LETROZOL PHACE 2,5 MG FILMTABLETTA
- letrozole
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - LETROZOL 2,5 MG
-
Hormonreceptor-pozitív, korai invazív emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő nők adjuváns kezelése.
-
Olyan hormondependens invazív emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában levő nők kiterjesztett adjuváns kezelése, akik korábban 5 évig a szokásos adjuváns tamoxifen kezelést kapták.
-
Hormondependens előrehaladott emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában levő nők első vonalbeli kezelése.
-
Olyan előrehaladott emlőrákos nők kezelése relapszust vagy a betegség progresszióját követően, akik természetes vagy mesterséges módon kerültek posztmenopauzális állapotba, és akiket előzőleg antiösztrogén gyógyszerekkel kezeltek.
-
Hormonreceptor-pozitív, HER-2-negatív emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő nők neoadjuváns kezelésére, akiknél a kemoterápia nem elégséges és az azonnali sebészi beavatkozás nem javallt.
Hormonreceptor-negatív emlőrákban szenvedő betegek esetén a készítmény hatásosságát nem igazolták.
Adagolás
Felnőttek és időskorú betegek
A Letrozol Phace javasolt adagja napi egyszer 2,5mg. Időskorú betegek esetén nem szükséges az adag módosítása.
Előrehaladott vagy áttétes emlőrákban szenvedők esetén a Letrozol Phace-kezelést a tumorprogresszió egyértelművé válásáig kell folytatni.
Adjuváns és kiterjesztett adjuváns kezelés esetén a terápiát 5 évig vagy a tumor relapszus bekövetkeztéig (amelyik előbbi időpontra esik) javasolt folytatni.
Adjuváns kezelés esetén egy szekvenciális terápiás séma (2 éves letrozol kezelést követően tamoxifen alkalmazása 3 éven keresztül) is mérlegelhető (lásd 4.4 és 5.1 pontok).
Neoadjuváns kezelés esetén a letrozol terápiát 4-8 hónapig kell folytatni az optimális tumorredukció megvalósulása érdekében. Amennyiben a kezelés nem vezet megfelelő eredményre fel kell függeszteni és műtétet kell betervezni és/vagy beszélni kell a beteggel a további kezelési lehetőségekről.
Gyermekek és serdülők (18 éves kor alatt)
A Letrozol Phace 2,5 mg filmtabletta alkalmazása nem ajánlott gyermekeknél és serdülőknél. A letrozol biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 17 éven aluli serdülők esetében még nem igazolták. Kevés adat áll rendelkezésre, ezért az adagolásra ajánlás nem adható.
Vesekárosodás
Nem szükséges a Letrozol Phace 2,5 mg filmtabletta adagmódosítása veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén, ha a kreatinin‑clearance értéke ≥10ml/perc. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a 10ml/perc alatti kreatinin-clearance-szel rendelkező veseelégtelenségben szenvedők esetében (lásd 4.4 és 5.2 pontok).
Májkárosodás
Nem szükséges a Letrozol Phace 2,5 mg filmtabletta adagmódosítása enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium). Nem áll rendelkezésre elegendő adat súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (Child-Pugh C stádium). A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C stádium) szoros felügyeletet igényelnek (lásd 4.4 és 5.2 pontok).
Az alkalmazás módja
A Letrozol Phace-t szájon át, étellel vagy anélkül kell bevenni.
Menopauzális státusz
Bizonytalan posztmenopauzális státuszú betegek esetében, a kezelés megkezdése előtt meg kell vizsgálni az luteinizáló hormon (LH), a folliculus-stimuláló hormon (FSH) és/vagy ösztradiol szinteket. A letrozol csak posztmenopauzális státuszban lévő nőknek adható.
Vesekárosodás
A letrozolt nem vizsgálták megfelelő számú, 10ml/perc alatti kreatinin clearance-szel rendelkező betegek esetében. Ilyen betegeknél gondosan mérlegelni kell a várható kockázat/haszon arányát a Letrozol Phace kezelés megkezdése előtt.
Májkárosodás
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) a gyógyszer szisztémás expozíciója és terminális felezési ideje megközelítőleg 2-szeresére nőtt az egészséges önkéntesekhez képest. Az ilyen betegeket ezért szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 5.2 pont).
Csontra gyakorolt hatások
A Letrozol Phace egy nagyhatású ösztrogén-csökkentő gyógyszer. Azoknál a nőknél, akiknek az anamnézisében csontritkulás (osteoporosis) és/vagy csonttörés szerepel, illetve akik a csontritkulás szempontjából fokozottan veszélyeztetettek, az adjuváns és kiterjesztett adjuváns kezelés megkezdése előtt szabályos csontsűrűség-vizsgálatot kell végezni. Ezeket a betegeket a csontitkulás szempontjából monitorozni kell a kezelés ideje alatt és azt követően. A csontritkulás ellen vagy annak megelőzésére alkalmazott terápiát amint szükségessé válik el kell kezdeni és körültekintően monitorozni kell. Adjuváns kezelés esetén egy szekvenciális terápiás séma (2 éves letrozol kezelést követően tamoxifen alkalmazása 3 éven keresztül) is számításba vehető a beteg biztonságossági profiljától függően (lásd 4.2, 4.8 és 5.1 pontok).
Tendinitis és ínszakadás
Ritkán előfordulhat tendinitis és ínszakadás. A beteg szoros monitorozása és az érintett ín esetében megfelelő intézkedések (pl. immobilizáció) bevezetése szükséges (lásd 4.8 pont).
Egyéb figyelmeztetések
A Letrozol Phace egyidejű alkalmazását tamoxifennel, egyéb antiösztrogénekkel vagy ösztrogén tartalmú kezelésekkel kerülni kell, mivel ezek a hatóanyagok csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását (lásd 4.5 pont).
Laktóz
Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A letrozol metabolizmusa részben a CYP2A6 és CYP3A4 enzimekkel történik.
A cimetidin csak gyenge, nem specifikus inhibitora a CYP450 enzimeknek, ezért nem befolyásolja a letrozol plazmakoncentrációját. A potens CYP450-inhibizotok hatása nem ismert.
A mai napig nincs klinikai tapasztalat a Letrozol Phace ösztrogénekkel vagy a tamoxifentől eltérő daganatellenes szerekkel való egyidejű alkalmazásával kapcsolatban. A tamoxifen, egyéb antiösztrogének vagy ösztorgén tartalmú kezelések csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását. Ezen felül a tamoxifen és a letrozol együttes alkalmazása esetén a letrozol plazma koncentrációinak utólagos csökkenését tapasztalták. Ezért kerülni kell a letrozol tamoxifennel, egyéb antiösztrogénnel vagy ösztrogénekkel való együttes alkalmazását.
A letrozol in vitro gátolja a 2A6 és mérsékelten a 2C19 citokróm P450-izoenzimeket, de ennek a klinikai jelentősége nem ismert. Ezért a letrozol csak óvatosan adható együtt egyidejűleg olyan gyógyszerekkel, amelyek metabolizmusa főként ezen izoenzimektől függ, és amelyek szűk terápiás indexszel rendelkeznek (pl.: fenitoin, klopidogrél).
Perimenopauzális státuszú vagy fogamzóképes korú nők
Letrozol Phace-t csak olyan nők kaphatnak, akiknél egyértelműen megállapított a posztmenopauzális státusz (lásd 4.4 pont). Mivel beszámoltak olyan esetekről, amikor a nőbetegnél a kezelés megkezdésekor nyilvánvaló posztmenopauzális státusz ellenére a letrozol-kezelés alatt visszaállt az ovarium működése, az orvosnak szükség esetén meg kell beszélnie a megfelelő fogamzásgátlást.
Terhesség
Humán tapasztalatok alapján, melyekben születési rendellenességek elszigetelt esetei fordultak elő (labiális fúzió, kétértelmű nemiszervek), a letrozol terhesség alatt történő alkalmazása kongenitális malformációkat okozhat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont).
A Letrozol Phace alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt. (lásd a 4.3 és 5.3 pontokat).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a letrozol és metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Az újszülöttekre/ csecsemőkre nézve ezt a kockázatot nem lehet kizárni.
A Letrozol Phace alkalmazása szoptatás alatt ellenjavallt. (lásd a 4.3 pontot).
Termékenység
A letrozol farmakológiai hatása, hogy az aromatáz enzim gátlásával csökkenti az ösztrogén-termelést. Premenopauzában lévő nőknél az ösztrogén-szintézis gátlása olyan visszacsatolást idéz elő, ami növeli a gonadotropin- (LH-, FSH-) szinteket. A megnövekedett FSH-szint viszont stimulálja a tüszőnövekedést, és ovulációt indukálhat.
A Letrozol Phace kismértékben befolyásolja a gépjárművezetési és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a Letrozol Phace használata során fáradékonyságot és szédülést figyeltek meg és ritkán aluszékonyságról is beszámoltak, gépjárművezetés és gépek kezelése során fokozott óvatosság javasolt.
A biztonságossági profil összefoglalása
A letrozol okozta mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból gyűjtött adatokon alapul.
Metasztatizáló emlődaganat kezelése esetén körülbelül az esetek egyharmadában és adjuváns kezelés során, valamint a kiterjesztett adjuváns kezelés mellett az esetek kb. 80%-ában léptek fel mellékhatások. A mellékhatások többsége a kezelés első néhány hetében alakult ki.
A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: hőhullámok, hypercholesterinaemia, ízületi fájdalom, fáradtságérzet, fokozott izzadás, hányinger.
További fontos mellékhatások, amelyek a letrozol mellett alakulhatnak ki, a következők: skeletális események, mint például az osteoporosis és/vagy csonttörések, valamint a cardiovascularis események (beleértve a cerebrovascularis és a thromboemboliás eseményeket is). Ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisági kategóriái az 1. táblázatban kerültek leírásra.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A letrozol mellékhatásainak gyakorisága főként a klinikai vizsgálatok jelentései és a poszt-marketing tapasztalatok alapján határozták meg.
1. táblázat
A mellékhatásokat a gyakoriságuk alapján soroljuk fel, a leggyakrabban jelentkezővel kezdve, az alábbi egyezmény szerint: nagyon gyakori≥1/10, gyakori≥1/100 – <1/10, nem gyakori≥1/1000 –<1/100, ritka≥1/10000 –<1/1000, nagyon ritka<1/10000, nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Nem gyakori | Húgyúti gyulladások |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | |
| Nem gyakori | Daganatos fájdalom1 |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori | Leukopenia |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem ismert | Anafilaxiás reakció |
| Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Hypercholesterinaemia |
| Gyakori | Étvágytalanság, étvágyfokozódás |
| Pszichiátriai kórképek | |
| Gyakori | Depresszió |
| Nem gyakori | Szorongás (beleértve az idegességet), ingerlékenységet |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Fejfájás, szédülés |
| Nem gyakori | Aluszékonyság, álmatlanság, memóriazavar, dysaesthesia (beleértve: paraesthesia, hypaesthesia), ízérzés zavara, cerebrovascularis történés |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |
| Nem gyakori | Cataracta, szemirritáció, homályos látás |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |
| Gyakori | Palpitatio |
| Nem gyakori | Tachycardia, ischaemiás cardialis események (beleértve az újonnan kialakuló vagy súlyosbodó anginát, a műtétet igénylő anginát, a myocardialis infarktust és a myocardialis ischaemiát) |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Hőhullámok |
| Gyakori | Hypertonia |
| Nem gyakori | Thrombophlebitis (beleértve a felületes és mélyvénás thrombophlebitist) |
| Ritka | Tüdőembólia, artériás thrombosis, cerebrovascularis infarctus |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori | Légszomj, köhögés |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Hányinger, hányás, dyspepsia1, székrekedés, hasi fájdalom, hasmenés |
| Nem gyakori | Szájszárazság, stomatitis |
| Máj- és epebetegségek illetve tünetek | |
| Nem gyakori | Emelkedett májenzimek, hyperbilirubinaemia, icterus |
| Nem ismert | Hepatitis |
| A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori: | Fokozott izzadás |
| Gyakori | Alopecia, kiütések (beleértve a vöröses, maculopapularis, psoriasiform és hólyagos kiütéseket), bőrszárazság |
| Nem gyakori | Viszketés, csalánkiütés |
| Nem ismert | Angioödéma, toxikus epidermális necrolysis, erythema multiforme |
| A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori: | Ízületi fájdalom |
| Gyakori | Izomfájdalom, csontfájdalom1, osteoporosis, csonttörések, arthritis |
| Nem gyakori | Tendinitis |
| Ritka | Ínszakadás |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori | Gyakori vizeletürítés |
| rA nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Hüvelyi vérzés |
| Nem gyakori | Hüvelyi váladékozás, hüvelyszárazság, emlőfájdalom |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Nagyon gyakori: | Fáradékonyság (beleértve az astheniát és a rossz közérzetet) |
| Gyakori | Perifériás ödéma, mellkasi fájdalom |
| Nem gyakori | Általános ödéma, láz, nyálkahártyaszárazság, szomjúság |
| Kiegészítő vizsgálatok a diagnózishoz | |
| Gyakori | Testtömegnövekedés |
| Nem gyakori | Testtömegcsökkenés |
1 Ezeket a mellékhatásokat csak metasztázisos betegeknél észlelték.
Adjuváns kezelés mellett bizonyos mellékhatásokról jelentősen eltérő gyakorisággal számoltak be.
A következő táblázatok a letrozol és a tamoxifen monoterápia közötti jelentős eltérésekről és a letrozol-tamoxifen szekvenciális terápiával kapcsolatban nyújtanak információt.
2. táblázat: Adjuváns letrozol monoterápia versus tamoxifen monoterápia – a mellékhatások közötti jelentős eltérések
| Letrozol incidencia arány | Tamoxifen incidencia arány | |
| Csonttörés | 10,1% (13,8%) | 7,1% (10,5%) |
| Osteoporosis | 5,1% (5,1%) | 2,7% (2,7%) |
| Thromboemboliás események | 2,1% (2,9%) | 3,6% (4,5%) |
| Myocardialis infarktus | 1,0% (1,5%) | 0,5% (1,0%) |
| Endometrium hyperplasia/endometrium carcinoma | 0,2% (0,4%) | 2,3% (2,9%) |
| Megjegyzés: A kezelés medián időtartama 60hónap. A bejelentési időszakba beletartozik a kezelési periódus, és a kezelés leállítása utáni 30nap. A zárójelben lévő százalékarányok a randomizáció után bármikor előforduló esemény-gyakoriságokat jeleznek, beleértve a vizsgálat utáni kezelési időszakot is. A medián követési idő 73hónap volt. | ||
3. táblázat: Szekvenciális terápia versus letrozol monoterápia – a mellékhatások közötti jelentős eltérések
| Letrozol monoterápia | Letrozol ->tamoxifen | Tamoxifen ->letrozol | |
| Csonttörések | 9,9% | 7,6%* | 9,6% |
| Endometrium proliferációs kórképek | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| Hypercholesterinaemia | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| Hőhullámok | 37,7% | 41,7%** | 43,9** |
| Hüvelyi vérzés | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
| * Jelentősen kevesebb, mint letrozol monoterápia mellett ** Jelentősen több, mint letrozol monoterápia mellett Megjegyzés: A bejelentési időszak a kezelés alatt vagy a kezelés leállítása utáni 30napon belül. | |||
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
A szívet érintő mellékhatások
Adjuváns kezelés mellett, a 2. táblázatban szereplő adatokon felül a következő mellékhatásokról számoltak be letrozol illetve tamoxifen (a kezelés medián időtartama 60 hónap plusz 30 nap) alkalmazása esetén: műtétet igényelő angina (1,0% vs. 1,0%); szívroham (1,1% vs. 0,6%); magas vérnyomás (5,6% vs. 5,7%); celebrovasculáris történés/transiens ischaemiás roham (2,1% vs. 1,9%).
Kiterjesztett adjuváns kezelés mellett a letrozol illetve a placebo (a kezelés medián időtartama 3 év) alkalmazása esetén: műtétet igénylő anginát (0,8% vs. 0,6%); újonnan kialakuló vagy kiújuló anginát (1,4% vs. 1,0%); myocardiális infarktust (1,0% vs. 0,7%); thromboemboliás eseményt* (0,9% vs. 0,3%); stroke-ot/transiens ischaemiás rohamot* (1,5% vs. 0,8%) jelentettek.
A *-gal jelölt események statisztikailag jelentős módon különböztek a két terápiás karon.
A vázizom-rendszert érintő mellékhatások
Az adjuváns kezelés mellett előforduló a vázizom-rendszert érintő biztonságossági adatokért, kérjük, tekintse meg a 2. táblázatot.
A kiterjesztett adjuváns kezelés esetén jelentősen több, letrozollal kezelt betegnél észleltek csonttöréseket vagy osteoporosist (csonttörés 10,4% és osteoporosis 12,2%), mint a placebo-karon lévő betegek között (5,8% illetve 6,4%).
A kezelés medián időtartama 5 év volt a letrozol, és 3 év a placebo esetén.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül
Farmakológiai tulajdonságok - LETROZOL 2,5 MG
Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia. Hormonantagonisták és rokon anyagok. Aromatáz inhibitorok.
ATC kód: L02BG04.
Farmakodinámiás hatások
Az ösztrogén mediálta növekedési inger kiküszöbölése a tumorválasz előfeltétele azokban az esetekben, amikor a daganatszövet növekedése az ösztrogének jelenlététől függ és hormonális kezelést alkalmaznak. Posztmenopauzában lévő nők esetében az ösztrogének elsősorban az aromatáz enzim működéséből származnak, amely a mellékvese által termelt androgéneket - elsősorban az androszténdiont és tesztoszteront - ösztronná és ösztradiollá alakítja. Az ösztrogén bioszintézisének gátlását a perifériás szövetekben és magában a daganatos szövetben ezért az aromatáz enzim specifikus gátlásával érhetjük el.
A letrozol egy nem-szteroid aromatáz inhibitor. Az aromatáz enzim gátlását az aromatáz citokróm P450 hem részéhez kompetitív módon kötődve éri el, ezáltal eredményezve az ösztrogén bioszintézisének csökkenését az összes szövetben, ahol jelen van.
Egészséges, posztmenopauzában lévő nők esetében 0,1 mg; 0,5 mg és 2,5mg egyszeri adag letrozol a szérum ösztron-és ösztradiolszintet a kiindulási értékhez képest 75-78%-kal, illetve 78%-kal csökkenti. A maximális szuppresszió 48-78 órán belül érhető el.
Posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlődaganatban szenvedő betegek esetén a napi 0,1–5mg adagok minden kezelt beteg esetében 75-95%-kal csökkentik az ösztradiol, ösztron és ösztron-szulfát plazma koncentrációját a kiindulási értékhez képest. 0,5mg-os és ennél magasabb dózisok esetén az ösztron és ösztron-szulfát értékei sok esetben a próbákkal észlelhető értékhatár alatt maradtak, jelezve, hogy ezekkel a dózisokkal magasabb ösztrogén szuppresszió érhető el. Az összes ilyen betegben az ösztrogén szupresszió a kezelés alatt végig fennmaradt.
A letrozol magas specificitással gátolja az aromatáz aktivitást. A mellékvese szteroid termelésének károsodását nem észlelték. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős változást a kortizol, aldoszteron, 11-deoxikortizol, 17-hidroxiprogesztron és az ACTH plazma koncentrációjában vagy a plazma renin aktivitásban napi 0,1–5mg letrozollal kezelt posztmenopauzában lévő betegek esetében. A kezelés 6. és 12. hetében végzett ACTH stimulációs teszt 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg ; 1,0 mg; 2,5 mg és 5mg-os napi dózisok mellett nem mutatta az aldoszteron‑ és kortizoltermelés csökkenését. Ezért nem szükséges a glükokortikoidok és mineralokortikoidok pótlása.
Nem figyeltek meg változásokat az egészséges, posztmenopauzában lévő nőkben egyszeri 0,1 mg; 0,5mg és 2,5mg-os letrozol dózisok után az androgének (androszténdion és tesztoszteron) plazma koncentrációiban, valamint posztmenopauzában lévő betegekben az androszténdion plazma koncentrációiban napi 0,1–5mg dózisú kezelés során, ami azt jelzi, hogy az ösztrogén-bioszintézis gátlása nem vezet az androgén prekurzorok felhalmozódásához. A letrozol nem befolyásolja a betegekben az LH és FSH szinteket, és nem befolyásolja a TSH, T4 és T3 felvétellel meghatározott pajzsmirigyfunkciót sem.
Adjuváns kezelés
BIG 1-98 vizsgálat
BIG 1-98 egy multicentrikus, kettős vak vizsgálat volt, amelyben több mint 8000 posztmenopauzában lévő, hormonreceptor-pozitív korai emlődaganatos nőt randomizáltak az alábbi opciók valamelyikébe:
A. tamoxifen 5 évig
B. letrozol 5 évig
C. tamoxifen 2 évig, majd letrozol 3 évig
D. letrozol 2 évig, majd tamoxifen 3 évig
Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés (DFS) volt, a másodlagos hatásossági végpontok pedig a távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (TDM), a távoli betegség-mentes túlélés (DDFS), a teljes túlélés (OS), a szisztémás betegség-mentes túlélés (SDFS), az invazív ellenoldali emlődaganat és az emlődaganat recidíváig eltelt idő voltak.
Hatásossági eredmények 26hónapos medián követési időtartam mellett
A 4.táblázatban lévő adatok az elsődleges fő analízis (Primary Core Analysis - PCA) eredményeit tükrözik, a monoterápiás kar adatai (A és B), valamint a két átállított kar adatai (C és D) alapján, 24hónapos medián kezelési időtartam és 26hónapos medián követési időtartam mellett, valamint 32hónapos medián kezelési időtartam és 60hónapos medián követési időtartam mellett.
Az 5 éves betegségmentes túlélési arány 84% volt a letrozol és 81,4% a tamoxifen esetén.
4. táblázat: Elsődleges fő analízis: Betegségmentes és teljes túlélés 26 hónapos medián követési időtartam és 60 hónapos medián követési időtartam mellett (ITT – intention to treat = kezelni szándékozott populáció)
| Elsődleges fő analízis | ||||||
| Medián követési idő: 26 hónap | Medián követési idő: 60 hónap | |||||
| LetrozolN=4003 | TamoxifenN=4007 | HR1(95%-os CI)P | LetrozolN=4003 | TamoxifenN=4007 | HR1(95%-os CI)P | |
| Betegségmentes túlélés (elsődleges) – események (protokoll definíció2) | 351 | 428 | 0,81 (0,70; 0,93) 0,003 | 585 | 664 | 0,86 (0,77; 0,96) 0,008 |
| Teljes túlélés (másodlagos) A halálesetek száma | 166 | 192 | 0,86 (0,70; 1,06) | 330 | 374 | 0,87 (0,75; 1,01) |
| HR = releatív hazárd; CI = konfidencia intervallum 1 Lograng-próba, randomizáció opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva. 2 DFS események: loco-regionális recidíva, távoli metasztázis, invazív ellenoldali emlődaganat, második (nem emlő) primer malignitás, összmortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül. | ||||||
Hatásossági eredmények 73hónapos medián követési időtartam mellett (csak a monoterápiás kar)
A monoterápiás kar analízis (Monotherapy Arms Analysis - MAA) a letrozol monoterápia hatásosságának a tamoxifen monoterápia hatásosságához viszonyított, hosszú távú aktualizálását adja (az adjuváns kezelés medián időtartama: 5év) (5.táblázat).
5. táblázat: Monoterápiás karok analízise: Betegségmentes és teljes túlélés 73 hónapos median követési időtartam mellett (ITT – intention to treat = kezelni szándékozott populáció)
| Letrozol Phare | TamoxifenN=2459 | Relatív hazárd1(95% CI) | Pérték | |
| Betegségmentes túlélési események (elsődleges)2 | 509 | 565 | 0,88 (0,78; 0,99) | 0,03 |
| Távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (másodlagos) | 257 | 298 | 0,85 (0,72; 1,00) | 0,045 |
| Teljes túlélés (másodlagos) - halálozások | 303 | 343 | 0,87 (0,75; 1,02) | 0,08 |
| A DFS cenzúrázott analízise3 | 509 | 543 | 0,85 (0,75; 0,96) | |
| Az OS cenzúrázott analízise3 | 303 | 338 | 0,82 (0,70; 0,96) | |
| 1 Logrank-próba, randomizáció opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva. 2 DFS események: loco-regionális recidíva, távoli metasztázis, invazív ellenoldali emlődaganat, második (nem emlő) primer malignitás, összmortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül. 3 Megfigyelések a tamoxifen-karon, a szelektíven letrozolra történő átállítás napján cenzúrázva | ||||
Szekvenciális kezelések analízise (STA)
A szekvenciális kezelések analízise (STA) a BIG 1-98 második elsődleges kérdésére irányult, nevezetesen, hogy az egymás után következő tamoxifen és letrozol jobb-e, mint a monoterápia. Az átállítástól számítva a monoterápiára nézve nem volt jelentős különbség a DFS, OS, SDFS vagy a DDFS értékekben.
6. táblázat: A betegségmentes túlélés Szekvenciális kezelések analízisei a letrozol, mint elsődleges endokrin szer mellett (STA átállított populáció)
| N | Az események száma1 | Relatív hazárd2 | (97,5 %-os konfidencia intervallum) | Cox modell P érték | |
| letrozol→tamoxifen | 1460 | 160 | 0,92 | (0,72; 1,17) | 0,42 |
| letrozol | 1463 | 178 | |||
| 1 Protokoll definíció, beleértve a második, nem emlő eredetű primer malignitásokat az átállítás után / azon túl 2évvel. | |||||
| 2 A kemoterápia alkalmazására korrigálva | |||||
A randomizációtól számítva a páronkénti összehasonlításokig a szekvenciális kezelések analíziseinek egyikében sem volt jelentős különbség a DFS, OS, SDFS vagy DDFS értékekben (7.táblázat).
7. táblázat: A betegségmentes túlélés randomizációtól számított Szekvenciális kezelések analízisei (STA-R) (ITT STA-R populáció)
| Letrozol→tamoxifen | Letrozol | |
| Betegek száma | 1540 | 1546 |
| DFS eseményekkel bíró betegek száma (protokoll definíció) | 236 | 248 |
| Relatív hazárd1 (99%-os CI) | 0,96 (0,76; 1,21) | |
| Letrozol→tamoxifen | Letrozol | |
| Betegek száma | 1540 | 1548 |
| DFS eseményekkel bíró betegek száma (protokoll definíció) | 236 | 269 |
| Relatív hazárd1 (99%-os CI) | 0,87 (0,69; 1,09) | |
| 1 A kemoterápia alkalmazására (igen/nem) korrigálva 2 A tamoxifen-kar 2005-ben történt nyílttá tételét követően 624 (40%) beteget szelektíven kereszteztek letrozolra. | ||
D2407 vizsgálat
A D2407 egy nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, a forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálat, amit úgy terveztek, hogy összehasonlítja a letrozollal és tamoxifennel végzett adjuváns kezelésnek a csontok ásványianyag sűrűségére (BMD) és a szérum lipid-profilokra gyakorolt hatásait. Összesen 262beteget soroltak random módon az 5évig tartó letrozol-kezelésre, vagy a 2évig tartó tamoxifen-kezelésre, amit 3évig tartó letrozol-kezelés követett.
A 24.hónapban statisztikailag szignifikáns különbség volt az elsődleges végpontban: a lumbalis gerinc BMD-je (L2-L4) 4,1%-os medián csökkenést mutatott a letrozol-karon, szemben a tamoxifen-karon észlelt, 0,3%-os medián növekedéssel.
Egyetlen olyan beteg sem vált osteoporosisossá a 2éves kezelés alatt, akinek a vizsgálat megkezdésekor normális volt a BMD-je, és csak 1, a kezelés megkezdésekor osteopeniás betegnél (T‑score: -1,9) alakul ki osteoporosis a kezelési időszak alatt (központi felülvizsgálattal történt minősítés).
A teljes csípő BMD esetén az eredmények hasonlóak voltak a lumbalis gerinc esetén észleltekhez, csak kevésbé voltak kifejezettek.
A törések arányában nem volt szignifikáns különbség a kezelések között – 15% a letrozol-karon és 17% a tamoxifen-karon.
A tamoxifen-karon 6hónap után a medián összkoleszterinszint 16%-kal csökkent a kiindulási szinthez képest, és ez a csökkenés a későbbi, legfeljebb 24.havi kontrollvizsgálatokig fennmaradt. A letrozol-karon az összkoleszterinszint az idő múlásával viszonylag állandó maradt, ami minden időpontban a tamoxifennek kedvező, statisztikailag szignifikáns különbséget eredményezett.
Kiterjesztett adjuváns kezelés (MA-17)
Egy multricentrikus, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban (MA-17), melyet több mint 5100, olyan posztmenopauzában lévő, receptor-pozitív vagy ismeretlen receptor státuszú elsődleges emlődaganatban szenvedő beteg bevonásával végeztek, akik az adjuváns tamoxifen kezelés befejezése után (4,5–6 év), véletlenszerű besorolás alapján 5 évig letrozolt vagy placebót kaptak.
A DFS (disease-free survival - betegségmentes túlélés) volt az elsődleges végpont, amit a randomizáció és a loco-regionális recidíva, távoli metasztázis vagy ellenoldali emlődaganat legkorábban jelentkező eseményéig eltelt idővel definiáltak.
Az első tervezett időközi elemzés, amelyet kb. 28 hónapos medián nyomonkövetés (a betegek 25%-ánál az utánkövetés legalább 38 hónap volt) után végeztek azt mutatta, hogy a letrozol 42%-kal csökkenti az emlődaganat kiújulásának kockázatát a placebóhoz képest (relatív hazárd 0,58; 95%-os CI 0,45; P=0,00003). A DFS-ben mutatkozó, a letrozolnak kedvező, statisztikailag szignifikáns előnyt észleltek, tekintet nélkül a nyirokcsomó státuszra. A teljes túlélésben nem volt szignifikáns különbség a kezelések között (letrozol 51 haláleset; placebo 62; relatív hazárd 0,82; 95%-os CI 0,56; 1,19).
Ennek következtében az első időközi elemzés után a vizsgálat nem volt már vak, hanem nyílt elrendezésben folytatódott tovább és engedélyezték, hogy a placebo-karon lévő betegek átváltsanak a legfeljebb 5 éves letrozol kezelésre. Az erre alkalmas betegek (akik a vizsgálat nyílttá válása idején betegségmentes állapotban voltak) több mint 60%-a döntött úgy, hogy átvált letrozolra. A végső elemzésbe 1551 olyan nőt vontak be, akik placebóról letrozolra váltottak át az adjuváns tamoxifen kezelés befejezése után, melynek medián időpontja 31 hónap volt (tartomány 12-106 hónap). A letrozol kezelés medián időtartama az átállást követően 40 hónap volt.
A 62 hónapos medián nyomonkövetésnél végzett végső elemzés megerősítette az emlődaganat kiújulási kockázatának csökkenését letrozol kezelés mellett.
8. táblázat: Betegségmentes és teljes túlélés (módosított ITT populáció)
| Medián követési idő 28hónap | Medián követési idő 62hónap1 | |||||
| Letrozol N=2582 | Placebo N=2586 | HR (95%-os CI)2P-érték | Letrozol N=2582 | Placebo N=2586 | HR (95%-os CI)2P-érték | |
| Betegségmentes túlélés3 | ||||||
| Események | 92 (3,6%) | 155 (6,0%) | 0,58 (0,45; 0,76) 0,00003 | 209 (8,1%) | 286 (11,1%) | 0,75 (0,63; 0,89) |
| 4éves DFS ráta | 94,4% | 89,8% | 94,4% | 91,4% | ||
| Betegségmentes túlélés3, beleértve az összmortalitást | ||||||
| Események | 122 (4,7%) | 193 (7,5%) | 0,62 (0,49; 0,78) | 344 (13,3%) | 402 (15,5%) | 0,89 (0,77; 1,03) |
| 5éves DFS ráta | 90,5% | 80,8% | 88,8% | 86,7% | ||
| Távoli metasztázisok | ||||||
| Események | 57 (2,2%) | 93 (3,6%) | 0,61 (0,44; 0,84) | 142 (5,5%) | 169 (6,5%) | 0,88 (0,70; 1,10) |
| Teljes túlélés | ||||||
| Halálesetek | 51 (2,0%) | 62 (2,4%) | 0,82 (0,56; 1,19) | 236 (9,1%) | 232 (9,0%) | 1,13 (0,95; 1,36) |
| Halálesetek4 | - - | - - | - - | 2365 (9,1%) | 1706 (6,6%) | 0,78 (0,64; 0,96) |
| HR = relatív hazárd; CI = konfidencia intervallum 1 Amikor a vizsgálatot 2003-ban nyílttá tették, a randomizált placebo-kar 1551 betegét (az átállításra alkalmasak 60%-át — azaz azokat, akik betegségmentesek voltak) állították át letrozolra a randomizációt követő medián 31.hónapban. Az itt bemutatott analízisek figyelmen kívül hagyják a keresztezett elrendezést. 2 Receptor státusz, nyirokcsomó státusz és a korábbi kemoterápia szerint stratifikálva. 3 A betegségmentes túlélési események protokoll szerinti meghatározása: loco-regionális recidíva, távoli metasztázis vagy ellenoldali emlődaganat. 4 Feltáró analízis, a követési idő az átállítás (ha az megtörtént) napján cenzúrázva a placebo-karon. 5 Medián követési idő 62hónap. 6 Medián követési idő az átállításig (ha az megtörtént) 37hónap. | ||||||
Az MA-17 csont alvizsgálatban, ahol egyidejűleg kalcium és D-vitamin adás történt, a csontsűrűség kezdeti állapothoz viszonyított nagyobb mértékű csökkenését tapasztalták letrozollal, mint placebóval. Az egyetlen, statisztikailag szignifikáns különbség 2év elteltével, a teljes csípő csontsűrűségben volt tapasztalható (letrozol 3,8%-os medián csökkenés vs placebo 2,0%-os medián csökkenés).
Az MA-17 lipid alvizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a letrozol és a placebo között a teljes koleszterinszint, illetve bármely lipidfrakció tekintetében.
Az aktualizált életminőség alvizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a kezelések között a fizikai komponensek összpontszámában vagy a mentális komponensek összpontszámában, de az SF-36 skála egyetlen domén-pontszámában sem. A MENQOL skála tüneteit vizsgálva, a placebo-karhoz képest a letrozol-karon lévő nők közül jelentősen több nyugtalankodott azok miatt a tünetek miatt (általában a kezelés első évében), amelyek az ösztrogénszármazék következményei voltak — hőhullámok és hüvelyszárazság. Az a tünet, ami mindkét karon a legjobban aggasztotta a betegeket, az izomfájdalom volt statisztikailag jelentős különbséget képezve a placebo javára.
Neoadjuváns kezelés
Egy kettős vak vizsgálatban (P024) 337 posztmenopauzában lévő emlődaganatos beteget vontak be, akiket véletlenszerűen vagy 4 hónapos 2,5 mg letrozol kezelésbe, vagy 4 hónapos tamoxifen kezelésbe soroltak be. A vizsgálat megkezdésekor minden betegnek T2-T4c, N0-2, M0, ER és/vagy PgR-pozitív stádiumú tumora volt, és a betegek egyike sem volt alkalmas emlőmegtartó műtétre. A klinikai értékelés alapján 55%-os válaszreakció volt a letrozol-karon, míg ez a tamoxifen-karon 36% volt (P<0,001). Ezt az eredményt következetesen megerősítették ultrahanggal (letrozol 35% vs tamoxifen 25%, P=0,04) és mammográfiával is (letrozol 34% vs tamoxifen 16%, P<0,001). Összesen a letrozol-csoport betegeinek 45%-a, míg a tamoxifen-csoport betegeinek 35%-a (P=0,02) esett át emlőmegtartó kezelésen. A 4hónapos preoperatív kezelési időszak alatt a klinikai értékelés során a letrozollal kezelt betegek 12%-ánál és a tamoxifennel kezelt betegek 17%-ánál észlelték a betegség progresszióját.
Első vonalbeli kezelés
Egy kontrollos, kettős vak vizsgálatot végeztek 2,5mg letrozol és 20mg tamoxifen-kezelés összehasonlítására, melyet posztmenopauzában lévő nők előrehaladott emlődaganatának első vonalbeli kezeléseként alkalmaztak. 907 nő esetében a letrozol előnyösebb volt a tamoxifennél a progresszióig eltelt idő (elsődleges végpont) és a teljes objektív tumorválasz, valamint a kezelés eredménytelenségéig (recidíva) eltelt idő és a klinikai haszon tekintetében is.
Ezeket az eredményeket az 9. táblázat foglalja össze:
9. táblázat Eredmények 32 hónap medián utánkövetési idővel
| Változó | Statisztika | LetrozolN=453 | TamoxifenN=454 | |
| Progresszióig eltelt idő | Medián | 9,4 hónap | 6,0 hónap | |
| (95%-osCI a medián esetében) | (8,9; 11,6 hónap) | (5,4; 6,3 hónap) | ||
| Relatív hazárd (HR) | 0,72 | |||
| (95%-osCI a HR esetében) | (0,62; 0,83) | |||
| P | <0,0001 | |||
| Objektív válasz arány (ORR) | CR+PR | 145 (32%) | 95 (21%) | |
| (95%-osCI az arány esetében) | (28; 36%) | (17; 25%) | ||
| Esélyhányados | 1,78 | |||
| (95%-osCI az esélyhányados esetében) | (1,32; 2,40) | |||
| P | 0,0002 | |||
A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb, a tumorválasz aránya pedig szignifikánsan magasabb volt letrozol mellett függetlenül attól, hogy a betegek kaptak-e adjuváns antiösztrogén kezelést vagy sem. A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt letrozol esetében tekintet nélkül a betegség domináns lokalizációjára. A progresszióig eltelt idő középértéke 12,1hónap volt letrozol és 6,4hónap tamoxifen esetében a kizárólag lágy szöveteket érintő daganatos betegekben és 8,3hónap letrozol és 4,6hónap tamoxifen esetében a zsigeri metasztázisos betegekben.
A vizsgálat elrendezése lehetővé tette a betegek számára, hogy progresszió esetén váltsanak a másik kezelésre vagy kilépjenek a vizsgálatból. A betegek körülbelül 50%-a váltott az ellentétes kezelési karra és a váltások gyakorlatilag a 36. hónapra befejeződtek. A váltásig eltelt idő középértéke 17 hónap (letrozolról tamoxifenre) és 13 hónap (tamoxifenről letrozolra) volt.
Az előrehaladott emlődaganat első vonalbeli kezelésében a Letrozol Phare medián 34 hónapos teljes túlélést eredményezett, összehasonlítva a tamoxifen mellett észlelt 30 hónappal (logrank teszt P=0,53, nem szignifikáns). A letrozol kezelés előnyének elmaradása a teljes túlélés tekintetében a vizsgálat keresztezett elrendezésével magyarázható.
Második vonalbeli kezelés
Két jól kontrollált klinikai vizsgálatban a letrozol két dózisát (0,5 és 2,5mg) hasonlították össze megesztrol-acetáttal, illetve aminoglutetimiddel olyan előzőleg antiösztrogénekkel kezelt posztmenopauzális nőknél, akik előrehaladott emlődaganatban szenvedtek.
A progresszióig eltelt idő tekintetében a különbség nem volt szignifikáns a 2,5mg letrozol és a megesztrol-acetát között (p=0,07). A 2,5mg letrozol szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult, mint a megesztrol-acetát az általános objektív tumorválasz (24% vs. 16%, p=0,04), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p=0,04) tekintetében. A teljes túlélés tekintetében a két csoport között nem volt szignifikáns különbség (p=0,2).
A másik vizsgálatban a tumorválasz tekintetében a két csoport között nem volt szignifikáns különbség (p=0,06). A 2,5mg letrozol szignifikánsan hatásosabb volt, mint az aminoglutetimid a progresszióig eltelt idő (p=0,008), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p=0,003) és a túlélés (p=0,002) tekintetében.
Férfi emlődaganat
A letrozol emlődaganatos férfiaknál történő alkalmazását nem vizsgálták.
Felszívódás
A letrozol gyorsan és teljes mértékben felszívódik az emésztőrendszerből (átlagos abszolút biohasznosulás 99,9%). A táplálék kis mértékben csökkenti a felszívódás sebességét (medián tmax: 1óra éhgyomri állapotban, szemben a teltgyomri 2 órával; átlag Cmax: 129±20,3nmol/l éhgyomri állapotban, szemben a teltgyomri 98,7±18,6nmol/l értékkel), de a felszívódás mértéke (AUC) nem változik. A felszívódási sebességre gyakorolt minimális hatás klinikailag nem jelentős, ezért a letrozol étkezéstől függetlenül bevehető.
Eloszlás
A letrozol 60%-ban kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban albuminhoz (55%). A letrozol koncentrációja a vörösvértestekben a plazma koncentráció 80%-a. 2,5mg 14C-nel jelzett letrozol beadása után a plazmában mért radioaktivitás körülbelül 82%-a változatlan vegyület volt. A metabolitok szisztémás megjelenése tehát alacsony. A letrozol gyorsan és széles körben oszlik el a szövetekben. Látszólagos eloszlási térfogata egyensúlyi (steady state) állapotban körülbelül 1,87±0,47l/kg.
Biotranszformáció
A letrozol fő eliminációs útja egy farmakológiailag inaktív karbinol metabolittá alakulás (Clm=2,1l/h), de ez a máj vérátáramlásához képest (kb. 90l/h) viszonylag lassú. A citokróm P450 3A4 és 2A6 izoenzimjei képesek átalakítani a letrozolt a fenti metabolittá. Minor, nem azonosított metabolitok képződésének és közvetlenül a vese, illetve széklet útján történő kiválasztásának csak csekély szerepe van a letrozol teljes eliminációjában. Egészséges, posztmenopauzában lévő önkéntesekben 2,5mg 14C-nel jelzett letrozol beadását követő két héten belül, a radioaktivitás 88,2±7,6%-a vizeletből és 3,8±0,9%-a a székletből visszanyerhető volt. A 216óra alatt a vizeletből visszanyert radioaktivitás legalább 75%-a (a beadott dózis 84,7±7,8%) a karbinol metabolit glükuronidjának, körülbelül 9%-a két nem azonosított metabolitnak, míg 6%-a a változatlan letrozolnak volt tulajdonítható.
A látszólagos terminális eliminációs felezési idő a plazmában körülbelül 2 nap. Napi 2,5mg adása után az egyensúlyi (steady state) szinteket 2–6 hét alatt éri el. Az egyensúlyi állapot plazma koncentrációi körülbelül hétszer magasabbak az egyszeri 2,5mg-os dózis után mért koncentrációknál, míg 1,5–2-szer magasabbak az egyszeri dózis után mért koncentrációk alapján feltételezett steady-state értékeknél, ami azt jelzi, hogy napi 2,5mg adagolása mellett a letrozol farmakokinetikai tulajdonságai enyhén eltérnek a lineáristól. Mivel az egyensúlyi szintek idővel állandósulnak, ebből arra következtethetünk, hogy a letrozol felhalmozódás nem folyamatos.
Különleges betegcsoportok
Időskorúak
Az életkor nem befolyásolta a letrozol farmakokinetikáját.
Vesekárosodás
Egy 19, eltérő vesefunkcióval rendelkező (24 órás kreatinin clearance 9–116ml/min) önkéntes bevonásával végzett vizsgálatban egyszeri 2,5mg-os dózis beadása után a letrozol farmakokinetikája nem változott.
Májkárosodás
Egy hasonló vizsgálatban, melyet különböző májfunkciójú alanyokkal végeztek, a mérsékelten beszűkült májfunkciójú önkéntesek (Child–Pugh B pontszám) átlagos AUC értékei 37%-kal magasabbak voltak, mint egészségesekben, de ezek még a károsodott májfunkció nélküli alanyok értéktartományán belül estek. Egy másik vizsgálat a letrozol farmakokinetikáját 8májcirrhosisos és súlyosan beszűkült májfunkciójú beteg (Child–Pugh C stádium) esetében hasonlította össze egyszeri orális alkalmazást követően egészséges önkéntesekkel (n=8). A 8 egészséges kontroll adataival összehasonlítva az AUC és a tl/2 95, illetve 187%-kal nőtt. Ezért súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek a letrozol csak óvatosan és a várható kockázat/haszon arány egyéni mérlegelését követően adható.
Gyógyszerészeti jellemzők - LETROZOL 2,5 MG
Tablettamag:
laktóz-monohidrát
mikrokristályos cellulóz
hidegen duzzadó kukoricakeményítő
vízmentes kolloid szilícium-dioxid
A típusú karboximetil-keményítő-nátrium
magnézium-sztearát
Tablettabevonat:
polivinil-alkohol
talkum
titán-dioxid (E171)
makrogol 3350
kinolinsárga alumínium lakk (E 104)
vörös vas-oxid (E172)
fekete vas-oxid (E172)
(OPADRY II 85F32444 Sárga)
Filmtabletták alumínium/PVDC/PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban és dobozban.
A buborékcsomagolás 10 db, 28 db, 30 db, 60 db, 90 db vagy 100 db tablettát tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II/2. csoport.
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi, kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható