BEKEMV 300 MG KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ

eculizumab
NORM0

Komplement gátlók IMMUNSUPPRESSANSOK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

Nincs társadalombiztosítási fedezet egészségbiztosítás által.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszerkészítmény

Térítési korlátozás

Az eszköz közgyógy ellátott betegeknek felírható (gyógyszer és gyse termékek esetén)

Egyéb információk

Gyógyszer neve

BEKEMV 300 MG KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ

Összetétel

Nincs adat.

Gyógyszerészeti forma

koncentrátum oldatos infúzióhoz

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Amgen Technology (Ireland) UC

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2026. 09. 15.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - BEKEMV 300 MG

Javallatok

A BEKEMV

Paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuriában (PNH) szenvedő felnőttek és gyermekek kezelésére javallott. Klinikai hasznot olyan hemolízises betegek esetén igazoltak, akiknél a klinikai tünet(ek) magas betegségaktivitást jelez(tek), attól függetlenül, hogy a beteg kórtörténetében szerepelt-e transzfúzió (lásd 5.1 pont).
Atípusos haemolyticus uraemiás szindróma (aHUS) (lásd 5.1 pont).

Adagolás

A BEKEMV-et csak egészségügyi szakember adhatja be, olyan orvos felügyelete mellett, aki kellő

tapasztalattal rendelkezik hematológiai és vesebetegségekben szenvedő betegek kezelésében.

Azoknál a betegeknél, akik a kórházban beadott infúziót jól tolerálták, megfontolható az infúzió otthoni alkalmazása. Az infúzió otthoni beadásával kapcsolatos döntést egy betegre vonatkozóan a kezelőorvos értékelése és ajánlása alapján kell meghozni. Az otthoni infúziót szakképzett egészségügyi szakember adhatja be.

Adagolás

PNH felnőtteknél

PNH esetében az adagolási rend felnőtt (18 éves vagy idősebb) betegeknél egy 4-hetes kezdeti

szakaszból, valamint egy ezután következő fenntartó szakaszból áll:

Kezdeti szakasz: az első 4 hétben hetente 600 mg BEKEMV 25 -45 perces (35 perc ± 10 perc) intravénás infúzióban beadva.
Fenntartó szakasz: 900 mg BEKEMV 25 –45 perces (35 perc ± 10 perc) intravénás infúzióban az ötödik héten beadva, majd 900 mg BEKEMV 25 –45 perces (35 perc ± 10 perc) intravénás infúzióban 14 ± 2 naponként beadva (lásd 5.1 pont).

aHUS felnőtteknél

Az aHUS-ban az adagolási rend felnőtt betegek (18 éven felüliek) esetében egy 4 hetes kezdeti

szakaszból, majd az ezt követő fenntartó szakaszból áll.
Kezdeti szakasz: 900 mg BEKEMV 25–45 perces (35 perc ± 10 perc) intravénás infúzióban

beadva minden héten az első 4 héten át
Fenntartó szakasz: 1200 mg BEKEMV 25–45 perces (35 perc ± 10 perc) intravénás infúzióban

az ötödik héten beadva, majd ezt követően 1200 mg BEKEMV 25–45 perces (35 perc ± 10 perc) intravénás infúzióban 14 ± 2 naponta beadva (lásd 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők PNH-ban és aHUS-ban

A PNH-ban és aHUS-ban szenvedő, 40 kg vagy afeletti testtömegű gyermek és serdülőkorú betegeket a megfelelő, felnőttek számára készült adagolási javaslat szerint kell kezelni.

A BEKEMV ellenjavalt 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél (lásd 4.3 pont).

A PNH-ban és aHUS-ban szenvedő, 2 évesnél idősebb, 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermek és

serdülőkorú betegek esetében a BEKEMV adagolási rendje az alábbiakból áll:

A beteg testtömege	Kezdeti szakasz	Fenntartó szakasz
30-tól < 40 kg-ig	600 mg hetente, azelső két hétben	900 mg a harmadik héten, majd 900 mg minden második héten
20-tól < 30 kg-ig	600 mg hetente, azelső két hétben	600 mg a harmadik héten, majd 600 mg minden második héten
10-től < 20 kg-ig	600 mg egyszeri dózis az 1. héten	300 mg a második héten, majd 300 mg minden második héten
5-től < 10 kg-ig	300 mg egyszeri dózis az 1. héten	300 mg a második héten, majd 300 mg minden harmadik héten

Az ekulizumabot 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű, PNH-ban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. Az ekulizumab PNH-ban szenvedő és 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermek- és serdülőkorú betegeknél alkalmazandó adagolása megegyezik az aHUS-ban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél alkalmazandó testtömeg alapú adagolási ajánlással. Ekulizumabbal kezelt, aHUS-ban, PNH-ban szenvedő betegek körében rendelkezésre álló farmakokinetikai (PK)/farmakodinámiás (PD) adatok alapján ez a testtömeg alapú adagolási rend gyermek- és serdülőkorú betegeknél várhatóan a felnőtt betegeknél tapasztalt hatásossági és biztonságossági profilhoz hasonlót eredményez.

A BEKEMV kiegészítő adagolására van szükség egyidejű plasmapheresis (PP), plazmacsere (PE) vagy friss fagyasztott plazma infúziója (PI)) alkalmazása esetén az alábbiak szerint:

A plazmaintervenció típusa	A legutóbbi BEKEMV-dózis	Kiegészítő BEKEMV-dózis minden egyes PP/PE/PI alkalmával	A kiegészítő BEKEMV-dózis időzítése
Plasmapheresis vagy plazmacsere	300 mg	300 mg minden egyes plasmapheresis vagy plazmacsere alkalmával	Minden egyes plasmapheresis vagy plazmacsere után60 percen belül
Plasmapheresis vagy plazmacsere	≥ 600 mg	600 mg minden egyes plasmapheresis vagy plazmacsere alkalmával
Friss fagyasztott plazmainfúzió	≥ 300 mg	300 mg friss fagyasztott plazma infúziónként	Minden egyes friss fagyasztott plazma infúzió beadása előtt 60 perccel

Rövidítések: PP/PE/PI = plasmapheresis/plazmacsere/plazmainfúzió

A kezelés ellenőrzése

Az aHUS-ban szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a thromboticus microangiopathia (TMA) jeleit és

tüneteit (lásd 4.4 pont: Az aHUS laboratóriumi ellenőrzése).

A BEKEMV-kezelést a beteg élete végig javasolt folytatni, kivéve, ha a BEKEMV-kezelés befejezése orvosilag indokolt (lásd 4.4 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek

A BEKEMV 65 éves és ennél idősebb betegeknek is adható. Nincsenek arra vonatkozó adatok, hogy az idősebb betegek kezelésekor különleges óvintézkedésekre van-e szükség – bár az ekulizumab e betegcsoportnál végzett alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatok egyelőre korlátozottak.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

A BEKEMV biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél

(lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A BEKEMV nem adható intravénás lökésben vagy bolus injekcióban. A BEKEMV kizárólag a

későbbiekben leírt intravénás infúzió formájában alkalmazható.

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A BEKEMV hígított oldatát felnőtteknek 25 - 45 perces (35 perc ± 10 perc), 18 év alatti (gyermek és serdülőkorú) betegeknek pedig 1 -4 órás intravénás infúzióval kell beadni, a gravitáció elvén működő infúzióval, fecskendős pumpával vagy infúziós pumpával. A betegnek történő beadás során a BEKEMV hígított oldatát nem szükséges a fénytől védeni.

A betegeket az infúziót követő egy órában megfigyelés alatt kell tartani. Ha a BEKEMV alkalmazása alatt valamilyen nemkívánatos esemény alakul ki, az infúzió adása az orvos megítélése alapján lassítható vagy leállítható. Ha az infúzió adását lassítják, az infúzió beadásának teljes ideje nem haladhatja meg a két órát felnőttek, illetve a négy órát 18 év alatti gyermek és serdülőkorú betegek esetében.

Az infúziók otthoni alkalmazását alátámasztó biztonságossági adatok korlátozottak. Az otthoni környezetben további óvintézkedések javasoltak, mint például az infúziós reakciók vagy az anafilaxia kezelésére szükséges sürgősségi ellátás rendelkezésre állása.

Az infúziós reakciókat a 4.4 és 4.8 pontok írják le.

Ellenjavallatok

Az ekulizumabbal vagy a készítmény bármely, a 6.1 pontban felsorolt segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A BEKEMV ellenjavallt örökletes fruktózintoleranciában (HFI) szenvedő betegeknél. A kezelés megkezdése előtt a HFI-t ki kell zárni az életkornak megfelelő klinikai tényezők alapján (lásd 4.4 pont).

A BEKEMV ellenjavallt csecsemőknél és 2 évnél fiatalabb gyermekeknél, mivel az örökletes fruktózintolerancia (HFI) diagnózisát náluk esetleg még nem állapították meg (lásd 4.4 pont).

A BEKEMV-kezelést tilos megkezdeni azoknál a betegeknél (lásd 4.4 pont):

akiknél megoldatlan Neisseria meningitidis fertőzés áll fenn;
akik jelenleg nincsenek beoltva Neisseria meningitidis ellen, kivéve ha megfelelő antibiotikummal folytatott profilaktikus kezelésben részesülnek a vakcinációt követő 2 hét lejártáig.

Figyelmeztetések

Nem várható, hogy a BEKEMV befolyásolja a PNH-ban szenvedő betegek anaemiájának aplasticus

komponensét. Meningococcus-fertőzés

Hatásmechanizmusából adódóan a BEKEMV növeli a beteg érzékenységét meningococcus (Neisseria meningitidis) fertőzéssel szemben. Meningococcus betegséget bármilyen szerocsoport okozhat. A fertőzés kockázatának csökkentése érdekében minden beteget vakcinálni kell legalább 2 héttel a BEKEMValkalmazása előtt, kivéve, ha a BEKEMV-terápia elhalasztásának kockázata felülmúlja a meningococcus-fertőzés kialakulásának kockázatát. Azoknak a betegeknek, akik a tetravalens meningococcus elleni oltás után kevesebb, mint 2 héttel kezdik meg a BEKEMV-kezelést, az oltást követő 2 hét lejártáig megfelelő profilaktikus antibiotikum-kezelést kell kapniuk. A meningococcus gyakori patogén szerotípusai által okozott fertőzések megelőzésére az összes rendelkezésre álló szerotípus, köztük az A, C, Y, W 135 és B elleni vakcinák ajánlottak. A betegek oltását, illetve újraoltását az aktuálisan érvényes nemzeti vakcinálási irányelveknek megfelelően kell végezni.

Az oltás tovább fokozhatja a komplementaktivációt. Ennek következtében a komplement-mediált betegségekben, köztük a PNH-ban és aHUS-ban szenvedő betegek az alapbetegségük okozta panaszok és tünetek fokozódását tapasztalhatják, például haemolysist (PNH) és TMA-t (aHUS). Ezért az ajánlott vakcináció után szorosan ellenőrizni kell a betegeknél a betegség tüneteit.

A vakcinálás nem feltétlenül elegendő a meningococcus-fertőzés megelőzéséhez. Az antibakteriális szerek helyes alkalmazásáról szóló hivatalos útmutatókat figyelembe kell venni. Súlyos vagy halálos meningococcus-fertőzésekről számoltak be ekulizumabbal kezelt betegeknél. Ekulizumabbal kezelt betegeknél a meningococcus-fertőzések gyakori megnyilvánulási formája a sepsis (lásd 4.8 pont). A meningococcus-fertőzés korai jeleinek észlelése érdekében minden beteg állapotát nyomon kell követni, a fertőzés gyanúja esetén a beteget azonnal meg kell vizsgálni, és szükség szerint megfelelő antibiotikumokkal kell kezelni. A betegeket tájékoztatni kell ezekről a jelekről és tünetekről, valamint az azonnali orvosi segítség kérésének lépéseiről. Az orvosnak meg kell beszélnie a betegekkel a BEKEMV-kezelés előnyeit és kockázatait, és el kell látnia őket egy betegeknek szóló útmutatóval és egy betegkártyával (a leírást lásd a Betegtájékoztatóban).

Egyéb szisztémás fertőzések

Hatásmechanizmusa miatt a BEKEMV-kezelést az aktív szisztémás fertőzésekben szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni. A betegek hajlamosabbak lehetnek fertőzésekre, különösen a Neisseria és a tokos baktériumok által okozott fertőzésekre. Neisseria speciesek (a Neisseria meningitidis kivételével) által okozott súlyos fertőzésekről, köztük disszeminált gonococcus fertőzésekről számoltak be.

A betegeket tájékoztatni kell a Betegtájékoztató alapján, hogy tudatában legyenek a súlyos fertőzések lehetőségének, valamint ismerjék azok jeleit és tüneteit. Az orvosoknak fel kell hívniuk a betegek figyelmét a gonorrhoea megelőzésére.

Infúziós reakciók

A BEKEMV beadása infúziós reakciókat vagy immunogenitást válthat ki, ami allergiás vagy túlérzékenységi reakciókat eredményezhet (beleértve az anafilaxiát). A klinikai vizsgálatokban egy (0,9%) refrakter generalizált myasthenia gravisban (gMG) szenvedő betegnél fordult elő olyan infúziós reakció, ami miatt az ekulizumab adását meg kellett szakítani. A PNH és aHUS betegek egyikénél sem jelentkezett olyan infúziós reakció, amely az ekulizumab adásának megszakítását tette volna szükségessé. A BEKEMV adását minden olyan betegnél meg kell szakítani, akinél súlyos infúziós reakció alakul ki, és a beteget megfelelő orvosi kezelésben kell részesíteni.

Immunogenitás

Az ekulizumab-kezelés alatt kialakulhat az ekulizumab elleni antitestek termelődése. Az antitestek termelődése és a klinikai válasz, illetve a nemkívánatos események között nem figyeltek meg egyértelmű összefüggést.

Immunizálás

A BEKEMV-kezelés megkezdése előtt ajánlott, hogy a PNH-ban és aHUS-ban szenvedő betegeknél az alkalmazandó immunizálási iránymutatásoknak megfelelően kezdjék meg az immunizálást. Ezen felül minden beteget vakcinálni kell meningococcus-fertőzés ellen legalább 2 héttel a BEKEMV alkalmazása előtt, kivéve, ha a BEKEMV-terápia elhalasztásának kockázata felülmúlja a meningococcus-fertőzés kialakulásának kockázatát. Azoknak a betegeknek, akik tetravalens meningococcus elleni oltás után kevesebb, mint 2 héttel kezdik meg a BEKEMV-kezelést, az oltást követő 2 hét lejártáig megfelelő profilaktikus antibiotikum-kezelésben kell részesülniük. A meningococcus gyakori patogén szerotípusai által okozott fertőzések megelőzésére az összes rendelkezésre álló szerotípus, köztük az A, C, Y, W 135 és B elleni vakcinák ajánlottak. A betegek oltását, illetve újraoltását az aktuálisan érvényes nemzeti vakcinálási irányelveknek megfelelően kell végezni (lásd Meningococcus-fertőzés).

A 18 évnél fiatalabb betegeket be kell oltani Haemophylus influenzae és pneumococcus fertőzés ellen, és minden egyes korcsoportban szigorúan be kell tartani az országos védőoltási ajánlásokat.

Antikoaguláns kezelés

A BEKEMV-kezelés nem befolyásolja az antikoaguláns kezelést.

A PNH laboratóriumi ellenőrzése

A BEKEMV-kezelés alatt álló PNH betegeknél az LDH-szintjének mérésével az intravascularis hemolízis kialakulását nyomon kell követni, és a fenntartó szakaszban szükség lehet a 14 ± 2 naponta végzett ajánlott adagolási rendben alkalmazott adag módosítására (legfeljebb 12 naponta).

Az aHUS laboratóriumi ellenőrzése

A BEKEMV-kezelés alatt álló, aHUS-ban szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a thromboticus microangiopathia esetleges kialakulását a thrombocytaszám, a szérum LDH-szint és a szérum kreatintinszint mérésével, és a fenntartó szakaszban szükség lehet a 14 ± 2 napos ajánlott adagolási rend módosítására (legfeljebb 12 naponta).

A kezelés megszakítása PNH-ban szenvedő betegek esetében

Amennyiben a PNH-ban szenvedő beteg megszakítja a BEKEMV-kezelést, akkor szorosan ellenőrizni kell, hogy jelentkeznek-e súlyos intravascularis hemolízis jelei és tünetei. Súlyos fokú hemolízist jelent, ha a szérum LDH-szintje meghaladja a kezelés előttit, valamint ha a következők bármelyike fennáll: a PNH klón méretének 25%-ot meghaladó abszolút mértékű csökkenése (a transzfúzió okozta hígítás hiányában) egy hét vagy rövidebb idő alatt; < 5 g/dl hemoglobinszint vagy annak > 4 g/dl mértéket meghaladó csökkenése egy hét vagy rövidebb idő alatt; angina pectoris; a mentális státusz változása; a szérum kreatininszint 50%-os emelkedése; illetve trombózis. Minden BEKEMV-kezelést befejező beteget legalább 8 héten át ellenőrizni kell, hogy jelentkezik-e súlyos fokú hemolízis vagy más reakció.

Ha a BEKEMV-kezelés megszakítása után súlyos hemolízis jelentkezik, a következő eljárások/kezelések alkalmazása megfontolandó: transzfúzió (vörösvértest- vagy vvt-szuszpenzióval) vagy vércsere, ha flow-citometriával mérve a PNH vvt-ek aránya az összes vvt-hez képest > 50%; véralvadásgátlás; kortikoszteroidok; illetve a BEKEMV-kezelés visszaállítása. A PNH-ra vonatkozó klinikai vizsgálatokban 16 betegnél szakították meg az ekulizumab-kezelést. Súlyos hemolízist nem figyeltek meg.

A kezelés megszakítása aHUS-ban szenvedő betegek esetében

Néhány betegnél thromboticus microangiopathia (TMA) szövődményeit figyelték meg az ekulizumab-kezelés abbahagyása után már 4 héttel és legfeljebb a 127. hétig. A kezelés abbahagyását csak akkor kell megfontolni, ha az orvosilag indokolt.

Az aHUS klinikai vizsgálatokban 61 beteg (21 gyermekkorú beteg) hagyta abba az ekulizumab-kezelést; a medián utánkövetési idő 24 hét volt. A kezelés abbahagyása után 12 betegnél 15 súlyos thromboticus microangiopathiás (TMA) szövődményt figyeltek meg, valamint 2 súlyos TMA szövődmény lépett fel további 2 olyan betegnél, akik az ekulizumab engedélyezett adagolási rendjétől eltérő, csökkentett adagban kapták az ekulizumabot (lásd 4.2 pont). A súlyos TMA szövődmények fellépése a betegeknél független volt attól, hogy rendelkeztek-e azonosított genetikai mutációval, nagy kockázatú polimorfizmussal vagy autoantitesttel. Ezeknél a betegeknél további súlyos egészségügyi szövődmények léptek fel, köztük a veseműködés súlyos fokú romlása, a betegséggel összefüggésben történt hospitalizáció, valamint progresszió dialízist igénylő végstádiumú vesebetegségig. Egy betegnél jelentkezett progresszió végstádiumú vesebetegségig annak ellenére, hogy leállítását követően az ekulizumab alkalmazását újrakezdték.

Amennyiben egy aHUS-ban szenvedő beteg abbahagyja a BEKEMV-kezelést, a betegnél szorosan ellenőrizni kell a súlyos thromboticus microangiopathiás szövődmények okozta panaszokat és tüneteket. Az aHUS-ban szenvedő betegeknél a BEKEMV-kezelés leállítását követően nem feltétlenül elégséges a beteg ellenőrzése a súlyos thromboticus microangiopathiás szövődmények előrejelzésére vagy megelőzésére.

A kezelés abbahagyása után kialakuló súlyos thromboticus microangiopathiás szövődmények az alábbiak szerint határozhatók meg: (i) az alábbi értékek közül bármelyik kettő észlelése vagy bármely egy érték ismételt észlelése: a thrombocytaszám legalább 25%-os vagy nagyobb mértékű csökkenése a BEKEMV-kezelés kezdetén fennálló vagy a kezelés során észlelt maximális thrombocytaszámhoz képest; a szérum kreatininszint 25%-os vagy nagyobb mértékű emelkedése a BEKEMV-kezelés kezdetén fennálló vagy a kezelés során észlelt minimális szinthez képest; vagy a szérum LDH-szint 25%-os vagy nagyobb mértékű emelkedése a BEKEMV-kezelés kezdetén fennálló vagy a kezelés során észlelt minimális szinthez képest; illetve (ii) a következők bármelyike: a mentális állapotban bekövetkező változás vagy görcsrohamok; angina vagy dyspnoe; vagy thrombosis.

Ha a BEKEMV-kezelés abbahagyása után súlyos thromboticus microangiopathiás szövődmények jelentkeznek, meg kell fontolni a BEKEMV-kezelés újrakezdését, PE/PI-vel végzett támogató kezelést vagy megfelelő szervspecifikus támogató intézkedéseket, beleértve a veseműködés támogatását dialízissel, a légzés támogatását gépi lélegeztetéssel vagy az antikoaguláns kezelést.

Oktatási anyagok

A BEKEMV-et felírni szándékozó valamennyi orvos köteles gondoskodni arról, hogy megismerje az egészségügyi szakembereknek szóló útmutatót. Az orvosoknak meg kell beszélniük a BEKEMV-kezelés előnyeit és kockázatait a betegekkel, és át kell adniuk számukra egy betegeknek szóló útmutatót és egy betegkártyát.

A betegeket utasítani kell, hogy amennyiben láz, lázzal kísért fejfájás és/vagy tarkómerevség vagy fényérzékenység lép fel, azonnal orvoshoz kell fordulniuk, mert ezek a jelek meningococcus okozta fertőzésre utalhatnak.

Ismert hatású segédanyagok

Szorbit

Ez a gyógyszer 50 mg szorbitot (E420) tartalmaz milliliterenként. Örökletes fruktózintoleranciában (HFI) szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható. Két évesnél idősebb, HFI-ben szenvedő személyeknél kialakul egy spontán idegenkedés a fruktóztartalmú ételektől, és ez tünetek (hányás, emésztőrendszeri zavarok, apátia, valamint a testmagasság és a testtömeg megfelelő fejlődésének az elmaradása) megjelenésével társulhat. Ezért a BEKEMV alkalmazása előtt minden betegnél fel kell venni a HFI-vel kapcsolatos tünetek részletes kórtörténetét. Az esetleges fruktózintolerancia gyanúja esetén alkalmazott infúziót azonnal le kell állítani, a normál vércukorszintet helyre kell állítani, és a szervfunkciókat intenzív kezeléssel stabilizálni kell (lásd 4.3 pont).

Csecsemőknél és fiatal gyermekeknél (2 éves kor alatt) még diagnosztizálatlan örökletes fruktózintolerancia állhat fenn. Az intravénásan alkalmazott szorbit-/fruktóztartalmú gyógyszerek életveszélyesek lehetnek, és ennél a betegcsoportnál ellenjavalltak (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Nátrium

A BEKEMV injekciós üvegek kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaznak dózisonként,

azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. 5%-os glükózoldattal hígítva a gyógyszer gyakorlatilag

„nátriummentes”.

A 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval való hígítást követően a gyógyszer 0,34 g nátriumot tartalmaz a maximális 180 ml-enkénti dózis esetén, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 17%-ának felnőtteknél.

A 4,5 mg/ml-es (0,45%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval való hígítást követően a gyógyszer 0,18 g nátriumot tartalmaz a maximális 180 ml-enkénti dózis esetén, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 9%-ának felnőtteknél.

Poliszorbát 80

Ez a gyógyszer 3,0 mg poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz injekciós üvegenként (30 ml-es injekciós üveg), ami felnőtteknél és 10 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél a maximális dózisnál legfeljebb 0,3 mg/ttkg-nak, 5–10 kg testtömegű gyermekeknél pedig legfeljebb 0,6 mg/ttkg-nak felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A rituximab komplementfüggő citotoxicitására kifejtett

lehetséges gátló hatása alapján az ekulizumab csökkentheti a rituximab várt farmakodinámiás hatásait.

A plazmacseréről (PE), a plasmapheresisről (PP) és a friss fagyasztott plazmainfúzióról (PI) kimutatták, hogy csökkentik az ekulizumab szérumszintjeit. Ilyen körülmények között kiegészítő ekulizumab-dózis alkalmazása szükséges. Egyidejű PE, PP vagy PI kezelésre vonatkozó útmutatásért lásd a 4.2 pontot.

Ekulizumab és intravénás immunglobulin (IVIg) együttes alkalmazása az ekulizumab hatásosságát csökkentheti. Az ekulizumab hatásosságának csökkenését gondosan monitorozni kell.

Ekulizumab és neonatális Fc-receptor (FcRn) gátlók egyidejű alkalmazása csökkentheti a szisztémás expozíciókat és az ekulizumab hatásosságát. Az ekulizumab hatásosságának csökkenését gondosan monitorozni kell.

Terhesség

Fogamzóképes korú nők esetében megfelelő fogamzásgátlás alkalmazása mérlegelendő a terhesség megelőzésére az ekulizumab-kezelés alatt és az utolsó adagját követően legalább 5 hónapon át.

Terhesség

Ekulizumabbal kezelt terhes nők esetében megfelelően kontrollált vizsgálatok nem állnak rendelkezésre. Az ekulizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy az ekulizumabnak nincs malformatív vagy föto/neonatális toxikus hatása. Ugyanakkor a jól kontrollált vizsgálatok hiánya miatt ez a kérdés továbbra sem tisztázott. Ezért terhes nőknél az ekulizumabbal végzett kezelés megkezdése előtt és alatt egyéni előny/kockázat elemzés elvégzése javasolt. Amennyiben a terhesség alatt ilyen kezelést tartanak szükségesnek, az anya és a magzat állapotának szoros monitorozása javasolt a helyi irányelveknek megfelelően.

Az ekulizumabbal reprodukciós állatkísérleteket nem végeztek (lásd 5.3 pont).

Ismert, hogy a humán IgG átjut a humán placenta gáton, így az ekulizumab potenciálisan terminális komplement-gátlást okozhat a magzati keringésben. Ezért a BEKEMV-et a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.

Szoptatás

A szoptatott újszülöttre/csecsemőre kifejtett hatás nem várható, mivel a rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy az ekulizumab nem választódik ki a humán anyatejbe. Ugyanakkor a rendelkezésre álló adatok korlátozottsága miatt a szoptatás fejlődésre és egészségre kifejtett előnyös hatásai mellett az anya ekulizumab-kezelésének klinikai szükségességét, valamint a szoptatott csecsemőnél az ekulizumab alkalmazásából vagy az anya alapbetegségéből eredő lehetséges nemkívánatos hatásokat is mérlegelni kell.

Termékenység

Az ekulizumabbal a termékenységre vonatkozóan nem végeztek specifikus vizsgálatokat.

Vezetés

A BEKEMV nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek

kezeléséhez szükséges képességeket.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A biztonságosságot alátámasztó adatok 33 klinikai vizsgálatból származnak, amelyekbe komplement-mediált betegségekben szenvedő betegpopulációból, beleértve a PNH-t, az aHUS, a refrakter generalizált myasthenia gravist (gMG) és a neuromyelitis optica spektrumbetegséget (NMOSD) is, 1555 ekulizumabbal kezelt beteget vontak be. A leggyakoribb mellékhatás a fejfájás (legtöbbször az adagolás kezdeti szakaszában fordult elő) volt, és a legsúlyosabb mellékhatás a meningococcus-fertőzés volt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az 1. táblázat tartalmazza a spontán jelentésekből származó és az ekulizumabbal végzett befejezett klinikai vizsgálatok, köztük a PNH-, aHUS-, refrakter gMG- és NMOSD-vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat. Az ekulizumab alkalmazása mellett észlelt nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori

(≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), illetve nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) gyakoriságú mellékhatások felsorolása szervrendszerenként osztályozva és az alkalmazandó kifejezések használatával történt. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

táblázat. Az ekulizumabbal végzett klinikai vizsgálatokba bevont, PNH-ban, aHUS-ban, refrakter gMG-ban és NMOSD-ben szenvedő betegeknél, valamint a forgalomba hozatal utáni alkalmazás kapcsán jelentett mellékhatások

MedDRA Szervrendszer	Nagyon gyakori (≥ 1/10)	Gyakori(≥ 1/100 – < 1/10)	Nem gyakori(≥ 1/1000 –< 1/100)	Ritka(≥ 1/10 000 –< 1/1000)	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre állóadatokból nem állapítható meg)
Fertőző betegségek és parazitafertőzé sek		Pneumonia, felső légúti fertőzés, bronchitis, nasopharyngitis, húgyúti fertőzés, ajakherpesz	Meningococcus-fertőzés^b, sepsis,septicus sokk, peritonitis,alsó légúti fertőzés, gombás fertőzés, vírusfertőzés, abscessus^a, cellulitis, influenza, gastrointestinalis fertőzés,cystitis, fertőzés, sinusitis, gingivitis	Aspergillus-fertőzés^c, bakteriális arthritis^c, urogenitalis gonococcus-fertőzés Haemophilus fertőzés,impetigo
Jó-,rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat éspolipokat is)				Melanoma malignum, myelodysplasiás szindróma
Vérképzőszervi és nyirokrendszer i betegségek és tünetek		Leukopenia, anaemia	Thrombocytopenia, lymphopenia	Haemolysis*, kóros véralvadási faktor, vörösvértest-agglutináció, coagulopathia
Immunrendsze ri betegségek és tünetek			Anaphylaxiás reakció, túlérzékenység
Endokrin betegségek és tünetek				Graves–Basedow-kór
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek			Étvágycsökkenés
Pszichiátriai kórképek		Álmatlanság	Depresszió, szorongás, hangulatingadozás ok, alvászavar	Szokatlan álmok

MedDRA Szervrendszer	Nagyon gyakori (≥ 1/10)	Gyakori(≥ 1/100 – < 1/10)	Nem gyakori(≥ 1/1000 –< 1/100)	Ritka(≥ 1/10 000 –< 1/1000)	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nemállapítható meg)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Szédülés	Paraesthesia, tremor, dysgeusia, ájulás
Szembetegsége k és szemészeti tünetek			Homályos látás	Conjunctiva irritáció
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			Tinnitus, vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Palpitatio
Érbetegségek és tünetek		Hypertonia	Accelerált hypertonia, hypotonia, hőhullámok, vénabetegségek	Haematoma
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Köhögés, oropharyngealis fájdalom	Dyspnoe, orrvérzés, torokirritáció, orrdugulás, orrfolyás
Emésztőrendsz eri betegségek és tünetek		Hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom	Obstipatio, dyspepsia, hasi distensio	Gastrooesophagealis reflux, gingivafájdalom
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz, glutamát-oxálacetát-transzamináz és gamma-glutamiltranszferáz értékek	Icterus	Májkárosodás^d
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Bőrkiütés, pruritus, alopecia	Urticaria, erythema, petechiák, fokozott verejtékezés, száraz bőr, dermatitis	A bőrdepigmentációja

MedDRA Szervrendszer	Nagyon gyakori (≥ 1/10)	Gyakori(≥ 1/100 – < 1/10)	Nem gyakori(≥ 1/1000 –< 1/100)	Ritka(≥ 1/10 000 –< 1/1000)	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nemállapítható meg)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Ízületi fájdalom, izomfájdalom, végtagfájdalom	Izomgörcsök, csontfájdalom, hátfájás, nyakfájdalom	Trismus,ízületi duzzanat
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			Vesekárosodás, dysuria, haematuria
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek			Spontán erekció	Menstruációs zavarok
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Láz, fáradékonyság, influenzaszerű betegség	Oedema, mellkasi diszkomfort, gyengeség,mellkasi fájdalom, fájdalom az infúzió helyén,hidegrázás	Extravasatio, paraesthesia az infúzió helyén, melegségérzés
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei			Csökkent haematocrit és haemoglobin értékek	Pozitív Coombs-teszt^c
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények		Az infúzióval kapcsolatos reakció

Bevont vizsgálatok: asztma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), dermatomyositis (C99-006), refrakter gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), neuromyelitis optica spektrumbetegség (ECU-NMO-301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), psoriasis (C99-007), RA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA

verzió 26.1.

*Lásd „Válogatott mellékhatások leírása”.

a Az abscessus a preferált kifejezések (PT, preferred terms) következő csoportját foglalja magába: végtagi abscessus, colon abscessus, renalis abscessus, subcutan abscessus, periodontalis abscessus, hepaticus abscessus, perirectalis abscessus, rectalis abscessus.

b A meningococcus-fertőzés a preferált kifejezések következő csoportját foglalja magába: meningococcus-fertőzés, meningococcus sepsis, meningococcus meningitis.

c A forgalomba hozatalt követő jelentésekben azonosított mellékhatások.

d A gyakoriság a rendelkezésre álló posztmarketing adatokból nem állapítható meg.

Válogatott mellékhatások leírása

A legsúlyosabb mellékhatás az összes klinikai vizsgálatban a meningococcus sepsis volt, amely ekulizumabbal kezelt betegeknél a meningococcus-fertőzések gyakori megnyilvánulási formája (lásd 4.4 pont).

Neisseria speciesek okozta egyéb esetekről is beszámoltak, köztük Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, Neisseria spp (külön megjelölés nélkül) okozta sepsisről.

Ekulizumab elleni antitesteket mutattak ki PNH betegeknél és aHUS betegeknél. Mint minden fehérje esetén, az ekulizumab-kezelés alatt is immunogenitás alakulhat ki.

PNH-ban végzett klinikai vizsgálatok során haemolysis esetekről számoltak be kihagyott vagy késve

alkalmazott ekulizumab-adagok kapcsán (lásd 4.4 pont).

aHUS-ban végzett klinikai vizsgálatok során thromboticus microangiopathia szövődményeiről

számoltak be kihagyott vagy késve alkalmazott ekulizumab-adagok esetén (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az M07-005 PNH vizsgálatba bevont, PNH-ban szenvedő gyermekek és serdülők (11 évesnél idősebb, 18 évesnél fiatalabb) esetében a biztonságossági profil hasonló volt a PNH-ban szenvedő felnőtt betegeknél megfigyelthez. A gyermek és serdülőkorú betegeknél jelentett leggyakoribb mellékhatás a fejfájás volt.

A C08-002, C08-003, C09-001r és C10-003 számú aHUS-vizsgálatokban részt vevő, aHUS-ban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél (2 hónaposnál idősebb és 18 évesnél fiatalabb) a biztonságossági profil hasonlónak mutatkozott az aHUS-ban szenvedő felnőtt betegekéhez. A biztonságossági profil a gyermek- és serdülőkorú betegek különböző korcsoportjaiban hasonló volt.

Egyéb különleges betegcsoportok

Idősek

A refrakter gMG-ban szenvedő idős (≥ 65 éves) és fiatalabb (< 65 éves) betegek között nem számoltak

be általános különbségekről (lásd 5.1 pont).

Egyéb betegségekben szenvedő betegek

Más klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatok

Alátámasztó biztonsági adatok 12 befejezett klinikai vizsgálatból állnak rendelkezésre, amelyekben a PNH-tól, az aHUS-tól, a refrakter mMG-tól, illetve a NMOSD-től eltérő, egyéb betegségekben szenvedő betegcsoportban 934 beteget kezeltek ekulizumabbal. Egy diagnosztizált idiopátiás membranosus glomerulonephropathiában szenvedő, védőoltásban nem részesült betegnél meningococcus okozta agyhártyagyulladás alakult ki. A PNH-n, aHUS-on, a refrakter gMG-on vagy NMOSD-en kívüli egyéb betegségben szenvedő betegeknél jelentett gyógyszermellékhatások hasonlóak voltak a PNH-ban, aHUS-ban, a refrakter gMG-ban vagy a NMOSD-ben szenvedő betegeknél jelentettekhez (lásd fent az 1. táblázatot). Ezekből a klinikai vizsgálatokból nem derült fény specifikus gyógyszermellékhatásokra.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Túladagolásról egyik klinikai vizsgálatban sem számoltak be.

Farmakológiai tulajdonságok - BEKEMV 300 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Komplementinhibitorok, ATC kód: L04AJ01

A BEKEMV egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu/) érhető el.

A BEKEMV egy rekombináns humanizált monoklonális IgG^2/4k antitest, amely kötődik a humán C5 komplement proteinhez, és gátolja a terminális komplement aktiválását. A BEKEMV antitest humán konstans régiókat, valamint egéreredetű komplementaritást-meghatározó régiókat tartalmaz, amelyek a humán könnyű- és nehézlánc variábilis régiókból álló keretre vannak ültetve. A BEKEMV két,

448 aminosavból álló nehéz láncból és két, 214 aminosavból álló könnyű láncból áll; molekulasúlya

kb. 148 kD.

A BEKEMV-et egy CHO (Chinese Hamster Ovary, kínai hörcsög petefészek) sejtvonal állítja elő, és tisztítása affinitás-, illetve ioncserélő kromatográfiával történik. A gyógyszer előállításának részét képezik a specifikus vírus inaktiváló és eltávolító lépések.

Hatásmechanizmus

Az ekulizumab, a BEKEMV hatóanyaga egy terminális komplement inhibitor, amely nagy affinitással, specifikusan kötődik a C5 komplementfehérjéhez, ezáltal meggátolja, hogy az C5a és C5b egységekre hasadjon, és megakadályozza a C5b-9 terminális komplement komplex kialakulását. Az ekulizumab megőrzi a komplementaktiváció korai komponenseit, amelyek nélkülözhetetlenek a mikroorganizmusok opszonizációjához és az immunkomplexek kiürüléséhez.

PNH-ban szenvedő betegeknél a BEKEMV-kezelés a kontrollálatlan terminális komplementaktivációt, valamint a következményes komplementmediált intravascularis haemolysist gátolja.

A PNH-ban szenvedő legtöbb betegnél az ekulizumab körülbelül 35 mikrogramm/ml-es szérumkoncentrációja elegendő a terminális komplement által mediált intravascularis hemolízis gyakorlatilag teljes gátlásához.

PNH-ban a BEKEMV krónikus alkalmazása a komplementmediált haemolyticus aktivitás gyors és tartós csökkenését eredményezte.

Az aHUS-ban szenvedő betegeknél az ekulizumab-kezelés gátolja a kontrollálatlan terminális komplementaktivációt, valamint a következményes komplementmediált thromboticus microangiopathiát. Az ekulizumabbal kezelt betegek mindegyikénél gyorsan és tartósan csökkent a terminális komplementaktivitás, amikor az ajánlottaknak megfelelően alkalmazták a gyógyszert.

Körülbelül 50-100 mikrogramm/ml-es ekulizumab szérumkoncentráció minden aHUS-ban szenvedő beteg esetében elegendő a terminális komplementaktivitás gyakorlatilag teljes gátlásához.

Az ekulizumab aHUS-ban történő krónikus alkalmazása a komplementmediált thromboticus

microangiopathia gyors és tartós csökkenését eredményezte.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria

Az ekulizumab biztonságosságát és hatásosságát hemolízissel járó PNH betegekben egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 26 hetes vizsgálattal (C04-001) értékelték. Egy másik egykaros 52 hetes vizsgálat (C04-002) során, valamint egy hosszú távra kiterjesztett vizsgálatban (E05-001) is kezeltek ekulizumabbal PNH betegeket. A betegek az ekulizumab -kezelés előtt meningococcus védőoltásban részesültek. Az ekulizumab adagja minden vizsgálatban 4 héten át, 7 ± 2 naponta 600 mg volt, amit

7 ± 2 nappal később 900 mg követett, majd a vizsgálat végéig 14 ± 2 naponta 900 mg volt a dózis. Az ekulizumabot 25 - 45 percen (35 perc ± 10 perc) át tartó intravénás infúzióként adták be. Egy megfigyeléses, beavatkozással nem járó, nyilvántartás-alapú vizsgálatot is indítottak PNH betegeknél (M07-001) a PNH természetes lefolyásának, illetve az ekulizumab-kezelés klinikai kimenetelének jellemzésére.

A C04-001 (TRIUMPH) vizsgálatban olyan a PNH betegek kerültek véletlenszerűen a ekulizumab-(n = 43) vagy a placebo-csoportba (n = 44), akik legalább 4 transzfúzióban részesültek az előző

12 hónap során, a flow-citometria legalább 10% PNH VVT-et és legalább 100 000/mikroliter thrombocytaszámot igazolt. Randomizálás előtt minden beteg átesett a kezdeti megfigyelési időszakon, amely során igazolták a vvt-transzfúzió szükségességét, és meghatározták azt a hemoglobin-koncentrációt (az „alapértéket”), amely meghatározza az egyes betegek hemoglobin stabilitását és a transzfúzió kimenetelét. A hemoglobin alapérték tüneteket mutató betegekben legfeljebb 9 g/dl, tünetmentes betegekben legfeljebb 7 g/dl volt. Az elsődleges hatásossági végpont a hemoglobinérték stabilizálódása (azok a betegek, akiknél a hemoglobinkoncentráció az alapérték felett maradt, és elkerülték a vvt-transzfúziót a teljes 26 hetes időszak alatt), valamint a vértranszfúzió igény volt. Releváns másodlagos végpont volt a fáradtság és az egészséggel összefüggő életminőség.

A hemolízist főként a szérum LDH-szint mérésével, a PNH vvt-k arányát pedig flow-citometriával ellenőrizték. Azok a betegek, akik a vizsgálat megkezdésekor véralvadásgátló, illetve szisztémás kortikoszteroid készítményeket kaptak, folytatták ezeket a kezeléseket. A fő jellemzők a vizsgálat megkezdésekor kiegyenlítettek voltak (lásd a 2. táblázatot).

A C04-002 (SHEPHERD) nem kontrollos vizsgálatban azok a PNH betegek, akik az utolsó 24 hónap során legalább egyszer transzfúziót kaptak, és thrombocytaszámuk legalább 30 000 volt mikroliterenként, 52 hétig tartó ekulizumab-kezelésben részesültek. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek közül véralvadásgátlót a betegek 63%-a, szisztémás kortikoszteroidokat a betegek 40%-a szedett. A vizsgálat megkezdésekor észlelt jellemzőket a 2. táblázat foglalja össze.

táblázat. A betegek demográfiai adatai és jellemzői a C04-001 és C04-002 számú vizsgálatban

	C04-001		C04-002
Paraméter	Placebon = 44	Ekulizumabn = 43	Ekulizumabn = 97
Átlagéletkor (SD)	38,4 (13,4)	42,1 (15,5)	41,1 (14,4)
Nem – nő (%)	29 (65,9)	23 (53,5)	49 (50,5)
Korábban előfordult aplasztikus anémiavagy myelodysplasiás szindróma (%)	12 (27,3)	8 (18,7)	29 (29,9)
Egyidejűleg alkalmazott véralvadásgátlók(%)	20 (45,5)	24 (55,8)	59 (61)
Egyidejűleg alkalmazott szteroidok/Immunszuppresszív kezelések (%)	16 (36,4)	14 (32,6)	46 (47,4)
Megszakított kezelés	10	2	1
PRBC [vörösvértest-koncentrátum, packed red blood cells)] az előző 12 hónapban (medián [Q1, Q3])	17,0 (13,5, 25,0)	18,0 (12,0, 24,0)	8,0 (4,0, 24,0)
Átlagos hemoglobinszint (g/dl) akiinduláskor (SD)	7,7 (0,75)	7,8 (0,79)	NÉ

	C04-001		C04-002
Paraméter	Placebon = 44	Ekulizumabn = 43	Ekulizumabn = 97
A kezelés előtti LDH-szint (medián, E/l)	2234,5	2032,0	2051,0
Szabad hemoglobinszint a kiinduláskor (medián, mg/dl)	46,2	40,5	34,9

A TRIUMPH-vizsgálatban ekulizumabbal kezelt betegeknél, az anémia javulásának jeleként szignifikánsan kisebb (p < 0,001) arányban fordult elő hemolízis, amelyet a placebóval kezelt betegekhez képest fokozott hemoglobin stabilizálódás és csökkent vvt-transzfúzió igény jelzett (lásd a 3. táblázatot). Ezen hatások mindhárom vizsgálat előtti vvt-transzfúziós betegcsoportban

(4 - 14 egység; 15 – 25 egység; > 25 egység) megfigyelhetőek voltak. Háromhetes ekulizumab-kezelést követően a betegek kisebb mértékű fáradtságról és javuló egészséggel összefüggő életminőségről számoltak be. A vizsgálat mintanagysága és időtartama miatt az ekulizumab trombózisos eseményekre gyakorolt hatását nem lehetett meghatározni. A SHEPHERD-vizsgálatban a 97 besorolt betegből 96 fejezte be a vizsgálatot (egy beteg trombózisos esemény következtében elhunyt). A kezelés időtartama alatt az intravascularis hemolízis szérum LDH-érték által jelzett mértéke tartósan csökkent, amely a transzfúzió elkerülésének növekedését, kisebb vvt-transzfúziós igényt és csökkent mértékű fáradtságot eredményezett (lásd a 3. táblázatot).

táblázat. Hatásossági eredmények a C04-001 és C04-002 számú vizsgálatban

	C04-001			C04-002*
	Placebon = 44	Ekulizumabn = 43	p-érték	Ekulizumabn = 97	p-érték
Stabilizált hemoglobin-szinttel rendelkező betegek százalékos aránya a vizsgálat végén	0	49	< 0,001	NÉ
PRBC transzfúzió a kezelés során (medián)	10	0	< 0,001	0	< 0,001
Transzfúzió elkerülése a kezelés során (%)	0	51	< 0,001	51	< 0,001
LDH-szint a vizsgálat végén (medián, E/l)	2167	239	< 0,001	269	< 0,001
LDH AUC-szint a vizsgálat végén (medián, E/l × nap)	411 822	58 587	< 0,001	-632 264	< 0,001
Szabad hemoglobin-szint a vizsgálat végén (medián, mg/dl)	62	5	< 0,001	5	< 0,001
FACIT-fáradtság (hatásosság mértéke)		1,12	< 0,001	1,14	< 0,001

* A C04-002 számú vizsgálatból származó adatok a vizsgálat előtti és a vizsgálat utáni értékek

összehasonlítására vonatkoznak.

A C04-001, C04-002 és más kiindulási vizsgálatokban résztvevő 195 beteg közül ekulizumabbal kezelt PNH betegeket soroltak be a hosszú távra kiterjesztett vizsgálatba (E05-001). Minden betegnél tartósan csökkent az intravascularis hemolízis mértéke a teljes ekulizumab-kezelés 10 - 54 hónapos

időtartama alatt. Kevesebb trombózisos esemény fordult elő az ekulizumab-kezelés során, mint ugyanennyi idő alatt a kezelés előtt. Ez az eredmény azonban nem kontrollált klinikai vizsgálatból származik.

A PNH nyilvántartást (M07-001) az ekulizumab hatásosságának értékelésére használták vvt-transzfúziós kórelőzmény nélküli PNH betegeknél. Ezeknél a betegeknél a magas betegségaktivitást az emelkedett hemolízis (LDH ≥ 1,5 × ULN) és a kapcsolódó klinikai tünet(ek) jelenléte határozta meg: fáradtság, haemoglobinuria, hasi fájdalom, légszomj (dyspnoe), anaemia (haemoglobin < 100 g/l), jelentős érrendszeri mellékhatás (thrombosist is beleértve), dysphagia, vagy erectilis dysfunctio.

A PNH nyilvántartásban az ekulizumabbal kezelt betegek esetében megfigyelték a hemolízis és a kapcsolódó tünetek mérséklődését. Hat hónap után az ekulizumabbal kezelt, vvt-transzfúziós kórelőzmény nélküli betegeknél, az LDH szintek jelentős (p < 0,001) csökkenését (medián LDH érték 305 U/l; lásd 4. táblázat) észlelték. Emellett az ekulizumabbal kezelt, transzfúzióban korábban nem részesült betegek 74%-a tapasztalt klinikailag jelentős javulást a FACIT-fáradtság pontszámban (vagyis 4 vagy több pontos növekedés), 84%-uk pedig az EORTC fáradtság pontszámban (vagyis

10 vagy több pontos csökkenés).

táblázat. Hatásossági eredmények (LDH szint és FACIT-fáradtság) transzfúziós kórelőzmény

nélküli PNH betegeknél az M07-001 során

	M07-001
Paraméter	Ekulizumabbal Transzfúzió nélkül
LDH szint kiinduláskor (medián, U/l)	N = 431447
LDH szint 6 hónap után (medián, U/l)	N = 36305
FACIT-fáradtság pontérték kiinduláskor (medián)	N = 2532
FACIT-fáradtság pontérték az utolsó rendelkezésre álló értékeléskor (medián)	N = 3144

A FACIT-fáradtság pontértéket 0-tól 52-ig terjedő skálán határozzák meg, a magasabb érték jelzi a kisebb mértékű fáradtságot.

Atípusos haemolyticus uraemiás szindróma

Négy prospektív, kontrollos vizsgálat – melyek közül három vizsgálatot felnőttekkel és serdülőkkel (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), egyet pedig gyermekgyógyászati és serdülő betegekkel (C10-003) végeztek – 100 betegétől, valamint egy retrospektív vizsgálat (C09-001r) 30 betegétől származó adatokat használtak fel az ekulizumab aHUS kezelésében mutatott hatásosságának értékelésére.

A C08-002A/B vizsgálat prospektív, kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelybe az aHUS korai szakaszában lévő, olyan betegeket vontak be, akiknél a PE/PI ellenére a thromboticus microangiopathia klinikai megjelenési formái álltak fenn legfeljebb 150 x 10⁹/l-es thrombocytaszámmal, és az LDH, valamint a szérum kreatininszint meghaladta a normálérték felső határát. A C08-003A/B jelű vizsgálat egy prospektív, kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelybe hosszabb ideje fennálló aHUS-ban szenvedő betegeket vontak be, akiknél a thromboticus microangiopathia klinikai megjelenési formái látszólag nem álltak fenn, és krónikus PE/PI-ben részesültek (kéthetente legfeljebb 1 PE/PI kezelés, és legfeljebb 3 PE/PI kezelés hetente legalább

8 héten át az első dózis előtt). Mindkét prospektív vizsgálat betegeit 26 héten át kezelték ekulizumabbal, és a betegek többségét bevonták egy hosszú távú kiterjesztett vizsgálatba. A két prospektív vizsgálatba bevont valamennyi beteg esetében 5% felett volt az ADAMTS-13 szint.

A betegek meningococcus elleni oltást kaptak, mielőtt az ekulizumabot megkapták, illetve megfelelő

antibiotikumokkal végzett profilaktikus kezelésben részesültek az oltás utáni 2 hét lejártáig. Az

ekulizumab aHUS-ban szenvedő felnőtt és serdülőkorú betegek esetében alkalmazott adagja az összes vizsgálatban 900 mg volt 7 ± 2 naponta 4 héten át, ezt követte 1200 mg 7 ± 2 nappal később, majd 1200 mg 14 ± 2 naponta a vizsgálat időtartamára. Az ekulizumabot intravénás infúzió formájában,

35 perc alatt adták be. A gyermek- és serdülőkorú betegeknél és 40 kg alatti testtömegű serdülőknél alkalmazott adagolási rend meghatározása farmakokinetikai szimuláció segítségével történt, amely a testtömeg alapján állapította meg az ajánlott adagot és adagolási rendet (lásd 4.2 pont).

Az elsődleges végpontok közé tartozott a vizsgálat kezdetéhez képest a thrombocytaszámban bekövetkezett változás a C08-002A/B vizsgálatban, valamint a thromboticus microangiopathiás (TMA) eseménytől mentes állapot a C08-003A/B vizsgálatban. A további végpontok közé tartozott a TMA miatti beavatkozások gyakorisága, a haematológiai értékek normalizálódása, a teljes TMA-válasz, az LDH-szintben, a vesefunkcióban és az életminőségben bekövetkezett változások. A TMA-eseménytől mentes állapot meghatározása az alábbiak legalább 12 héten át tartó hiánya volt: a thrombocytaszámnak a vizsgálat kezdetén észlelthez viszonyított, több mint 25%-os csökkenése, PE/PI és új keletű dialízis. A TMA miatt végzett beavatkozások meghatározása PE/PI vagy újonnan megkezdett dialíziskezelés volt. A haematológiai paraméterek normalizálódásának meghatározása a thrombocytaszám és az LDH-szintek legalább 2, egymást következő mérés alapján, legalább 4 héten át tartó normalizálódása volt. A teljes TMA-válasz meghatározása a haematológiai paraméterek normalizálódása és a szérum kreatininszint legalább 25%-os csökkenése volt, amely legalább 2, egymást követő mérés során, legalább 4 héten át fennállt. A vizsgálat kezdetén fennálló jellemzők az

táblázatban láthatók.

táblázat: A betegek demográfiai adatai és jellemzői a C08-002A/B és C08-003A/B vizsgálatokban

Paraméter	C08-002A/B	C08-003A/B
Paraméter	ekulizumabN = 17	ekulizumabN = 20
A diagnózis első felállításától a szűrésig eltelt időhónapokban, medián érték (minimum, maximum)	10 (0,26; 236)	48 (0,66; 286)
A TMA jelenlegi klinikai megnyilvánulásától a szűrésig eltelt idő hónapokban, medián érték (minimum, maximum)	< 1 (< 1; 4)	9 (1; 45)
A TMA jelenlegi klinikai megnyilvánulási formájára kapott PE/PI kezelések száma, medián érték (minimum, maximum)	17 (2; 37)	62 (20; 230)
Az ekulizumab első adagjának beadását megelőző 7 napon belül kapott PE/PI kezelések száma, medián érték (minimum, maximum)	6 (0; 7)	2 (1; 3)
Thrombocytaszám a vizsgálat kezdetén (× 10⁹/l), átlag (SD)	109 (32)	228 (78)
LDH-szint a vizsgálat kezdetén (E/l), átlag (SD)	323 (138)	223 (70)
Azonosított mutációval nem rendelkező betegek, n(%)	4 (24)	6 (30)

A C08-002A/B aHUS vizsgálatban a betegek legalább 26 héten át kaptak ekulizumabot. A kezdeti 26-hetes kezelési időszak befejezése után a betegek többsége továbbra is kapta az ekulizumabot egy kiterjesztett vizsgálatba való bevonás útján. A C08-002A/B aHUS vizsgálat során az ekulizumab-kezelés medián időtartama körülbelül 100 hét volt (tartomány: 2 héttől 145 hétig).

A terminális komplementaktivitásban csökkenést, a thrombocytaszámban pedig növekedést figyeltek meg a vizsgálat kezdetéhez képest az ekulizumab-kezelés megkezdése után. A terminális komplementaktivitásban csökkenést figyeltek meg minden betegnél az ekulizumab-kezelés megkezdése után. A 6. táblázat foglalja össze a C08-002A/B aHUS vizsgálat hatásossági eredményeit. A hatásossági végpontok valamennyi értéke javult vagy változatlan maradt a 2 éves kezelés folyamán. A teljes TMA-válasz a választ mutató valamennyi betegnél fennmaradt. Amikor a kezelést 26 héten

túl is folytatták, két további betegnél jelentkezett és maradt fenn teljes TMA-válasz az LDH normalizálódásának (1 beteg) és a szérum kreatininszint csökkenésének (2 beteg) köszönhetően.

Az eGFR alapján mért veseműködés javult és fennmaradt az ekulizumab-terápia alatt. A vizsgálatba való belépéskor dialízisre szoruló öt beteg közül négynél lehetett abbahagyni a dialízist az ekulizumab-kezelés ideje alatt, és egy beteg esetében jelentkezett újonnan kezdett dialíziskezelés szükségessége. A betegek az életminőségüknek (quality of life, QoL) az egészségi állapotuktól függő javulásáról számoltak be.

A C08-002A/B aHUS vizsgálatban az ekulizumabra adott terápiás válaszok hasonlóak voltak a komplement regulátor faktorproteineket kódoló génekben azonosított mutációkkal rendelkező vagy nem rendelkező betegek esetében.

A C08-003A/B aHUS vizsgálatban a betegek legalább 26 héten át kaptak ekulizumabot. A kezdeti

26 hetes kezelési időszak befejezése után a betegek többsége egy kiterjesztett vizsgálatba való bevonás útján továbbra is kapta az ekulizumabot. A C08-003A/B aHUS vizsgálat során az ekulizumab-kezelés medián időtartama körülbelül 114 hét volt (tartomány: 26 héttől 129 hétig). A 6. táblázat foglalja össze a C08-003A/B aHUS vizsgálat hatásossági eredményeit. A C08-003A/B aHUS vizsgálatban az ekulizumabra adott terápiás válaszok hasonlóak voltak a komplement regulátor faktorproteineket kódoló génekben azonosított mutációkkal rendelkező és nem rendelkező betegek esetében. A terminális komplementaktivitásban csökkenést figyeltek meg minden betegnél az ekulizumab-kezelés megkezdése után. A hatásossági végpontok valamennyi értéke javult vagy változatlan maradt a 2 éves kezelés folyamán. A teljes TMA-válasz a választ mutató valamennyi betegnél fennmaradt. Amikor a kezelést 26 héten túl is folytatták, hat további betegnél jelentkezett és maradt fenn teljes TMA-válasz a szérum kreatininszint csökkenésének köszönhetően. Egy beteg sem szorult újonnan megkezdett dialíziskezelésre az ekulizumab-kezelés mellett. A medián eGFR alapján mért veseműködés javult az ekulizumab-kezelés során.

táblázat: A C08-002A/B és C08-003A/B prospektív aHUS vizsgálatok hatásossági mutatói

	C08-002A/B		C08-003A/B
	N = 17		N = 20
	A 26. hétnél	A 2. évnél¹	A 26. hétnél	A 2. évnél¹
A thrombocytaszám normalizációja
Az összes beteg, n (%) (95%-os CI)	14 (82)	15 (88)	18 (90)	18 (90)
Kóros kiindulási értékkel rendelkező	(57-96)	(64-99)	(68-99)	(68-99)
betegek, n/n (%)	13/15 (87)	13/15 (87)	1/3 (33)	1/3 (33)
TMA-ás eseménytől mentes állapot, n	15 (88)	15 (88)	16 (80)	19 (95)
(%) (95%-os CI)	(64-99)	(64-99)	(56-94)	(75-99)
TMA miatti beavatkozások gyakoriságaEkulizumab-kezelés előtti napi gyakoriság, medián (min., max.) Ekulizumab-kezelés alatti napi gyakoriság, medián (min., max.)	0,88(0,04; 1,59)0 (0; 0,31)	0,88(0,04; 1,59)0 (0; 0,31)	0,23(0,05; 1,09)0	0,23(0,05; 1,09)0
P-érték	p < 0,0001	p < 0,0001	p < 0,0001	p < 0,0001
A krónikus vesebetegség javulása	10 (59)	12 (71)	7 (35)	12 (60)
≥ 1 stádiummal, n (%) (95%-os CI)	(33-82)	(44-90)	(15-59)	(36-81)
Az eGFR változása ml/perc/1,73 m²: Medián (tartomány)	20 (-1; 98)	28 (3; 82)	5 (-1; 20)	11 (-42; 30)
Az eGFR javulása≥ 15 ml/perc/1,73 m², n (%) (95%-	8 (47)(23-72)	10 (59)(33-82)	1 (5)(0-25)	8 (40)(19-64)
os CI)
A Hgb változása > 20 g/l, n (%) (95%-	11 (65)	13 (76)	9 (45)	13 (65)
os CI)	(38-86) ²	(50-93)	(23-68) ³	(41-85)

	C08-002A/B N = 17		C08-003A/B N = 20
	A 26. hétnél	A 2. évnél¹	A 26. hétnél	A 2. évnél¹
Haematológiai paraméterek normalizálódása, n (%) (95%-os CI)	13 (76)(50-93)	15 (88)(64-99)	18 (90)(68-99)	18 (90)(68-99)
Teljes TMA-válasz, n (%) (95%-os CI)	11 (65)(38-86)	13 (76)(50-93)	5 (25)(9-49)	11 (55)(32-77)

1 Az adatbázis lezárásakor (2012. április 20.)

2 C08-002-es vizsgálat: 3 beteg kapott ESA-t, amelyet az ekulizumab megkezdésekor leállítottak

3 C08-003-as vizsgálat: 8 beteg kapott ESA-t, amelyet közülük 3 betegnél leállítottak az ekulizumab-kezelés alatt

A C10-004 számú aHUS-vizsgálatba 41 olyan beteget vontak be, akik thromboticus microangiopathia (TMA) jeleit mutatták. Azok a betegek voltak a bevonásra alkalmasnak tekinthetők, akiknek a thrombocytaszáma a normál tartomány alsó határa (lower limit of normal range – LLN) alatt volt, haemolysis jeleit mutatták, például emelkedett volt a szérum LDH-szintjük, valamint a szérum kreatininszintjük meghaladta a normál tartomány felső határát anélkül, hogy krónikus dialysisre szorultak volna. A betegek medián életkora 35 év volt (tartomány: 18-80 év). A C10-004 számú aHUS-vizsgálatba bevont valamennyi betegnek 5% felett volt az ADAMTS-13 szintje. A betegek 51%-ának volt azonosított komplement regulátor faktor mutációja vagy autoantitestje. Összesen

35 beteg kapott PE/PI kezelést az ekulizumab előtt. A 7. táblázat foglalja össze a C10-004 számú aHUS-vizsgálatba bevont betegek klinikai és betegséggel kapcsolatos főbb kiindulási jellemzőit.

táblázat: A C10-004 számú aHUS-vizsgálatba bevont betegek kiindulási jellemzői

Paraméter	C10-004 számú aHUS vizsgálatN = 41
Az aHUS diagnózisának felállításától a vizsgálati készítmény első dózisának alkalmazásáig eltelt idő (hónap), medián érték (minimum, maximum)	0,79 (0,03; 311)
A TMA jelenlegi klinikai manifesztációjától a vizsgálati készítmény első dózisáig eltelt idő (hónap), medián érték (minimum, maximum)	0,52 (0,03; 19)
Thrombocytaszám a vizsgálat kezdetén (× 10⁹/l), medián érték (minimum, maximum)	125 (16; 332)
LDH-szint a vizsgálat kezdetén (E/l), medián érték (minimum, maximum)	375 (131; 3318)
eGFR a vizsgálat kezdetén (ml/perc/1,73 m²), medián érték (minimum, maximum)	10 (6; 53)

A C10-004. számú aHUS-vizsgálatban a betegek legalább 26 héten át kaptak ekulizumabot. A kezdeti 26 hetes kezelési időszak befejezése után a betegek többsége a további hosszú távú adagolás mellett döntött.

Az ekulizumab-kezelés megkezdését követően a terminális komplementaktivitás csökkenését és a thrombocytaszám növekedését figyelték meg a vizsgálat kezdetéhez képest. Az ekulizumab csökkentette a komplementmediált TMA-akitivitás jeleit, amit az átlagos thrombocytaszámban a vizsgálat kezdetéhez képest a 26. hétre bekövetkezett emelkedés igazolt. A C10-004. számú aHUS-vizsgálatban az átlagos (±SD) thrombocytaszám a vizsgálat kezdetén észlelt 119 ± 66 × 10⁹/l-es értékről egy hét múlva 200 ± 84 × 10⁹/l-re emelkedett, és ez a hatás 26 héten át fennmaradt (az átlagos thrombocytaszám (±SD) a 26. héten: 252 ± 70 × 10⁹/l). A vesefunkció az eGFR alapján mérve javult az ekulizumab-terápia során. A vizsgálat kezdetén dialysisre szoruló 24 beteg közül 20 betegnél lehetett abbahagyni a dialysist az ekulizumab-kezelés során. A 8. táblázat foglalja össze a C10-004. számú aHUS-vizsgálat hatásossági eredményeit:

táblázat: A C10-004 számú, prospektív aHUS-vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági paraméter	C10-004 számú aHUS vizsgálat (N = 41)a 26. héten
A thrombocytaszámban a 26. hét végéig bekövetkező változás(10⁹/l)	111 (-122; 362)
Haematológiai paraméterek normalizálódása, n (%)A haematológiai paraméterek normalizálódásának mediánidőtartama (tartomány)¹	36 (88)46 (10; 74)
Teljes TMA-válasz („Complete TMA response”), n (%)A teljes TMA-válasz fennállásának medián időtartama, hetek(tartomány)¹	23 (56)42 (6; 74)
TMA-ás eseménytől mentes állapot, n (%)95%-os CI	37 (90)77; 97
TMA miatti beavatkozások napi gyakorisága (tartomány)Ekulizumab előttEkulizumab-kezelés alatt	0,63 (0; 1,38)0 (0; 0,58)

1Az adatbázis lezárásáig (2012. szeptember 4.), az ekulizumab-kezelés 50 hetes medián időtartama mellett (tartomány: 13 héttől 86 hétig)

aHUS-ban szenvedő felnőtt betegeknél az ekulizumabbal végzett hosszabb távú (15 héttől 126 hétig terjedő, 52 hetes medián időtartamú) kezelés a klinikailag jelentős javulás magasabb előfordulási gyakoriságával járt együtt. Amikor az ekulizumab-kezelést több mint 26 héten át folytatták, további három betegnél (összesen a betegek 63%-ánál) sikerült teljes TMA-választ, és további négy betegnél (összesen a betegek 98%-ánál) a hematológiai paraméterek normalizálódását elérni. Az utolsó értékelés időpontjára 41 beteg közül 25-nél (61%) sikerült a vizsgálat kezdetén mért értékhez képest legalább 15 ml/perc/1,73 m² értékű javulást elérni az eGFR-ben.

Gyermekek és serdülők

Paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria

Összesen 7, PNH-ban szenvedő, 57,2 kg átlagos testtömegű (48,6 kg és 69,8 kg közötti tartomány), és 11–17 éves (medián életkor: 15,6 év) gyermek és serdülőkorú beteg kapott ekulizumabot az M07-005 vizsgálat során.

A javasolt dózisban alkalmazott ekulizumab-kezelés gyermekek esetében az intravascularis haemolysis csökkenésével járt, melyet a szérum LDH-szintjével mértek. A kezelés azt is eredményezte, hogy a betegek lényegesen kevesebbszer szorultak transzfúzióra, illetve néhány esetben egyáltalán nem volt szükség transzfúzióra, valamint összességében az általános állapotukban is javulás mutatkozott. PNH-ban szenvedő gyermek és serdülőkorú betegeknél az ekulizumab hatásossága látszólag megegyezik a PNH-ban szenvedő felnőtt betegeknél a PNH pivotális vizsgálatok (C04-001 és C04-002) során tapasztalt hatásossággal (lásd 3. és 9. táblázat).

táblázat. A gyermekgyógyászati, M07-005 PNH vizsgálat hatásossági mutatói

		P-érték
	Átlag (SD)	Wilcoxon-féleelőjeles rangpróba	Párosított t-próba
Az LDH-értékben (E/l) a kiindulástól a12. hétig bekövetkező változás	-771 (914)	0,0156	0,0336
LDH AUC (E/l × nap)	-60 634 (72 916)	0,0156	0,0350

		P-érték
	Átlag (SD)	Wilcoxon-féleelőjeles rangpróba	Párosított t-próba
A plazma szabad hemoglobinszintjében (mg/dl) a kiindulástól a 12. hétigbekövetkező változás	-10,3 (21,13)	0,2188	0,1232
A III. típusú vörösvértestkolónia méretében (az abnormális sejtek százalékos aránya) bekövetkező változás a kiindulástól	1,80 (358,1)
A PedsQL™ 4.0 generikus skálán (betegek)a kiindulástól a 12. hétig tapasztalható változás	10,5 (6,66)	0,1250	0,0256
A PedsQL™ 4.0 generikus skálán (szülők) akiindulástól a 12. hétig tapasztalható változás	11,3 (8,5)	0,2500	0,0737
A PedsQL™ többdimenziós kimerültségetmérő skálán (betegek) a kiindulástól a12. hétig tapasztalható változás	0,8 (21,39)	0,6250	0,4687
A PedsQL™ többdimenziós kimerültségetmérő skálán (szülők) a kiindulástól a12. hétig tapasztalható változás	5,5 (0,71)	0,5000	0,0289

Atípusos haemolyticus uraemiás szindróma

Összesen 15 gyermek- és serdülőkorú (2 hónapostól 12 éves életkorig) kapott ekulizumabot a C09-001r aHUS vizsgálat során. A betegek 47%-ának volt azonosított komplement regulátor faktor mutációja vagy autoantitestje. Az aHUS diagnosztizálásától az ekulizumab első adagjáig eltelt idő mediánja 14 hónap volt (tartomány: < 1 hónap, 110 hónap). A thromboticus microangiopathia aktuális megnyilvánulási formájától az ekulizumab első adagjáig eltelt idő mediánja 1 hónap volt (< 1 hónap-16 hónap). Az ekulizumab-terápia medián időtartama 2 év alatti gyermekek (n = 5) esetében 16 hét (tartomány: 4-70 hét), 2 és < 12 év közöttiek (n = 10) esetében pedig 31 hét volt (tartomány: 19-

63 hét).

A gyermekek és serdülők esetében kapott hatásossági eredmények összességében egyezőnek mutatkoztak azokkal, mint amelyeket a C08-002 és C08-003 számú aHUS pivotális vizsgálatokba bevont betegeknél figyeltek meg (6. táblázat). Egyetlen gyermek- és serdülőkorú beteg sem szorult újonnan kezdett dialízisre az ekulizumab-kezelés során.

táblázat: Hatásossági eredmények a C09-001r aHUS vizsgálat gyermekgyógyászati betegeinél

Hatásossági paraméter	2 év alatti korúak (n = 5)	2 és <12 év közötti korúak(n = 10)	12 év alattiak(n = 15)
Thrombocytaszám normalizálódását elérő betegek, n/N (%)	4 (80)	10 (100)	14 (93)
Teljes TMA-válasz, n (%)	2 (40)	5 (50)	7 (50)
Napi TMA miatti beavatkozások gyakorisága, medián (tartomány) Ekulizumab-kezelés előtt Ekulizumab-kezelés alatt	1 (0; 2)< 1 (0; < 1)	< 1 (0,07; 1,46)0 (0; < 1)	< 1 (0; 2)0 (0; < 1)
≥ 15 ml/perc/1,73 m²-es eGFRjavulást elérő betegek n/(%)	2 (40)	6 (60)	8 (53)

Azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknél az ekulizumab-kezelés előtt rövidebb időtartamú volt a thromboticus microangiopathia aktuális súlyos klinikai megnyilvánulási formája, uralható volt a TMA, és javult a veseműködés az ekulizumab-kezelés mellett (10. táblázat).

Azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknél az ekulizumab-kezelés előtt hosszabb időtartamú volt a thromboticus microangiopathia aktuális súlyos klinikai megnyilvánulási formája, uralható volt a TMA. Ugyanakkor a veseműködés nem változott a korábbi irreverzibilis vesekárosodás miatt

(11. táblázat).

táblázat: Hatásossági mutatók a C09-001r vizsgálat gyermekgyógyászati betegeinél a thromboticus microangiopathia aktuális súlyos klinikai megnyilvánulásának időtartama szerint

	A TMA aktuális súlyos klinikaimegnyilvánulásának időtartama
	< 2 hónap N=10 (%)	> 2 hónap N=5 (%)
Thrombocytaszám normalizálódása	9 (90)	5 (100)
TMA esemény nélküli állapot	8 (80)	3 (60)
Teljes TMA-válasz	7 (70)	0
eGFR javulása ≥ 15 ml/perc/1,73 m²	7 (70)	0*

*Egy betegnél javulást értek el az eGFR-ben veseátültetés után

Összesen 22 gyermek- és serdülőkorú beteg (5 hónapostól 17 éves életkorig) kapott ekulizumabot a C10-003 számú aHUS-vizsgálat során.

A C10-003 számú vizsgálatban azok a betegek voltak a bevonásra alkalmasnak tekinthetők, akiknek a thrombocytaszáma a normál tartomány alsó határa (lower limit of normal range – LLN) alatt volt, haemolysis jeleit mutatták, például a szérum LDH-szintjük meghaladta a normál tartomány felső határát, valamint a szérum kreatininszintjük elérte vagy meghaladta az életkornak megfelelő 97. percentilis értéket, anélkül, hogy krónikus dialysisre szorultak volna. A betegek medián életkora

6,5 év volt (tartomány: 5 hónaptól 17 évig). A C10-003 számú aHUS-vizsgálatba bevont betegeknek 5% felett volt az ADAMTS-13 szintje. A betegek 50%-ának volt azonosított komplement regulátor faktor mutációja vagy autoantitestje. Összesen 10 beteg kapott PE/PI kezelést az ekulizumab előtt. A

táblázat foglalja össze a C10-003 számú aHUS-vizsgálatba bevont betegek klinikai és betegséggel

kapcsolatos főbb kiindulási jellemzőit.

táblázat: A C10-003 számú aHUS-vizsgálatba bevont gyermek- és serdülőkorú betegek kiindulási jellemzői

Paraméter	1 hónaptól < 12 évig(N = 18)	Összes beteg (N = 22)
Az aHUS diagnózisának felállításától a vizsgálati készítmény első dózisának alkalmazásáig eltelt idő (hónap), medián érték (minimum, maximum)	0,51 (0,03; 58)	0,56 (0,03; 191)
A TMA jelenlegi klinikai manifesztációjától a vizsgálati készítmény első dózisáig eltelt idő (hónap), medián érték (minimum, maximum)	0,23 (0,03; 4)	0,20 (0,03; 4)
Thrombocytaszám a vizsgálat kezdetén (× 10⁹/l), medián érték (minimum, maximum)	110 (19; 146)	91 (19; 146)
LDH-szint a vizsgálat kezdetén (E/l), medián érték (minimum, maximum)	1510 (282; 7164)	1244 (282; 7164)
eGFR (ml/perc/1,73 m²) a vizsgálat kezdetén, medián érték (minimum, maximum)	22 (10; 105)	22 (10; 105)

A C10-003 számú aHUS-vizsgálatban a betegek legalább 26 héten át kaptak ekulizumabot. A kezdeti 26 hetes kezelési időszak befejezése után a betegek többsége a további hosszú távú adagolás mellett döntött. Az ekulizumab-kezelés megkezdését követően az összes betegnél megfigyelték a terminális komplementaktivitás csökkenését. Az ekulizumab csökkentette a komplementmediált TMA-aktivitás jeleit, amit a thrombocytaszámban a vizsgálat kezdetéhez képest a 26. hétre bekövetkezett emelkedés igazolt. Az átlagos (±SD) thrombocytaszám a vizsgálat kezdetén észlelt 88 ± 42 × 10⁹/l-es értékről egy hét múlva 281 ± 123 × 10⁹/l-re emelkedett, és ez a hatás 26 héten át fennmaradt (az átlagos thrombocytaszám (±SD) a 26. héten: 293 ± 106 × 10⁹/l). A vesefunkció az eGFR alapján mérve javult az ekulizumab-terápia során. A vizsgálat kezdetén dialysisre szoruló 11 beteg közül 9 beteg nem szorult többé dialysisre az ekulizumab-kezelés vizsgálatának 15. napját követően. A terápiás válaszok az 5 hónapostól 17 éves életkorig terjedő valamennyi korcsoportban hasonlóak voltak. A C10-003 számú aHUS-vizsgálatban az ekulizumabra adott terápiás válaszok hasonlóak voltak a komplement regulációs faktorproteineket kódoló génekben azonosított mutációkat hordozó, illetve nem hordozó, valamint a H-faktor ellenes autoantitesttel rendelkező, illetve nem rendelkező betegeknél.

A 13. táblázat foglalja össze a C10-003 számú aHUS-vizsgálat hatásossági eredményeit:

táblázat: A C10-003 számú prospektív aHUS-vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági paraméter	1 hónaptól < 12 évig(n = 18)a 26. héten	Összes beteg (n = 22)a 26. héten
Haematológiai paraméterek teljes normalizálódása, n (%)A haematológiai paraméterek teljes normalizálódásának medián időtartama (tartomány)¹	14 (78)35 (13; 78)	18 (82)35 (13; 78)
Teljes TMA-válasz, n (%)A teljes TMA-válasz medián időtartama, hetek(tartomány)¹	11 (61)40 (13; 78)	14 (64)37 (13; 78)
TMA-ás eseménytől mentes állapot, n (%)95%-os CI	17 (94) NA	21 (96)77; 99
TMA miatti beavatkozások napi gyakorisága (tartomány)Ekulizumab-kezelés előtt, medián értékEkulizumab-kezelés alatt, medián érték	NA NA	0,4 (0; 1,7)0 (0; 1,01)
eGFR-javulás ≥ 15 ml/perc/ 1,73•m², n (%)	16 (89)	19 (86)
eGFR változása (≥ 15 ml/perc/ 1,73•m²) a 26. héten, medián érték (tartomány)	64 (0; 146)	58 (0; 146)
A krónikus vesebetegség javulása ≥ 1 stádiummal, n (%)	14/16 (88)	17/20 (85)
PE/PI eseménytől mentes állapot (%)Új dialysis eseménytől mentes állapot, n (%)95%-os CI	16 (89)18 (100) NA	20 (91)22 (100)85;100

1 Az adatbázis lezárásáig (2012. október 12.), az ekulizumab-kezelés 44 hetes medián időtartama mellett (tartomány: 1 adag

– 88 hét).

Gyermek- és serdülőkorú, aHUS-ban szenvedő betegeknél az ekulizumabbal végzett hosszabb távú (1 naptól 107 hétig terjedő, 55 hetes medián időtartamú) kezelés a klinikailag jelentős javulás magasabb előfordulási gyakoriságával járt együtt. Amikor az ekulizumab-kezelést több mint 26 héten át folytatták, további egy betegnél (összesen a betegek 68%-ánál) sikerült teljes TMA-választ, és további két betegnél (összesen a betegek 91%-ánál) a hematológiai paraméterek normalizálódását elérni. Az utolsó értékelés időpontjára 22 beteg közül 19-nél (86%) sikerült a vizsgálat kezdetén mért értékhez képest legalább 15 ml/perc/1,73 m² értékű javulást elérni az eGFR-ben. Egyetlen beteg sem szorult újonnan kezdett dialízisre az ekulizumab-kezelés során.

Farmakokinetikai tulajdonságok

Farmakokinetika és hatóanyag-metabolizmus

Biotranszformáció

A humán antitestek a retikuloendoteliális rendszer sejtjeiben sejten belüli emésztésen mennek keresztül. Az ekulizumab kizárólag természetesen előforduló aminosavakat tartalmaz, és nincsenek ismert aktív metabolitjai. A humán antitesteket főként a lizoszomális enzimek bontják le kisebb peptidekre és aminosavakra.

Elimináció

Az ekulizumab májon, vesén, tüdőn vagy emésztőrendszeren keresztül történő kiválasztásának/eliminációjának értékelésére nem végeztek célzott vizsgálatokat. Egészséges vese esetében az antitestek nem választódnak ki, és méretük kizárja a filtrációjukat.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)

Negyven PNH beteg esetén 1-kompartmentes modellt alkalmaztak a farmakokinetikai paraméterek ismételt dózisok utáni értékelésére. Az átlagos clearance-érték 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, az átlagos megoszlási térfogat 110,3 ±17,9 ml/kg és az átlagos eliminációs félidő 11,3 ±3,4 nap volt. Az egyensúlyi állapot a PNH-ban alkalmazott felnőtt adagolási rend mellett 4 hét alatt alakult ki.

A PNH betegek esetében a farmakodinámiás aktivitás közvetlenül korrelál az ekulizumab szérumkoncentrációjával, és a ≥ 35 mikrogramm/ml felett tartott minimális szint a PNH betegek többségénél a hemolitikus aktivitás gyakorlatilag teljes gátlását eredményezi.

Egy második populációs farmakokinetikai elemzésben a standard egykompartmentes modellt alkalmazták 37 olyan aHUS-ban szenvedő beteg többszöri adagok alkalmazásával kapott farmakokinetikai adatain, akik a C08-002A/B és C08-003A/B vizsgálatokban az ajánlott adagolási rend szerint kapták az ekulizumabot. Ebben a modellben az ekulizumab clearance-e egy 70 kg testtömegű tipikus aHUS-ban szenvedő beteg esetében 0,0139 l/óra volt, az eloszlási térfogat pedig 5,6 l. Az eliminációs felezési idő 297 h (körülbelül 12,4 nap) volt.

A második populációs farmakokinetikai modellt a C10-003. számú aHUS-vizsgálatban az ajánlott adagolásban alkalmazott ekulizumabbal kezelt 22 gyermekgyógyászati aHUS-beteg ismételt dózisú farmakokinetikai adataira alkalmazták. Az ekulizumab clearance-e és eloszlási térfogata a testtömegtől függ, ami gyermek- és serdülőkorú betegeknél a testtömeg-kategóriák szerinti adagolási rend alapját képezi (lásd 4.2 pont). Az ekulizumab clearance-értéke gyermek- és serdülőkorú aHUS-betegeknél

70 kg-os testtömeg esetén 10,4 ml/óra, 30 kg-os testtömeg esetén 5,3 ml/óra, 10 kg-os testtömeg esetén pedig 2,2 ml/óra volt, az eloszlási térfogat vonatkozó értékei pedig sorrendben 5,23, 2,76 és 1,21 l voltak. A vonatkozó eliminációs felezési idő csaknem változatlan maradt, és a 349-378 órás tartományba esett (körülbelül 15,5-15,8 nap).

Az ekulizumab clearance-ét és felezési idejét szintén értékelték a plazmacserés beavatkozások során. A plazmacsere az ekulizumab koncentrációjában hozzávetőleg 50%-os csökkenést eredményezett egy 1 órás beavatkozást követően, és az ekulizumab eliminációs felezési ideje 52,4 órára csökkent.

Ha az ekulizumabot plazmainfúzióban vagy plazmacserében részesülő aHUS-ban szenvedő betegeknek adják, kiegészítő dózis alkalmazása javasolt (lásd 4.2 pont).

Az ekulizumabbal kezelt betegek mindegyikénél gyorsan és tartósan csökkent a terminális komplementaktivitás, amikor az ajánlottaknak megfelelően alkalmazták a gyógyszert. Az aHUS-ban szenvedő betegek esetében a farmakodinámiás aktivitás egyenes arányosságot mutat az ekulizumab szérumkoncentrációjával, és a mélyponti koncentrációk 50-100 mikrogramm/ml körüli szinteken

tartása a terminális komplementaktivitás gyakorlatilag teljes gátlását eredményezi az aHUS-ban

szenvedő összes betegnél.

A PNH-ban és aHUS-ban szenvedő betegpopulációban megfigyelt farmakokinetikai paraméterek összhangban vannak. PNH-ban és aHUS-ban szenvedő betegeknél a 0,5 mikrogramm/ml alatti szabad C5-koncentrációk alapján mért farmakodinámiás aktivitás a terminális komplement aktivitás gyakorlatilag teljes gátlásával korrelál.

Különleges betegcsoportok

A nem, rassz, életkor (idős betegek), illetve vese- vagy májkárosodás fennállása alapján meghatározott speciális betegcsoportok esetében kifejezetten az ekulizumab farmakokinetikájának értékelésére irányuló célzott vizsgálatokat nem végeztek.

Az ekulizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban gyűjtött adatok populációs farmakokinetikai (PopPK) elemzése azt igazolta, hogy a nem, a rassz, az életkor (geriátriai betegek), illetve a vese- vagy májkárosodás fennállása nem befolyásolja az ekulizumab farmakokinetikáját.

Gyermekek és serdülők

Az ekulizumab farmakokinetikáját az M07-005 vizsgálat során értékelték PNH-ban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél (11 évesnél idősebb és 18 évesnél fiatalabb), valamint a C08-002, C08-003, C09-001r és C10-003 vizsgálat során aHUS-ban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél (2 hónaposnál idősebb és 18 évesnél fiatalabb). A PopPK analízis kimutatta, hogy a PNH

és az aHUS esetében a testtömeg szignifikáns kovariáns volt, amely testtömeg alapú adagolást igényelt gyermek- és serdülőkorú betegeknél.

Gyógyszerészeti jellemzők - BEKEMV 300 MG

Segédanyagok felsorolása

Ecetsav

Nátrium-hidroxid (E524) Dinátrium-edetát (EDTA) Szorbit (E420) Poliszorbát 80 (E433) Injekcióhoz való víz

Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Felhasználhatósági időtartam

3 év

Hígítás után a használat közbeni kémiai és fizikai stabilitást a következőkre igazolták:

Poliolefin infúziós zsákok: 14 napig 2 °C és 8 °C között, majd ezt követően maximum

48 óráig 2 °C és 8 °C között vagy szobahőmérsékleten
PVC infúziós zsákok: 48 óráig 2 °C és 8 °C között vagy szobahőmérsékleten

Mikrobiológiai szempontból a terméket azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a használat közbeni tárolási idő és a használat előtti körülmények a felhasználó felelőssége, és ez normál esetben nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C és 8 °C között, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validáltan aszeptikus körülmények között történt.

Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Az eredeti csomagolásban lévő BEKEMV injekciós üvegeket kizárólag egyetlen, legfeljebb 7 napig tartó időszakra ki lehet venni a hűtőszekrényből. Ezen időszak elteltével a készítmény visszahelyezhető a hűtőszekrénybe.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Csomagolás típusa és kiszerelése

Injekciós üvegben (I. típusú üveg), elasztomer dugóval és egy alumínium, lepattintható kupakkal. Egy darab injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A beadás előtt meg kell nézni, hogy a BEKEMV oldat nem tartalmaz-e részecskéket, illetve nem

színeződött-e el. Útmutató

A hígítás során be kell tartani a helyes gyakorlatot, különös tekintettel az aszepszisre.

Az injekciós üveg(ek)ből steril fecskendővel kell felszívni a BEKEMV teljes mennyiségét. Fecskendezze az ajánlott adagot egy infúziós zsákba.

Adagoljon az infúziós zsákba hígítószerként 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót, 4,5 mg/ml-es (0,45%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót vagy 5%-os vizes glükózoldatot, úgy hígítsa a BEKEMV- készítményt, hogy az oldat végső koncentrációja 5 mg/ml-es legyen.

Az 5 mg/ml-es hígított oldat végleges térfogata a 300 mg-os adag esetében 60 ml, a 600 mg-os adag esetében 120 ml, a 900 mg-os adag esetében 180 ml és az 1200 mg-os adag esetében 240 ml. Az oldatnak átlátszónak és színtelennek kell lennie.

A hígított oldatot tartalmazó infúziós zsákot finoman mozgassa, hogy a gyógyszer és a hígítószer

megfelelően elegyedjen egymással.

Használat előtt hagyni kell, hogy a hígított oldat szobahőmérsékletűre melegedjen. Az injekciós üvegben maradt, fel nem használt mennyiséget dobja ki.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.