VALCYTE 50 MG/ML POR BELSŐLEGES OLDATHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - VALCYTE 50 MG/ML
A Valcyte cytomegalovirus (CMV) retinitis indukciós és fenntartó kezelésére ajánlott szerzett immunhiányban szenvedő (AIDS-es) felnőtt betegek számára.
A Valcyte a CMV betegség megelőzésére javasolt, olyan CMV-negatív felnőtteknek, valamint gyermekeknek és serdülőknek (a születéstől a betöltött 18éves korig), akik szervtranszplantátumot kaptak CMV-pozitív donortól.
Adagolás
Figyelem! Szigorúan ragaszkodni kell az adagolási előíráshoz a túladagolás elkerülése érdekében (lásd 4.4 és 4.9pont).
A valganciklovir gyorsan és nagymértékben ganciklovirrá metabolizálódik orális adás után.
A naponta kétszer orálisan adagolt 900mg valganciklovir terápiásan egyenértékű naponta kétszeri 5mg/ttkg intravénás ganciklovirral.
900mg valganciklovir belsőleges oldat, illetve 900mg valganciklovir tabletta adagolása után a ganciklovir szisztémás expozíciója egyenértékű.
Cytomegalovirus (CMV) retinitis kezelése
Felnőtt betegek
CMV retinitis indukciós kezelése:
Aktív CMV retinitisben szenvedő betegeknek az ajánlott adag 900mg valganciklovir naponta kétszer 21napig. A tartós indukciós kezelés fokozhatja a csontvelő-toxicitás kockázatát (lásd 4.4pont).
CMV retinitis fenntartó kezelése:
Indukciós kezelést követően, vagy inaktív CMV retinitises betegeknek az ajánlott adag 900mg valganciklovir naponta egyszer. Azon betegeknél, akiknél a retinitis súlyosbodik, az indukciós kezelés megismételhető, de gondolni kell arra, hogy a vírus esetleg rezisztens a gyógyszerre.
A fenntartó kezelés időtartamát egyénileg kell meghatározni.
Gyermekek és serdülők
A Valcyte biztonságosságát és hatásosságát a CMV retinitis kezelésében gyermekek és serdülők esetében nem igazolták megfelelő és jól kontrollált klinikai vizsgálatokban.
CMV betegség megelőzése szervátültetés esetében
Felnőtt betegek
Veseátültetésben részesült betegeknek az ajánlott adag 900mg naponta egyszer, a kezelést az átültetés után 10napon belül meg kell kezdeni, és az átültetést követő 100.napig folytatni kell. A profilaxis az átültetést követő 200.napig folytatható (lásd 4.4, 4.8 és 5.1pont).
A veseátültetésen kívül egyéb szerv transzplantációján átesett betegeknek az ajánlott adag 900mg naponta egyszer, a kezelést az átültetés után 10napon belül meg kell kezdeni, és az átültetést követő 100.napig folytatni kell.
Gyermekek és serdülők
A CMV betegség kialakulása szempontjából veszélyeztetett, szervtranszplantáción átesett gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott, születéstől kezdve alkalmazható naponta egyszeri Valcyte-dózis a testfelület (body surface area, BSA) és a Schwartz-képletből nyert kreatinin-clearance (ClcrS) érték alapján, az alábbi egyenlet segítségével számolható ki:
Gyermek és serdülő adag (mg) = 7 × BSA × ClcrS (a testfelület számításához használt Mosteller-képletet és a Schwartz-féle kreatinin-clearance-képletet lásd alább).
Ha a Schwartz-képletből számított kreatinin-clearance meghaladja a 150ml/perc/1,73m2 értéket, akkor az egyenletben a 150ml/perc/1,73m2 maximális értékkel kell számolni:
ahol k=0,45* a kétévesnél fiatalabb gyermekeknél, 0,55 a 2–<13éves fiúknál és 2–16éves lányoknál, illetve 0,7 a 13–16éves fiúknál. 16éves életkor felett a felnőttekre vonatkozó adagolás alkalmazandó.
A fenti kértékek a szérumkreatinin-szint Jaffe-módszer szerint történő meghatározásán alapulnak, enzimatikus módszerek alkalmazása esetén korrigálásukra lehet szükség.
*Bizonyos alcsoportok esetében szükséges lehet a kérték csökkentése is (pl. alacsony születési súlyú gyermekek).
Veseátültetésen átesett gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott, naponta egyszeri (7×BSA×ClcrS)mg dózisú kezelést az átültetés után 10napon belül meg kell kezdeni és az átültetést követő 200.napig folytatni kell.
A veseátültetésen kívül egyéb szerv transzplantációján átesett gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott, naponta egyszeri (7×BSA×ClcrS)mg dózisú kezelést az átültetés után 10napon belül meg kell kezdeni és az átültetést követő 100.napig folytatni kell.
A ténylegesen beadandó dózis meghatározásához a számított dózist minden esetben a legközelebbi, 25-tel osztható mg-értékre kell kerekíteni. Az adagolófecskendő ml-es beosztású. Egy 50 mg-os adag 1 ml-nek felel meg.
| A valganciklovir dózisa | A beadandó Valcyte belsőleges oldat térfogata |
| 50 mg | 1 ml |
| 75 mg | 1,5 ml |
| 100 mg | 2 ml |
| 500 mg | 10 ml |
Ha a számított dózis meghaladja a 900mg-ot (2×9 ml-t), akkor a 900mg-os (2×9 ml-es) maximális dózist kell adni. A belsőleges oldat alkalmazása részesítendő előnyben, mivel a gyógyszer fenti képlet szerinti dózisban történő pontos adagolása ezzel a gyógyszerformával biztosítható; mindazonáltal a Valcyte filmtabletta is adható abban az esetben, ha a kiszámított dózis a tabletta hatóanyag-tartalmához képest 10%-on belül van, és a beteg képes lenyelni a tablettát. Ha például a számított dózis 405mg és 495mg között van, egy 450mg-os tabletta bevehető.
A profilaxis időszaka alatt ajánlott a szérumkreatinin-szint rendszeres ellenőrzése és a testmagasság, illetve a testtömeg változásának figyelemmel követése, szükség esetén pedig a gyógyszer dózisának módosítása javasolt.
Speciális adagolási előírások
Gyermekek és serdülők:
A szervtranszplantáción átesett gyermekeknél és serdülőknél az adagolást egyénileg, a beteg vesefunkciója és testfelülete alapján kell meghatározni.
Idősek:
A biztonságosságot és hatásosságot ennél a betegpopulációnál nem állapították meg. A 65évnél idősebb felnőttekkel nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a vese‑clearance a kor előrehaladtával csökken, a Valcyte idős betegeknek történő adásakor különös figyelmet kell fordítani ezen betegek veseműködésére (lásd az alábbi táblázatot). (Lásd 5.2pont.)
Vesekárosodásban szenvedő betegek:
A szérumkreatinin-szintet vagy a becsült kreatinin‑clearance-t gondosan monitorozni kell. A dózist a kreatinin-clearance szerint kell beállítani az alábbi táblázat szerint (lásd 4.4 és 5.2pont).
A kreatinin-clearance (ml/perc) becsült értéke és a szérumkreatinin-szint összefüggését az alábbi képlet írja le:
Férfiak = (140 – kor[év])×(testtömeg[kg])
(72) × (0,011 × szérumkreatinin-szint [mikromol/l]
Nők = 0,85 × a férfiak értéke.
| Kreatinin-clearance (ml/perc) | Valganciklovir indukciós dózis | Valganciklovir fenntartó/prevenciós dózis |
| ≥60 | 900 mg napi kétszer | 900 mg napi egyszer |
| 40–59 | 450 mg napi kétszer | 450 mg napi egyszer |
| 25–39 | 450 mg napi egyszer | 225 mg napi egyszer |
| 10–24 | 225 mg napi egyszer | 125 mg napi egyszer |
| <10 | 200 mg hetente háromszor, dialízis után | 100 mg hetente háromszor, dialízis után |
Adagolás vesekárosodásban szenvedő betegeknél:
| A valganciklovir dózisa | A beadandó Valcyte belsőleges oldat térfogata |
| 125 mg | 2,5 ml |
| 225 mg | 4,5 ml |
| 450 mg | 9 ml |
Hemodializált betegek:
Hemodializált betegek számára (kreatinin-clearance <10ml/perc) dózismódosítás szükséges (lásd 4.4 és 5.2pont), és az adagolási javaslatot a fenti táblázat tartalmazza.
Májkárosodásban szenvedő betegek:
A Valcyte biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2pont).
Súlyos leukopeniában, neutropeniában, anaemiában, thrombocytopeniában és pancytopeniában szenvedő betegek: lásd a 4.4pontot a terápia megkezdése előtt. Ha jelentősen romlik a vérkép a Valcyte-terápia során, megfontolandó a haemopoeticus növekedési faktorral való kezelés és/vagy a Valcyte-kezelés megszakítása (lásd 4.4pont).
Az alkalmazás módja
A Valcyte-ot szájon át kell adagolni és lehetőleg étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2pont).
Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt
A Valcyte belsőleges oldathoz való porból a szájon át történő alkalmazást megelőzően oldatot kell készíteni. Két adagolófecskendő – 0,5 ml-es (25 mg) beosztásokkal 10 ml-ig (500 mg) beosztva – áll rendelkezésre a szájon át történő adagoláshoz. A betegek számára az adagolófecskendő használata javasolt. Egy adagolófecskendőt legfeljebb 20 alkalommal szabad használni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 4.4 és a 6.6pontban.
A Valcyte ellenjavallt a valganciklovir, ganciklovir vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység esetén.
A Valcyte ellenjavallt a szoptatás időszakában (lásd 4.6pont).
Keresztérzékenység
Mivel a ganciklovir, az aciklovir, valamint a penciklovir kémiai szerkezete hasonló, keresztérzékenységi reakció léphet fel ezek között a gyógyszerek között. Ezért gondosan kell eljárni, amikor a Valcyte‑ot olyan betegeknek írják fel, akik ismerten túlérzékenyek az aciklovirre vagy a penciklovirre (vagy ezek előanyagaira, a valaciklovirre, illetve a famciklovirre).
Óvintézkedések az alkalmazás előtt
A Valcyte teratogén tulajdonsága miatt a port és az elkészített oldatot elővigyázatossággal kell kezelni.
A por belélegzését kerülni kell. Ha a por vagy az elkészített oldat közvetlenül érintkezésbe került a bőrrel, alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Ha az oldat szembe kerül, a szemet azonnal alaposan ki kell mosni vízzel (lásd 6.6pont).
Mutagenitás, teratogenitás, karcinogenitás, termékenység és fogamzásgátlás
A valganciklovir-terápia megkezdése előtt a betegeket fel kell világosítani a magzatkárosodás lehetséges kockázatáról. Állatkísérletekben a ganciklovir mutagénnek, teratogénnek és karcinogénnek bizonyult, valamint károsította a fertilitást. A Valcyte-ot ezért humán vonatkozásban potenciálisan teratogénnek és karcinogénnek kell tekinteni, vagyis veleszületett rendellenességeket és rosszindulatú daganatos elváltozásokat okozhat (lásd 5.3pont). Klinikai és nem klinikai vizsgálatok alapján azt is valószínűnek tartják, hogy a Valcyte átmenetileg vagy tartósan gátolhatja a spermatogenezist. Fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés során és azt követően legalább 30napig. A férfiaknak óvszert kell használniuk a kezelés alatt, és még 90napig a kezelés befejezése után, kivéve, ha a női partnernél nem áll fenn a teherbe esés lehetősége (lásd 4.6, 4.8 és 5.3pont).
Hosszú távú alkalmazás során a valganciklovir karcinogén hatású lehet, és reprodukciós toxicitást fejthet ki.
Myelosuppressio
Súlyos leukopenia, neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, pancytopenia, csontvelő-elégtelenség és aplasztikus anaemia fordult elő Valcyte- (és ganciklovir-) kezelés során. A kezelés nem kezdhető meg, ha az abszolút neutrofilszám kevesebb, mint 0,5G/l vagy a vérlemezkeszám kevesebb, mint 25G/l vagy a hemoglobinszint alacsonyabb, mint 8g/dl (lásd 4.2 és 4.8pont).
A profilaxis 100napon túli kiterjesztésénél a leukopenia és neutropenia kialakulásának lehetséges kockázatát figyelembe kell venni (lásd 4.2, 4.8 és 5.1pont).
A Valcyte-ot elővigyázatossággal kell adni már meglévő cytopenia esetén, és azoknak, akiknek az anamnézisében gyógyszer okozta hematológiai cytopenia szerepel, és akik radioterápiát kapnak.
Ajánlott a teljes vérkép és vérlemezkeszám rendszeres monitorozása a terápia folyamán. Fokozott hematológiai ellenőrzés indokolt vesekárosodásban szenvedő betegeknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél, legalább olyan gyakorisággal, ahogy a beteg a transzplantációs klinikára visszajár.
Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos leukopenia, neutropenia, anaemia és/vagy thrombocytopenia jelentkezik, ajánlott a haemopoeticus növekedési faktorral történő kezelés és/vagy megfontolandó az adagolás felfüggesztése (lásd 4.2 és 4.8pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolást a kreatinin-clearance alapján kell meghatározni (lásd 4.2 és 5.2pont).
Másgyógyszerekkel történő együttadás
Görcsrohamokról számoltak be azoknál a betegeknél, akiket imipenem–cilasztatin és ganciklovir kombinációval kezeltek. A Valcyte nem alkalmazható együtt imipenem–cilasztatinnal, kivéve, ha a terápia előnye meghaladja a várható kockázatot (lásd 4.5pont).
Az egyidejűleg Valcyte-tal és (a) didanozinnal, (b) bizonyítottan myelosuppressiv szerekkel (pl. zidovudin) vagy (c) a veseműködést befolyásoló szerekkel kezelt betegeket szorosan monitorozni kell az összeadódó toxikus hatások jeleinek észlelése érdekében (lásd 4.5pont).
Abban a kontrollos klinikai vizsgálatban, melyben valganciklovirt adtak a CMV betegség megelőzésére szervátültetés esetén (lásd részletesen az 5.1pontot), nem vettek részt tüdő-, és bélrendszeri átültetésen átesett betegek, ezért ezen transzplantált betegcsoportok esetén nincs elegendő tapasztalat.
Kontrollált diéta
A kontrollált nátriumdiétát tartó betegek számára: a gyógyszer teljes nátriumtartalma 0,188mg nátrium milliliterenként (azaz gyakorlatilag „nátriummentes”).
Benzoesav és benzoátok (nátrium-benzoát)
Ez a gyógyszer 100mg nátrium-benzoátot tartalmaz 12g-os üvegenként, ami feloldás után 1mg/ml-nek felel meg. A benzoátsó fokozhatja a sárgaságot (a szemfehérje és a bőr sárgás elszíneződése) újszülötteknél (4hetes kor alatt). A bilirubin albuminről történő leszorítása következtében fokozódó bilirubinaemia növelheti az újszülöttkori sárgaságot, ami magicterushoz (a nem-konjugált bilirubin lerakódása az agyszövetben) vezethet.
Gyógyszerkölcsönhatások valganciklovirral
A Valcyte-tal nem végeztek in vivo gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatot. Minthogy a valganciklovir nagymértékben és gyorsan metabolizálódik ganciklovirrá, a ganciklovirra jellemző kölcsönhatások várhatóak a valganciklovirnál is.
Gyógyszerkölcsönhatások ganciklovirral
Farmakokinetikai kölcsönhatások
Probenecid
Probenecidet orális ganciklovirral együtt adva statisztikailag szignifikánsan csökkent a ganciklovir renalis clearance-e (20%), ami statisztikailag szignifikáns mértékben megnövelte a gyógyszerexpozíciót (40%). Ezek a változások összhangban voltak egy, a renalis tubularis szekréció kompetitív gátlását magába foglaló interakciós mechanizmussal. Ezért a probenecidet és valganciklovirt együtt szedő betegeket a toxikus ganciklovirszint kialakulása szempontjából szigorúan monitorozni kell.
Didanozin
A didanozin plazmakoncentrációja tartósan emelkedett, ha intravénásan alkalmazott ganciklovirral adták együtt. 5mg/ttkg/nap, illetve 10mg/ttkg/nap dózis intravénás adagolás mellett a didanozin AUC‑jének 38‑67%‑kal történő emelkedését figyelték meg, mely igazolta, hogy a két hatóanyag egyidejű alkalmazása során farmakokinetikai kölcsönhatás lép fel. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns hatást a ganciklovir-koncentrációra vonatkozóan. A betegeket szorosan monitorozni kell a didanozin toxicitása (például pancreatitis) miatt (lásd 4.4pont).
Egyéb retrovírus elleni szerek
A citokróm P450 izoenzimek nem játszanak szerepet a ganciklovir farmakokinetikájában. Következésképpen nem valószínű, hogy kialakul farmakokinetikai kölcsönhatás proteáz-gátlókkal és nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátlókkal.
Farmakodinámiás kölcsönhatások
Imipenem–cilasztatin
Ganciklovir és imipenem–cilasztatin egyidejű alkalmazásakor görcsrohamokról számoltak be, és nem lehet figyelmen kívül hagyni e két gyógyszer között előforduló farmakodinámiás kölcsönhatást sem. Ezeket a gyógyszereket nem szabad együtt adni, kivéve, ha a várható előnyök meghaladják az esetleges kockázatokat (lásd 4.4pont).
Zidovudin
Mind a zidovudin, mind a ganciklovir okozhat neutropeniát és anaemiát. Farmakodinámiás kölcsönhatás alakulhat ki a két hatóanyag egyidejű alkalmazása során. Előfordulhat, hogy a betegek egy része nem tolerálja a két gyógyszer teljes dózisban történő együttes alkalmazását (lásd 4.4pont).
Lehetséges gyógyszerkölcsönhatások
A toxicitás fokozódhat, ha a ganciklovirt/valganciklovirt olyan egyéb gyógyszerekkel adják együtt, melyek ismerten myelosupressiv hatással rendelkeznek, vagy alkalmazásuk a vesefunkció károsodásával járhat. Ide tartoznak a nukleozidok (pl. zidovudin, didanozin és sztavudin) és a nukleotid-analógok (pl. tenofovir, adefovir), az immunszupresszív szerek (pl. ciklosporin, takrolimusz, mikofenolát‑mofetil), daganatellenes szerek (pl. doxorubicin, vinblasztin, vinkrisztin, hidroxikarbamid) és fertőzés elleni szerek (trimetoprim/szulfonamidok, dapszon, amphotericinB, flucitozin, pentamidin).
Ezért a valganciklovir és ezen gyógyszerek együttadására csak abban az esetben kerülhet sor, ha a várható előny meghaladja az esetleges kockázatot (lásd 4.4pont).
Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Mivel fennáll a reprodukciós toxicitás és teratogenitás kockázata, a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell, hogy a kezelés alatt és azt követően legalább 30napig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert. A férfi betegeket tájékoztatni kell, hogy a valganciklovir-kezelés alatt és azt követően még legalább 90napig alkalmazzanak mechanikus fogamzásgátló módszert, kivéve, ha biztos, hogy női partnerüknél nem áll fenn a teherbe esés lehetősége (lásd 4.4 és 5.3pont).
Terhesség
Terhes nők esetén a Valcyte alkalmazásának biztonságosságát nem igazolták. Aktív metabolitja, a ganciklovir jól diffundál a placentán keresztül. A farmakológiai hatásmechanizmus és a reprodukciós toxicitás alapján – mely utóbbit állatkísérletekben figyelték meg ganciklovirral (lásd 5.3pont) – teoretikusan fennáll a humán teratogenitás kockázata.
A Valcyte nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha az anyára nézve a várható előny meghaladja az esetleges teratogén magzati ártalom kockázatát.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a ganciklovir átjut-e a humán anyatejbe, de a lehetősége fennáll, és az anyatejbe esetleg kiválasztódó ganciklovir súlyos mellékhatásokat okozhat a szoptatott csecsemőnél. Állatkísérletekből származó adatok szerint a ganciklovir a laktáló patkányok tejébe kiválasztódik. Ezért a valganciklovir kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni (lásd 4.3 és 5.3pont).
Termékenység
Egy kisebb klinikai vizsgálat, melyet CMV-profilaxis céljából legfeljebb 200napon kresztül Valcyte-kezelésben részesülő vesetranszplantáción átesett betegek körében végeztek, azt mutatta, hogy a valganciklovir hatással volt a spermatogenezisre. A kezelés befejezését követően mért spermadenzitás és -motilitás csökkent. Ez a hatás reverzibilisnek mutatkozott, és megközelítőleg hat hónappal a Valcyte‑kezelés abbahagyását követően az átlag spermadenzitás és -motilitás visszatért a kezelésben nem részesülő kontrollcsoportnál megfigyelt értékhez hasonló szintre.
Állatkísérletek során a ganciklovir hím és nőstény egereknél a termékenységet károsította, valamint egereknél, patkányoknál és kutyáknál klinikailag relevánsnak tekinthető dózisban gátolta a spermatogenezist, és testicularis atrophiát okozott.
A klinikai és a nem klinikai vizsgálatok alapján valószínűsíthető, hogy a ganciklovir (és a valganciklovir) embernél a spermatogenezis átmeneti vagy tartós gátlását okozhatja (lásd 4.4 és 5.3pont).
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatását nem vizsgálták.
A Valcyte és/vagy a ganciklovir alkalmazása során mellékhatásokat, mint például görcsrohamokat, szédülést, zavartságot észleltek. Ha jelentkeznek, ezek a tünetek befolyásolhatják a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit.
A biztonságossági profil összefoglalása
A valganciklovir a ganciklovir prodrugja, mely gyorsan és nagymértékben alakul át ganciklovirrá szájon át történő alkalmazás során. A ganciklovir ismert mellékhatásai várhatók a valganciklovir alkalmazása során is. Az összes gyógyszermellékhatást, melyet a klinikai vizsgálatokban valganciklovirral megfigyeltek, már előzőleg megfigyelték ganciklovirral is. Ennek megfelelően az intravénásan vagy szájon át alkalmazott ganciklovirral (a gyógyszerforma már nem elérhető) vagy valganciklovirral jelentett mellékhatásokat az alábbi, gyógyszermellékhatásokat tartalmazó táblázat mutatja.
Valganciklovirral/ganciklovirral kezelt betegeknél a legsúlyosabb és leggyakrabban előforduló mellékhatások a hematológiai reakciók, így a neutropenia, az anaemia és a thrombocytopenia voltak (lásd 4.4pont).
A mellékhatásokat tartalmazó táblázatban a gyakorisági adatok olyan összevont betegpopulációból származnak (n=1704), ahol a betegek fenntartó kezelésként ganciklovirt vagy valganciklovirt kaptak. Ez alól kivétel az anafilaxiás reakció, az agranulocytosis és a granulocytopenia, melyek gyakoriságát a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján állapították meg. A mellékhatások MedDRA szervrendszer szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákat az alábbi megegyezés szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), és nagyon ritka (<1/10000).
A ganciklovir/valganciklovir összesített biztonságossági profilja megegyezett a HIV-betegek és a szervátültetésen átesett betegek esetében, kivéve a retinaleválás eseteit, melyet csak a CMV retinitisben szenvedő betegeknél jelentettek. Az egyes reakciók gyakoriságában azonban előfordulnak eltérések.
A valganciklovir nagyobb valószínűséggel okoz hasmenést, mint az intravénás ganciklovir. Lázat, candidafertőzéseket, depressziót, súlyos neutropeniát (ANC<0,5G/l, ANC=abszolút neutrofilszám) és bőrreakciókat gyakrabban jelentettek a HIV-fertőzött betegek esetében. A vese‑vagy májműködés károsodása gyakrabban fordult elő a szervátültetésen átesett betegeknél.
A gyógyszermellékhatások táblázatos összefoglalása
| GyógyszermellékhatásokSzervrendszer (MedDRA) | Gyakorisági kategória |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések: | |
| Candidafertőzések, beleértve az orális candidiasist | Nagyon gyakori |
| Felső légúti fertőzés | |
| Sepsis | Gyakori |
| Influenza | |
| Húgyúti fertőzés | |
| Cellulitis | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: | |
| Neutropenia | Nagyon gyakori |
| Anaemia | |
| Thrombocytopenia | Gyakori |
| Leukopenia | |
| Pancytopenia | |
| Csontvelő-elégtelenség | Nem gyakori |
| Aplasztikus anaemia | Ritka |
| Agranulocytosis* | |
| Granulocytopenia* | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek: | |
| Túlérzékenység | Gyakori |
| Anafilaxiás reakció* | Ritka |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: | |
| Étvágycsökkenés | Nagyon gyakori |
| Testtömegcsökkenés | Gyakori |
| Pszichiátriai kórképek: | |
| Depresszió | Gyakori |
| Zavartság | |
| Szorongás | |
| Agitáció | Nem gyakori |
| Pszichotikus zavar | |
| Abnormális gondolatok | |
| Hallucinációk | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek: | |
| Fejfájás | Nagyon gyakori |
| Álmatlanság | Gyakori |
| Perifériás neuropathia | |
| Szédülés | |
| Paraesthesia | |
| Hypaesthesia | |
| Görcsrohamok | |
| Dysgeusia (az ízérzés zavara) | |
| Tremor | Nem gyakori |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek: | |
| Látászavar | Gyakori |
| Retinaleválás ** | |
| Üvegtesti (úszó) homály | |
| Szemfájdalom | |
| Conjunctivitis | |
| Maculaoedema | |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: | |
| Fülfájás | Gyakori |
| Süketség | Nem gyakori |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: | |
| Arrhythmia | Nem gyakori |
| Érbetegségek és tünetek: | |
| Hypotensio | Gyakori |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: | |
| Köhögés | Nagyon gyakori |
| Dyspnoe | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: | |
| Hasmenés | Nagyon gyakori |
| Hányinger | |
| Hányás | |
| Hasi fájdalom | |
| Dyspepsia | Gyakori |
| Flatulentia | |
| A has felső részét érintő fájdalom | |
| Székrekedés | |
| Szájüregi fekély | |
| Dysphagia | |
| Hasi felfúvódás | |
| Pancreatitis | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: | |
| Az alkalikusfoszfatáz-szint emelkedése a vérben | Gyakori |
| Kóros májfunkció | |
| Glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT-) szint-emelkedés | |
| Glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT-) szint-emelkedés | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: | |
| Dermatitis | Nagyon gyakori |
| Éjszakai izzadás | Gyakori |
| Pruritus | |
| Bőrkiütés | |
| Alopecia | |
| Száraz bőr | Nem gyakori |
| Urticaria | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: | |
| Hátfájás | Gyakori |
| Myalgia | |
| Arthralgia | |
| Izomgörcsök | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: | |
| Vesekárosodás | Gyakori |
| A renalis kreatinin-clearance csökkenése | |
| Emelkedett szérumkreatinin-szint | |
| Veseelégtelenség | Nem gyakori |
| Haematuria | |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: | |
| Férfi infertilitás | Nem gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: | |
| Láz | Nagyon gyakori |
| Fáradtság | |
| Fájdalom | Gyakori |
| Hidegrázás | |
| Rossz közérzet | |
| Asthenia | |
| Mellkasi fájdalom | Nem gyakori |
* Ezen mellékhatások gyakorisága a forgalomba hozatal után szerzett tapasztalatokból származik
** Retinaleválást csak CMV retinitis miatt kezeltHIV-fertőzöttbetegeknél jelentettek
További információk egyes kiválasztott mellékhatásokról
Neutropenia
A neutropenia kockázatát a kezelés előtti neutrofilszám alapján nem lehet megjósolni. Neutropenia általában az indukciós kezelés első vagy második hetében alakul ki. A sejtszám általában a kezelés leállítása vagy az adag csökkentése után 2‑5napon belül normalizálódik (lásd 4.4pont).
Thrombocytopenia
Azoknál a betegeknél, akiknek alacsony a kezelés előtti vérlemezkeszáma (<100G/l), nagyobb a thrombocytopenia kialakulásának kockázata. Az immunszuppresszív gyógyszerekkel végzett kezelés következtében iatrogén immunszuppresszióban szenvedő betegek körében nagyobb a thrombocytopenia kockázata, mint az AIDS‑es betegek körében (lásd 4.4pont) A súlyos thrombocytopenia potenciálisan életveszélyes vérzéssel társulhat.
A kezelés időtartamának és indikációjának kapcsolata a mellékhatásokkal
A súlyos neutropenia (ANC<0,5G/l) a CMV retinitisben szenvedő, valganciklovir, intravénás vagy szájon át alkalmazott ganciklovir-kezelésben részesülő betegeknél gyakrabban fordul elő (14%), mint olyan szervtranszplantáción átesett betegeknél, akik valganciklovir- vagy szájon át alkalmazott ganciclovir-kezelésben részesülnek. A transzplantáció után 100napig valganciklovir- vagy szájon át alkalmazott ganciclovir-kezelésben részesült betegeknél a súlyos neutropenia incidenciája 5%, illetve 3% volt. A transzplantáció után 200napig valganciklovir-kezelésben részesülő betegeknél a súlyos neutropenia incidenciája 10% volt.
A szervtranszplantáció után 100 vagy 200napig valganciklovir- vagy szájon át alkalmazott ganciclovir-kezelésben részesülő betegek esetében nagyobb volt a szérumkreatinin-szint emelkedése, mint a CMV retinitisben szenvedő betegek esetében. Mindazonáltal a szervtranszplantáción átesett betegeknél gyakori jelenség a veseműködés károsodása.
A magas rizikójú, vesetranszplantáción átesett betegeknél a Valcyte összesített biztonságossági profilja nem változott a profilaxis időtartamának 200napra történő kiterjesztésével. A 200napos profilaxisban részesülő karon a leukopenia incidenciája kissé nagyobb volt, míg a neutropenia, anaemia és thrombocytopenia incidenciája hasonló volt a két kar esetében.
Gyermekek és serdülők
A Valcyte-ot 179, szervtranszplantáción átesett, a CMV betegség kialakulása szempontjából veszélyeztetett gyermeknél és serdülőnél (3hetes–16éves életkorban) és 133, tünetekkel járó, veleszületett CMV betegségben szenvedő újszülöttnél (2–31napos életkorban) vizsgálták; a ganciklovir-expozíció időtartama 2–200nap volt.
A gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatokban a kezelés mellett leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés, a hányinger, a neutropenia, a leukopenia és az anaemia volt.
A szervtranszplantáción átesett betegeket tekintve hasonló általános biztonságossági profil volt megfigyelhető a gyermekeknél és serdülőknél, valamint a felnőtteknél. A szervátültetésen átesett gyermekeknél és serdülőknél végzett két vizsgálatban a felnőttekhez képest kissé gyakrabban számoltak be neutropenia előfordulásáról – a neutropenia és a fertőzéses események között azonban nem volt összefüggés a gyermek és serdülő populációban. Újszülötteknél és csecsemőknél a cytopenia előfordulásának nagyobb kockázata tapasztalható, emiatt ennél a korcsoportnál a vérkép szigorú ellenőrzése szükséges (lásd 4.4pont).
Vesetranszplantáción átesett gyermekek és serdülők esetében a valganciklovir-expozíció legfeljebb 200napra történő meghosszabbítása nem járt együtt a nemkívánatos események teljes incidenciájának emelkedésével. A súlyos neutropenia (ANC<0,5G/l) incidenciája nagyobb volt a 200.napig kezelt, vesetranszplantált gyermekeknél és serdülőknél, mint a 100.napig kezelt gyermekeknél és serdülőknél, vagy a 100., illetve 200.napig kezelt, vesetranszplantált felnőtteknél (lásd 4.4pont).
A tüneteket okozó, veleszületett CMV-fertőzés Valcyte-kezeléséről csak korlátozott adatmennyiség áll rendelkezésre újszülöttekre és csecsemőkre vonatkozóan, úgy tűnik azonban, hogy a kezelés biztonságossága ebben a betegcsoportban is megfelel a valganciklovir/ganciklovir ismert biztonságossági profiljának.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Várható, hogy a valganciklovir túladagolása valószínűleg fokozza a vesetoxicitást (lásd 4.2 és 4.4pont).
Az intravénás ganciklovir túladagolásról szóló adatok, melyek között halálos kimenetelű esetek is előfordultak, a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból származnak. Néhány ilyen esetben nem észleltek mellékhatást. A legtöbb beteg a következő mellékhatások közül egyet vagy többet észlelt:
Hematológiai toxicitás: myelosuppressio, úgymint pancytopenia, csontvelő-elégtelenség, leukopenia, neutropenia, granulocytopenia.
Hepatotoxicitás: hepatitis, a májfunkció zavara.
Vesetoxicitás: a haematuria romlása olyan betegeknél, akik már előzőleg is vesekárosodásban szenvedtek, akut vesebetegség, emelkedett kreatininszint.
Emésztőrendszeri toxicitás: hasi fájdalom, hasmenés, hányás.
Neurotoxicitás: generalizált tremor, görcsrohamok.
Hemodialízis és hidrálás előnyös lehet, mert csökkenti a plazmaszintet valganciklovir-túladagolás esetén (lásd 5.2pont).
Farmakológiai tulajdonságok - VALCYTE 50 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, nukleozidok és nukleotidok, kivéve a reverz transzkriptáz gátlókat
ATC-kód: J05AB14
Hatásmechanizmus
A valganciklovir a ganciklovir L-valil-észtere (prodrug). Orális adás után a valganciklovir gyorsan és nagymértékben ganciklovirrá metabolizálódik a bél és a máj észterázai segítségével. A ganciklovir a 2’-deoxiguanozin szintetikus analógja, mely a herpeszvírusok replikációját gátolja in vitro és in vivo.
Az érzékeny humán vírusok közé tartozik a humán cytomegalovirus (HCMV), a herpes simplex vírus‑1 és -2 (HSV-1 és HSV-2), a humán herpeszvírus-6, -7 és -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), az Epstein–Barr-vírus (EBV), a varicella–zoster vírus (VZV) és a hepatitis-B-vírus (HBV).
A CMV-fertőzött sejtekben a ganciklovir először ganciklovir-monofoszfáttá foszforilálódik a vírus proteinkináz, a pUL97 segítségével. A celluláris kinázok tovább foszforilálnak, így ganciklovir‑trifoszfát keletkezik, mely azután lassan intracellulárisan metabolizálódik. Trifoszfát-metabolizmus történik a HSV- és HCMV-fertőzött sejtekben, melynek felezési ideje 18óra, illetve 6‑24óra, az extracelluláris ganciklovir eltávolítása után. Minthogy a foszforiláció nagymértékben függ a virális kináztól, a ganciklovir foszforilációja elsősorban a vírus által fertőzött sejtekben történik meg.
A ganciklovir vírushoz kötődése a virális DNS-szintézis gátlásának köszönhetően a következő módokon történik: (a) a deoxiguanozin-trifoszfát DNS-be történő beépülése kompetitív módon gátlódik a vírus DNS-polimeráza által és (b) a ganciklovir-trifoszfát beépül a vírus DNS-be, így vagy megakadályozza, vagy behatárolja a DNS-lánc további növekedését.
Antivirális hatás
Az in vitro antivirális aktivitás, melyet mint ganciklovir IC50-t mértek CMV-vel szemben, 0,08µM (0,02µg/ml) és 14µM (3,5µg/ml) közé esik.
A Valcyte antivirális klinikai hatását olyan AIDS-ben szenvedő betegek kezelésével bizonyították, akiknél frissen diagnosztizáltak CMV retinitist. A CMV ürítés a vizeletbe a vizsgálatba kerüléskor mért 46%-ról (32/69) 7%-ra (4/55) csökkent a betegeknél 4hetes Valcyte-kezelés után.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Felnőtt betegek
A CMV retinitis kezelése
Újonnan diagnosztizált CMV retinitises betegeket randomizáltak indukciós terápiára, akik vagy 900mg Valcyte-ot vagy 5mg/ttkg intravénás ganciklovirt kaptak naponta kétszer. A CMV retinitis fotográfiás progressziója a negyedik héten hasonló volt a két csoportban: az intravénás ganciklovir-, illetve valganciklovir csoportban 7/70, illetve 7/71 beteg állapota progrediált.
Az indukciós kezelés után a vizsgálatban részt vevő minden beteg fenntartó Valcyte-kezelést kapott, 900mg-ot naponta egyszer. A randomizációtól a CMV retinitis progressziójáig eltelt átlagos (medián) idő abban a csoportban, amely Valcyte indukciós és fenntartó kezelést kapott 226(160)nap volt; abban a csoportban, amely indukciós kezelésként intravénás ganciklovirt és fenntartó kezelésként Valcyte-ot kapott, 219(125)nap volt.
A CMV betegség prevenciója szervátültetésen átesett betegeknél
Egy kettős vak, kettős néma (double dummy – a gyógyszerformára nézve is kettős vak) klinikai aktív összehasonlító vizsgálatot végeztek szív-, máj- és veseátültetésen átesett betegeknél (tüdő- és emésztőrendszeri átültetésen átesett betegek nem vettek részt a vizsgálatban), akiknél nagy volt a CMV betegség kialakulásának kockázata (D+/R-). A betegek vagy Valcyte-ot kaptak (900mg-ot naponta egyszer) vagy orális ganciklovirt (1000mg-ot naponta háromszor); a kezelést a transzplantáció után 10napon belül elkezdték, és a műtétet követő 100.napig folytatták. A CMV betegség incidenciája (CMV szindróma + szöveti invazív betegség) a transzplantáció utáni első 6hónapon belül 12,1% volt a Valcyte-csoportban (n=239) és 15,2% az orálisan ganciklovirt kapó csoportban (n=125). Az esetek túlnyomó többségében a tünetek a profilaxis abbahagyása után jelentkeztek (100nappal a műtét után), átlagosan jóval később a Valcyte-ot, mint az orálisan ganciklovirt kapó csoportban. Az akut kilökődés incidenciája az első 6 hónapban 29,7% volt a valganciklovir-csoportban, és 36,0% az orálisan ganciklovirt kapó csoportban, a transzplantátum elvesztésének incidenciája egyforma volt: 0,8% mindkét csoportban.
Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 326,CMV betegség szempontjából magas rizikójú (D+/R-), vesetranszplantált betegnél a transzplantációt követően a Valcyte CMV-profilaxisban történő alkalmazás 100napról 200napra történő kiterjesztésének hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták. A betegeket két csoportba randomizálták (1:1), amelyek közül az egyik csoport a transzplantáció után 10napon belül Valcyte tablettát kapott (900mg naponta egyszer) a transzplantációt követő 200. napig kiterjesztve, a másik csoport pedig a transzplantációt követő 100.napig kapta, egy további 100napos placebokezeléssel folytatva.
A betegek azon részét, akiknél a transzplantációt követően az első 12hétben CMV betegség alakult ki, az alábbi táblázat mutatja.
Veseátültetésen átesett és CMV betegségben1 szenvedő betegek százalékos aránya, 12hónapig kezelni szándékozott (ITT) populációA
| Valganciklovir900 mgnaponta egyszer100 nap(N = 163) | Valganciklovir900 mgnaponta egyszer200 nap(N = 155) | Különbség a kezelési csoport között | |
| Igazoltan vagy feltételezhetően CMV betegségben szenvedő betegek2 | 71 (43,6%) [35,8% ; 51,5%] | 36 (23,2%) [16,8% ; 30,7%] | 20,3% [9,9% ; 30,8%] |
| Igazoltan CMV betegségben szenvedő betegek | 60 (36,8%) [29,4% ; 44,7%] | 25 (16,1%) [10,7% ; 22,9%] | 20,7% [10,9% ; 30,4%] |
1 CMV meghatározása: CMV tünet vagy szöveti invazív CMV.
2 Igazolt CMV betegségnek a klinikailag igazolt CMV-eset minősül. Feltételezett CMV betegségben szenvedő betegeknek azok minősültek, akiknél nem volt 52.heti értékelés, és ennél az időpontnál korábban nem volt igazolt CMV betegsége.
A A 24hónapos adatok összhangban voltak a 12hónapos adatokkal: az igazolt vagy a feltételezett CMV betegség 48,5% volt a 100napos kezelési karon, míg 34,2% volt a 200naposban; a különbség a kezelési csoportok között 14,3% volt [3,2%; 25,3%].
Jelentősen kisebb volt a CMV betegség kialakulásának kockázata olyan veseátültetésen átesett betegeknél, akik CMV-profilaxisként a transzplantációt követően a 200.napig kaptak Valcyte-ot, mint azoknál, akik a transzplantációt követően a 100.napig kapták a Valcyte-ot.
A graft túlélés százalékos aránya és a biopszia által bizonyított kilökődés előfordulása is mind a két kezelési csoportban hasonló volt. Transzplantációt követően a graft túlélés százalékos aránya a 12.hónapnál 98,2% (160/163) volt a 100napos adagolási rendre és 98,1% (152/155) a 200napos adagolási rendre vonatkozóan. A transzplantációt követő 24.hónapig 4további, graft elvesztésével járó esetet jelentettek, mindet a 100napos adagolású csoportból. Transzplantációt követően a biopszia által bizonyított akut kilökődés gyakorisága a 12hónap elteltével 17,2% (28/163) volt a 100napos adagolási rendre és 11,0% (17/155) volt a 200napos adagolási rendre vonatkozóan. A transzplantációt követő 24.hónapig egy további esetet jelentettek a 200napos kezelési csoportban.
Vírusrezisztencia
A ganciklovirral szembeni vírusrezisztencia a valganciklovir krónikus adagolása után jelenhet meg úgy, hogy a vírus kináz génben (UL97), mely a ganciklovir monofoszforilációjáért felelős, és/vagy a virális polimeráz génben (UL54) keletkezett mutációk szelektálódnak. Klinikai izolátumokban hét kanonikus UL97 szubsztitúció, leggyakrabban az M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W figyelhetők meg a ganciklovir-rezisztenciával összefüggésben. Azok a vírusok, melyek az UL97génben mutációt hordoznak, csak a ganciklovirra rezisztensek, míg azok a vírusok, melyek az UL54génben hordoznak mutációt, rezisztensek a ganciklovirra, de keresztrezisztenciát mutathatnak más vírusellenes szerek iránt, melyek szintén a vírus polimerázt támadják.
A CMV retinitis kezelése
A CMV-genotípus analízise, melyet egy klinikai vizsgálatban részt vett 148,CMV retinitisben szenvedő betegtől származó polimorfonukleáris leukocyta (PMNL) izolátumokon végeztek, azt mutatta, hogy 3, 6, 12, illetve 18hónapos valganciclovir-kezelés után 2,2%, 6,5%, 12,8%, illetve 15,3% tartalmazott UL97mutációt.
CMV betegség megelőzése transzplantált betegeknél
Aktív összehasonlító vizsgálat
A rezisztenciát CMV-genotípus-analízissel vizsgálták PMLN mintákon, melyeket i) a 100.napon (a vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis vége) és ii) feltételezett CMV betegség eseteiben a transzplantáció után legfeljebb 6hónapon belül gyűjtöttek.
A 245,valganciklovir-csoportba randomizált beteg közül 198betegtől gyűjtöttek be mintákat a 100.napon, de a vizsgálatban nem találtak ganciklovir-rezisztens mutációkat. Ezzel szemben 2ganciklovir-rezisztens mutációt találtak a vizsgált 103mintában (1,9%) az orálisan ganciklovirt kapó, összehasonlító csoportban lévő betegeknél.
A 245beteg közül, akiket a valganciklovir kezelési csoportba randomizáltak, 50,CMV betegségre gyanús beteg mintáit vizsgálták meg, de rezisztens mutációt nem találtak. A 127beteg közül, akiket a ganciklovir összehasonlító csoportba randomizáltak, 29CMV betegségre gyanús beteg mintáit vizsgálták meg, ezek között két rezisztens mutációt találtak, így a rezisztencia incidenciája 6,9% volt.
A profilaxisvizsgálat kiterjesztése a transzplantációt követő 100napról 200-ra
Genotípus-analízist végeztek az UL54 és az UL97génen, melyeket 72betegből származó vírusokból vontak ki, és amelyek megfeleltek a rezisztenciaanalízis feltételének: olyan betegek, akiknél pozitív volt a vírusterhelés (>600 kópia/ml) a profilaxis végén és/vagy akiknek igazolt CMV-fertőzése volt a transzplantációt követő legfeljebb 12.hónapban (52hét). Mindegyik kezelési csoportban három betegnek ismerten ganciklovir rezisztens-mutációja volt.
Gyermekek és serdülők
CMV retinitis kezelése:
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Valcyte vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a károsodott immunrendszerű betegek CMV-fertőzés miatti kezelésében (lásd 4.2pont, gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozó információk).
CMV betegség megelőzése szervátültetés esetén:
Egy II.fázisú farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálatban, amelyben szervtranszplantáción átesett gyermekek és serdülők (4hónapos – 16éves életkor, n=63) a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adagolási algoritmus (lásd 4.2pont) szerint naponta egyszer kaptak valganciklovirt legfeljebb 100napon keresztül, az expozíció hasonló volt a felnőtteknél észleltekhez (lásd 5.2pont). Az utánkövetés 12hét volt. Kiinduláskor a CMV D/R státusz D+/R- volt az esetek 40%-ában, D+/R+ 38%-ban, D-/R+ 19%-ban és D-/R- 3%-ban. A CMV (vírus) jelenlétéről 7betegnél számoltak be. Az észlelt gyógyszermellékhatások jellegükben hasonlóak voltak a felnőtteknél észleltekhez (lásd 4.8pont).
Egy, vesetranszplantáción átesett gyermekek és serdülők (1–16éves életkor, n=57) körében végzett, IV.fázisú tolerabilitási vizsgálatban a gyermekeknél és serdülőknél legfeljebb 200napon keresztül alkalmazott, az adagolási algoritmus szerinti dózisban (lásd 4.2pont) naponta egyszer adott valganciklovir-kezelés a CMV alacsony incidenciáját eredményezte. A betegeket a kezelés után 24hétig követték. Kiinduláskor a CMV D/R szerológiai státusz D+/R+ volt az esetek 45%-ában, D+/R- 39%-ban, D-/R+ 7%-ban, D-/R- 7%-ban és ND/R+ 2%-ban. CMV viraemiáról három betegnél számoltak be, és egy esetben merült fel a CMV szindróma gyanúja, amit azonban a központi laboratórium által végzett CMVPCR vizsgálat nem erősített meg. A tapasztalt mellékhatások jellegükben hasonlóak voltak a felnőtteknél megfigyeltekhez (lásd 4.8pont).
Ezek az adatok alátámasztják a felnőtteknél megfigyelt hatásossági adatok gyermekekre és serdülőkre történő extrapolálását, és adagolási ajánlást adnak a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan.
Egy, szívátültetésen átesett gyermekek körében végzett I.fázisú farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálatban, melynek során a betegek (3hetes–125napos életkor, n=14) két, egymást követő napon kaptak naponta egyszeri valganciklovirt a gyermekekre vonatkozó adagolási algoritmus szerint (lásd 4.2pont), a felnőtt betegekéhez hasonló expozíciós értékeket figyeltek meg (lásd 5.2pont). A betegeket a kezelés után 7napon át követték. A biztonságossági profil megfelelt a más gyermekeknél, illetve felnőtteknél végzett vizsgálatokban tapasztaltaknak, bár a betegszámok és a valganciklovir-expozíció mértéke korlátozott volt ebben a vizsgálatban.
Veleszületett CMV
A ganciklovir és/vagy valganciklovir hatásosságát és biztonságosságát tünetekkel járó, veleszületett CMV-fertőzésben szenvedő újszülötteknél és csecsemőknél két vizsgálatban értékelték.
Az első vizsgálatban a valganciklovir egyszeri adagjának (14-16-20mg/ttkg/adag tartományban) farmakokinetikáját és biztonságosságát vizsgálták 24olyan újszülöttnél (8-34napos életkor), akiknél tüneteket okozó veleszületett CMV betegség állt fenn (lásd 5.2pont). Az újszülöttek 6héten keresztül kaptak antivirális kezelést. A 24betegből 19beteg legfeljebb 4héten át orálisan alkalmazott valganciklovir-kezelést kapott, a fennmaradó 2hétben pedig intravénás ganciklovirt kaptak. Öt beteg intravénás ganciklovir‑kezelést kapott a vizsgálat nagyrésze alatt. A második vizsgálatban a hathetes versus hat hónapos valganciklovir-kezelés hatásosságát és biztonságosságát értékelték 109, 2és30nap közötti életkorú, tünetekkel járó, veleszületett CMV betegségben szenvedő csecsemőnél. Valamennyi csecsemő 6héten át kapott valganciklovirt 16mg/ttkg dózisban naponta kétszer, szájon át. A 6hetes kezelés után a randomizáció szerint 1:1 arányban folytatták a csecsemők valganciklovir-kezelését változatlan dózisban, vagy placebót kaptak a 6hónapos kezelés végéig.
Ez a kezelési javallat jelenleg nem ajánlott a valganciklovir esetén. A vizsgálatok felépítése és az azokból származó adatok nem elegendőek ahhoz, hogy gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan a valganciklovir megfelelő hatásosságára, illetve biztonságosságára lehetne következtetni.
A valganciklovir farmakokinetikai jellemzőit HIV- és CMV-szeropozitív betegeknél, valamint AIDS‑ben, CMV retinitisben szenvedő és szervátültetésen átesett betegeknél értékelték.
A ganciklovir AUC‑jére vonatkozó dózisarányosság – 450és2625mg közötti dózistartományban alkalmazott valganciklovir adása után – csak teltgyomri állapotban volt megfigyelhető.
Felszívódás
A valganciklovir a ganciklovir prodrugja. Jól szívódik fel a gastrointestinalis rendszerből, gyorsan és nagymértékben alakul át a bélfalban és a májban ganciklovirrá. A valganciklovir szisztémás expozíciója átmeneti és kismértékű. Az orálisan adott valganciklovirból származó ganciklovir biohasznosulása kb. 60% a teljes vizsgált populációban, az így elért ganciklovir-expozíció hasonló az intravénás beadás utáni vérszinthez (lásd az alábbiakban).
Valganciklovir HIV-pozitív, CMV-pozitív betegeknél:
A szisztémás expozíció HIV-pozitív és CMV-pozitív betegeknél a ganciklovir és valganciklovir napi kétszeri, egy hétig történő adagolása után:
| Paraméter | Ganciklovir (5mg/ttkg, iv.) n = 18 | Valganciklovir (900mg, per os) n = 25 | |
| Ganciklovir | Valganciklovir | ||
| AUC (0-12 óra) (mg×óra/ml) | 28,6 ±9,0 | 32,8 ±10,1 | 0,37 ±0,22 |
| Cmax (mg/ml) | 10,4 ±4,9 | 6,7 ±2,1 | 0,18 ±0,06 |
A ganciklovir hatása a CMV retinitis progressziójáig eltelt idő meghosszabbítására korrelál a szisztémás expozícióval (AUC).
Valganciklovir szervtranszplantáción átesett betegeknél:
A ganciklovir dinamikus egyensúlyi szisztémás expozíciója szervtranszplantáción átesett betegeknél ganciklovir és valganciklovir napi orális adagolása után:
| Paraméter | Ganciklovir (1000mg naponta 3-szor) n = 82 | Valganciklovir (900mg naponta 1-szer) n = 161 |
| Ganciklovir | ||
| AUC (0-24 óra) (µg×óra/ml) | 28,0 ± 10,9 | 46,3 ± 15,2 |
| Cmax (µg/ml) | 1,4 ± 0,5 | 5,3 ± 1,5 |
A ganciklovir szisztémás expozíciója szív-, vese-, és májátültetésen átesett betegeknél hasonló volt valganciklovir orális adása után, a veseműködésnek megfelelő adagolási rend szerint.
A valganciklovir belsőleges oldat alkalmazását követően mért expozíció megfelelt a tabletta alkalmazása után mért értéknek.
Az étkezés hatása:
Ha a valganciklovirt étkezéskor adták az ajánlott 900mg-os dózisban, magasabb értékeket kaptak mind az átlagos ganciklovir AUC-ben (kb.30%), mind az átlagos Cmax értékben (kb.14%) az éhgyomri bevételhez hasonlítva. A ganciklovir vérszintjének interindividuális különbségei is csökkennek, ha a Valcyte-ot étkezés közben veszik be. A klinikai vizsgálatokban a Valcyte-ot csak étkezés közben adták. Ezért ajánlott a Valcyte étkezés közbeni adagolása (lásd 4.2pont).
Eloszlás
Minthogy a valganciklovir nagyon gyorsan alakul át ganciklovirrá, a valganciklovir fehérjekötődését nem vizsgálták. A ganciklovir intravénás adása után a dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogat (Vd) 0,680±0,161l/ttkg volt (n=114). Intravénásan alkalmazott ganciklovir esetében az eloszlási térfogat a testtömeggel korrelál, a dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogat értéke 0,54és0,87l/kg között változik. A ganciklovir bejut a cerebrospinalis folyadékba. A ganciklovir plazmafehérje-kötődése 1‑2% volt 0,5 és 51µg/ml koncentráció felett.
Biotranszformáció
A valganciklovir gyorsan és nagymértékben metabolizálódik ganciklovirrá, más metabolitokat nem észleltek. A ganciklovir önmagában nem metabolizálódik jelentős mértékben.
Elimináció
A szájon át szedett valganciklovir adását követően a gyógyszer rövid időn belül hidrolizáció útján ganciklovirrá alakul. A ganciklovir kiválasztása a szisztémás keringésből glomerulusfiltrációval és aktív tubularis szekrécióval történik. A normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél az intravénásan alkalmazott ganciklovir több mint 90%‑a nem metabolizált formában volt jelen a vizeletben 24órán belül.
Valganciklovir naponta egyszeri adása után a ganciklovir eliminációs felezési ideje 4,1±0,9óra (átlag±szórás) HIV-pozitív/CMV-pozitív felnőtt betegeknél. A lentebb található táblázatban lásd a ganciklovir eliminációs felezési idejét – valganciklovir naponta egyszeri adása után, szervtranszplantáción átesett felnőtt betegeknél.
Farmakokinetika speciális klinikai esetekben
Gyermekek és serdülők
Egy II. fázisú farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálatban szervtranszplantáción átesett gyermekek és serdülők (4hónapos – 16éves életkor, n=63) naponta egyszer kaptak valganciklovirt legfeljebb 100napon keresztül. A farmakokinetikai paraméterek hasonlóak voltak a különböző szervekre és korcsoportokra vonatkozóan, valamint a felnőtt adatokkal összevethetőek voltak. A populációs farmakokinetikai modellezés azt mutatta, hogy a biohasznosulás kb. 60% volt. A clearance-t pozitív irányban befolyásolta mind a testfelület, mind a vesefunkció.
Egy, szívátültetésen átesett gyermekek (3hetes–125napos életkor, n=14) körében végzett I. fázisú farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálatban a valganciklovirt a betegek naponta egyszer kapták két vizsgálati napon keresztül. A populációs farmakokinetikai elemzés szerint a biohasznosulás átlagosan 64% volt.
A két vizsgálat eredményeit a felnőtt populációnál megfigyelt farmakokinetikai eredményekkel összehasonlítva megállapítható, hogy az AUC0-24h értéktartománya nagyon hasonló volt a különböző korcsoportoknál, a felnőtteket is beleértve. Az AUC0-24h és Cmax átlagos értékei a 12évesnél fiatalabb gyermek korcsoportokban is hasonlóan alakultak, bár itt – a korcsoporttartomány teljes egészét tekintve – az átlagos AUC0-24h és Cmax érték az életkor előrehaladtával csökkenni látszott. Ez a tendencia az átlagos clearance és a felezési idő (t1/2) esetében volt a nyilvánvalóbb, ami azonban várható volt, hiszen – ahogy azt a populációs farmakokinetikai modellek mutatják – a gyermek növekedése nyomán bekövetkező testtömeg-, testmagasság-, és vesefunkció-változással együtt a clearance értéke is változik.
Az alábbi táblázat a modell alapján becsült ganciklovir AUC0-24h tartományokat foglalja össze e két vizsgálatból, továbbá az átlagos AUC0-24h, Cmax, Cl és t1/2 értékeket és szórásokat a különböző korcsoportú gyermekeknél és serdülőknél, felnőtt adatokkal összehasonlítva.
| FK paraméter | Felnőttek* | Gyermekek és serdülők | |||
| ≥18 év(n=160) | <4 hónap(n = 14) | 4 hónap – ≤2 év(n=17) | >2 – <12 év(n=21) | ≥12 év – 16 év(n=25) | |
| AUC0-24h (µg×óra/ml) | 46,3 ±15,2 | 68,1 ± 19,8 | 64,3 ± 29,2 | 59,2 ± 15,1 | 50,3 ± 15,0 |
| AUC0-24h tartomány | 15,4 – 116,1 | 34 - 124 | 34 - 152 | 36 - 108 | 22-93 |
| Cmax (µg/ml) | 5,3 ±1,5 | 10,5 ± 3,36 | 10,3 ± 3,3 | 9,4 ± 2,7 | 8,0 ± 2,4 |
| Clearance (l/óra) | 12,7 ± 4,5 | 1,25 ± 0,473 | 2,5 ± 2,4 | 4,5 ± 2,9 | 6,4 ± 2,9 |
| t1/2 (óra) | 6,5 ± 1,4 | 1,97 ± 0,185 | 3,1 ±1,4 | 4,1 ± 1,3 | 5,5 ± 1,1 |
* PV 16000vizsgálati jelentésből nyert adatok
A Valcyte naponta egyszeri adagját mindkét fent leírt vizsgálatban a testfelület (BSA) és a módosított Schwartz-képletből nyert kreatinin-clearance érték (CrCl) alapján számolták ki a 4.2pontban részletezett adagolási algoritmus segítségével.
A ganciklovir farmakokinetikáját valganciklovir adagolását követően két – tünetekkel járó, veleszületett CMV betegségben szenvedő újszülöttek és csecsemők körében végzett – vizsgálatban szintén értékelték. Az első vizsgálatban 24, 8–34napos életkorú újszülött kapott naponta kétszer 6mg/ttkg intravénás ganciklovirt. Ezt követően a betegek orális valganciklovir-kezelést kaptak, amiben a valganciklovir por belsőleges oldathoz adagja naponta kétszer 14–20mg/ttkg volt, míg a kezelés teljes időtartama 6hét. A naponta kétszer adagolt 16mg/ttkg dózisú valganciklovir por belsőleges oldathoz készítmény hasonló ganciklovir-expozíciót eredményezett újszülötteknél, mint a naponta kétszer adagolt 6mg/ttkg dózisú intravénás ganciklovir, valamint az expozíció elérte a felnőtteknél, a hatékony 5mg/ttkg intravénás ganciklovir adag során mért értéket.
A második vizsgálatban 109, 2–30napos életkorú újszülött 6héten keresztül kapott valganciklovir por belsőleges oldathoz készítményt naponta kétszer 16mg/ttkg dózisban, majd a beválasztott 109beteg közül 96gyermeket randomizáltak vagy a valganciklovir-kezelés folytatására vagy placebokezelésre 6hónapos időtartamra. Az átlagos AUC0-12h érték azonban alacsonyabbnak bizonyult az első vizsgálatban megfigyelt átlagos AUC0-12h értékhez képest. Az alábbi táblázat mutatja az átlagos AUC, Cmax és t ½ értéket és a szórást, a felnőttek adataival összehasonlítva.
| FK paraméter | Felnőttek | Gyermekek (újszülöttek és csecsemők) | ||||
| 5mg/ttkg GANegyszeri dózis(n=8) |
6mg/ttkg GANnaponta kétszer (n=19) |
16mg/ttkg VALnaponta kétszer(n=19) | 16mg/ttkg VALnaponta kétszer(n = 100) | |||
| AUC0-∞ (µg×óra/ml) | 25,4 ± 4,32 | - | - | - | ||
| AUC0-12h (µg×óra/ml) | - | 38,2 ± 42,7 | 30,1 ± 15,1 | 20,85 ± 5,40 | ||
| Cmax (µg/ml) | 9,03 ± 1,26 | 12,9 ± 21,5 | 5,44 ± 4, 04 | - | ||
| t1/2 (óra) | 3,32 ± 0,47 | 2,52 ± 0, 55 | 2,98 ± 1, 26 | 2,98 ± 1,12 | ||
GAN = ganciklovir, intravénás; VAL = valganciklovir, orális
Ezek az adatok nem elegendőek ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni a hatásosságot és adagolást illetően veleszületett CMV-fertőzésben szenvedő gyermek betegek kezelésénél.
Idősek
65évnél idősebb betegek esetében nem végeztek a valganciklovir vagy a ganciklovir farmakokinetikájára vonatkozó vizsgálatokat (lásd 4.2pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek
A ganciclovir farmakokinetikáját egyszeri 900mg dózisú valganciklovir szájon át történő adását követően vizsgálták 24, vesekárosodásban – de más betegségben nem – szenvedő betegnél.
A ganciclovir – 900mg Valcyte tabletta egyszeri, szájon át történő adását követően mért – farmakokinetikai paraméterei különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél:
| Becsült kreatinin-clearance (ml/perc) | N | Látszólagos clearance (ml/perc) ±szórás | AUClast (μg×óra/ml)Átlag ± szórás | Felezési idő (óra)Átlag ±szórás |
| 51–70 | 6 | 249 ±99 | 49,5 ±22,4 | 4,85 ±1,4 |
| 21–50 | 6 | 136 ±64 | 91,9 ±43,9 | 10,2 ±4,4 |
| 11–20 | 6 | 45 ±11 | 223 ±46 | 21,8 ±5,2 |
| ≤10 | 6 | 12,8 ±8 | 366 ±66 | 67,5 ±34 |
A vesefunkció romlása következtében csökkent a valganciklovirból származó ganciklovir clearance‑e, ennek megfelelően nőtt a terminális felezési idő. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás szükséges (lásd 4.2 és 4.4pont).
Hemodializált betegek
Hemodializált betegek számára a Valcyte belsőleges oldathoz való por esetén az egyénre szabott adagolás javasolt (lásd 4.2 és 4.4pont).
Májtraszplantáción átesett, stabil állapotú betegek
A valganciklovirból származó ganciclovir farmakokinetikáját májtranszplantáción átesett, stabil állapotú betegeknél egy 4részes, nyílt és keresztezett elrendezésű vizsgálatban értékelték (n=28). A valganciklovirből származó ganciklovir biohasznosulása egyszeri 900mg valganciklovir adását követően, teltgyomri állapotban 60% volt. A ganciklovir AUC0-24h‑ja hasonló volt ahhoz, amit 5mg/ttkg intravénás ganciklovir adását követően mértek májtranszplantáción átesett betegeknél.
Májkárosodásban szenvedő betegek
A Valcyte hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. A májkárosodás elvileg nem befolyásolhatja jelentősen a ganciklovir farmakokinetikáját, mert a hatóanyag a vesén keresztül ürül, tehát nincs szükség speciális adagolási javaslatra.
Cisztás fibrosisban szenvedő betegek
Egy I.fázisú farmakokinetikai vizsgálatban, melyben tüdőtranszplantáción átesett, cisztás fibrosisban (CF) szenvedő vagy nem szenvedő betegek vettek részt, 31beteg (16CF-beteg / 15nem) részesült a transzplantáció után 900mg/nap dózisú Valcyte-profilaxisban. A vizsgálat eredményei szerint a cisztás fibrosis nem befolyásolja statisztikailag szignifikáns mértékben a ganciklovir átlagos szisztémás összexpozícióját tüdőtranszplantáción átesett betegeknél. A tüdőtranszplantáción átesett betegeknél megfigyelt ganciklovir‑expozíció hasonló volt ahhoz az expozícióhoz, mely más szervtranszplantáción átesett betegeknél a CMV betegség megelőzésére hatásosnak bizonyult.
Gyógyszerészeti jellemzők - VALCYTE 50 MG/ML
povidon K30 (E1201)
fumársav (E297)
nátrium-benzoát (E211)
szacharin-nátrium (E954)
mannit (E421)
Tutti-frutti ízesítő:
maltodextrinek (kukorica)
propilénglikol (E1520)
arab gumi (E414) és természetes ízesítő anyagok, melyek főként banán, ananász és őszibarack aromát tartalmaznak.
Por belsőleges oldathoz: 3év.
A feloldott gyógyszer: 49nap. Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó.
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.
A doboz tartalmaz egy 100ml-es borostyánsárga színű üveget, gyermekbiztos, csavaros, polipropilén kupakkal lezárva, polietilén betéttel, egy kis sűrűségű polietilén feltétet és egy műanyag tasakot melyben 2 polipropilén/polietilén (henger/tolórúd) adagolófecskendő található. Az adagolófecskendők 10 ml-ig (500mg) 0,5 ml-enként (25mg) osztásokkal vannak ellátva.
Egy üveg 12g belsőleges oldathoz való port tartalmaz. Feloldás után az oldat térfogata 100ml, melyből a minimálisan felhasználható mennyiség 88ml.
Kiszerelés: 1 üveg 12 g port tartalmaz.
Mivel a Valcyte potenciálisan teratogén és karcinogén hatású emberekre, a port és az elkészített oldatot óvatossággal kell kezelni (lásd 4.4pont). Kerülni kell a por és az oldat belélegzését és közvetlen érintkezését a bőrrel, illetve a nyálkahártyával. Ha ez mégis megtörténik, alaposan le kell mosni a bőrt szappannal és vízzel. Ha a por vagy az oldat szembe kerül, a szemet alaposan ki kell mosni vízzel.
Javasolt, hogy a Valcyte belsőleges oldathoz való por feloldását gyógyszerész végezze a betegnek való kiadás előtt.
A belsőleges oldat elkészítése
1. Mérjen ki 91ml vizet az adagolófecskendőben.
2. Távolítsa el a gyermekbiztos kupakot, az üvegben levő porhoz adja hozzá a vizet, majd zárja azt vissza a gyermekbiztos kupakkal. Rázza a lezárt üveget addig, míg a por feloldódik, és tiszta, színtelen vagy barna oldat keletkezik.
3. Vegye le a gyermekbiztos kupakot és nyomja be a feltétet az üveg nyakába.
4. Szorosan zárja le az üveget a gyermekbiztos kupakkal. Ez biztosítja a feltét megfelelő illeszkedését az üveghez és a gyermekbiztos zárást.
5. Írja rá az elkészített oldat lejárati idejét az üveg címkéjére (lásd 6.3pont)
A feloldás során, valamint a feloldást követően az üveg/kupak és az asztal felületének letörlésekor eldobható kesztyű használata ajánlott.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi / kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).