnél fiatalabb gyermekeknél még nem igazolták.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A kapszulát egészben kell lenyelni. A kapszulát vagy annak tartalmát nem szabad összetörni, szétválasztani, feloldani, elszopogatni vagy elrágni, mivel a mini-tabletták gyomornedv-ellenálló bevonata védi a bélrendszert a készítmény irritáló hatásaitól.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Feltételezett vagy igazolt progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML).
Vér-/laboratóriumi vizsgálatok
Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt betegek vesefunkciós laboratóriumi vizsgálati eredményeinek változásait észlelték (lásd 4.8pont). Ezeknek a változásoknak a klinikai következményei nem ismertek. Javasolt vesefunkciós vizsgálatot (például kreatinin, vér urea nitrogén (BUN), vizeletvizsgálat) végezni a kezelés megkezdése előtt, 3 és 6 hónappal a kezelés után, ezt követően 6–12 havonta, valamint, ha klinikailag indokolt.
A dimetil-fumaráttal végzett kezelés gyógyszer okozta májkárosodást eredményezhet, beleértve a májenzimszint-emelkedést (a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] legalább 3-szorosára), valamint az összbilirubinszint-emelkedést (≥2 × ULN) is. Ennek kialakulása lehet azonnali, de jelentkezhet több hét vagy hosszabb idő elteltével is. A kezelés abbahagyása után a mellékhatások elmúlását figyelték meg. A szérumtranszaminázok (pl. glutamát-piruvát-transzamináz [GPT], más néven alanin-aminotranszferáz [ALAT], illetve a glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT], más néven aszpartát-aminotranszferáz [ASAT]) szintjét és az összbilirubinszintet javasolt meghatározni a kezelés megkezdése előtt, valamint klinikailag indokolt esetben a kezelés alatt.
A Nideolo-val kezelt betegeknél lymphopenia alakulhat ki (lásd 4.8pont). Közvetlenül a Nideolo- kezelés megkezdése előtt a lymphocytaszámra is kiterjedő, teljes vérvizsgálatot kell végezni.
Ha az eredmények szerint a lymphocytaszám a normál tartomány alatt van, akkor alaposan ki kell vizsgálni a lehetséges kiváltó okokat a Nideolo-kezelés megkezdése előtt. A dimetil-fumarátot nem vizsgálták olyan betegek esetében, akiknél már a kezelés megkezdése előtt alacsony lymphocyta-számot állapítottak meg, így körültekintően kell eljárni az ilyen betegek kezelésekor. A Nideolo alkalmazása nem kezdhető el olyan betegeknél, akiknél súlyos lymphopenia áll fenn (a lymphocyta-szám alacsonyabb, mint 0,5×109/L).
A kezelés megkezdése után 3havonta a lymphocytaszámra is kiterjedő, teljes vérvizsgálatot kell végezni.
A progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) megnövekedett kockázata miatt a lymphopeniás betegeknél fokozott éberség javasolt, az alábbiak szerint:
-
A PML megnövekedett kockázata miatt a dimetil-fumarát-kezelést le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél több mint 6hónapon keresztül súlyos lymphopenia áll fenn (a lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,5 × 109/L).
-
Azoknál a betegeknél, akiknél az abszolút lymphocytaszám több mint 6hónapon keresztül mérsékelt csökkenést mutat (eléri vagy meghaladja a 0,5× 09/l értéket, de alacsonyabb, mint 0,8×109/l), a dimetil-fumarát-kezelés előny/kockázat arányát újra kell értékelni.
-
Azoknál a beteknél, akiknél a lymphocytaszám alacsonyabb az intézményi laboratóriumi referenciatartomány által meghatározott normál érték alsó határánál (lower limit of normal, LLN), az abszolút lymphocytaszám rendszeres ellenőrzése javasolt. Mérlegelni kell azokat a tényezőket, amelyek a PML kockázatát az egyes betegeknél tovább növelhetik (lásd alább a PML-re vonatkozó alfejezetet).
A lymphocytaszámot annak helyreállásáig nyomon kell követni (lásd 5.1pont). A lymphocytaszám helyreállása esetén, alternatív kezelési lehetőségek hiányában, a kezelés megszakítását követően a Nideolo alkalmazásának esetleges újraindításáról a klinikai állapot alapján kell döntést hozni.
Mágneses rezonanciás képalkotás (MR-vizsgálat)
A Nideolo-kezelés megkezdése előtt kiindulási (általában 3hónapnál nem régebbi) MR-felvételnek kell rendelkezésre állnia referenciaként. A további MR-felvételek szükségességét a nemzeti és intézményi ajánlások alapján kell megfontolni. Az MR-vizsgálat elvégzése megfontolható a PML megnövekedett kockázatának kitett betegeknél, állapotuk fokozott figyelemmel történő megfigyelésének részeként. A PML klinikai gyanúja esetén, diagnosztikai célból, azonnal MR- vizsgálatot kell végezni.
Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)
A dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél PML-ről számoltak be (lásd 4.8pont). A PML opportunista fertőzés, amelyet a John–Cunningham-vírus (JCV) okoz, és amely halálos kimenetelű lehet, vagy súlyos egészségkárosodást okozhat.
PML-esetek fordultak elő dimetil-fumarát és egyéb fumaráttartalmú gyógyszerek alkalmazásakor, lymphopenia fennállása esetén (LLN-nél alacsonyabb lymphocytaszám). Úgy tűnik, hogy a tartósan fennálló, közepesen súlyos vagy súlyos lymphopenia növeli a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggő PML kockázatát, azonban a kockázat nem zárható ki az enyhe lymphopeniát mutató betegeknél sem.
Lymphopenia fennállása esetén a PML megnövekedett kockázatához hozzájáruló további tényezők a következők lehetnek:
-
A dimetil-fumarát-kezelés időtartama. A PML-esetek körülbelül 1–5év kezelés után fordultak elő, habár a kezelés időtartamával való pontos összefüggés nem ismert.
-
Az immunvédekezésben fontos szerepet játszó CD4+ és különösen a CD8+ T-lymphocytasejtek számának nagymértékű csökkenése (lásd 4.8pont.).
-
Korábbi immunszuppresszív vagy immunmoduláló terápia (lásd alább).
Az orvosoknak értékelést kell végezniük a betegeiknél annak meghatározására, hogy a tünetek neurológiai rendellenességet jeleznek-e, és ha igen, akkor azok az SM jellemző tünetei vagy esetleg PML-re utalnak.
A PML-re utaló első jel vagy tünet megjelenésekor a Nideolo-kezelést fel kell függeszteni és el kell végezni a megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat, beleértve a JCV DNS kvantitatív polimeráz láncreakció (PCR) módszerével történő kimutatását is a cerebrospinális folyadékban. A PML tünetei hasonlóak lehetnek a sclerosis multiplex relapszusához. A PML-lel járó jellegzetes tünetek sokfélék, napok vagy hetek alatt súlyosbodnak, kialakulhat többek között a test egyoldali, progresszív gyengesége vagy a végtagok ügyetlensége, látászavar, valamint zavartsághoz és személyiségváltozásokhoz vezető, a gondolkodásban, az emlékezőképességben és a tájékozódásban bekövetkező változások. Az orvosoknak különösen figyelniük kell a PML-re utaló olyan tünetekre, amelyeket a beteg nem biztos, hogy észrevesz. A betegeknek azt is javasolni kell, hogy tájékoztassák partnerüket vagy gondozójukat a kezelésükről, mivel ők észrevehetnek olyan tüneteket is, amelyeket a betegek nem.
PML csak JCV-fertőzés esetén alakulhat ki. Figyelembe kell venni, hogy a dimetil-fumarát-kezelésben részesülő betegeknél nem vizsgálták a lymphopenia anti-JCV antitest vizsgálat eredményeire gyakorolt hatását. Azt is meg kell jegyezni, hogy egy negatív anti-JCV antitest vizsgálati eredmény (normál lymphocytaszám mellett) nem zárja ki egy későbbi JCV-fertőzés lehetőségét.
Ha a betegnél PML alakul ki, a dimetil-fumarát-kezelést végleg le kell állítani.
Korábbi kezelés immunszuppresszív vagy immunmoduláló terápiával
Nem végeztek vizsgálatokat a dimetil-fumarát hatásosságának és biztonságosságának értékelésére a betegek más betegségmódosító kezelésről dimetil-fumarátra történő átállítása során. Lehetséges, hogy a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a korábbi immunszuppresszív kezelés hozzájárul a PML kialakulásához.
PML-esetek fordultak elő olyan betegeknél, akiket korábban natalizumabbal kezeltek, amely gyógyszernél a PML kockázata bizonyított. Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy azoknál a PML-eseteknél, amelyek a natalizumab közelmúltbeli leállítása után alakultak ki, lymphopenia nem feltétlenül állt fenn.
Továbbá, a dimetil-fumarát-kezeléssel összefüggő, igazolt PML-esetek többsége olyan betegeknél fordult elő, akik korábban immunmoduláló kezelést kaptak.
Amikor a betegeket más betegségmódosító kezelésről dimetil-fumarátra állítják át, figyelembe kell venni a másik kezelésben alkalmazott gyógyszer felezési idejét és hatásmechanizmusát. Ezzel elkerülhető az additív immunrendszeri hatás, és egyúttal csökkenthető az SM reaktiválódásának kockázata. A dimetil-fumarát-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeres időközönként teljes vérvizsgálatot javasolt végezni (lásd fent a Vér-/laboratóriumi vizsgálatok pontot).
Súlyos vese- és májkárosodás
A dimetil-fumarátot nem vizsgálták súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen betegek kezelésekor (lásd 4.2pont).
Súlyos aktív emésztőrendszeri betegség
A dimetil-fumarátot nem vizsgálták súlyos, aktív emésztőrendszeri betegségben szenvedő betegeknél, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen betegek esetében.
Kipirulás
Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 34%-ánál jelentkezett kipirulás. A kipirulás az azt tapasztaló betegek többségénél enyhe vagy közepes súlyosságú volt. Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggő kipirulás valószínűleg prosztaglandin-mediált. Azoknál a betegeknél, akiknél a kipirulás nem tolerálható, hasznos lehet 75mg, gyomornedv-ellenálló bevonat nélküli acetilszalicilsavval történő, rövid ideig tartó kezelés (lásd 4.5 pont). Két, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a kipirulás előfordulása és súlyossága az acetilszalicilsav adagolási időszakában alacsonyabb volt.
Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt 2560 betegből 3főnél jelentkezett súlyos kipirulásos tünet, amelyeket valószínűleg túlérzékenység vagy anaphylaxiás reakció okozott. Ezek az események nem voltak életet veszélyeztetők, azonban kórházi kezelést igényeltek. A készítményt felíró orvosoknak és a betegeknek tudniuk kell, hogy súlyos kipirulásos reakciók esetében ilyen lehetőség is bekövetkezhet (lásd 4.2, 4.5 és 4.8pont).
Anaphylaxiás reakciók
A forgalomba hozatalt követően a dimetil-fumarát alkalmazása után jelentkező anaphylaxia/anaphylactoid reakció eseteiről számoltak be. Tünetei közé tartozhatnak a dyspnoe, hypoxia, hypotonia, angiooedema, bőrkiütés vagy urticaria. A dimetil-fumarát által indukált anaphylaxia mechanizmusa nem ismert. Ezek a reakciók általában az első adag után jelentkeznek, de a kezelés során bármikor előfordulhatnak, és súlyosak, illetve életveszélyesek lehetnek. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy hagyják abba a Nideolo alkalmazását, és azonnal forduljanak orvoshoz, ha anaphylaxiára jellemző jeleket vagy tüneteket tapasztalnak. A kezelést nem szabad újraindítani (lásd 4.8pont).
Fertőzések
III.fázisú, placebokontrollos vizsgálatokban hasonló gyakorisággal fordult elő fertőzés (60%, ill. 58%) és súlyos fertőzés (2%, ill. 2%) a dimetil-fumaráttal, illetve a placebóval kezelt betegeknél. Ugyanakkor, tekintettel a dimetil-fumarát immunomoduláló tulajdonságaira (lásd 5.1pont), ha egy betegnél súlyos fertőzés jelentkezik, meg kell fontolni a Nideolo-kezelés felfüggesztését, valamint a kezelés újrakezdése előtt meg kell ismételni az előny/kockázat értékelését. A dimetil-fumaráttal kezelt betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy fertőzéses tüneteikről számoljanak be egy orvosnak. Súlyos fertőzésben szenvedő betegek nem kezdhetik meg a dimetil-fumarát-kezelést addig, amíg a fertőzés(ek) el nem múlt(ak).
A súlyos fertőzések gyakorisága nem volt nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek a lymphocytaszáma 0,8×109/l alatt vagy 0,5×109/l alatt volt (lásd 4.8pont).
Nem lehet kizárni az opportunista fertőzés, beleértve a PML kockázatát akkor, ha a terápiát közepesen súlyos vagy súlyos, tartósan fennálló lymphopeniában is folytatják (lásd 4.4pont, PML-ről szóló alpont).
Herpes zoster-fertőzések
A dimetil-fumarát alkalmazásakor herpes zoster esetek fordultak elő. Az esetek többsége nem volt súlyos, azonban jelentettek súlyos eseteket is, köztük disszeminált herpes zostert, szemészeti vagy fülészeti tünetekkel járó herpes zoster-fertőzést (Ramsay Hunt-szindróma), neurológiai tünetekkel járó herpes zoster-fertőzést, herpes zoster-meningoencephalitist és herpes zoster-meningomyelitist. Ezek az események a kezelés során bármikor jelentkezhetnek. A Nideolo-t szedő betegeknél monitorozni kell a herpes zoster jeleit és tüneteit, különösen, ha egyidejűleg lymphocytopeniáról is beszámolnak.
Herpes zoster kialakulása esetén megfelelő herpes zoster elleni kezelést kell alkalmazni. Súlyos fertőzés esetén megfontolandó a dimetil-fumarát-kezelés felfüggesztése a fertőzés megszűnéséig (lásd 4.8pont).
A kezelés elkezdése
A Nideolo-kezelést a kipirulás és az emésztőrendszeri mellékhatások előfordulásának csökkentése érdekében fokozatosan kell bevezetni (lásd 4.2. pont).
Fanconi-szindróma
Fanconi-szindróma eseteiről számoltak be egy olyan gyógyszer alkalmazása esetén, amely dimetil- fumarátot tartalmaz egyéb fumársav-észterekkel kombinációban. A vesekárosodás és az osteomalacia megelőzése érdekében fontos a Fanconi-szindróma korai diagnózisa és a dimetil-fumarát-kezelés leállítása, mivel a szindróma rendszerint visszafordítható. A legfontosabb jelek a következők: proteinuria, glucosuria (normál vérglükózszint mellett), hyperaminoaciduria és phosphaturia (esetleg hypophosphataemia mellett). Az állapot súlyosbodását olyan tünetek jelezhetik, mint a polyuria, polydipsia és a proximális izmok gyengesége. Ritkán nem lokalizált csontfájdalommal járó hypophosphataemiás osteomalacia, a szérum emelkedett alkalikus foszatáz-szintje és fáradásos csonttörés fordulhat elő. Lényeges, hogy a Fanconi-szindróma emelkedett kreatininszint és alacsony glomerulusfiltrációs ráta nélkül is előfordulhat. Nem egyértelmű tünetek esetén mérlegelni kell a Fanconi-szindróma lehetőségét és el kell végezni a megfelelő vizsgálatokat.
Gyermekek és serdülők
A biztonságossági profil kvalitatív szempontból gyermekek és serdülők, valamint felnőttek esetében hasonló, ezért a figyelmeztetések és óvintézkedések gyermekekre és serdülőkre is vonatkoznak. A biztonságossági profil kvantitatív eltéréseit lásd a 4.8pontban.
A dimetil-fumarát hosszú távú biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták.
Nátrium
A készítmény kevesebb, mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A dimetil-fumarátot nem vizsgálták antineoplasztikus vagy immunszuppresszív kezelésekkel kombináltan, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás során. A sclerosis multiplexszel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban a relapszusok intravénás kortikoszteroidokkal történő rövid távú párhuzamos kezelése nem társult a fertőzések előfordulásának klinikailag releváns emelkedésével.
A nemzeti védőoltási rendben meghatározott, élő kórokozókat nem tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása a Nideolo-kezelés alatt megfontolható. Egy klinikai vizsgálatban, amelyet összesen 71, relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő beteggel végeztek, a legalább 6 hónapon át naponta kétszer 240mg dimetil-fumarátot-t kapó (n = 38) vagy a legalább 3 hónapon át nem pegilált interferon-kezelésben részesülő (n = 33) betegek hasonló immunválaszt adtak (melynek meghatározása: az oltás előtti titerhez képest legalább kétszeres titeremelkedés az oltás után) a tetanus toxoidra (emlékeztető antigén) és egy konjugált meningococcus C poliszacharid vakcinára (neoantigén), míg egy nem konjugált pneumococcus 23-valens poliszacharid vakcina (T-sejt függő antigén) különféle szerotípusaira adott immunválasz mindkét kezelési csoportban változó volt. A három vakcinára adott, legalább négyszeres antitest-titer emelkedésként meghatározott pozitív immunválaszt mindkét kezelési csoportban kevesebb vizsgálati alanynál sikerült elérni. A tetanus toxoidra és a 3-as szerotípusú pneumococcus poliszacharidra adott válaszban kismértékű számszerű különbségeket figyeltek meg a nem pegilált interferon javára.
A Dimetil-fumarátot szedő betegeknél az élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Az élő kórokozókat tartalmazó vakcinák esetében fokozott lehet a klinikai fertőzés kockázata, ezért ilyen védőoltás nem adható Nideolo-val kezelt betegnek, azokat a ritka eseteket kivéve, amikor a vakcina be nem adása olyan nagy kockázattal járna, amely felülmúlja a vakcina és a Nideolo együttes alkalmazásának kockázatát.
A dimetil-fumaráttal történő kezelés során kerülni kell más fumársav származékok egyidejű (topikális vagy szisztémás) alkalmazását.
Embereknél az észterázok nagy arányban metabolizálják a dimetil-fumarátot, mielőtt az elérné a szisztémás keringést, és további metabolizáció zajlik le a trikarboxilsav-cikluson keresztül, de ebben nem játszik szerepet a citokróm P450 (CYP) rendszer. Az in vitro CYP-inhibiciós és -indukciós vizsgálatokban, a p-glikoprotein vizsgálatban vagy a dimetil-fumarát és a monometil-fumarát
(a dimetil-fumarát elsődleges metabolitja) fehérjekötődésére irányuló vizsgálatokban gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó lehetséges kockázatokat nem azonosítottak.
A sclerosis multiplexben szenvedő betegek által általánosan használt gyógyszereket (intramuszkulárisan beadott béta-1a interferon és glatiramer-acetát) klinikailag tesztelték a dimetil- fumaráttal adott lehetséges kölcsönhatások tekintetében, és ezek nem módosították a dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját.
Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggő kipirulás valószínűleg prosztaglandin-mediált. Két, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a dimetil-fumarátfarmakokinetikai profilját nem befolyásolta, amikor az önkéntesek 4 napon, illetve 4 héten keresztül adagolva 325mg (vagy ezzel egyenértékű), gyomornedv-ellenálló bevonat nélküli acetilszalicilsavat kaptak 30perccel a dimetil-fumarát beadása előtt. Relapszáló-remittáló SM-ben szenvedő betegeknél mérlegelni kell az acetilszalicilsav-kezelés lehetséges kockázatait a dimetil-fumarátottal történő együttes alkalmazást megelőzően. Az acetilszalicilsav tartós (>4hetes) folyamatos alkalmazását nem vizsgálták (lásd 4.4 és 4.8 pont).
A nefrotoxikus gyógyszerekkel (például aminoglikozidokkal, diuretikumokkal, nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel vagy lítiummal) folytatott egyidejű kezelés megnövelheti a vesében jelentkező mellékhatások (pl. proteinuria, lásd 4.8 pont) kialakulásának lehetőségét a Nideolo-t szedő betegeknél (lásd 4.4 pont: Vér-/laboratóriumi vizsgálatok).
A mértéktartó alkoholfogyasztás nem befolyásolta a dimetil-fumarát-expozíciót, és nem növelte a mellékhatások számát. Erős, 30 térfogatszázalékot meghaladó alkoholtartalmú italok nagy mennyiségben történő fogyasztása a Nideolo bevételét követő egy órán belül kerülendő, mivel az alkohol az emésztőrendszeri mellékhatások gyakoriságának fokozódásához vezethet.
In vitro CYP-indukciós vizsgálatokban nem mutattak ki kölcsönhatást a dimetil-fumarát és a szájon át alkalmazható fogamzásgátlók között. Egy in vivo vizsgálatban a dimetil-fumarát egy kombinált, szájon át alkalmazható fogamzásgátlóval (norgesztimát és etinilösztradiol) történő együttes alkalmazása nem mutatott lényeges változást a szájon át alkalmazható fogamzásgátló expozícióban. Más progesztogéneket tartalmazó, szájon át alkalmazható fogamzásgátlókkal nem végeztek interakciós vizsgálatokat, azonban nem várható, hogy a dimetil-fumarát befolyásolná ezek expozícióját.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
A dimetil-fumarát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Nideolo alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátlást (lásd 4.5pont). A dimetil-fumarátot csak akkor szabad terhesség alatt alkalmazni, ha egyértelműen szükség van rá, és a lehetséges előnyök meghaladják a magzatra gyakorolt hatás lehetséges kockázatát.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a dimetil-fumarát vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Döntést kell hozni arról, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a dimetil-fumarát-kezelést szakítják meg, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy a dimetil-fumarát milyen hatással van a humán
termékenységre. A preklinikai vizsgálatokból származó adatok szerint a dimetil-fumarát nem jár a
fertilitás csökkenésének emelkedett kockázatával (lásd 5.3pont).
A dimetil-fumarát nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Nem végeztek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre irányuló vizsgálatokat, ugyanakkor klinikai vizsgálatokban nem észleltek a dimetil-fumaráttal összefüggésbe hozható olyan hatásokat, amelyek ezt a képességet potenciálisan befolyásolhatják.
A biztonsági profil összefoglalása
A dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatások (≥10%-os gyakoriság) a kipirulás és az emésztőrendszeri események (vagyis a hasmenés, hányinger, hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom) voltak. Úgy tűnik, a kipirulás és az emésztőrendszeri események a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakulnak ki, és a kipirulás és az emésztőrendszeri események a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan jelentkezhetnek a Nideolo-val történő kezelés folyamán is. A dimetil-fumarátottall kezelt betegeknél a készítmény szedésének abbahagyását eredményező leggyakoribb mellékhatások (>1%-os gyakoriság), melyekről beszámoltak, a kipirulás (3%) és az emésztőrendszeri események (4%) voltak.
A placebokontrollos és a nem kontrollos klinikai vizsgálatokban összesen 2513 beteg kapott dimetil-fumarátot legfeljebb 12évig, az összesített expozíció pedig 11318 személyévet tett ki. Összesen 1169 beteg részesült legalább 5éves, míg 426beteg legalább 10éves dimetil-fumarát-kezelésben. A nem kontrollos klinikai vizsgálatokból nyert tapasztalatok egyeznek a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban szerzett ismeretekkel.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A klinikai vizsgálatokból, engedélyezés utáni gyógyszerbiztonságossági vizsgálatokból és spontán
jelentésekből származó mellékhatásokat az alábbi táblázat mutatja be.
A mellékhatások a MedDRA rendszerben alkalmazott kifejezésekkel, a MedDRA szervrendszeri besorolás szerint kerülnek bemutatásra. Az alábbi mellékhatások előfordulási gyakorisága a következő kategóriák szerint kerül besorolásra:
-
Nagyon gyakori (≥1/10)
-
Gyakori (≥1/100–<1/10)
-
Nem gyakori (≥1/1000–<1/100)
-
Ritka (≥1/10000–<1/1000)
-
Nagyon ritka (<1/10000)
-
Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
| MedDRA szervrendszer | Mellékhatás | Gyakorisági kategória |
| gyomor- és bélhurut | Gyakori | |
| progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) | Nem ismert | |
| herpes zoster | Nem ismert | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | lymphopenia | Gyakori |
| leukopenia | Gyakori | |
| thrombocytopenia | Nem gyakori | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | túlérzékenység | Nem gyakori |
| anaphylaxia | Nem ismert | |
| dyspnoe | Nem ismert | |
| hypoxia | Nem ismert | |
| hypotonia | Nem ismert | |
| angiooedema | Nem ismert | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | égő érzés | Gyakori |
| Érbetegségek és tünetek | kipirulás | Nagyon gyakori |
| hőhullám | Gyakori | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | rhinorrhoea | Nem ismert |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | hasmenés | Nagyon gyakori |
| hányinger | Nagyon gyakori | |
| gyomortáji fájdalom | Nagyon gyakori | |
| hasi fájdalom | Nagyon gyakori | |
| hányás | Gyakori | |
| dyspepsia | Gyakori | |
| gastritis | Gyakori | |
| emésztőrendszeri zavar | Gyakori | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | emelkedett glutamát-oxálacetát- transzamináz-szint, más néven aszpartát-aminotranszferáz-szint | Gyakori |
| emelkedett glutamát-piruvát- transzamináz-szint, más néven alanin-aminotranszferáz-szint | Gyakori | |
| gyógyszer okozta májkárosodás | Nem ismert | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | bőrviszketés | Gyakori |
| bőrkiütés | Gyakori | |
| erythema | Gyakori | |
| alopecia | Gyakori | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | proteinuria | Gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | forróság érzése | Gyakori |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | ketonok a vizeletben | Nagyon gyakori |
| albumin jelenléte a vizeletben | Gyakori | |
| csökkent fehérvérsejtszám | Gyakori |
Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése
Kipirulás
A placebokontrollos vizsgálatokban a kipirulás (34% a 4%-kal szemben) és a hőhullámok (7% a 2%-kal szemben) gyakorisága megemelkedett a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebót kapó betegekhez viszonyítva. A kipirulás általában kipirulásként vagy hőhullámként van meghatározva, de más események is beletartozhatnak (például melegségérzés, pirosság, viszketés és égő érzés). Úgy tűnik, a kipirulás a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakul ki, és a kipirulás a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan jelentkezhet a Nideolo-val történő kezelés folyamán. A kipirulás a betegek többségénél enyhe vagy közepes súlyossággal jelentkezett. Összességében a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 3%-a hagyta abba a gyógyszer szedését a kipirulás miatt. A generalizált erythemával, bőrkiütéssel és/vagy bőrviszketéssel jellemezhető súlyos kipirulás gyakorisága kevesebb, mint 1% volt a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél (lásd 4.2, 4.4. és 4.5pont).
Emésztőrendszeri események
Az emésztőrendszeri események gyakorisága (például hasmenés [14% a 10%-kal szemben], hányinger [12% a 9%-kal szemben], gyomortáji fájdalom [10% a 6%-kal szemben], hasi fájdalom
[9% a 4%-kal szemben], hányás [8% az 5%-kal szemben] és emésztési zavar [5% a 3%-kal szemben]) megemelkedett a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebót kapó betegekhez viszonyítva. Úgy tűnik, az emésztőrendszeri események a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakulnak ki, és az emésztőrendszeri események a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan továbbra is jelentkezhetnek a Nideolo-val történő kezelés folyamán. Az emésztőrendszeri események az azokat tapasztaló betegek többségénél enyhék vagy közepesen súlyosak. A dimetil-fumaráttal kezelt betegek négy százaléka (4%) hagyta abba a gyógyszer szedését az emésztőrendszeri események miatt. Súlyos emésztőrendszeri események, beleértve a gastroenteritist és a gastritist, a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 1%-ánál fordultak elő (lásd 4.2pont).
Májműködés
Placebokontrollos vizsgálatok adatai alapján azon betegek többségénél, akiknél megemelkedtek a hepatikus transzaminázszintek, az értékek alacsonyabbak voltak a normálérték felső határának háromszorosánál (< 3×ULN). Elsősorban a kezelés első 6 hónapjában volt megfigyelhető, hogy a dimetil-fumarátot-val kezelt betegeknél megnövekedett a hepatikus transzaminázszintek emelkedésének gyakorisága a placebóval kezelt betegekhez viszonyítva. A glutamát-piruvát-transzamináz (alanin- aminotranszferáz) és a glutamát-oxálacetát-transzamináz (aszpartát-aminotranszferáz) értékeinek ≥3×ULN mértékű emelkedését a placebót kapó betegek 5%-ánál és 2%-ánál, illetve a dimetil-fumarátottal kezelt betegek 6%-ánál és 2%-ánál észlelték. A készítmény szedésének a megemelkedett hepatikus transzaminázok miatti abbahagyása <1% volt, és hasonló mértékű volt a dimetil-fumaráttal és a placebóval kezelt betegeknél. A transzaminázértékek ≥3 × ULN mértékű emelkedését az összbilirubinszint >2 ×ULN mértékű emelkedésével egyidejűleg placebokontrollos vizsgálatokban nem figyelték meg.
A forgalomba hoztalt követő időszakban a dimetil-fumarát alkalmazását követően beszámoltak a májenzimszintek emelkedéséről, valamint gyógyszer okozta májkárosodás eseteiről (a transzaminázértékek ≥3×ULN mértékű emelkedése az összbilirubinszint >2×ULN mértékű emelkedésével egyidejűleg), amelyek a kezelés leállítására rendeződtek.
Lymphopenia
A placebokontrollos vizsgálatokban a legtöbb beteg (> 98%) lymphocyta-értékei normálisak voltak a kezelés megkezdése előtt. A dimetil-fumaráttal történő kezelés alatt az első év során csökkent az átlagos lymphocytaszám, ami ezt követően stabilizálódott. A lymphocytaszámok átlagosan hozzávetőleg 30%-kal csökkentek a kiindulási értékekhez képest. A lymphocytaszámok átlag- és középértékei a normál határértékeken belül maradtak. 0,5×109/l-nél alacsonyabb lymphocytaszámot figyeltek meg a placebóval kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál, illetve a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 6%-ánál.
0,2×109/l-nél alacsonyabb lymphocytaszámot figyeltek meg 1 dimetil-fumaráttal kezelt betegnél, viszont nem volt ilyen eredmény egyetlen placebóval kezelt betegnél sem.
Klinikai vizsgálatokban (kontrollos és nem kontrollos vizsgálatokban egyaránt) a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 41%-a volt lymphopeniás (amelyet ezekben a vizsgálatokban 0,91×109/l alatti lymphocytaszámban határoztak meg). Enyhe lymphopeniát (lymphocytaszám: 0,8×109l vagy ennél magasabb, de alacsonyabb, mint 0,91×109/l) a betegek 28%-ánál, legalább 6 hónapon keresztül fennálló, közepesen súlyos lymphopeniát (lymphocytaszám: 0,5×109/l vagy ennél magasabb, de alacsonyabb, mint 0,8×109/l) a betegek 11%-ánál, legalább 6 hónapon keresztül fennálló, súlyos lymphopeniát (lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,5×109/l) pedig a betegek 2%-ánál figyeltek meg. A súlyos lymphopeniában szenvedő betegek csoportjában a lymphocytaszám többnyire 0,5×109/l alatt maradt a kezelés folytatása során is.
Továbbá, egy kontroll nélküli, prospektív, forgalomba hozatalt követő vizsgálatban a dimetil-fumarát-kezelés 48. hetében (n = 185) a CD4+ T-lymphocytasejtek számának csökkenése a betegek 37%-ánál mérsékelt (lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,4×109/l, de eléri vagy meghaladja a 0,2×109/l értéket), a betegek 6%-ánál pedig súlyos (lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,2×109/l) mértékű volt, míg a CD8+ T-lymphocytasejtek száma gyakrabban volt csökkent mértékű, a betegek legfeljebb 59%-ánál 0,2×109/l-nél alacsonyabb, legfeljebb 25%-uknál pedig 0,1×109/l-nél alacsonyabb volt a sejtszám. Kontrollos és nem kontrollos klinikai vizsgálatokban azokat a betegeket, akiknél a dimetil-fumarát-kezelés abbahagyásakor a lymphocytaszám az LLN-nél alacsonyabb volt, mindaddig monitorozták, amíg a lymphocytaszám visszatért az LLN-szintre (lásd 5.1 pont).
Fertőzések, beleértve a PML-t és az opportunista fertőzéseket is
Progresszív multifokális leukoencephalopathiát (PML) okozó John–Cunningham-vírus (JCV) okozta fertőzések eseteiről számoltak be a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.4 pont). A PML halálos kimenetelű lehet vagy súlyos egészségkárosodást okozhat. Az egyik klinikai vizsgálatban egy dimetil-fumarátot szedő, tartósan fennálló, súlyos lymphopeniában (a lymphocytaszám túlnyomórészt 0,5×109/l alatt volt 3,5 éven keresztül) szenvedő betegnél halálos kimenetelű PML alakult ki. A forgalomba hozatalt követően közepesen súlyos és enyhe lymphopenia mellett is előfordult PLM (>0,5 × 109/l és < LLN közötti lymphocytaszám, a helyi laboratóriumi referenciatartomány szerint).
Számos olyan PML-esetnél, ahol a PML diagnózisakor a T-sejtek alcsoportjai meghatározásra kerültek, a CD8+ T-sejtek száma 0,1×109/l alá csökkent, míg a CD4+ T-sejtek számának csökkenése változó volt (tartomány: <0,05–0,5×109/l), és nagyobb összefüggést mutatott a lymphopenia általános súlyosságával (lymphocytaszám <0,5×109/l és < LLN között). Következésképpen, ezeknél a betegeknél a CD4+/CD8+ arány magasabb volt.
Úgy tűnik, a tartósan fennálló, közepesen súlyos vagy súlyos lymphopenia növeli a dimetil-fumarát- kezeléssel összefüggő PML kockázatát, azonban a PML enyhe lymphopeniában szenvedő betegeknél is előfordult. Továbbá, a forgalomba hozatalt követően jelentett PML-esetek többsége 50 évesnél idősebb betegeknél fordult elő.
A dimetil-fumarát alkalmazásakor herpes zoster-fertőzésekről számoltak be. Egy folyamatban lévő, hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatban, amelyben 1736 SM-ben szenvedő beteget kezeltek dimetil-fumaráttal, a betegek körülbelül 5%-a tapasztalt egy vagy több herpes zoster-eseményt, amelyek többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. A legtöbb alanynál, beleértve azokat is, akik súlyos herpes zoster-fertőzést tapasztaltak, a lymphocytaszám a normálérték alsó határa felett volt. Azon betegek döntő többségénél, akiknél a lymphocytaszám az LLN érték alatt volt, a lymphopeniát közepesen súlyos vagy súlyos fokúnak értékelték. A forgalomba hozatalt követően tapasztalt herpes zoster-fertőzéses esetek többsége nem volt súlyos és kezelés hatására elmúlt. A forgalomba hozatalt követően a herpes zoster fertőzésben szenvedő betegek abszolút lymphocytaszámáról (absolute lymphocyte count, ALC) korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A jelentett esetekben azonban a betegeknél közepesen súlyos (lymphocytaszám ≥0,5×109/l– <0,8×109/l) vagy súlyos (lymphocytaszám <0,5×109/l – 0,2×109/l) lymphopenia állt fenn (lásd 4.4 pont).
Laboratóriumi eltérések
A placebokontrollos vizsgálatokban a vizeletben levő ketonok (1+ vagy magasabb) mennyisége magasabb volt a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél (45%), mint a placebóval kezelt betegeknél (10%). Ezekben a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg kedvezőtlen klinikai következményeket.
Az 1,25-dihidroxi-D-vitamin szintje csökkent (a középérték százalékos csökkenése a kezelés megkezdésétől a 2. évig 25% a 15%-kal szemben), valamint a mellékpajzsmirigy-hormon (PTH) mennyisége megnövekedett (a középérték százalékos növekedése a kiindulástól a 2. évig 29% a 15%-kal szemben) a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez viszonyítva. Mindkét paraméter átlagértékei a normál tartományon belül maradtak.
Az átlagos eosinophilszám átmeneti emelkedését figyelték meg a kezelés első 2 hónapjában.
Gyermekek és serdülők
Egy 96hetes, nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, RRSM-ben szenvedő 10–<18 éves gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatban (120mg naponta kétszer 7napon át, majd a kezelés fennmaradó részében 240mg naponta kétszer; vizsgálati populáció, n = 78) a gyermekek és serdülők biztonságossági profilja hasonlónak tűnt a felnőtt betegeknél korábban megfigyelthez.
A gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálat elrendezése eltért a felnőttek placebokontrollos klinikai vizsgálataitól, ezért nem zárható ki, hogy a vizsgálati elrendezés hozzájárult a mellékhatások gyermekeknél és serdülőknél, illetve felnőtteknél észlelt számszerű eltéréséhez.
Az alábbi mellékhatásokat gyakrabban (≥10%) jelentették gyermekeknél és serdülőknél, mint
felnőtteknél:
-
Fejfájást a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 28%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a interferonnal kezelt betegek 36%-ával.
-
Emésztőrendszeri betegségeket és tüneteket a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 74%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a interferonnal kezelt betegek 31%-ával. Ezeknél a betegeknél a dimetil-fumarát alkalmazásakor a leggyakrabban hasi fájdalomról és hányásról számoltak be.
-
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségeket és tüneteket a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 32%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a interferonnal kezelt betegek 11%-ával. Ezeknél a betegeknél a dimetil-fumarát alkalmazásakor a leggyakrabban oropharyngealis fájdalomról és köhögésről számoltak be.
-
Dysmenorrhoeát a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 17%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a interferonnal kezelt betegek 7%-ával.
Egy kis esetszámú, 24hetes, nyílt elrendezésű, nem kontrollos, RRSM-ben szenvedő, 13–17éves serdülők bevonásával végzett vizsgálatban (120mg naponta kétszer 7napon át, majd a kezelés fennmaradó részében 240mg naponta kétszer; biztonságossági populáció, n = 22), amelyet egy 96hetes kiterjesztéses vizsgálat követett (240mg naponta kétszer; biztonságossági populáció, n = 20),
a biztonságossági profil hasonlónak tűnt a felnőtt betegeknél megfigyelthez.
A 10–12éves gyermekekre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok korlátozottak. A dimetil-fumarát biztonságosságát és hatásosságát 10évesnél fiatalabb gyermekeknél még nem igazolták.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Beszámoltak a dimetil-fumaráttal történő túladagolás eseteiről. Az ezekben az esetekben leírt tünetek megfeleltek a dimetil-fumarát ismert mellékhatásprofiljának. Nincs olyan ismert terápiás beavatkozás, amely felgyorsítja a dimetil-fumarát eliminációját, és nincs ismert antidotuma. Amennyiben klinikailag indokolt, túladagolás esetén tüneti szupportív kezelés indítása javallott.
Farmakológiai tulajdonságok - NIDEOLO 120 MG
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, egyéb immunszuppresszánsok, ATC kód: L04AX07
Hatásmechanizmus
Még nem sikerült teljesen felderíteni, hogy a dimetil-fumarát milyen mechanizmusokkal fejti ki terápiás hatását sclerosis multiplexben. A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a dimetil-fumarát farmakodinámiás válaszreakciói elsősorban az eritroid eredetű 2-es típusú nukleáris faktor 2-szerű faktor 2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2)) transzkripciós útvonal aktivációja révén közvetítődnek. Kimutatták, hogy a dimetil-fumarát a betegeknél up-regulálja az Nrf2-függő antioxidáns géneket (pl. NAD(P)H dehidrogenáz, kinon 1; [NQO1]).
Farmakodinámiás hatások
Az immunrendszerre kifejtett hatások
A dimetil-fumarát gyulladáscsökkentő és immunmoduláló tulajdonságokat mutatott a preklinikai és klinikai vizsgálatokban. A dimetil-fumarát és a monometil-fumarát, amely a dimetil-fumarát elsődleges metabolitja, a preklinikai modellekben jelentős mértékben csökkentette az immunsejtek aktiválódását, ebből következően pedig a gyulladáskeltő citokinek gyulladásos stimulusra adott válaszreakció során történő kibocsátását. Psoriasisos betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumarát hatással volt a lymphocyta-fenotípusokra a gyulladáskeltő citokinprofilok (TH1, TH17) down-regulációja révén, és a gyulladáscsökkentő citokinek (TH2) termelése felé billentette a folyamatot. A dimetil-fumarát többféle inflammatorikus és neuroinflammatorikus károsodási modellben mutatott terápiás aktivitást. Az SM-ben szenvedő betegek bevonásával végzett III.fázisú vizsgálatokban (DEFINE, CONFIRM és ENDORSE) a dimetil-fumarátot-val történő kezelés hatására az átlagos lymphocytaszámok átlagosan a kiindulási értékük körülbelül 30%-ával csökkentek az első év folyamán, ezután az értékek stabilizálódtak. Ezekben a vizsgálatokban azokat a betegeket, akiknél dimetil-fumarátot-kezelés abbahagyásakor a lymphocytaszám az LLN (910 sejt/mm3) alatt volt, mindaddig monitorozták, amíg a lymphocytaszám visszatért az LLN-szintre.
Az 1. ábra azon betegek arányát mutatja, akik a becslések szerint hosszan tartó, súlyos lymphopenia nélkül elérik az LLN-szintet a Kaplan–Meier-módszer alapján. A meghatározás szerint a lymphocytaszám helyreállásának kiindulási értéke (recovery baseline, RBL) a dimetil-fumarátot-kezelés leállítását megelőzően, a kezelés alatt mért utolsó ALC. Azon betegek becsült arányát, akik a kiinduláskor (RBL) enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú lymphopeniában szenvedtek, és a lymphocytaszámuk a 12. hétre és a 24. hétre eléri az LLN-szintet (ALC ≥0,9×109/l), az 1. táblázat, a 2. táblázat és a 3. táblázat mutatja be 95%-os pontonkénti konfidenciaintervallummal. A túlélési függvény Kaplan–Meier-féle becslésének standard hibája Greenwood-képlettel kerül kiszámításra.
-
ábra: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a kiindulási értékről (RBL) visszatér a ≥910 sejt/mm3LLN-szintre
1. táblázat: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a becslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) enyhe lymphopeniában szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket
| Enyhe lymphopeniátamutató,kockázatnak kitett betegek száma | Kiindulás n = 86 | 12. hétn = 12 | 24. hétn = 4 |
| LLN-szintet elérők aránya (95%-os CI) | 0,81 (0,71–0,89) | 0,90 (0,81–0,96) |
a Kiinduláskor (RBL) ≥800–<910 sejt/mm3 ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket.
2. táblázat: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a becslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) közepesen súlyos lymphopeniában szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket
| Közepesen súlyos lymphopeniátamutató, kockázatnak kitettbetegek száma | Kiindulás n = 124 | 12. hétn = 33 | 24. hétn = 17 |
| LLN-szintet elérők aránya (95%-os CI) | 0,57 (0,46–0,67) | 0,70 (0,60–0,80) |
a Kiinduláskor (RBL) ≥500–<800 sejt/mm3 ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket.
3. Táblázat: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a becslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) súlyos lymphopeniában szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket
| Súlyos lymphopeniátamutató,kockázatnak kitett betegek száma | Kiindulás n = 18 | 12. hétn = 6 | 24. hétn = 4 |
| LLN-szintet elérők aránya (95%-os CI) | 0,43 (0,20–0,75) | 0,62 (0,35–0,88) |
a Kiinduláskor (RBL) <500sejt/mm3 ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Két, 2 éves, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot (DEFINE, 1234 beteggel, és CONFIRM, 1417beteggel) végeztek relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő betegekkel. Az SM progresszív formájában szenvedő betegek nem kerültek be ezekbe a vizsgálatokba.
A hatásosságot (lásd az alábbi táblázatot) és a biztonságosságot olyan betegeknél bizonyították, akiknek a Kiterjesztett Rokkantsági Állapot Skálán (Expanded Disability Status Scale – EDSS) 0 és 5közötti pontszáma volt, és akiknél előfordult legalább 1 relapszus a randomizálást megelőző évben, vagy pedig a randomizálás előtti 6 hétben készült róluk olyan koponya mágneses rezonanciás (MR-) vizsgálat , amin látható volt legalább egy gadolínium-dúsulással járó (Gd+) lézió. A CONFIRM vizsgálatban volt egy, a kiértékelő számára vakon vizsgált (azaz a vizsgálati kezelésre adott választ kiértékelő vizsgálóorvos/vizsgáló nem ismerte az alkalmazott kezelést) összehasonlító referencia-készítmény, a glatiramer-acetát.
A DEFINE vizsgálatban részt vevő betegek kiindulási jellemzőinek középértékei a következők voltak: 39 éves életkor, 7,0éve fennálló betegség, és 2,0-es EDSS pontszám. Továbbá a betegek 16%-ának az EDSS pontszáma >3,5 volt, 28%-uknál következett be ≥2 relapszus az előző évben és 42%-uk kapott már más, jóváhagyott SM kezelést. Az MR-vizsgálati kohorszban a vizsgálatba belépő betegek
36%-ánál találtak Gd+ léziót a kiinduláskor (Gd+ léziók átlagos száma 1,4).
A CONFIRM vizsgálatban részt vevő betegek kiindulási jellemzőinek középértékei a következők voltak: 37éves életkor, 6,0 éve fennálló betegség, és 2,5-es EDSS pontszám. Továbbá a betegek 17%- ának az EDSS pontszáma >3,5 volt, 32%-uknál következett be ≥2 relapszus az előző évben és 30%-uk kapott már más, jóváhagyott SM kezelést. Az MR-vizsgálati kohorszban a vizsgálatba belépő betegek 45%-ánál találtak Gd+ léziót a kiinduláskor (Gd+ léziók átlagos száma 2,4).
A placebóhoz viszonyítva a dimetil-fumarátottal kezelt betegek klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns csökkenést mutattak: a DEFINE vizsgálat elsődleges végpontjában, a 2 év alatt relapszáló betegek arányában; valamint a CONFIRM vizsgálat elsődleges végpontjában, az éves szintre vetített relapszusrátában (annualised relapse rate, ARR) 2év alatt.
A CONFIRM vizsgálatban az ARR a glatiramer-acetát-csoportban 0,286, a placebocsoportban pedig 0,401 volt, ami 29%-os csökkenésnek felel meg (p = 0,013), és összhangban van a jóváhagyott alkalmazási előírással.
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| Placebo | Dimetil-fumarát 240mgnaponta kétszer | Placebo | Dimetil-fumarát240mgnaponta kétszer | Glatiramer-acetát | |
| Klinikai végpontoka | |||||
| Betegek száma | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Éves relapszusráta | 0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| Arányhányados (95%-os CI) | 0,47 (0,37–0,61) | 0,56 (0,42–0,74) | 0,71(0,55; 0,93) | ||
| Relapszálók aránya | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
| Kockázati arány (95%-os CI) | 0,51 (0,40–0,66) | 0,66 (0,51–0,86) | 0,71 (0,55–0,92) | ||
| Megerősített, 12 hétig fennálló funkciózavar progressziót mutatók aránya | 0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156# |
| Kockázati arány (95%-os CI) | 0,62 (0,44–0,87) | 0,79 (0,52–1,19) | 0,93 (0,63–1,37) | ||
| Megerősített, 24 hétig fennálló funkciózavar progressziót mutatók aránya | 0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| Kockázati arány (95%-os CI) | 0,77 (0,52–1,14) | 0,62 (0,37–1,03) | 0,87 (0,55–1,38) | ||
| MR-végpontokb | |||||
| Betegek száma | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
| Új vagy újonnan növekvő T2-léziók számának átlaga (középértéke) 2év alatt | 16,5 (7,0) | 3,2 (1,0)*** | 19,9 (11,0) | 5,7 (2,0)*** | 9,6 (3,0)*** |
| Léziók arányának átlaga (95%-os CI) | 0,15 (0,10–0,23) | 0,29 (0,21–0,41) | 0,46 (0,33–0,63) | ||
| A Gd léziók számának átlaga (középértéke) a 2év alatt | 1,8 (0) | 0,1 (0)*** | 2,0 (0,0) | 0,5 (0,0)*** | 0,7 (0,0)** |
| Esélyhányados (95%-os CI) | 0,10 (0,05–0,22) | 0,26 (0,15–0,46) | 0,39 (0,24–0,65) | ||
| A 2év alatt újonnan kialakult hypointenzív T1-léziók számának átlaga (középértéke) | 5,7 (2,0) | 2,0 (1,0)*** | 8,1 (4,0) | 3,8 (1,0)*** | 4,5 (2,0)** |
| Léziók arányának átlaga (95%-os CI) | 0,28 (0,20–0,39) | 0,43 (0,30–0,61) | 0,59 (0,42–0,82) | ||
a A klinikai végpontok összes analízise ITT (intention-to-treat, beválasztás szerinti) populációban történt; b Az MR-analízis MR-kohorsz alkalmazásával történt
*p-érték <0,05; **p-érték <0,01; ***p-érték <0,0001; #statisztikailag nem szignifikáns
A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokból (DEFINE és CONFIRM) 1736 alkalmas RRSM-beteget vontak be egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, 8 éves kiterjesztett vizsgálatba (ENDORSE). A vizsgálat elsődleges célja a dimetil-fumarát hosszú távú biztonságosságának értékelése volt RRSM-ben szenvedő betegeknél. Az 1736 beteg kb. felét (909, 52%) legalább 6 évig kezelték. A 3 vizsgálatban 501 beteget kezeltek folyamatosan 240mg dimetil-fumaráttal naponta kétszer, és 249 beteg, akiket korábban a DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban placebóval kezeltek, az ENDORSE vizsgálatban napi kétszeri 240mg-os kezelést kapott. A folyamatosan napi kétszeri kezelésben részesült betegeket legfeljebb 12évig kezelték.
Az ENDORSE vizsgálat során a naponta kétszer 240mg dimetil-fumaráttal kezelt betegek több mint felénél nem lépett fel relapszus. A 3 vizsgálatban folyamatosan, naponta kétszer kezelt betegek esetében a korrigált ARR 0,187 volt (95%-os CI: [0,156–0,224]) a DEFINE és CONFIRM vizsgálatokban, és 0,141 (95%-os CI: [0,119–0,167]) az ENDORSE vizsgálatban. A korábban placebóval kezelt betegek esetében a DEFINE és CONFIRM vizsgálatokban számított korrigált ARR 0,330-ról (95%-os CI: [0,266–0,408]) 0,149-re csökkent (95%-os CI: [0,116–0,190]) az ENDORSE vizsgálatban.
Az ENDORSE vizsgálatban a betegek többségénél (>75%) nem igazoltak funkciózavar-progressziót (a funkciózavar-progresszió folyamatos fennállása 6 hónapon keresztül). A három vizsgálat összesített eredményei azt mutatták, hogy a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a megerősített funkciózavar- progresszió aránya konzisztens és alacsony volt, az ENDORSE vizsgálatban pedig a betegek átlagos EDSS pontszámai enyhén emelkedtek. Az MR-értékelések (a 6. évig, 752 olyan betegnél, akik korábban a DEFINE és CONFIRM vizsgálatok MR-vizsgálati kohorszába tartoztak) azt mutatták, hogy a betegek többségénél (körülbelül 90%-uknál) nem volt Gd-dúsulással járó lézió. A 6év alatt az új vagy újonnan növekvő T2-léziók, valamint az új T1-léziók számának éves korrigált átlaga (középértéke) alacsony maradt.
Hatásosság a magas aktivitású betegségben szenvedő betegeknél:
A DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban a magas betegségaktivitású betegek alcsoportjában a kezelés konzisztensen befolyásolta a relapszusokat, míg a 3hónapig fennálló funkciózavar- progresszióig eltelt időre gyakorolt hatást nem sikerült egyértelműen meghatározni. A vizsgálatok elrendezése miatt a következőképpen határozták meg a magas betegségaktivitást:
-
a betegnél 2 vagy több relapszus jelentkezik egy év alatt, és egy vagy több Gd-dúsulással járó lézió látható az agyról készített MR-felvételen (n = 42 a DEFINE, n = 51 a CONFIRM vizsgálatban), vagy
-
a beteg nem reagál egy teljes és megfelelő (legalább egy évig tartó) béta-interferon kezelésre, legalább 1 relapszusa volt az előző évben a kezelés mellett, és legalább 9, T2-hiperintenzitású lézió vagy legalább 1 Gd-dúsulással járó lézió látható a cranialis MR-felvételen, vagy a beteg relapszusrátája az előző évben nem változott vagy emelkedett a megelőző 2évhez képest (n = 177 a DEFINE, n = 141 a CONFIRM vizsgálatban).
Gyermekek és serdülők
A dimetil-fumarát biztonságosságát és hatásosságát RRSM-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél egy randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos (béta-1a interferon), párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték, amelyben 10–<18 éves, RRSM-ben szenvedő gyermekek és serdülők vettek részt. Százötven beteget randomizáltak dimetil-fumarát-kezelésre (240mg per os, naponta kétszer) vagy béta-1a interferon-kezelésre (30mikrogramm im., hetente egyszer) 96 héten keresztül. A vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 96. héten nem találtak új vagy újonnan megnagyobbodott T2-hiperintenzív léziókat az agyi MR-felvételeken. A fő másodlagos végpont az új vagy újonnan megnagyobbodott T2-hiperintenzív léziók száma volt az agyi MR-felvételeken a 96. héten. Leíró statisztika kerül bemutatásra, mivel az elsődleges végpontra vonatkozóan előre nem terveztek megerősítő hipotézist.
Az ITT-populációban azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kiinduláshoz viszonyítva a 96. héten nem volt észlelhető új vagy újonnan megnagyobbodott T2-lézió az MR-felvételen, 12,8% volt a dimetil-fumarát-csoportban és 2,8% a béta-1a interferon-csoportban. A kiinduláshoz viszonyítva az új vagy újonnan megnagyobbodott T2-léziók átlagos száma a 96. héten (amelyet a kiindulási T2-léziók számához és kiindulási életkorhoz igazítottak [ITT-populáció, az MR-vizsgálati eredményekkel nem rendelkező betegek kivételével]) 12,4 volt a dimetil-fumarát-csoportban, és 32,6 a béta-1a interferon- csoportban.
A 96 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálati szakasz lezárásáig a klinikai relapszus valószínűsége a dimetil- fumarát-csoportban 34%, a béta-1a interferon-csoportban pedig 48% volt.
A dimetil-fumaráttal kezelt (13–<18 éves) gyermekek és serdülők biztonságossági profilja minőségileg megegyezett a felnőtt betegeknél korábban megfigyeltekkel (lásd 4.8 pont).
A szájon át alkalmazott dimetil-fumarát a keringésbe kerülés előtt gyors ütemű, észterázok általi hidrolízisen esik át, majd az elsődleges metabolitjává, monometil-fumaráttá alakul, ami szintén aktív anyag. A dimetil-fumarát szájon át történő bevételét követően nem határozható meg a dimetil-fumarát mennyisége a plazmában. Ezért a dimetil-fumarátra vonatkozó összes farmakokinetikai analízist a plazmában levő monometil-fumaráttal végezték. A farmakokinetikai adatokat sclerosis multiplexes betegektől és egészséges önkéntesektől nyerték.
Felszívódás
A monometil-fumarát tmax-értéke 2–2,5óra. Mivel a Nideolo kemény kapszulák gyomornedv-ellenálló bevonattal védett mikrotablettákat tartalmaznak, addig nem kezdődik meg a felszívódásuk, amíg el nem hagyják a gyomrot (ez általában kevesebb mint 1 órát vesz igénybe). Naponta kétszer 240mg étellel történő bevételét követően a csúcsérték középértéke (Cmax) 1,72mg/L, az összesített görbe alatti terület (AUC, area under the curve) expozíció pedig 8,02óra×mg/L volt a sclerosis multiplexes betegek esetében. A dózistartomány-vizsgálatokban (120–360mg) a Cmax és az AUC általánosságban körülbelül a dózis emelésével arányosan emelkedett. Sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél a napi háromszori adagolási rendben 4 órás kihagyás volt két 240mg-os dózis beadása között. Ez az expozíció minimális mértékű felhalmozódását eredményezte, aminek következtében a Cmax középértéke 12%-kal emelkedett a napi kétszeri adagoláshoz képest (1,72mg/L a napi kétszeri adagolás esetében, a napi háromszori adagolás 1,93mg/L-es értékével szemben), és ez nem befolyásolta a biztonságosságot.
Az ételnek nincs klinikailag jelentős hatása a dimetil-fumarát expozíciójára. Azonban a Nideolo-t a jobb tolerálhatóság miatt, tekintettel a kipirulásra vagy az emésztőrendszeri nemkívánatos eseményekre étellel kell bevenni (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
240mg dimetil-fumarát szájon át történő bevételét követően a látszólagos eloszlási térfogat 60L és 90L között változik. A monometil-fumarát emberi plazmafehérjéhez történő kötődése általában 27% és 40% közé esik.
Biotranszformáció
Az emberi szervezetben a dimetil-fumarát nagy mértékben metabolizálódik, a bevett adag kevesebb, mint 0,1%-a választódik ki a vizeletben változatlan dimetil-fumarát formában. A szisztémás keringésbe jutása előtt a vegyületet először észterázok metabolizálják, melyek egyaránt jelen vannak az emésztőrendszerben, a vérben és a szövetekben. További metabolizáción esik át trikarboxilsav- cikluson keresztül, de ebben nem játszik szerepet a citokróm P450 (CYP) rendszer. Egy egyszeri 240mg-os 14C-dimetil-fumarát adagolást elemző vizsgálatban az emberi plazmából a glükózt azonosították, mint predomináns metabolitot. A keringésben levő többi metabolit közé tartozik a fumársav, a citromsav és a monometil-fumarát. A fumársav folytatólagos (downstream)
metabolizációja a trikarboxilsav-cikluson keresztül történik, és a CO2 kilélegzése szolgál az elimináció elsődleges módjául.
Elimináció
A CO2 kilélegzése a dimetil-fumarát eliminációjának elsődleges útvonala, mely módon a bevitt adag 60%-a távozik. A veséken keresztül és a széklettel történő kiválasztás az elimináció másodlagos útjai, melyeken keresztül a bevitt dózis 15,5%-a (vese) és 0,9%-a (széklet) távozik.
A monometil-fumarát terminális felezési ideje rövid (körülbelül 1 óra), és 24óra elteltével az emberek többségének keringésében a monometil-fumarát már nincs jelen. Terápiás adagolási rend esetén az anyavegyület vagy a monometil-fumarát nem halmozódik fel a dimetil-fumarát több dózisának bevétele esetén sem.
Linearitás
A vizsgált 120–360mg-os dózistartományban egy vagy több adag esetén a dimetil-fumarát-expozíció a bevett adaggal megközelítőleg arányosan emelkedik.
Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál
A variancia-analízis (ANOVA) eredményei alapján a testtömeg az expozíció (Cmax és AUC) fő kovariánsa RRSM-ben szenvedő betegek esetében, de ez nem befolyásolta a klinikai vizsgálatban mért biztonságossági és hatékonysági eredményeket.
A nem és az életkor nem volt klinikailag jelentős hatással a dimetil-fumarát farmakokinetikájára. A farmakokinetikát 65éves vagy ennél idősebb betegeknél nem vizsgálták.
Gyermekek és serdülők
A naponta kétszer alkalmazott 240mg dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját egy kis esetszámú, nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban, RRSM-ben szenvedő 13–17éves betegek bevonásával értékelték (n = 21). A dimetil-fumarátot farmakokinetikája ezeknél a serdülőkorú betegeknél összhangban volt azzal, amit korábban felnőtt betegeknél megfigyeltek (Cmax: 2,00 ± 1,29mg/l; AUC0-12h: 3,62 ± 1,16mg×óra/l, ami 7,24mg×óra/l-es napi össz AUC-nek felel meg).
Vesekárosodás
Mivel a vese a dimetil-fumarát eliminációjának másodlagos útvonala, és a bevitt adag kevesebb, mint 16%-ának eltávolításáért felel, a farmakokinetikát nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő egyéneknél.
Májkárosodás
Μivel a dimetil-fumarátot és a monometil-fumarátot észterázok metabolizálják a CYP450 rendszer részvétele nélkül, a farmakokinetikát nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő egyéneknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - NIDEOLO 120 MG
A kapszula tartalma (gyomornedv-ellenálló bevonattal ellátott mini-tabletták)
mikrokristályos cellulóz
kroszkarmellóz-nátrium
talkum
vízmentes kolloid szilícium-dioxid
magnézium-sztearát
trietil-citrát
metakrilsav-metil-metakrilát-kopolimer (1:1)
metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer (1:1), 30%-os diszperzió
Kapszulahéj
zselatin
titán-dioxid (E171)
brillantkék FCF (E133)
sárga vas-oxid (E172)
fekete vas-oxid (E172)
Kapszula felirat (fekete tinta)
sellak (20% észterezett)
propilén-glikol
fekete vas-oxid (E172)
120mg-os kapszulák: 14 db kapszula fehér PVC/PVDC vagy OPA/ALU/PVC- alumínium buborékcsomagolásban, dobozban.
240mg-os kapszulák: 56 vagy 168 db kapszula fehér PVC/PVDC vagy OPA/ALU/PVC- alumínium buborékcsomagolásban, dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).