Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - STEGLATRO 15 MG
A Steglatro nem megfelelően kontrollált 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek
kezelésére javallott diéta és testmozgás mellett:
-
monoterápiában, amikor a metformin alkalmazása intolerancia vagy ellenjavallatok miatt
nem megfelelő,
-
kiegészítésként adva a diabetes kezelésére alkalmazott egyéb gyógyszerek mellé.
A kombinált kezelésekkel, a glykaemiás kontrollra gyakorolt hatásokkal, a cardiovascularis eseményekkel, és a vizsgált betegcsoportokkal kapcsolatos vizsgálati eredményeket lásd a 4.4, 4.5 és
-
pontban.
-
Adagolás
Az ertugliflozin javasolt kezdő dózisa naponta egyszer 5 mg. A naponta egyszer 5 mg ertugliflozint toleráló betegeknél a dózis naponta egyszer 15 mg-ra emelhető, ha a glykaemiás kontroll további javítása szükséges.
Amikor az ertugliflozint inzulinnal vagy az inzulinszekréciót fokozó hatóanyaggal kombinálva alkalmazzák, a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében kisebb dózisú inzulinra vagy inzulinszekréciót fokozó hatóanyagra lehet szükség (lásd 4.4, 4.5 és 4.8 pont).
Az ertugliflozin-kezelés megkezdése előtt az olyan betegeknél, akiknél volumen-depléció áll fenn, az állapot rendezése javasolt (lásd 4.4 pont).
Kimaradt dózis
Ha egy dózis kimaradt, azt a lehető leghamarabb be kell venni, amint azt a beteg észreveszi. A betegeknek nem szabad ugyanazon a napon két dózis Steglatro-t bevenniük.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A Steglatro terápia indítása előtt, és azt követően rendszeres időközönként a vesefunkció vizsgálata
javasolt (lásd 4.4 pont).
A készítménnyel történő terápia indítása nem javasolt olyan betegeknél, akiknél a becsült glomerulusfiltrációs ráta (eGFR) alacsonyabb mint 45 ml/perc/1,73 m2 vagy a kreatinin-clearance (CrCl) értéke alacsonyabb mint 45 ml/perc (lásd 4.4 pont).
Azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR ≥ 45 – < 60 ml/perc/1,73 m2, a kezelést a Steglatro 5 mg-os dózisával kell kezdeni, majd a dózist a glykaemiás kontroll eléréséhez szükséges mértékben 15 mg-ra kell feltitrálni.
Mivel az ertugliflozin glükózszintcsökkentő hatása közepesen súlyos vesekárosodás esetén csökkent, súlyos vesekárosodás esetén pedig valószínűleg hiányzik, ezért ha további glykaemiás kontrollra van szükség, fontolóra kell venni egyéb antihyperglykaemiás gyógyszerek alkalmazását (lásd 4.4 pont).
A Steglatro adását abba kell hagyni, ha az eGFR tartósan alacsonyabb mint 30 ml/perc/1,73 m2 vagy a kreatinin-clearance értéke tartósan alacsonyabb mint 30 ml/perc.
A Steglatro nem alkalmazható súlyos vesekárosodás esetén, végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease – ESRD) vagy dialízist kapó betegeknél, mivel nincs olyan klinikai adat, ami alátámasztaná a hatásosságot ezeknél a betegeknél.
Májkárosodás
Az enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az ertugliflozin dózismódosítása nem szükséges. Az ertugliflozint súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, és alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 5.2 pont).
Idősek
Az életkor alapján nem javasolt az ertugliflozin dózisának módosítása. A vesefunkciót és a volumen-depléció kockázatát figyelembe kell venni (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Gyermekek és serdülők
Az ertugliflozin biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Steglatro-t naponta egyszer, reggel, szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni.
Nyelészavar esetén a tabletta kettétörhető vagy összetörhető, mivel ez egy azonnali hatóanyag-leadású
adagolási forma.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Általános információk
A Steglatro nem alkalmazható 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, mivel növelheti náluk a diabeteses ketoacidosis (DKA) kockázatát.
Hypotensio/Volumendepléció
Az ertugliflozin ozmotikus diuresist idéz elő, ami az intravascularis volumen csökkenéséhez vezethet.
Ezért a Steglatro szedésének megkezdése után tünetekkel járó hypotensio jelentkezhet (lásd 4.8 pont), különösen a vesekárosodásban szenvedő betegeknél (az eGFR alacsonyabb mint 60 ml/perc/1,73 m2 vagy a kreatinin-clearance értéke alacsonyabb mint 60 ml/perc), az idős betegeknél (≥ 65 év), a diuretikumokat kapó betegeknél, vagy az olyan, vérnyomáscsökkentő terápiában részesülő betegeknél, akiknek anamnézisében hypotensio szerepel. A Steglatro adásának megkezdése előtt a volumen státuszt értékelni, és ha az indokolt, korrigálni kell. A kezelés megkezdését követően az erre utaló
jeleket és tüneteket monitorozni kell.
Hatásmechanizmusa miatt az ertugliflozin ozmotikus diuresist indukál, és növeli a szérum kreatininszintet, valamint csökkenti az eGFR-t. A szérum kreatininszint emelkedése és az eGFR
csökkenése nagyobb volt a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd
4.8 pont).
Az esetlegesen folyadékvesztéshez vezető állapotok (pl. gastrointestinalis kórképek) esetén az ertugliflozint kapó betegeknél a volumen státusz (pl. fizikális vizsgálat, vérnyomásmérések,
laboratóriumi vizsgálatok, beleértve a hematokritot is) és az elektrolitok gondos monitorozása javasolt. A folyadékvesztés korrigálásáig az ertugliflozin-kezelés átmeneti felfüggesztése mérlegelendő.
Diabeteses ketoacidosis
Diabeteses ketoacidosis ritka eseteit, köztük életveszélyes és halálos kimenetelű eseteket is jelentettek a klinikai vizsgálatokban, és a forgalomba hozatalt követően a nátrium-glükóz
kotranszporter 2 (SGLT2-) -gátlókkal, köztük ertugliflozinnal kezelt betegeknél. Számos esetben az állapot megjelenése atípusos volt, a vércukorértékek mindössze mérsékelt, 14 mmol/l (250 mg/dl)
alatti emelkedésével. Nem ismert, hogy a diabeteses ketoacidosis nagyobb valószínűséggel
jelentkezik-e a nagyobb ertugliflozin dózisok esetén.
A DKA kockázatát a nem specifikus tünetek, mint például a hányinger, hányás, étvágytalanság, hasi
fájdalom, fokozott szomjúságérzet, nehézlégzés, zavartság, szokatlan fáradtság vagy álmosság esetén mérlegelni kell. Ha ezek a tünetek megjelennek, a betegeknél a ketoacidosist azonnal – a vércukorszinttől függetlenül –vizsgálni kell.
Azoknál a betegeknél, akiknél feltételezhető vagy diagnosztizált diabeteses ketoacidosis áll fenn, az ertugliflozin-kezelést azonnal abba kell hagyni.
Nagyobb sebészeti beavatkozások vagy súlyos akut betegség miatt hospitalizált betegeknél a kezelést meg kell szakítani. Ezeknél a betegeknél a ketontestek monitorozása javasolt, ehhez a vérszint
meghatározása előnyben részesítendő a vizeletszint meghatározáshoz képest. Az ertugliflozin-kezelést
újra lehet indítani, ha a ketontest-koncentráció normalizálódott és a beteg állapota stabilizálódott.
Az ertugliflozin-kezelés megkezdésekor a beteg anamnézisében szereplő, a ketoacidosisra esetleg predisponáló tényezőket mérlegelni kell.
A következő betegcsoportok esetén magasabb lehet a diabeteses ketoacidosis kockázata: alacsony béta-sejt rezervfunkciójú betegek (pl. alacsony C-peptid szintű 2-es típusú diabeteses betegek vagy látens autoimmun diabeteses felnőttek [LADA] vagy olyan betegek, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel), korlátozott táplálékbevitelhez vagy súlyos dehydratióhoz vezető kórképekben szenvedők, azok a betegek, akiknél csökkentették az inzulin dózisokat, valamint azok a betegek, akiknél egy akut betegség, műtét vagy alkoholabúzus miatt fokozott az inzulinigény. Az
SGLT2-gátlókat ezeknél a betegeknél elővigyázatossággal kell alkalmazni.
Az SGLT2-gátló-kezelés ismételt elkezdése nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi SGLT2-gátló-kezelés alatt diabeteses ketoacidosis alakult ki, kivéve, ha egy másik, egyértelmű kiváltó tényezőt azonosítottak, és azt meg is szüntették.
Az ertugliflozin biztonságosságát és hatásosságát az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél nem
igazolták, és az ertugliflozint nem szabad 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek kezelésére
alkalmazni. A klinikai vizsgálatokból származó, korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a diabeteses ketoacidosis előfordulása gyakori, amikor az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeket SGLT2-gátlókkal kezelik.
Alsó végtag amputációk
A hosszú távú, cardiovascularis végkimeneteleket vizsgáló VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular; az ertugliflozin cardiovascularis hatásosságának és
biztonságosságának értékelése) elnevezésű vizsgálatban, melyet 2-es típusú diabetesben és igazolt
atheroscleroticus cardiovascularis megbetegedésben szenvedő betegekkel végeztek, a jelentett nem traumás alsó végtagi (elsősorban lábujj) amputációk előfordulási aránya 2% (0,57 olyan beteg, akinél fellépett valamilyen esemény/100 betegév) volt az 5 mg ertugliflozint kapó csoportban, 2,1%
(0,60 olyan beteg, akinél fellépett valamilyen esemény/100 betegév) volt a 15 mg ertugliflozint kapó csoportban, és 1,6% (0,47 olyan beteg, akinél fellépett valamilyen esemény/100 betegév) volt a placebót kapó csoportban. A 100 betegévre jutó alsó végtagi amputációs események aránya 5 mg ertugliflozin mellett 0,75, és 15 mg ertugliflozin mellett 0,96 volt, a placebo mellett megfigyelt
0,74 eseménnyel összehasonlítva. Az SGLT2-gátlókkal 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő
betegekkel végzett hosszú távú klinikai vizsgálatokban az alsó végtagi (elsősorban a lábujj) amputáció eseteinek növekedését figyelték meg. Nem ismert, hogy ez vajon a gyógyszercsoporthoz köthető mellékhatás-e. Fontos, hogy a diabeteses betegek rendszeres tanácsadásban részesüljenek a rutinszerű,
preventív lábápolásról. Vesekárosodás
Az ertugliflozin hatásossága a glykaemiás kontroll terén a veseműködéstől függ. A glykaemiás hatásosság csökkent az olyan betegeknél, akik közepesen súlyos vesekárosodásban szenvednek, és valószínűleg hiányzik az olyan betegeknél, akiknek súlyos vesekárosodásuk van (lásd 4.2 pont).
A Steglatro adását nem szabad elkezdeni az olyan betegeknél, akiknél az eGFR alacsonyabb mint 45 ml/perc/1,73 m2 vagy a kreatinin-clearance értéke alacsonyabb mint 45 ml/perc. A hatásosság csökkenése miatt a Steglatro adását abba kell hagyni, ha az eGFR tartósan alacsonyabb mint
30 ml/perc/1,73 m2 vagy a kreatinin-clearance értéke tartósan alacsonyabb mint 30 ml/perc.
A vesefunkció monitorozása az alábbiak szerint javasolt:
-
Az ertugliflozin adásának elkezdése előtt, és a kezelés alatt rendszeres időközönként (lásd
4.2 pont).
-
Gyakrabban az olyan betegeknél, akiknél az eGFR alacsonyabb mint 60 ml/perc/1,73 m2 vagy a kreatinin-clearance értéke alacsonyabb mint 60 ml/perc.
Hypoglykaemia inzulin és inzulinszekréciót fokozó hatóanyagok egyidejű alkalmazása mellett
Az ertugliflozin növelheti a hypoglykaemia kockázatát, amikor inzulinnal és/vagy egy
inzulinszekréciót fokozó hatóanyaggal kombinációban alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy
hypoglykaemiát okoznak (lásd 4.8 pont). Ezért az ertugliflozinnal kombinált alkalmazás esetén a hypoglykaemia kockázatának minimálisra történő csökkentése érdekében kisebb dózisú inzulinra vagy inzulinszekréciót fokozó hatóanyagra lehet szükség (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Genitalis mycoticus infekciók
Az ertugliflozin növeli a genitalis mycoticus infekciók kockázatát. Az SGLT2-gátlókkal végzett vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében genitalis mycoticus infekciók
szerepelnek, valamint a nem körülmetélt férfiaknál nagyobb valószínűséggel alakultak ki genitalis
mycoticus infekciók (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni és megfelelő módon kezelni kell. Húgyúti fertőzések
A vizeletbe történő cukor kiválasztás a húgyúti fertőzés fokozott kockázatával járhat (lásd 4.8 pont). A pyelonephritis vagy urosepsis kezelésekor az ertugliflozin adásának átmeneti abbahagyását kell mérlegelni.
A gát nekrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena)
SGLT2-gátlókat szedő nőknél és férfiaknál a forgalomba hozatalt követően a gát nekrotizáló fasciitisét (más néven Fournier-gangraena) jelentették. Ez egy ritka, de súlyos állapot, amely életveszélyes is lehet, és sürgős sebészeti beavatkozást, valamint antibiotikum-kezelést igényel.
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha a következő tünetek együttes
jelentkezését tapasztalják: fájdalom, érzékenység, erythema vagy duzzanat a nemi szervek vagy a gát területén, láz vagy rossz közérzet mellett. Tudni kell, hogy a nekrotizáló fasciitist megelőzheti
húgy-ivarszervi fertőzés vagy gáttáji tályog. Fournier-gangraena gyanúja esetén abba kell hagyni a
Steglatro szedését, és azonnal meg kell kezdeni a kezelést (beleértve az antibiotikum-terápiát és a sebészi debridement eljárást).
Idősek
Idős betegeknél fokozott lehet a volumen-depléció és a vesekárosodás kockázata. Az ertugliflozinnal kezelt 65 éves és idősebb betegeknél nagyobb volt a volumen-deplécióval összefüggő mellékhatások előfordulási gyakorisága, mint a fiatalabb betegeknél. A hosszú távú, cardiovascularis végkimenetelt
vizsgáló VERTIS CV vizsgálatban a 65 éves és idősebb betegeknél megfigyelt biztonságosság és hatásosság hasonló volt a 65 évesnél fiatalabb betegeknél megfigyelthez (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Szívelégtelenség
Nincs klinikai vizsgálati tapasztalat az ertugliflozinnal a New York Heart Association (NYHA) szerint
IV. stádiumú betegekkel.
Laboratóriumi vizeletvizsgálatok
A Steglatro hatásmechanizmusa miatt a készítményt szedő betegek vizelet glükózvizsgálata pozitív
lesz. A glykaemiás kontroll monitorozására ezért egyéb módszereket kell alkalmazni.
Interferencia az 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) méréssel
A glykaemiás kontroll 1,5-AG méréssel történő monitorozása nem javasolt, mivel az 1,5-AG mérése nem megbízható a glykaemiás kontroll vizsgálatára az SGLT2-gátlókat szedő betegeknél. A glykaemiás kontroll monitorozására ezért egyéb módszereket kell alkalmazni.
Laktóz
A Steglatro laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes
laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Farmakodinámiás kölcsönhatások
Diuretikumok
Az ertugliflozin hozzájárulhat a diuretikumok vízhajtó hatásához, és növelheti a dehydratio és a hypotensio kockázatát (lásd 4.4 pont).
Inzulin és inzulinszekréciót fokozó hatóanyagok
Az inzulin és az inzulinszekréciót fokozó hatóanyagok, mint például a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Az ertugliflozin növelheti a hypoglykaemia kockázatát, amikor inzulinnal és/vagy egy inzulinszekréciót fokozó hatóanyaggal kombinációban alkalmazzák. Ezért az ertugliflozinnal kombinált alkalmazás esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében kisebb dózisú inzulinra vagy inzulinszekréciót fokozó hatóanyagra lehet szükség (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).
Farmakokinetikai kölcsönhatások
Más gyógyszerek hatásai az ertugliflozin farmakokinetikájára
Az ertugliflozin elsődleges clearance-mechanizmusa az UGT1A9 és UGT2B7 általi metabolizmus.
Egészséges alanyokkal végzett, egyszeri adagolást alkalmazó interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy az ertugliflozin farmakokinetikáját nem változtatja meg a szitagliptin, a metformin, a glimepirid vagy a szimvasztatin.
A rifampicin (egy uridin 5’-difoszfo-glükuronil-transzferáz [UGT]- és citokróm P450 [CYP]-induktor) többszöri dózisának alkalmazása az ertugliflozin koncentráció-idő görbe alatti területét (AUC)
39%-kal, és a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 15%-kal csökkenti. Az expozíció ilyen csökkenése klinikailag nem jelentős, ezért a dózis módosítása nem javasolt. Más induktorokkal (pl. karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál) klinikailag jelentős kölcsönhatás nem várható.
Az UGT-gátlóknak az ertugliflozin farmakokinetikájára gyakorolt hatását klinikailag nem vizsgálták, de az ertugliflozin-expozíció UGT-gátlás miatti bármilyen potenciális növekedését nem tekintik
klinikailag jelentősnek.
Az ertugliflozin hatásai egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára
Egészséges önkéntesekkel végzett interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy az ertugliflozinnak nincs
klinikailag jelentős hatása a szitagliptin, a metformin és a glimepirid farmakokinetikai tulajdonságaira.
A szimvasztatin és az ertugliflozin egyidejű alkalmazása a szimvasztatin AUC-értékének 24%-os és Cmax értékének 19%-os emelkedését, valamint a szimvasztatinsav AUC-értékének 30%-os és Cmax
értékének 16%-os növekedését eredményezte. A szimvasztatin és a szimvasztatinsav kisfokú emelkedésének mechanizmusa nem ismert, és az nem az ertugliflozin általi organikus aniontranszporter polipeptid (OATP)-gátláson keresztül valósul meg. Ezeket az emelkedéseket nem
tartják klinikailag jelentősnek.
Terhesség
Az ertugliflozin terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban korlátozott információ áll
rendelkezésre. Állatkísérletek eredményei alapján az ertugliflozin befolyásolhatja a vesék fejlődését és
érését (lásd 5.3 pont). Ezért a Steglatro-t nem szabad alkalmazni a terhesség alatt. Szoptatás
Nincs információ az ertugliflozin emberi anyatejben való jelenlétére, a szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásaira vagy az anyatej termelődésére gyakorolt hatásaira vonatkozóan. Az ertugliflozin jelen van a szoptató patkányok tejében, és hatással volt a szoptató patkányok utódaira. Fiatal
patkányoknál farmakológiailag mediált hatásokat figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Mivel az emberi vesék érése in utero és az élet első 2 éve alatt történik, amikor a szoptatás mellett kialakuló expozíció bekövetkezhet, az újszülöttre/csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. A Steglatro-t nem
szabad alkalmazni a szoptatás alatt. Termékenység
Az ertugliflozin emberi termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Az állatkísérletekben nem észleltek a fertilitásra gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).
Az ertugliflozin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, amikor a Steglatro-t inzulinnal vagy egy, az inzulinszekréciót fokozó hatóanyaggal
kombinálva alkalmazzák, valamint a volumendeplécióval összefüggő mellékhatások, mint például a
posturalis szédülés emelkedett kockázatára (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
Az ertugliflozin biztonságosságát és tolerálhatóságát 7, placebo- vagy aktív komparátoros, összesen 3409, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 5 mg vagy 15 mg ertugliflozint kapó beteggel végzett vizsgálatban értékelték. Továbbá, a 2-es típusú diabetesben és igazolt atheroscleroticus
cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél az ertugliflozin biztonságosságát és
tolerálhatóságát a VERTIS CV vizsgálatban értékelték (lásd 5.1 pont), összesen 5493 betegnél, akiket átlagosan 2,9 éven át adott 5 mg vagy 15 mg ertugliflozinnal kezeltek.
Az 5 mg és 15 mg Steglatro-t értékelő, placebokontrollos vizsgálatok összesítése
A biztonságosság elsődleges értékelését három, 26 hetes, placebokontrollos vizsgálat összesítése
alapján végezték. Az ertugliflozint egy vizsgálatban monoterápiában, és két vizsgálatban kiegészítő
kezelésként alkalmazták (lásd 5.1 pont). Ezek az adatok 1029 beteg ertugliflozin-expozícióját tükrözik, és az expozíció átlagos időtartama megközelítőleg 25 hét volt. A betegek naponta egyszer kaptak 5 mg ertugliflozint (N = 519), 15 mg ertugliflozint (N = 510) vagy placebót (N = 515).
A klinikai programban leggyakrabban jelentett mellékhatások a húgyúti fertőzések, a vulvovaginalis
mycoticus fertőzés és más, női genitalis mycoticus infekciók voltak. Ritkán súlyos DKA fordult elő
(lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alább felsorolt mellékhatások gyakoriság és szervrendszeri kategória szerint kerültek osztályozásra. Az egyes gyakorisági kategóriákban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerültek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100),
ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre
álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: A placebo- és aktív komparátoros klinikai vizsgálatokból származó, valamint a
forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások
Szervrendszeri kategóriákGyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakoriGyakoriNem ismert Húgyúti fertőzések†Vulvovaginalis mycoticus infekciók ésegyéb női genitalis mycoticus infekciók*,†Candida okozta balanitis és a férfi genitáliák egyéb gombás fertőzései*,†A gát nekrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena)*,a Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek GyakoriRitka Hypoglykaemia*,†DKA*,† Érbetegségek és tünetek Gyakori Volumendepléció*,† A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert Bőrkiütéseka Vese- és húgyúti betegségek és tünetek GyakoriNem gyakori Gyakoribb vizeletürítés‡Dysuria, emelkedett kreatininszint a vérben/csökkent glomerulusfiltrációs ráta† A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori Vulvovaginalis pruritus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Szomjúságérzet§ Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Megváltozott szérum lipidszint¶, emelkedett hemoglobinszint**, emelkedett karbamid-nitrogén-szint a vérben¶¶ * Lásd 4.4 pont.
† További információkért lásd az alábbi alpontokat.
‡ Beleértve: pollakisuria, sürgető vizelési inger, polyuria, megnövekedett vizeletmennyiség és
nocturia.
§ Beleértve: szomjúságérzet és polydipsia.
¶ Az 5 mg és 15 mg ertugliflozin esetén a placebóhoz viszonyított, a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos százalékos változás a következő volt: kis sűrűségű (low-density) lipoprotein koleszterinszint (LDL-C) 5,8% és 8,4%, vs. 3,2%; összkoleszterinszint 2,8% és 5,7%, vs. 1,1%, azonban nagy sűrűségű (high-density) lipoprotein koleszterinszint (HDL-C) 6,2% és 7,6% vs. 1,9%. Az 5 mg és 15 mg ertugliflozin esetén a placebóhoz viszonyított, a kiindulási értékhez képest
bekövetkezett százalékos változás középértéke a következő volt: trigliceridek -3,9% és -1,7%, vs. 4,5%.
** Azoknak a vizsgálati alanyoknak az aránya, akiknél a hemoglobinszint emelkedése legalább
1 alkalommal > 2,0 g/dl volt, magasabb volt az 5 mg és 15 mg ertugliflozin-csoportokban (4,7% és 4,1%), mint a placebocsoportban (0,6%).
¶¶ Azoknak vizsgálati alanyoknak az aránya, akiknél a vér karbamid-nitrogén-szint (blood urea nitrogen, BUN) értékei bármikor ≥ 50%-os, és a normálérték felső határát (upper limit of normal, ULN) meghaladó emelkedést mutattak, számszerűen magasabb volt az ertugliflozin 5 mg és 15 mg
csoportban (7,9% és 9,8%), mint a placebocsoportban (5,1%).
a A mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet során azonosították. Kiválasztott mellékhatások leírása
Volumendepléció
Az ertugliflozin ozmotikus diuresist idéz elő, ami az intravascularis volumen csökkenéséhez, valamint a volumendeplécióval összefüggő mellékhatásokhoz vezethet. Az összesített placebokontrollos vizsgálatokban a volumendeplécióval összefüggő nemkívánatos események (dehydratio, posturalis szédülés, presyncope, ájulás, hypotensio és orthostaticus hypotensio) előfordulási gyakorisága alacsony volt (< 2%), és nem különbözött jelentősen az ertugliflozin- és a placebocsoportok esetén. A
III. fázisú vizsgálatok szélesebb körű összesítésének alcsoportanalíziseiben azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2 volt, azoknál a betegeknél, akiknek a kora ≥ 65 év volt, valamint a diuretikumokat kapó betegeknél magasabb volt a volumendepléció előfordulási
gyakorisága az ertugliflozin-csoportban, mint a komparátorcsoportban (lásd 4.2 és 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2 volt, az előfordulási gyakoriság 5,1% volt az
5 mg ertugliflozin, 2,6% volt a 15 mg ertugliflozin, és 0,5% volt a komparátorcsoportban, és azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR 45 - < 60 ml/perc/1,73 m2 volt, az incidencia 6,4%, 3,7% és 0% volt.
Hypoglykaemia
A placebokontrollos összesített vizsgálatokban a dokumentált hypoglykaemia előfordulási aránya magasabb volt az 5 mg és 15 mg ertugliflozin-csoportokban (5% és 4,5%) a placebóval összehasonlítva (2,9%). Ebben a populációban a súlyos hypoglykaemia előfordulási gyakorisága minden csoportban 0,4% volt. Amikor az ertugliflozint monoterápiában alkalmazták, a hypoglykaemiás események előfordulási gyakorisága az ertugliflozin-csoportban 2,6% volt mindkét csoportban, és 0,7% volt a placebocsoportban. Amikor a metformin mellé kiegészítésként adva alkalmazták, a hypoglykaemiás események előfordulási gyakorisága az 5 mg ertugliflozin-csoportban 7,2%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 7,8%, és a placebocsoportban 4,3% volt.
Amikor az ertugliflozint metformin mellé adták, és a szulfonilureával hasonlították össze, a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága magasabb volt a szulfonilurea (27%), mint az ertugliflozin esetén (5,6% az 5 mg és 8,2% a 15 mg ertugliflozin esetén).
A VERTIS CV alvizsgálataiban az inzulinhoz metforminnal együtt vagy anélkül adott ertugliflozin esetén a dokumentált hypoglykaemia előfordulási aránya az 5 mg ertugliflozin-csoportban 39,4%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 38,9% és a placebocsoportban 37,5% volt. Egy szulfonilureával együtt adott ertugliflozin mellett a hypoglykaemia előfordulási aránya az 5 mg ertugliflozin-csoportban 7,3%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 9,3% és a placebocsoportban 4,2% volt. Metforminhoz és egy szulfonilureához adott ertugliflozin esetén a hypoglykaemia előfordulási aránya az 5 mg ertugliflozin-csoportban 20%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 26,5% és a placebocsoportban 14,5% volt.
Az inzulint, szulfonilureát vagy meglitinideket háttérkezelésként kapó, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dokumentált hypoglykaemia az 5 mg ertugliflozin-csoportban 36%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 27% és a placebocsoportban 36% volt (lásd 4.2, 4.4
és 4.5 pont).
Diabeteses ketoacidosis
A VERTIS CV vizsgálatban 19 (0,3%) ertugliflozinnal kezelt betegnél és 2 (0,1%) placebóval kezelt betegnél azonosítottak ketoacidosist. Az ertugliflozin fejlesztési program 7 további, III. fázisú klinikai
vizsgálatában ketoacidosist azonosítottak 3 (0,1%) ertugliflozinnal kezelt betegnél, a komparátorral kezelt betegek közül pedig egynél sem (0%) (lásd 4.4 pont).
Emelkedett kreatininszint a vérben/csökkent glomerulusfiltrációs ráta és vesével összefüggő
események
Az átlagos kreatininszint kezdeti emelkedése és az átlagos eGFR csökkenése az ertugliflozinnal kezelt betegeknél a folyamatos kezelés alatt rendszerint átmeneti volt. A vizsgálat megkezdésekor közepesen
súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az átlagos változás nagyobb volt, és a 26. hétre nem tért
vissza a kiindulási értékre. Ezek a változások a kezelés abbahagyása után normalizálódtak.
A VERTIS CV vizsgálatban az ertugliflozin-kezelés összefüggésben állt az átlagos eGFR kezdeti csökkenésével (a 6. héten az 5 mg ertugliflozin-csoportban -2,7 ml/perc/1,73 m2, a 15 mg ertugliflozin-csoportban -3,8 ml/perc/1,73 m2, és a placebocsoportban -0,4 ml/perc/1,73 m2), ami
később a kiindulási értékek irányába mozdult vissza. A hosszú távú folyamatos ertugliflozin-kezelés
alacsonyabb eGFR-csökkenést mutatott a placebóval összehasonlítva (legfeljebb a 260. hétig).
A VERTIS CV vizsgálatban a vesével összefüggő mellékhatások (pl. akut vesekárosodás, vesekárosodás, akut prerenalis elégtelenség) előfordulási aránya az 5 mg ertugliflozin-csoportban
4,2%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 4,3% és a placebocsoportban 4,7% volt a teljes vizsgálati populációban, valamint a 30 – < 60 ml/perc/1,73 m2 eGFR-értéket mutató betegeknél az 5 mg ertugliflozin-csoportban 9,7%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 10% és a placebocsoportban 10,2%
volt.
Genitalis mycoticus infekciók
Három placebokontrollos klinikai vizsgálat összesítésében a női genitalis mycoticus infekciók (pl. genitalis candidiasis, genitalis gombás fertőzés, hüvelyi fertőzés, vulvitis, vulvovaginalis candidiasis, vulvovaginalis mycoticus fertőzés, vulvovaginitis) az 5 mg ertugliflozinnal, a 15 mg
ertugliflozinnal és placebóval kezelt betegek 9,1%-ánál, 12%-ánál és 3%-ánál fordult elő. Nőknél a kezelés genitalis mycoticus infekciók miatti abbahagyása az ertugliflozinnal kezelt betegek 0,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0%-ánál fordult elő (lásd 4.4 pont).
Ugyanebben az összesítésben a férfi genitalis mycoticus infekciók (pl. a candida balanitis, balanoposthitis, genitalis fertőzés, genitalis gombás fertőzés) az 5 mg ertugliflozinnal, a 15 mg ertugliflozinnal és placebóval kezelt betegek 3,7%-ánál, 4,2%-ánál és 0,4%-ánál fordultak elő. A férfi
genitalis mycoticus infekciók gyakrabban fordultak elő a nem körülmetélt férfiaknál. Férfiaknál a kezelés genitalis mycoticus infekciók miatti abbahagyása az ertugliflozinnal kezelt betegek 0,2%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0%-ánál fordult elő. Ritka esetekben phimosisról számoltak be, és egyes esetekben circumcisiót is végeztek (lásd 4.4 pont).
Húgyúti fertőzések
A VERTIS CV vizsgálatban a húgyúti fertőzések az 5 mg ertugliflozin-csoportban a betegek
12,2%-ánál, a 15 mg ertugliflozin-csoportban a betegek 12%-ánál, és a placebocsoportban a betegek 10,2%-ánál fordultak elő. A súlyos húgyúti fertőzések előfordulási aránya 0,9% volt az 5 mg
ertugliflozin-csoportban, 0,4% volt a 15 mg ertugliflozin-csoportban, és 0,8% volt a placebocsoportban.
Az ertugliflozin fejlesztési program 7 további, III. fázisú klinikai vizsgálatában a húgyúti fertőzések előfordulási aránya 4% volt az 5 mg ertugliflozin-csoportban, 4,1% volt a 15 mg ertugliflozin-
csoportban, és 3,9% volt a placebocsoportban. Az események többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, súlyos eseteket pedig nem jelentettek.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az ertugliflozin egészséges alanyoknál egyetlen, legfeljebb 300 mg-os per os dózisig és 2 héten át tartó, legfeljebb napi 100 mg-os többszöri adagolásig nem mutatott semmilyen toxicitást. Túladagolás okozta potenciális akut tüneteket és jeleket nem azonosítottak.
Túladagolás esetén a szokásos szupportív intézkedéseket kell alkalmazni (pl. a nem felszívódott anyag
eltávolítása a tápcsatornából, klinikai monitorozás alkalmazása és szupportív kezelés elkezdése), amelyeket a beteg klinikai státusza határoz meg. Az ertugliflozin hemodialízissel történő eltávolítását nem vizsgálták.
Farmakológiai tulajdonságok - STEGLATRO 15 MG
Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, nátrium-glükóz-kotranszporter 2- (SGLT2) gátlók, ATC kód: A10BK04.
Hatásmechanizmus
Az SGLT2 a glomerulusfiltrátumból a keringésbe történő glükóz reabszorpcióért felelős legfőbb transzporter. Az ertugliflozin egy potens, szelektív és reverzibilis SGLT2-gátló. Az SGLT2 gátlásával az ertugliflozin csökkenti a filtrálódott glükóz renalis reabszorpcióját, és csökkenti a glükóz renalis
küszöbértékét, ennek következtében növeli a vizelettel történő glükózkiválasztást.
Farmakodinámiás hatások
Vizelettel történő glükózkiválasztás és vizeletmennyiség
Az ertugliflozin egyszeri és többszöri adagolású alkalmazását követően egészséges vizsgálati alanyoknál és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a vizeletbe kiválasztódó glükóz mennyiségének dózisfüggő növekedését figyelték meg. A dózis-válasz modellezése azt mutatja, hogy az 5 mg és 15 mg ertugliflozin a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél közel maximális, vizelettel történő glükózkiválasztást eredményez, ami a maximális gátlás 87%-ának, illetve
96%-ának biztosítását jelenti. Klinikai hatásosság és biztonságosság
A 2-es típusú diabetes mellitus kezelésének szerves része mind a glykaemiás kontroll javítása, mind a cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentése.
Az ertugliflozin alkalmazását monoterápiában, valamint metforminnal, szitagliptinnel, egy szulfonilureával, (metforminnal vagy anélkül adott) inzulinnal, szitagliptinhez adott metforminnal, egy szulfonilureához adott metforminnal kombinálva, és egy szulfonilureával (glimepiriddel) összehasonlítva vizsgálták. Az ertugliflozint 2-es típusú diabetes mellitusban és közepesen súlyos
vesekárosodásban szenvedő betegeknél is vizsgálták.
Az ertugliflozin glykaemiás hatásosságát és biztonságosságát 7 multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo- vagy aktív komparátoros III. fázisú klinikai vizsgálatban vizsgálták, amelyekben 4863, 2-es típusú diabeteses beteg vett részt, beleértve egy 468, közepesen súlyos vesekárosodásban
szenvedő beteggel végzett vizsgálatot is. A rasszok szerinti megoszlás a következő volt: 76,8% fehér
bőrű, 13,3% ázsiai, 5,0% fekete bőrű és 4,8% egyéb. Hispán és latino betegek adták a populáció
24,2%-át. A betegek átlagéletkora 57,8 év (szélső értékek 21 év - 87 év) volt, a betegek 25,8%-a
≥ 65 éves és a betegek 4,5%-a ≥ 75 éves volt.
Elvégeztek továbbá egy cardiovascularis végkimenetelt elemző vizsgálatot (VERTIS CV). A VERTIS CV vizsgálatba 8246, 2-es típusú diabetes mellitusban és igazolt atheroscleroticus cardiovascularis betegségben szenvedő beteget vontak be, akik közül 1776 betegnek volt közepesen
súlyos vesekárosodása. A VERTIS CV részét képezték olyan alvizsgálatok is, amelyek az egyéb glykaemiás kezelésekhez adott ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták.
Glykaemiás kontroll
Monoterápia
Összesen 461, diétával és testmozgással nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabetesben
szenvedő beteg vett részt egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatban, ami az ertugliflozin-monoterápia hatásosságát és biztonságosságát értékelte. Ezeket a betegeket, akik nem kaptak semmilyen, antihyperglykaemiás kezelést, napi egyszeri 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy placebóra randomizálták (lásd 2. táblázat).
-
táblázat: A 26 hetes ertugliflozin-monoterápia placebokontrollos vizsgálatának eredményei*
Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo HbA1c (%) N = 156 N = 151 N = 153 Kiindulási érték (átlag) 8,2 8,4 8,1 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag†) -0,8 -1,0 0,2 A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag†, 95%-os CI) -1,0‡ (-1,2, -0,8) -1,2‡ (-1,4, -0,9) Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c< 7% 44 (28,2)§ 54 (35,8)§ 20 (13,1) Testtömeg (kg) N = 156 N = 152 N = 153 Kiindulási érték (átlag) 94,0 90,6 94,2 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag†) -3,2 -3,6 -1,4 A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag†, 95%-os CI) -1,8‡ (-2,6, -0,9) -2,2‡ (-3,0, -1,3) * Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább egy mérése megtörtént.
† A legkisebb négyzetes becslés időre, korábbi antihyperglykaemiás gyógyszerre, a kiindulási
eGFR-re és az idő és a kezelés kölcsönhatására korrigált átlaga.
‡ p < 0,001 a placebóhoz viszonyítva.
§ p < 0,001 a placebóhoz képest (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a hiányzó adatok esetén többszörös imputációt alkalmazó logisztikus regressziós modellből származtak).
A metformin mellett kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozin
Összesen 621, metformin monoterápiával (≥ 1500 mg/nap) nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabeteses beteg vett részt egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatban, ami a metforminnal kombinált ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte. A
betegeket napi egyszeri 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy placebóra randomizálták, amit a háttérkezelésként adott metformin-terápia folytatása mellett adtak kiegészítésként (lásd 3. táblázat).
-
táblázat: A metforminnal kombinált ertugliflozin placebokontrollos vizsgálatának eredményei a 26. héten*
Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo HbA1c (%) N = 207 N = 205 N = 209 Kiindulási érték (átlag) 8,1 8,1 8,2 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag†) -0,7 -0,9 -0,0 A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag†, 95%-os CI) -0,7‡ (-0,9, -0,5) -0,9‡ (-1,1, -0,7) Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c < 7% 73 (35,3)§ 82 (40,0)§ 33 (15,8) Testtömeg (kg) N = 207 N = 205 N = 209 Kiindulási érték (átlag) 84,9 85,3 84,5 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag†) -3,0 -2,9 -1,3 A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag†, 95%-os CI) -1,7‡ (-2,2, -1,1) -1,6‡ (-2,2, -1,0) * Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább egy mérése megtörtént.
† A legkisebb négyzetes becslés időre, korábbi antihyperglykaemiás gyógyszerre, a kiindulási
eGFR-re, a randomizációkor a menopauza státusz sztrátumra és az idő és a kezelés kölcsönhatására
korrigált átlaga.
‡ p ≤ 0,001 a placebóhoz viszonyítva.
§ p < 0,001 a placebóhoz képest (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a hiányzó adatok esetén többszörös imputációt alkalmazó logisztikus regressziós modellből származtak).
A metformin mellé kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozint és glimepiridet összehasonlító, aktív-kontrollos vizsgálat
Összesen 1326, metformin monoterápiával nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabeteses beteg
vett részt egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, 52 hetes, aktív komparátoros vizsgálatban, ami a metforminnal kombinált ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte. Ezeket a metformin-monoterápiát (≥ 1500 mg/nap) kapó betegeket naponta egyszer adott 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy glimepiridre randomizálták, amit a háttérkezelésként adott metformin-terápia
folytatása mellett adtak kiegészítésként. A glimepirid adását napi 1 mg-mal kezdték el, amit 6 mg-os vagy 8 mg-os maximális napi dózisig (az adott országban engedélyezett maximális dózistól függően) vagy a maximális tolerált dózisig emeltek, vagy a hypoglykaemia elkerülése vagy kezelése érdekében
csökkentettek. A glimepirid átlagos napi dózisa 3,0 mg volt (lásd 4. táblázat).
-
táblázat: A metforminnal nem megfelelően kontrollált betegek kiegészítő ertugliflozin és glimepirid kezelését összehasonlító aktív-kontrollos vizsgálat eredményei az 52. héten*
Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Glimepirid HbA1c (%) N = 448 N = 440 N = 437 Kiindulási érték (átlag) 7,8 7,8 7,8 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag†) -0,6 -0,6 -0,7 A glimepiridhez viszonyított különbség (LS átlag†, 95%-os CI) 0,2 (0,1, 0,3) 0,1‡ (-0,0, 0,2) Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c < 7% 154 (34,4) 167 (38,0) 190 (43,5) Testtömeg (kg) N = 448 N = 440 N = 437 Kiindulási érték (átlag) 87,9 85,6 86,8 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag†) -3,0 -3,4 0,9 A glimepiridhez viszonyított különbség (LS átlag†, 95%-os CI) -3,9 (-4,4, -3,4) -4,3§ (-4,8, -3,8) * Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább egy mérése megtörtént.
† A legkisebb négyzetes becslés időre, korábbi antihyperglykaemiás gyógyszerre, a kiindulási
eGFR-re és az idő és a kezelés kölcsönhatására korrigált átlaga.
‡ A non-inferioritást akkor jelentették ki, amikor az átlagos különbségre vonatkozó kétoldalas 95%-os
konfidencia intervallum (CI) felső határa kevesebb mint 0,3%.
§ p < 0,001 a glimepiridhez viszonyítva.
A metformin mellé kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozin és szitagliptin faktoriális vizsgálata
Összesen 1233, 2-es típusú diabeteses beteg vett részt egy randomizált, kettős vak, multicentrikus,
26 hetes, aktív kontrollos vizsgálatban, ami a 100 mg szitagliptinnel kombinált 5 mg vagy 15 mg ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte, és hasonlította össze az egyes összetevőkével. A metformin-monoterápiával (≥ 1500 mg/nap) nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabeteses
betegeket az öt, aktív terápiás kar valamelyikébe randomizálták: naponta egyszer 5 mg vagy 15 mg ertugliflozint, 100 mg szitagliptint vagy 5 mg vagy 15 mg ertugliflozinnal kombinált 100 mg szitagliptint adtak, a háttérkezelésként adott metformin-terápia folytatása mellett, kiegészítésként (lásd 5. táblázat).
-
táblázat: A metformin mellé kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozint és szitagliptint, valamint a monoterápiában adott egyes összetevőket összehasonlító faktoriális vizsgálat eredményei a 26. héten*
Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Szitagliptin 100 mg Ertugliflozin 5 mg + Szitagliptin 100 mg Ertugliflozin 15 mg+ Szitagliptin 100 mg HbA1c (%)Kiindulási érték (átlag)A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag†)Placebóhoz viszonyított Szitagliptin Ertugliflozin 5 mgErtugliflozin 15 mg(LS átlag†, 95%-os CI) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244 8,6 8,6 8,5 8,6 8,6 -1,0 -1,1 -1,1 -1,5 -1,5 -0,4‡ (-0,6, -0,3) -0,5‡ (-0,6, -0,3) -0,5‡ (-0,6, -0,3) -0,4‡ (-0,6, -0,3) Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c< 7% 66 (26,4) 79 (31,9) 81 (32,8) 127 (52,3)§ 120 (49,2)§ Testtömeg (kg) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244 Kiindulási érték (átlag) 88,6 88,0 89,8 89,5 87,5 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag†) -2,7 -3,7 -0,7 -2,5 -2,9 Eltérés a szitagliptinhez képest -1,8‡ (-2,5, -1,2) -2,3‡ (-2,9, -1,6) (LS átlag†, 95%-os CI) * Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább egy mérése megtörtént.
† A legkisebb négyzetes becslés időre, a kiindulási eGFR-re és az idő és a kezelés kölcsönhatására korrigált
átlaga.
‡ p < 0,001 a kontroll-csoporthoz hasonlítva.
§ p < 0,001 az ertugliflozin vagy a szitagliptin megfelelő dózisához képest (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a hiányzó adatok esetén többszörös imputációt alkalmazó logisztikus regressziós modellből származtak).
A metformin és szitagliptin mellett kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozin
Összesen 463, metforminnal (≥ 1500 mg/nap) és naponta egyszer adott 100 mg szitagliptinnel nem
megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt egy randomizált, kettős vak,
multicentrikus, 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatban, ami az ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte. A betegeket napi egyszeri 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy placebóra randomizálták, amit a háttérkezelésként adott metformin és szitagliptin terápia folytatása mellett adtak kiegészítésként (lásd 6. táblázat).
-
táblázat: A 26 hetes, metforminnal és szitagliptinnel kombinált, kiegészítésként adott ertugliflozin vizsgálatának eredményei*
Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo HbA1c (%) N = 156 N = 153 N = 153 Kiindulási érték (átlag) 8,1 8,0 8,0 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag†)A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag†, 95%-os CI) -0,8-0,7‡ (-0,9, -0,5) -0,9-0,8‡ (-0,9, -0,6) -0,1 Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c < 7% 50 (32,1)§ 61 (39,9)§ 26 (17,0) Testtömeg (kg) N = 156 N = 153 N = 153 Kiindulási érték (átlag) 87,6 86,6 86,5 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag†)A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag†, 95%-os CI) -3,3-2,0‡ (-2,6, -1,4) -3,0-1,7‡ (-2,3, -1,1) -1,3 * Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább egy mérése megtörtént.
† A legkisebb négyzetes becslés időre, korábbi antihyperglykaemiás gyógyszerre, a kiindulási
eGFR-re és az idő és a kezelés kölcsönhatására korrigált átlaga.
‡ p < 0,001 a placebóhoz viszonyítva.
§ p < 0,001 a placebóhoz viszonyítva (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a
hiányzó adatok esetén többszörös imputációt alkalmazó logisztikus regressziós modellből
származtak).
Ertugliflozin és szitagliptin kombinált kezelés
Összesen 291, diétával és testmozgással nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabetesben
szenvedő beteg vett részt egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos, 26 hetes vizsgálatban, ami a szitagliptinnel kombinált ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte. Ezeket a betegeket, akik nem kaptak semmilyen, antihyperglykaemiás kezelést, napi egyszeri, szitagliptinnel (100 mg) kombinált 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy placebóra randomizálták (lásd 7. táblázat).
-
táblázat: Az ertugliflozin és szitagliptin kombinált kezelés vizsgálatának eredményei a
26. héten*
Ertugliflozin 5 mg+ Szitagliptin Ertugliflozin 15 mg+ Szitagliptin Placebo HbA1c (%) N = 98 N = 96 N = 96 Kiindulási érték (átlag) 8,9 9,0 9,0 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag†) -1,6 -1,7 -0,4 A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag† és 95%-os CI) -1,2‡ (-1,5, -0,8) -1,2‡ (-1,6, -0,9) Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c < 7% 35 (35,7)§ 30 (31,3)§ 8 (8,3) Testtömeg (kg) N = 98 N = 96 N = 97 Kiindulási érték (átlag) 90,8 91,3 95,0 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag†) -2,9 -3,0 -0,9 A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag†, 95%-os CI) -2,0‡ (-3,0, -1,0) -2,1‡ (-3,1, -1,1) * Az N tartalmazza az összes olyan beteget, aki legalább egy dózist kapott a vizsgált gyógyszerből,
és akiknél a végponti változó legalább egy mérése megtörtént.
† A legkisebb négyzetes becslés időre, és az idő és a kezelés kölcsönhatására korrigált átlaga.
‡ p < 0,001 a placebóhoz viszonyítva.
§ p < 0,001 a placebóhoz képest (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a hiányzó adatok esetén többszörös imputációt alkalmazó logisztikus regressziós modellből származtak).
Ertugliflozin hozzáadott kombinációs terápia (metforminnal vagy anélkül alkalmazott) inzulinhoz
A VERTIS CV vizsgálat egyik 18 hetes, randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos, glykaemiás alvizsgálatában összesen 1065, 2-es típusú diabetes mellitusban és igazolt atheroscleroticus cardiovascularis betegségben szenvedő, nem megfelelő glykaemiás kontrollal (7% és
10,5% közötti hemoglobin A1c [HbA1c] értékkel) rendelkező, naponta ≥ 20 egység inzulin
háttérterápiában részesülő beteget (a betegek 59%-a napi ≥ 1500 mg metformint is kapott) randomizáltak napi egyszeri 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy placebóra (lásd 8. táblázat).
-
táblázat: 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknek (metforminnal vagy anélkül
alkalmazott) inzulinnal kombinációban adott ertugliflozin vizsgálatának 18. heti eredményei*
Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo HbA1c (%) N = 348 N = 370 N = 347 Kiindulási érték (átlag) 8,4 8,4 8,4 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag†) -0,8 -0,8 -0,2 A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag†, 95%-os CI) -0,6‡ (-0,7, -0,4) -0,6‡ (-0,8, -0,5) Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c <7% 72 (20,7)§ 78 (21,1)§ 37 (10,7) Testtömeg (kg) N = 348 N = 370 N = 347 Kiindulási érték (átlag) 93,8 92,1 93,3 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag†) -1,9 -2,1 -0,2 A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag†, 95%-os CI) -1,6‡ (-2,1, -1,1) -1,9‡ (-2,4, -1,4) * Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább egy mérése megtörtént.
† A legkisebb négyzetes becslés időre, inzulin sztrátumra, a kiindulási eGFR-re, és az idő és a kezelés
kölcsönhatására korrigált átlaga.
‡ p< 0,001 a placebóhoz viszonyítva.
§
p< 0,001 a placebóhoz viszonyítva (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a
hiányzó adatok esetén többszörös imputációt alkalmazó logisztikus regressziós modellből
származtak).
Metforminnal és szulfonilureával együtt adott ertugliflozin kombinált kezelés
A VERTIS CV vizsgálat egyik 18 hetes, randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos, glykaemiás alvizsgálatában összesen 330, 2-es típusú diabetes mellitusban és igazolt atheroscleroticus cardiovascularis betegségben szenvedő, nem megfelelő glykaemiás kontrollal (7% és 10,5% közötti
HbA1c értékkel) rendelkező, naponta ≥ 1500 mg metformin és szulfonilurea háttérterápiában részesülő
beteget randomizáltak napi egyszeri 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy placebóra (lásd 9. táblázat).
-
táblázat: 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknek metforminnal és
szulfonilureával kombinációban adott ertugliflozin vizsgálatának 18. heti eredményei*
Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo HbA1c (%) N = 100 N = 113 N = 117 Kiindulási érték (átlag) 8,4 8,3 8,3 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag†) -0,9 -1,0 -0,2 A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag†, 95%-os CI) -0,7‡ (-0,9, -0,4) -0,8‡ (-1,0, -0,5) Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c <7% §37 (37,0) §37 (32,7) 15 (12,8) Testtömeg (kg) N = 100 N = 113 N = 117 Kiindulási érték (átlag) 92,1 92,9 90,5 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag†) -2,0 -2,4 -0,5 A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag†, 95%-os CI) -1,6‡ (-2,3, -0,8) -1,9‡ (-2,6, -1,2) * Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább egy mérése megtörtént.
† A legkisebb négyzetes becslés időre, a kiindulási eGFR-re, és az idő és a kezelés kölcsönhatására
korrigált átlaga.
‡ p< 0,001 a placebóhoz viszonyítva.
§
p< 0,001 a placebóhoz viszonyítva (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a
hiányzó adatok esetén többszörös imputációt alkalmazó logisztikus regressziós modellből
származtak).
Közepesen súlyos vesekárosodás 26 hetes placebokontrollos vizsgálat
Az ertugliflozin hatásosságát külön is vizsgálták egy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő
diabeteses betegekre tervezett vizsgálatban (468 beteg, akinek az eGFR-je ≥ 30 –
< 60 ml/perc/1,73 m2).
A HbA1c-ben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás legkisebb négyzetes (least square, LS) becslésének átlaga (95%-os CI) -0,26 (-0,42, -0,11), -0,29 (-0,44, -0,14), és -0,41 (-0,56, -0,27)
volt a placebo-, a 5 mg ertugliflozin- és a 15 mg ertugliflozin-csoportok esetén. Az ertugliflozin-karon észlelt HbA1c-csökkenés nem különbözött jelentősen a placebo mellett észlelttől. A glykaemiás hatásosság előre meghatározott analízisét zavarta a tiltott antihyperglykaemiás gyógyszer egyidejű alkalmazása. Egy későbbi analízisben, amelyből kizárták azokat a betegeket, akik tiltott gyógyszert
alkalmaztak, az 5 mg és a 15 mg ertugliflozin a HbA1c -0,14-os (-0,36, 0,08) és -0,33-os (-0,55, -0,11), placebóra korrigált csökkenésével társult.
18 hetes placebokontrollos vizsgálat
A VERTIS CV vizsgálatban 1776, 2-es típusú diabetes mellitusban és igazolt atheroscleroticus
cardiovascularis betegségben szenvedő betegnek volt közepesen súlyos vesekárosodása (eGFR ≥30 –
<60 ml/perc/1,73 m2). Közülük 1319 betegnek az eGFR-értéke ≥45 – <60 ml/perc/1,73 m2 volt, ideértve 879 ertugliflozint kapó beteget (lásd 10. táblázat), és 457 betegnek az eGFR-értéke ≥30 –
<45 ml/perc/1,73 m2 volt, ideértve 299 ertugliflozint kapó beteget.
-
táblázat: 2-es típusú diabetes mellitusban és cardiovascularis betegségben szenvedő, ≥45 –
<60 ml/perc/1,73 m2 eGFR-értékkel rendelkező betegeknek adott ertugliflozin vizsgálatának
18. heti eredményei*
Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo HbA1c (%) N = 465 N = 413 N = 439 Kiindulási érték (átlag) 8,2 8,2 8,2 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag†) -0,5 -0,6 -0,3 A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag†, 95%-os CI) -0,3‡ (-0,4, -0,1) -0,3‡ (-0,4, -0,2) Testtömeg (kg) N = 465 N = 413 N = 439 Kiindulási érték (átlag) 92,1 92,5 92,3 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag†) -1,8 -1,9 -0,5 A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag†, 95%-os CI) -1,3‡ (-1,7, -0,9) -1,4‡ (-1,8, -1,0) * Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább egy mérése megtörtént.
† A legkisebb négyzetes becslés időre, a kiindulási eGFR-re, és az idő és a kezelés kölcsönhatására
korrigált átlaga.
‡ p< 0,001 a placebóhoz viszonyítva.
Azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR értéke ≥30 – <45 ml/perc/1,73 m2 volt, a kiindulási HbA1c érték csökkenése a 18. hétig szignifikánsan különbözött a placebo és az 5 mg ertugliflozin alkalmazásakor, de nem különbözött szignifikánsan a placebo és a 15 mg ertugliflozin alkalmazásakor.
Éhomi plazma glükózszint
Három placebokontrollos vizsgálatban az ertugliflozin az éhomi plazma glükózszint (fasting plasma glucose, FPG) statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte. Az 5 mg és 15 mg ertugliflozin esetén az éhomi plazma glükózszint placebóra korrigált csökkenése 1,92 és 2,44 mmol/l volt a monoterápia, 1,48 és 2,12 mmol/l volt a metformin mellé kiegészítésként adott kezelés, és 1,40 és 1,74 mmol/l volt a metformin és szitagliptin mellé kiegészítésként adott kezelés esetén.
Az ertugliflozin és szitagliptin kombináció az éhomi plazma glükózszint szignifikánsan nagyobb
mértékű csökkenését eredményezte, mint az önmagában adott szitagliptin vagy ertugliflozin, vagy a
placebo. Az 5 mg vagy 15 mg ertugliflozin és szitagliptin kombináció az éhomi plazma glükózszint 0,46 - 0,65 mmol/l-es további csökkenését eredményezte a monoterápiában adott ertugliflozinhoz képest, vagy 1,02 - 1,28 mmol/l-es további csökkenését eredményezte a monoterápiában adott szitagliptinhez képest. A szitagliptinnel kombinált 5 mg vagy 15 mg ertugliflozin mellett a placebóra korrigált csökkenés 2,16 mmol/l és 2,56 mmol/l volt.
Hatásosság ≥8% kiindulási HbA1c-szintű betegeknél
A diétából és testmozgásból álló kezelést kapó, 7-10,5%-os kiindulási HbA1c-szintű betegekkel végzett monoterápiás vizsgálat során a ≥ 8% kiindulási HbA1c-szintű betegek alcsoportjában a HbA1c placebóra korrigált csökkenése 1,11% volt az 5 mg ertugliflozin, és 1,52% volt a 15 mg ertugliflozin
esetén.
A metformin mellé kiegészítésként adott ertugliflozin vizsgálata során a 7-10,5%-os kiindulási HbA1c-szintű betegeknél a HbA1c placebóra korrigált csökkenése a ≥ 9% kiindulási HbA1c-szintű betegek alcsoportjában 1,31% volt az 5 mg ertugliflozin, és 1,43% volt a 15 mg ertugliflozin esetén.
Az olyan, metforminnal nem megfelelően kontrollált betegek vizsgálatában, akiknek a kiindulási HbA1c-szintje 7,5% és 11% közé esett, a ≥ 10% kiindulási HbA1c-szintű betegek alcsoportjában a
szitagliptinnel kombinált 5 mg vagy 15 mg ertugliflozin a HbA1c 2,35%-os és 2,66%-os csökkenését eredményezte, szemben az önmagában adott 5 mg ertugliflozin, 15 mg ertugliflozin és szitagliptin mellett, észlelt 2,10%-os, 1,30%-os és 1,82%-os csökkenéssel.
Posztprandiális glükózszint
A monoterápiával végzett vizsgálatban az 5 mg és 15 mg ertugliflozin a 2 órás posztprandiális glükózszint (PPG) 3,83 és 3,74 mmol/l-es, placebóra korrigált, statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte.
Vérnyomás
Három 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatban az ertugliflozin csökkentette a szisztolés vérnyomást. Az 5 mg és 15 mg ertugliflozin esetén a szisztolés vérnyomás placebóra korrigált, statisztikailag szignifikáns csökkenése 2,9 Hgmm - 3,7 Hgmm, valamint 1,7 Hgmm - 4,5 Hgmm közé esett.
Egy 52 hetes, aktív-kontrollos, glimepiriddel összehasonlító vizsgálatban a szisztolés vérnyomás kiindulási értékhez viszonyított csökkenése 2,2 Hgmm és 3,8 Hgmm volt az 5 mg és a 15 mg ertugliflozin esetén, miközben a glimepiriddel kezelt betegeknél a szisztolés vérnyomás 1,0 Hgmm-rel emelkedett a kiindulási értékhez képest.
Alcsoportanalízis
Az ertugliflozinnal kezelt 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a HbA1c klinikailag jelentős csökkenését figyelték meg az életkor, nemi hovatartozás, rassz, etnikai hovatartozás, földrajzi régió, kiindulási testtömeg-index (BMI), kiindulási HbA1c, valamint a 2-es típusú diabetes mellitus
időtartama által meghatározott alcsoportokban.
Cardiovascularis végkimenetel
Az ertugliflozin cardiovascularis kockázatra gyakorolt hatását 2-es típusú diabetes mellitusban és igazolt atheroscleroticus cardiovascularis betegségben szenvedő felnőtt betegeknél a VERTIS CV vizsgálatban, egy multicentrikus, multinacionális, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, esemény alapú vizsgálatban értékelték. A vizsgálat a jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (major
adverse cardiovascular event, MACE) fellépésének kockázatát hasonlította össze az ertugliflozin és a placebo alkalmazása mellett, e készítményeket a diabetes és az atheroscleroticus cardiovascularis betegségek standard terápiáihoz adva, és velük együttesen alkalmazva.
Összesen 8246 beteget randomizáltak (placebo N = 2747, ertugliflozin 5 mg N = 2752,
ertugliflozin 15 mg N = 2747) és követtek középértéken számolva 3 évig. Az átlagéletkor 64 év volt, a
betegek hozzávetőleg 70%-a férfi volt.
Kiinduláskor a vizsgálatban részt vevő betegek mindegyike nem megfelelően kontrollált 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedett (HbA1c ≥ 7%). A 2-es típusú diabetes mellitus fennállásának átlagos időtartama 13 év, a kiindulási HbA1c átlagos értéke 8,2%, és az eGFR átlagos értéke
76 ml/perc/1,73 m2 volt. Kiinduláskor a betegeket egy (32%) vagy több (67%) antidiabetikummal kezelték, ideértve a metformint (76%), az inzulint (47%), a szulfonilureákat (41%), a
dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4)-gátlókat (11%) és a glükagonszerű peptid-1 (GLP-1)-receptor-
agonistákat (3%).
A kiinduláskor szinte minden betegnek (99%) volt igazolt atheroscleroticus cardiovascularis betegsége. A betegek hozzávetőleg 24%-ának szerepelt szívelégtelenség az anamnézisében. A VERTIS CV vizsgálat elsődleges végpontja az első MACE eseményig (cardiovascularis eredetű halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus (MI) vagy nem halálos kimenetelű stroke) eltelt idő volt.
Az ertugliflozin a placebóval összehasonlítva non-inferioritást mutatott a MACE terén (lásd 11. táblázat). A külön-külön adott 5 mg-os és 15 mg-os dózisok mellett megfigyelt eredmények konzisztenciát mutattak a kombinált dózisokat kapó csoportoknál megfigyeltekkel.
Az ertugliflozinnal kezelt betegeknél alacsonyabb arányban fordult elő szívelégtelenség miatti
hospitalizáció, mint a placebóval kezelt betegeknél (lásd 11. táblázat és 1. ábra).
- táblázat: MACE események, az egyes összetevőik, valamint a szívelégtelenség miatti
| Végpont† | Placebo (N = 2747) | Ertugliflozin (N = 5499) | Relatív hazárd vs placebo (CI)‡ | ||
| N (%) | Esemény előfordulási aránya(100 életévrevetítve) | N (%) | Esemény előfordulási aránya(100 életévrevetítve) | ||
| MACE esemény (CV | 327 (11,9) | 4,0 | 653 (11,9) | 3,9 | 0,97 |
| eredetű halálozás, nemhalálos kimenetelű MI, | (0,85; 1,11) | ||||
| vagy nem halálos | |||||
| kimenetelű stroke) | |||||
| Nem halálos kimenetelű | 148 (5,4) | 1,6 | 310 (5,6) | 1,7 | 1,04 |
| MI | (0,86; 1,27) | ||||
| Nem halálos kimenetelű | 78 (2,8) | 0,8 | 157 (2,9) | 0,8 | 1,00 |
| stroke | (0,76; 1,32) | ||||
| CV eredetű halálozás | 184 (6,7) | 1,9 | 341 (6,2) | 1,8 | 0,92(0,77; 1,11) |
| Szívelégtelenség miatti | 99 (3,6) | 1,1 | 139 (2,5) | 0,7 | 0,70 |
| hospitalizáció# | (0,54; 0,90) | ||||
N = Betegek száma, CI=Konfidenciaintervallum, CV=Cardiovascularis, MI=Myocardialis infarctus.
* A beválasztás szerinti analízis alapján.
† A MACE eseményeket olyan betegeknél értékelték, akik legalább egy dózist kaptak a vizsgált gyógyszerből, a vizsgált gyógyszer szedését a vizsgálat vége előtt abbahagyóknál pedig cenzorálták azon eseményeket, amelyek a vizsgálati gyógyszer utolsó dózisának bevétele után több mint
365 nappal következtek be. A többi végpontot az összes randomizált betegnél, valamint a vizsgált gyógyszer első dózisának bevétele és a beteggel való utolsó kapcsolatfelvétel napja között bármikor előforduló események figyelembevételével értékelték. Minden végpont esetében az összes első
eseményt analizálták.
‡ A MACE eseményeknél 95,6%-os CI-t, míg a többi végpontnál 95%-os CI-t vettek figyelembe. #Statisztikai szignifikancia szempontjából nem értékelték, mivel nem volt része az előre meghatározott szekvenciális tesztelési eljárásnak.
1. ábra: A szívelégtelenség miatti első hospitalizációig eltelt időGyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az ertugliflozin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően 2-es típusú diabetes mellitusban (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).
Általános bevezető
Az ertugliflozin farmakokinetikai tulajdonságai egészséges vizsgálati alanyoknál és 2-es típusú
diabetesben szenvedő betegeknél hasonlóak. A dinamikus egyensúlyi állapotú plazma AUC és Cmax
398 ng∙óra/ml és 81 ng/ml volt a napi egyszeri 5 mg ertugliflozin-kezelés, és 1193 ng∙óra/ml és
268 ng/ml volt a napi egyszeri 15 mg ertugliflozin-kezelés esetén. A dinamikus egyensúlyi állapot az ertugliflozin napi egyszeri adagolása mellett 4–6 nap után került elérésre. Az ertugliflozin nem mutat időfüggő farmakokinetikát, és többszöri adagolás után legfeljebb 10–40%-a akkumulálódik a
plazmában. Felszívódás
5 mg és 15 mg ertugliflozin egyszeri dózisú orális alkalmazása után az ertugliflozin plazma csúcskoncentrációja (a maximális plazmakoncentráció kialakulásáig eltelt medián idő [ tmax]) éhomi körülmények között 1 órával a bevétel után alakult ki. Az ertugliflozin plazma Cmax és AUC-értéke
0,5 mg – 300 mg közé eső egyszeri dózisok és 1 mg – 100 mg közé eső többszöri dózisok adása után a dózissal arányos módon növekszik. Egy 15 mg-os dózis alkalmazása után az ertugliflozin abszolút orális biohasznosulása megközelítőleg 100%.
Az ertugliflozin nagy zsírtartalmú és magas kalóriatartalmú étellel történő adása az ertugliflozin
Cmax-értékét 29%-kal csökkenti, és a tmax-értékét 1 órával megnyújtja, de az éhomi állapothoz képest nem változtatja meg az AUC-t. Az étel ertugliflozin farmakokinetikájára gyakorolt, megfigyelt hatását nem tartják klinikailag jelentősnek, és az ertugliflozin alkalmazható étkezés közben vagy attól
függetlenül is. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban az ertugliflozint az étkezésre való tekintet nélkül adták.
Az ertugliflozin in vitro a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrák rezisztencia protein (BCRP)
transzporterek szubsztrátja. Eloszlás
Az ertugliflozin dinamikus egyensúlyi állapotú, átlagos megoszlási térfogata egy intravénás dózis után 86 l volt. Az ertugliflozin plazma fehérjekötődése 93,6%, és az ertugliflozin plazmakoncentrációjától független. A plazmafehérje kötődés nem változik jelentősen a vese- vagy májkárosodásban szenvedő
betegeknél. Az ertugliflozin vér-/plazmakoncentráció aránya 0,66.
Az ertugliflozin in vitro nem szubsztrátja a szerves aniontranszportereknek (OAT1, OAT3), a szerves kation transzportereknek (OCT1, OCT2), vagy a szerves aniontranszporter polipeptideknek (OATP1B1, OATP1B3).
Biotranszformáció
Az ertugliflozin elsődleges clearance-mechanizmusa a metabolizmus. Az ertugliflozin fő metabolikus
útvonala az UGT1A9 és az UGT2B7-mediált, két glükuroniddá történő O-glükuronidáció, amelyek a klinikailag releváns koncentrációkban farmakológiailag inaktívak. Az ertugliflozin CYP-mediált (oxidatív) metabolizmusa minimális (12%).
Elimináció
Egy intravénás 100 µg-os dózis adása után az átlagos szisztémás plazma-clearance 11 l/óra volt. A 2-es típusú diabetesben szenvedő, egészséges veseműködésű betegeknél az átlagos eliminációs felezési időt a populációs farmakokinetikai analízis alapján 17 órának becsülték. Egy 14C-pal jelölt ertugliflozin belsőleges oldat egészséges vizsgálati alanyoknak történő adása után a gyógyszerrel
összefüggő radioaktivitás megközelítőleg 41%-a eliminálódott a székletben, és 50%-a a vizeletben. Az alkalmazott dózis mindössze 1,5%-a választódott ki változatlan ertugliflozin formájában a vizeletben, és 34%-a változatlan ertugliflozin formájában a székletben, ami valószínűleg a glükuronid metabolitok biliaris excretiójának, majd azt követő, anyavegyületté történő hidrolízisének a következménye.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Egy 2-es típusú diabetesben és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel (az eGFR alapján meghatározva) végzett I. fázisú klinikai farmakológiai vizsgálatban 15 mg ertugliflozin egyszeri dózisának adása után az ertugliflozin AUC átlagos növekedése
≤ 1,7-szeres volt, az egészséges veseműködésű betegekéhez képest. Az ertugliflozin AUC ezen
növekedését nem tartják klinikailag jelentősnek. Nem volt klinikailag jelentős különbség az
ertugliflozin Cmax-értékei között a különböző vesefunkciójú csoportok esetén. A 24 órás, vizelettel történő glükózkiválasztás a vesekárosodás súlyosságának növekedésével párhuzamosan csökkent (lásd 4.4 pont). Az ertugliflozin plazmafehérje kötődése változatlan volt a vesekárosodásban szenvedő
betegeknél.
Májkárosodás
A közepesen súlyos májkárosodás (a Child–Pugh stádiumbeosztás alapján) nem eredményezte az ertugliflozin-expozíció növekedését. Az ertugliflozin AUC megközelítőleg 13%-kal csökkent, és a Cmax körülbelül 21%-kal csökkent az egészséges májműködésű betegeknél észlelthez képest. Az ertugliflozin-expozíció ilyen csökkenését nem tartják klinikailag jelentősnek. Nincs klinikai tapasztalat a Child-Pugh C stádiumú (súlyos) májkárosodásban szenvedő betegekkel. Az ertugliflozin plazmafehérje kötődése változatlan volt a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Gyermekek és serdülők
Gyermekekkel és serdülőkkel nem végeztek ertugliflozin vizsgálatokat.
Az életkor, a testtömeg, a nem és a rassz hatásai
A populációs farmakokinetikai analízis alapján az életkornak, a testtömegnek, a nemnek és a rassznak
nincs klinikailag jelentős hatása az ertugliflozin farmakokinetikai tulajdonságaira.
Gyógyszerkölcsönhatások
Az ertugliflozin in vitro vizsgálata
In vitro vizsgálatokban az ertugliflozin és az ertugliflozin-glükuronidok nem gátolták és nem inaktiválták a CYP 1A2-t, 2C9-et, 2C19-et, 2C8-at, 2B6-ot, 2D6-ot vagy 3A4-et, és nem indukálták a CYP 1A2-t, 2B6-ot vagy 3A4-et. Az ertugliflozin és az ertugliflozin-glükuronidok in vitro nem gátolták az UGT 1A6, 1A9 vagy 2B7 aktivitását. Az ertugliflozin magasabb koncentrációkban in vitro
az UGT 1A1 és 1A4 gyenge inhibitora volt, ami klinikailag nem jelentős. Az
ertugliflozin-glükuronidoknak nem volt hatása ezekre az izoenzimekre. Összességében nem valószínű, hogy az ertugliflozin befolyásolja az ezen enzimek által eliminált, egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságait.
Az ertugliflozin vagy az ertugliflozin-glükuronidok klinikailag releváns koncentrációkban in vitro nem gátolják jelentősen a P-gp-, OCT2-, OAT1- vagy OAT3-transzportereket, vagy az OATP1B1 és OATP1B3 transzportáló polipeptideket. Összességében nem valószínű, hogy az ertugliflozin befolyásolja az olyan, egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságait, amelyek az
ilyen transzporterek szubsztrátjai.
Gyógyszerészeti jellemzők - STEGLATRO 15 MG
Tablettamag
Mikrokristályos cellulóz (E460)
Laktóz-monohidrát
(A típusú) karboximetil-keményítő-nátrium Magnézium-sztearát (E470b)
Filmbevonat
Hipromellóz 2910/6 (E464) Laktóz-monohidrát Makrogol 3350 (E1521) Triacetin (E1518)
Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172)
Alu/PVC/PA/Alu buborékcsomagolás.
14, 28, 30, 84, 90 és 98 filmtablettát tartalmazó kiszerelés, nem perforált buborékcsomagolásban. 30 × 1 filmtablettát tartalmazó kiszerelés, adagonként perforált buborékcsomagolásban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.