IMATINIB STADA 400 MG FILMTABLETTA
- imatinib
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - IMATINIB 400 MG
Az Imatinib Stada terápiás javallatai:
-
újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma (bcr‑abl) pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemiás (CML) felnőttek és gyermekek kezelése, akiknek a csontvelő-transzplantáció első vonalbeli kezelésként nem jön szóba.
-
Ph+CML‑es, sikertelen alfa-interferon-kezelésen átesett krónikus fázisban, valamint akcelerált fázisban, vagy blasztos krízisben levő felnőttek és gyermekek kezelése.
-
újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma-pozitív akut lymphoblastos leukaemiás (Ph+ALL) felnőtt és gyermekgyógyászati betegek kezelése, kemoterápiával kiegészítve.
-
recidivált, vagy refrakter Ph+ALL‑es felnőtt betegek kezelésére, monoterápiaként.
-
PDGFR („platelet derived growth factor receptor”) génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív betegségben (MDS/MPD) szenvedő felnőtt betegek kezelésére.
-
FIP1L1‑PDGFR-alfa átrendeződéssel járó, előrehaladott hypereosinophilia szindrómában (HES) és/vagy krónikus eosinophiliás leukaemiában (CEL) szenvedő felnőttek kezelése.
Az imatinib hatása a csontvelő-transzplantáció kimenetelére még nincs meghatározva.
Az Imatinib Stada alkalmazása javallott
-
felnőttek Kit (CD117) pozitív, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus malignus gastrointestinalis stromalis daganatainak (GIST) kezelésére.
-
olyan felnőtt betegek Kit (CD117) pozitív gastrointestinalis stromalis daganatainak (GIST) reszekcióját követő adjuváns kezelésére, akiknél jelentős a relapszus kockázata. Nem kaphatnak adjuváns kezelést azok a betegek, akiknél a kiújulás kockázata alacsony vagy nagyon alacsony.
-
nem-rezekábilis dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), valamint recidiváló és/vagy metasztatikus DFSP‑ben szenvedő, műtétre nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére.
Felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél az imatinib hatásosságát CML‑ben a teljes hematológiai és citogenetikai válaszarány és a progressziómentes túlélés, Ph+ALL‑ben és MDS/MPD‑ben a hematológiai és citogenetikai válaszarány, HES/CEL‑ben a hematológiai válaszarány nem-rezekábilis és/vagy metasztatikus GIST‑ben és DFSP‑ben szenvedő felnőttekben az objektív válaszaránya GIST adjuváns kezelésében pedig a kiújulás-mentes túlélés határozza meg. PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD‑ben szenvedő betegek imatinib-kezelésére vonatkozóan nagyon korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1pont). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nincsenek olyan kontrollos vizsgálatok, amelyek klinikai előnyt, vagy meghosszabbodott túlélést igazolnának e betegségek bármelyikében.
A terápiát a hematológiai malignitások vagy malignus sarcomák kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.
Adagolás
Adagolás CML‑es felnőttek számára
A krónikus fázisban levő CML‑es felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 400mg/nap. A CML krónikus fázisa az alábbi kritériumok egyidejű előfordulásakor áll fenn: blastsejtek előfordulása <15% a vérben és a csontvelőben, basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben <20%, thrombocytaszám: >100x109/l.
Akcelerált fázisban levő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 600mg/nap. Akcelerált fázisról beszélünk az alábbi kritériumok bármelyikének fennállásakor: blastsejtek előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ≥15%, de <30%, blastsejtek és promyelocyták együttes előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ≥30% (feltéve, hogy a blastsejtek száma <30%), a basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben ≥20%, thrombocytaszám <100x109/l a terápiától függetlenül.
Blasztos krízisben lévő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 600mg/nap. Blasztos krízisről beszélünk, ha a blasztsejtek száma a vérben vagy a csontvelőben ≥30%, vagy hepatosplenomegalián kívül más extramedulláris betegség áll fenn.
A kezelés időtartama: Klinikai vizsgálatokban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták. A kezelés teljes citogenetikai válasz elérése utáni leállításának hatását nem vizsgálták.
Krónikus fázisban lévő betegeknél az adag 400mg‑ról 600mg‑ra vagy 800mg‑ra, akcelerált fázisban, ill. blasztos krízisben lévő betegeknél megfontolható a dózis növelése 600mg‑ról a maximális 800mg‑ra (naponta 2×400mg formájában), ha nincs súlyos mellékhatás, ill. súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy thrombocytopenia, az alábbi esetekben: betegség-progresszió (bármikor); legalább 3hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz megszűnése. Dózisemelés után a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisoknál nagyobb gyakorisággal fordulhatnak elő mellékhatások.
Adagolás CML‑es gyermekek számára
Gyermekek adagja a testfelszín (mg/m2) alapján számolandó. Gyermekeknek, krónikus, ill. előrehaladott fázisú CML‑ben napi 340mg/m2 adag javasolt (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800mg‑ot). A kezelés napi egyszeri dózissal, vagy – alternatívaként – a napi adag 2 (reggeli és esti) részre osztott bevételével történhet. Az adagolási javaslat jelenleg még kisszámú kezelt gyermek beteg adatán alapul (lásd 5.1 és 5.2pont). 2éves kor alatti gyermekek kezelésére vonatkozóan nincs tapasztalat.
A napi adag gyermekeknél 340mg/m2‑ról 570mg/m2‑ra emelhető, (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800mg‑ot), ha nincs súlyos mellékhatás, ill. súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy thrombocytopenia, az alábbi esetekben: betegség-progresszió (bármikor); legalább 3hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz megszűnése. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisoknál nagyobb gyakorisággal fordulhatnak elő mellékhatások.
Adagolás Ph+ALL‑es felnőtt betegek számára
Ph+ALL‑ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 600mg/nap. A kezelést minden fázisban az ezen kórkép kezelésében jártas hematológus szakorvosnak kell felügyelnie.
Kezelési protokoll: a rendelkezésre álló adatok alapján az imatinib 600mg/nap adagban hatásosnak és biztonságosnak bizonyult újonnan diagnosztizált Ph+ALL‑es felnőtt betegeknek a kemoterápiával egyidejűleg a kemoterápia indukciós, konszolidációs, és fenntartó fázisában (lásd 5.1pont). Az imatinib-kezelés időtartama a választott kezelési program függvényében változhat, de a hosszabb imatinib-expozíció általában jobb eredményekkel járt.
Recidiváló vagy refrakter Ph+ALL‑ben szenvedő, felnőtt betegek esetében az imatinib-monoterápia 600mg/nap adaggal biztonságos, hatásos, és a betegség progressziójáig alkalmazható.
Adagolás Ph+ALL‑es gyermekek számára
Gyermekeknél az adagolás a testfelszín alapján kell történjen (mg/m2). A Ph+ALL‑ben szenvedő gyermekeknél napi 340mg/m2‑es dózis javasolt (ami nem haladja meg a 600mg‑os összdózist).
Adagolás MDS/MPD‑ben
MDS/MPD‑ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 400mg/nap.
A kezelés időtartama: az ez idáig elvégzett egyetlen klinikai vizsgálatban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták (lásd 5.1pont). Az analízis időpontjában a kezelés időtartama középértékben 47hónap (24nap – 60hónap) volt.
Adagolás HES/CEL‑ben
HES/CEL‑ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 100mg/nap.
Amennyiben az eredmények értékelése a terápiás válasz elégtelenségét mutatja, gyógyszer‑mellékhatások hiányában megfontolható az adag 100mg-ról 400mg‑ra növelése.
A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg az a beteg számára előnyös.
Adagolás a GIST‑ben
Nem műthető és/vagy metasztatikus malignus GIST‑ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére az imatinib ajánlott napi adagja 400mg.
Kevés adat áll rendelkezése olyan betegekről, akiknek az adagját 400mg‑ról 600mg‑ra vagy 800mg‑ra emelték a kisebb dózis mellett észlelt progresszió miatt (lásd 5.1pont).
A kezelés időtartama: GIST betegek klinikai vizsgálataiban az imatinib-kezelés a betegség progressziójáig tartott. A kiértékelés idején a kezelés medián ideje 7hónap (7nap‑13hónap) volt. A kezelés leállításának a hatását, ha az a terápiás válasz elérése után történt, nem vizsgálták.
Felnőtt betegeknél adjuváns kezelésre a GIST reszekcióját követően az imatinib javasolt adagja napi 400mg. A kezelés optimális időtartamát még nem állapították meg. Az indikációt alátámasztó klinikai vizsgálatokban a kezelés hossza 36hónap volt (lásd 5.1pont).
Adagolás DFSP‑ben
DFSP-ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 800mg/nap.
Dózismódosításmellékhatások esetén
Nem‑hematológiai mellékhatások
Ha súlyos, nem‑hematológiai mellékhatás lép fel az imatinib-kezelés során, a kezelést fel kell függeszteni, amíg az állapot nem rendeződik. Ezután a kezelés szükség szerint újrakezdhető az esemény kezdeti súlyosságától függően.
Ha a bilirubinszint növekedése meghaladja a helyi normál érték felső határának (IULN) háromszorosát, vagy a máj transzaminázok esetében az IULN ötszörösét, az imatinib-kezelést fel kell függeszteni addig, amíg a bilirubinszint lecsökken az IULN kevesebb, mint 1,5‑szeresére és a transzaminázok értéke az IULN kevesebb, mint 2,5‑szeresére. Az imatinib-terápia ekkor csökkentett napi dózisokkal folytatható. Felnőttek esetében a dózis 400mg‑ról 300mg‑ra, 600mg‑ról 400mg‑ra vagy 800mg-ról 600mg‑ra, gyermekeknél pedig 340mg‑ról 260mg/m2/napra csökkentendő.
Hematológiai mellékhatások
Súlyos neutropenia és thrombocytopenia esetén adagcsökkentés vagy a kezelés megszakítása javasolt az alábbi táblázat szerint.
Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén:
| HES/CEL (kezdő adag 100mg) | ANC <1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám <50×109/l | 1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC ≥1,5×109/l és a thrombocytaszám ≥75×109/l. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. |
| CML krónikus fázis, MDS/MPD és GIST (kezdő adag 400mg) HES/CEL (400mg‑os adag) | ANC <1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám <50×109/l | 1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC ≥1,5×109/l és a thrombocytaszám ≥75×109/l. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 3. Ha az ANC ismét <1,0×109/l, és/vagy a thrombocytaszám ismét <50×109/l, az 1.pont szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 300mg‑ra csökkentett adaggal kezdje újra. |
| Gyermekkori CML krónikus fázis (340mg/m² adag) | ANC <1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám <50×109/l | 1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC ≥1,5×109/l és a thrombocytaszám ≥75×109/l. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (azaz a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 3. Ha az ANC ismét <1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám ismét <50×109/l, az 1.pont szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 260mg/m²‑re csökkentett adaggal kezdje újra. |
| CML akcelerált fázis és blasztos krízis és Ph+ALL (kezdő adag: 600mg) | aANC <0,5×109/l és/vagy a thrombocytaszám <10×109/l | 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a leukaemia okozza‑e (csontvelő‑aspiráció vagy -biopszia). 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az imatinib adagját 400mg‑ra. 3. Ha a cytopenia 2héten át tart, csökkentse tovább az adagot 300mg‑ra. 4. Ha a cytopenia 4héten át tart és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az imatinib‑kezelést, amíg az ANC ≥1×109/l és a thrombocytaszám ≥20×109/l lesz, majd kezdje újra a kezelést 300mg‑mal. |
| Gyermekkori CML akcelerált fázis és blasztos krízis (kezdő adag: 340mg/m²) | aANC <0,5×109/l és/vagy a thrombocytaszám <10×109/l | 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a leukaemia okozza‑e (csontvelő‑aspiráció vagy -biopszia). 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az imatinib adagját 260mg/m²‑re. 3. Ha a cytopenia 2 héten át tart, csökkentse tovább 200mg/m²‑re. 4. Ha a cytopenia 4héten át tart és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az imatinib‑kezelést, amíg az ANC ≥1×109/l és a thrombocytaszám ≥20×109/l lesz, majd kezdje újra a kezelést 200mg/m²‑rel. |
| DFSP (800mg‑os adag) | ANC <1,0×109/l és/vagy thrombocytaszám <50×109/l | 1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC ≥1,5×109/l és a thrombocytaszám ≥75×109/l. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést 600mg‑os adaggal. 3. Ha az ANC ismét <1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám ismét <50×109/l, az 1.pont szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 400mg‑ra csökkentett adaggal kezdje újra. |
| ANC = abszolút neutrophil sejtszám a legalább egy hónapos kezelés után | ||
Speciális betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
Két éves kor alatti CML‑ben szenvedő gyermekek és 1éves kor alatti Ph+ALL‑ben szenvedő gyermekek esetében nincs tapasztalat (lásd 5.1 pont). MDS/MPD‑ben, DFSP‑ben, GIST‑ben, illetve HES/CEL‑ben szenvedő gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre.
Az imatinib biztonságosságát és hatásosságát MDS/MPD, DFSP, GIST és HES/CEL‑ben szenvedő, 18évesnél fiatalabb gyermekeknél klinikai vizsgálatokban nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló, publikált adatokat az 5.1pont foglalja össze, azonban az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Májkárosodás:
Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos mértékben károsodott májfunkciójú betegek esetében a legkisebb javasolt adag (napi 400mg) alkalmazandó. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.4, 4.8, és 5.2pont).
A májfunkció-károsodás osztályozása:
| Májfunkció-károsodás | Májfunkciós vizsgálatok |
| Enyhe | Összbilirubin: = 1,5ULN ASAT: >ULN (lehet normális vagy <ULN, ha az összbilirubin >ULN) |
| Közepesen súlyos | Összbilirubin: >1,5‑3,0ULN ASAT: bármennyi |
| Súlyos | Összbilirubin: >3‑10ULN ASAT: bármennyi |
ULN=az adott intézményben alkalmazott normál tartomány felső határa
ASAT=aszpartát-aminotranszferáz
Vesekárosodás:
A beszűkült vesefunkciójú vagy dializált betegek kezelését a legalacsonyabb ajánlott kezdő adaggal (400mg) kell megkezdeni. Ezeknél a betegeknél azonban fokozott óvatosság ajánlott. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja. Ha a beteg tolerálja, hatástalanság esetén az adag emelhető (lásd 4.4 és 5.2pont).
Idősek:
Nem végeztek az imatinib farmakokinetikáját kifejezetten az idősekben értékelő vizsgálatokat. Klinikai vizsgálatokban, felnőtt kezeltekben – amelyekben több mint 20%‑ban 65éves, illetve idősebb betegek vettek részt – nem tapasztaltak jelentős, életkorhoz kötött farmakokinetikai különbségeket. Nem szükséges specifikus adagmódosítás időskorban.
Az alkalmazás módja
400mg‑nál nagyobb adagokra (az ajánlott adagolást lásd fent) a 400mg‑os nem osztható filmtabletta áll rendelkezésre.
400mg‑ostól és 800mg‑ostól eltérő adagokra (az ajánlott adagolást lásd fent) a 100mg‑os osztható filmtabletta áll rendelkezésre.
Az előírt adagot per os, étkezés közben, egy nagy pohárnyi vízzel kell bevenni, a gyomor-bélrendszeri irritáció kockázatának csökkentése érdekében. A 400mg‑os és 600mg‑os adagokat naponta egyszer kell adagolni, míg a 800mg‑os napi adagot két részre elosztva, reggel és este kell bevenni.
Ha a beteg nem tudja a filmtablettákat lenyelni, a tabletta feloldható egy pohárnyi szénsavmentes vízben vagy almalében. Az előírt mennyiségű tablettát megfelelő térfogatú (egy 100mg‑os tablettát kb. 50ml, egy 400mg‑os tablettát kb. 200ml) folyadékhoz kell adni és kanállal elkeverni. A szuszpenziót a tabletta, ill. tabletták teljes szétesése után (ami a 100mg‑os tablettánál kb. 10percig, a 400mg‑os tablettánál kb. 15percig tart) azonnal meg kell inni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Amikor az imatinibet egyéb gyógyszerkészítményekkel adják egyidejűleg, fennáll a gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának lehetősége. Elővigyázatosság szükséges, ha az imatinibet proteáz-inhibitorokkal, azol-típusú gombaellenes szerekkel, egyes makrolidokkal (lásd 4.5pont), szűk terápiás tartományú CYP3A4‑szubsztráttal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, kinidin) vagy warfarinnal és egyéb kumarin-származékokkal együtt szedik (lásd 4.5pont).
Az imatinib és a CYP3A4‑et indukáló gyógyszerkészítmények (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, vagy Hypericum perforatum, másnéven közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor jelentősen csökkenhet az imatinib-expozíció, potenciálisan fokozva a terápiás elégtelenség kockázatát. Ezért kerülni kell az erős CYP3A4-induktorok és az imatinib együttadását (lásd 4.5pont).
Hypothyreosis
Thyreoidectomián átesett, levotiroxin-pótlásban részesülő betegek imatinib-kezelése során beszámoltak hypothyreosis klinikai tüneteivel járó esetekről (lásd 4.5pont). Ebben a betegcsoportban a pajzsmirigyserkentő-hormon (TSH) szinteket szorosan ellenőrizni kell.
Hepatotoxicitás
Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik, csak 13%‑a ürül a vesén keresztül. Enyhén, közepesen, vagy súlyosan károsodott májfunkciójú betegekben a perifériás vérképet és a májenzimeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2pont). Megjegyzendő, hogy GIST‑es betegeknek májmetasztázisa is lehet, ami májelégtelenséghez vezethet.
Májkárosodás eseteit – ideértve a májelégtelenséget és a májnekrózist – figyelték meg az imatinib alkalmazása mellett. Az imatinibet nagy dózisú kemoterápiás kezeléssel kombinálva, a súlyos májreakciók gyakoriságának növekedését figyelték meg. A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha az imatinibet olyan kemoterápiás protokollal kombinálják, amely ismerten a májfunkció zavaraival jár (lásd 4.5 és 4.8pont).
Folyadékretenció
Súlyos folyadékretencióról (pleuralis folyadék, ödéma, tüdőödéma, ascites, testfelszíni ödéma) az imatinibet szedő, újonnan diagnosztizált CML‑es betegek 2,5%‑ában számoltak be. Ezért kifejezetten javasolt a betegek testsúlyának rendszeres ellenőrzése. A váratlan, gyors testsúly-gyarapodást gondosan ki kell vizsgálni, és amennyiben szükséges, mérlegelni kell a megfelelő szupportív ellátás és terápiás kezelés elkezdését. Klinikai vizsgálatokban ezen tünetek gyakorisága nagyobb volt az idősebb betegekben, illetve azokban, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepelt. Ezért szívbetegekben elővigyázatosság szükséges.
Szívbetegek
Szívbetegség, a szívelégtelenség kockázati tényezőinek fennállása vagy korábban fennálló veseelégtelenség esetén a betegek gondos monitorozása szükséges. A szív- vagy veseelégtelenség tüneteit mutató betegeket ki kell vizsgálni és ennek megfelelően kell kezelni.
A HES‑sejtek szívizomba történő okkult infiltrációjával járó hypereosinophilia szindrómás (HES) betegekben elszigetelt esetekben fellépő cardiogen sokk/balkamra-diszfunkció az imatinib-kezelés megkezdésekor fellépő HES‑sejt-degranulációval állt kapcsolatban. A beszámolók szerint, a kórállapot szisztémás szteroidok adására, keringéstámogatásra és az imatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére reverzibilisnek bizonyult. Mivel az imatinib alkalmazása kapcsán nem gyakran cardialis mellékhatásokat jelentettek, ezért a HES/CEL‑ben szenvedő betegek esetében az imatinib-kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni az előny/kockázat arányának gondos értékelését.
A PDGFR génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív kórképek magas eosinophilszámmal járhatnak. Ennek megfelelően, HES/CEL, illetve MDS/MPD miatt kezelt betegekben magas eosinophilszám esetén az imatinib-kezelés megkezdése előtt megfontolandó a kardiológiai kivizsgálás, az echocardiographia elvégzése és a szérum troponinszint meghatározása. Amennyiben ezek bármelyike kóros, megfontolandó kardiológiai ellenőrzés, valamint szisztémás szteroidok (1‑2mg/kg) 1‑2hétig tartó, profilaktikus alkalmazása az imatinib‑kezelés megkezdésével egyidejűleg.
Gastrointestinalis vérzés
A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST‑ben szenvedő betegek vizsgálata során mind gastrointestinalis, mind intratumoralis vérzésről beszámoltak (lásd 4.8pont). A rendelkezésre álló adatok alapján nem azonosítottak olyan prediszponáló faktort (pl. a tumor mérete, lokalizációja, véralvadási zavarok), amely a GIST‑es betegekre nézve nagyobb kockázatot jelentene valamely típusú vérzésre. Mivel a vascularizáltság és vérzékenység eleve fokozott a GIST természetéből és klinikai lefolyásából adódóan, minden betegnél a szokásos gyakorlatot és eljárásokat kell követni a vérzés monitorozására és kezelésére.
Emellett a CML‑ben, ALL‑ben és egyéb betegségekben szenvedő betegeknél gastricus antralis vascularis ectasiáról (GAVE), a gastrointestinalis vérzés egy ritka okáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8pont). Amikor szükséges, megfontolható az imatinib-kezelés abbahagyása.
Tumorlízis szindróma
A tumorlízis szindróma (tumour lysis syndrome – TLS) lehetséges előfordulása miatt, az imatinib‑kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8pont).
HepatitisB-reaktiváció
A hepatitisB reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR‑ABL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy a beteg halálához vezetett.
Az imatinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV‑fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitisB kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitisB szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV‑fertőzés. Az imatinib-kezelést igénylő HBV‑hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV‑fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8pont).
Fototoxicitás
Az imatinib-kezeléssel összefüggő fototoxicitás kockázata miatt a napfény általi közvetlen besugárzást kerülni vagy minimalizálni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy öltözékükkel védekezzenek és használjanak magas fényvédő faktorszámú naptejet.
Thromboticus microangiopathia
A BCR‑ABL tirozin-kináz-inhibitorok (TKI‑k) adása thromboticus microangiopathiával (TMA) társult, beleértve az imatinibbel kapcsolatos egyedi esetjelentéseket (lásd 4.8pont). Ha az imatinibet kapó betegnél az TMA laboratóriumi vagy klinikai jelei fordulnak elő, a kezelést fel kell függeszteni, és a TMA alapos kivizsgálása szükséges, beleértve az ADAMTS13-aktivitást és az anti‑ADAMTS13-antitest‑meghatározást. Ha az anti‑ADAMTS13 antitestszint magas és az ADAMTS13-aktivitás alacsony, az imatinib-kezelést nem szabad folytatni.
Laboratóriumi vizsgálatok
A teljes vérkép rendszeresen ellenőrizendő az imatinib-kezelés során. A CML betegek imatinib‑kezelésekor neutropeniát vagy thrombocytopeniát figyeltek meg. Ezen cytopeniák előfordulása azonban valószínűleg a kezelendő betegség stádiumától függött, és sokkal gyakoribb volt a CML akcelerált fázisában, vagy blasztos krízisben, mint a CML krónikus fázisában lévő betegeknél. Ilyen esetben az imatinib-kezelés abbahagyható, vagy az alkalmazott adag csökkenthető, amint az a 4.2pontban javasolt.
A májfunkció (transzaminázok, bilirubin, alkalikus foszfatáz) rendszeresen ellenőrizendő az imatinib‑kezelésben részesülő betegek esetében.
Károsodott vesefunkciójú betegekben az imatinib plazmaexpozíciója magasabbnak tűnik, mint az egészséges vesefunkciójú betegekben. Ennek oka valószínűleg az, hogy ezekben a betegekben megemelkedik az imatinibet megkötő savas alfa-glikoprotein (AGP) plazmaszintje. Beszűkült vesefunkciójú betegeknek a legkisebb kezdő adagot kell adni. Súlyosan beszűkült vesefunkciójú betegek kezelése óvatosságot igényel. Az adagot csökkenteni lehet, amennyiben azt a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.2 és 5.2pont).
A hosszú távú imatinib-kezelés a vesefunkció klinikailag szignifikáns mértékű csökkenését eredményezheti. Ennek megfelelően az imatinib‑kezelés megkezdése előtt a vesefunkciót vizsgálni, valamint a kezelés során szorosan monitorozni kell, különös tekintettel a veseműködési zavar kockázati tényezőit mutató betegekre. Veseműködési zavar észlelése esetén megfelelő ellátást és kezelést kell elrendelni, a standard kezelési irányelvek szerint.
Gyermekekés serdülők
Imatinibbel kezelt gyermekeknél és serdülőkor előtt állóknál a növekedés visszamaradásáról beszámoló esetismertetéseket publikáltak. Egy CML‑ben szenvedő gyermekek körében végzett megfigyeléses vizsgálat két kisebb alcsoportjában, a pubertásstátusztól és nemtől független, a 12 és 24hónapos kezelés után a medián testmagasságra vonatkozó standard deviációs pontszám statisztikailag szignifikáns csökkenését jelentették (melynek klinikai jelentősége bizonytalan). Az imatinib-kezelés alatt álló gyermekek növekedésének gondos ellenőrzése javasolt (lásd 4.8pont).
Segédanyagok
A készítmény kevesebb, mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Hatóanyagok, amelyeknövelhetikaz imatinib plazmakoncentrációját
Azok az anyagok, melyek a citokróm P450CYP3A4 izoenzim aktivitását gátolják (pl. proteáz‑inhibitorok, pl. indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, szakinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol‑típusú gombaellenes szerek, beleértve a ketokonazolt, itrakonazolt, pozakonazolt, vorikonazolt; egyes makrolidok, pl. eritromicin, klaritromicin és telitromicin) csökkenthetik az imatinib metabolizmusát és növelhetik koncentrációját. Az imatinib-expozíció szignifikáns növekedését (az imatinib átlagos Cmax- és AUC‑értékei 26%-kal, ill. 40%‑kal nőttek) észlelték egészséges önkéntesekben a ketokonazol (CYP3A4-gátló) egyszeri dózisának egyidejű adásakor. Az imatinib és CYP3A4‑gátlók családjába tartozó gyógyszerek együttes adásakor óvatosság szükséges.
Hatóanyagok, melyekcsökkenthetikaz imatinib plazmakoncentrációját
A CYP3A4 aktivitását indukáló anyagok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon vagy a Hypericum perforatum [közönséges orbáncfű]) szignifikánsan csökkenthetik az imatinib-expozíciót, potenciálisan növelve a terápiás elégtelenség lehetőségét. A 600mg‑os, ismételt dózisú rifampicin-előkezelést követő, egyszeri 400mg‑os imatinib dózis bevétele a Cmax-, ill. az AUC0-∞‑értékeiben legalább 54%-os, ill. 74%‑os csökkenést okozott a rifampicin nélküli kezeléshez képest. Hasonló eredményeket figyeltek meg azoknál a malignus gliomában szenvedő, imatinibbel kezelt betegeknél, akik egyidejűleg enzimindukáló antiepileptikum (pl. karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin) kezelésben részesültek. Az imatinib plazma AUC‑értéke 73%‑kal csökkent az enzimindukáló antiepileptikumot nem szedő betegekhez képest. A rifampicin vagy más erős CYP3A4-induktor és az imatinib egyidejű adását el kell kerülni.
Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját az imatinib megváltoztathatja
Az imatinib a szimvasztatin (CYP3A4-szubsztrát) átlagos Cmax-, ill. AUC‑értékét 2-, ill. 3,5‑szeresére növeli, ami arra utal, hogy az imatinib gátolja a CYP3A4 izoenzim aktivitását. Ezért óvatosság ajánlott, amikor az imatinibet szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátokkal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel és kinidin) adják együtt. Az imatinib növelheti az egyéb, CYP3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerek (pl. triazolo-benzodiazepinek, dihidropiridin kalciumcsatorna‑gátlók, egyes HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorok, pl. sztatinok stb.) plazmaszintjét.
Az imatinib alkalmazásával együtt járó, ismerten emelkedett vérzési rizikó miatt (pl. haemorrhagia) antikoaguláns kezelésre szoruló betegeknek kumarin-származékok, például a warfarin helyett kis molekulatömegű vagy standard heparint kell kapniuk.
In vitro az imatinib a citokróm P450CYP2D6 izoenzim aktivitását hasonló koncentrációkban gátolja, mint amelyek hatással vannak a CYP3A4 aktivitására. Az imatinib napi 2×400mg adagban gátolja a metoprolol CYP2D6 által mediált metabolizmusát, aminek a következtében a metoprolol Cmax- és AUC‑értékei körülbelül 23%‑kal növekedtek (90% CI: 1,16‑1,30). Úgy tűnik, hogy imatinib és CYP2D6-szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség adagmódosításra, azonban óvatosság javasolt a szűk terápiás tartományú CYP2D6-szubsztrátok (pl. metoprolol) esetén. Metoprolollal kezelt betegek esetében megfontolandó a rendszeres klinikai ellenőrzés.
Az imatinib in vitro gátolja a paracetamol O‑glükuronidációját 58,5mikromol/l Ki‑érték mellett. Ezt a gátló hatást in vivo, 400mg imatinib és 1000mg paracetamol beadása után nem tapasztalták. Magasabb imatinib és paracetamol dózist nem vizsgáltak.
Ezért az imatinib és a paracetamol egyidejű, nagy dózisokban történő alkalmazása során óvatosságra van szükség.
Levotiroxin-kezelésben részesülő, thyreoidectomián átesett betegekben a levotiroxin plazmaexpozíciója csökkenhet imatinib egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.4pont). Ezért ilyen esetben óvatosság javasolt. A megfigyelt interakció mechanizmusa azonban jelenleg nem ismert.
Ph+ALL-es betegek esetében, az imatinib kemoterápiával történő egyidejű alkalmazására vonatkozóan, rendelkezésre áll klinikai tapasztalat (lásd 5.1pont), de az imatinib és a kemoterápiás szerek közötti gyógyszerkölcsönhatás nincs megfelelően meghatározva. Az imatinib által kiváltott nemkívánatos események (pl. hepatotoxicitás, myelosuppressio, stb.) előfordulási gyakorisága megnövekedhet, valamint beszámoltak arról, hogy az imatinib egyidejű alkalmazása L‑aszparaginázzal fokozott hepatotoxicitással járhat (lásd 4.8pont). Ezért az imatinib kombinációban történő alkalmazása fokozott körültekintést igényel.
Fogamzóképes korban lévő nők
Fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a kezelés alatt és még legalább 15napig az imatinib-kezelés befejezését követően.
Terhesség
Az imatinib terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Vannak a forgalomba hozatalt követő, az imatinibet szedő nőkkel kapcsolatos, spontán abortuszról és fejlődési rendellenességekkel született csecsemőkről szóló beszámolók. Mindazonáltal, az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak ki (lásd 5.3pont) és a magzatra háruló, lehetséges kockázat sem ismert. Az imatinib nem alkalmazható a terhesség során, kivéve, ha ez egyértelműen szükséges. Amennyiben terhesség során alkalmazzák, a beteggel tudatni kell a foetusra gyakorolt, potenciális kockázatot.
Szoptatás
Korlátozott információ áll rendelkezésre az imatinib emberi anyatejbe történő átjutásáról. Két szoptató nő bevonásával elvégzett vizsgálatokban kimutatták, hogy mind az imatinib, mind annak aktív metabolitja bejuthat az emberi anyatejbe. Az anyatej-plazma arányt, amelyet egyetlen betegnél vizsgáltak, az imatinib esetén 0,5‑nek, metabolitja esetén 0,9‑nek mérték, ami arra utal, hogy a metabolit nagyobb mértékben jut be az anyatejbe. Tekintettel az imatinib és a metabolit együttes koncentrációjára és a csecsemők napi maximális anyatej-fogyasztására, a teljes expozíció várhatóan alacsony lesz (a terápiás adag kb. 10%‑a). Mivel azonban a csecsemő alacsony dózisú imatinib‑expozíciójának hatása nem ismert, az anya a kezelés alatt és az imatinib-kezelés befejezését követően még legalább 15napig nem szoptathat.
Termékenység
Nem-klinikai vizsgálatokban a hím és nőstény patkányok termékenysége nem változott. bár tapasztaltak a reproduktív paraméterekre kifejtett hatásokat (lásd 5.3pont). Imatinibbel kezelt betegekkel, valamint az imatinib fertilitásra és gametogenesisre gyakorolt hatásainak értékelése céljából nem végeztek vizsgálatokat. Az imatinib-kezelést kapó, termékenységük miatt aggódó betegeknek beszélniük kell kezelőorvosukkal.
A betegeket figyelmeztetni kell, hogy az imatinib-terápia ideje alatt mellékhatásokat, pl. szédülést, homályos látást, és aluszékonyságot tapasztalhatnak. Ezért óvatosság javasolt a gépjárművezetés és a gépek kezelésének ideje alatt.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az előrehaladott stádiumú rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknél számos olyan kóros állapot jelentkezhet, amely a mellékhatások ok-okozati összefüggéseinek megállapítását megnehezíti, mivel a különböző tüneteket az alapbetegség, a betegség progressziója, illetve az egyidejűleg adott számos más gyógyszer hatása egyaránt okozhatja.
CML‑es betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a mellékhatások miatti gyógyszerszedés felfüggesztése az újonnan diagnosztizált betegek 2,4%‑ában, a késői krónikus fázisban sikertelen interferon‑kezelést követően a betegek 4%‑ában, az akcelerált fázisban sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%‑ában, és a sikertelen inetrferon-kezelést követően a blasztos krízisben szenvedő betegek 5%‑ában történt. A GIST vizsgálatban a betegek 4%‑ánál kellett a gyógyszerszedést felfüggeszteni a mellékhatások miatt.
A mellékhatások, két kivételtől eltekintve, minden javallat esetén hasonlóak voltak. Több myelosuppressio volt megfigyelhető a CML‑es, mint a GIST betegekben, valószínűleg az alapbetegség miatt. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST‑ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 7betegnél (5%) jelentkezett ¾ CTC fokú vérzés: gastrointestinalis vérzés 3betegnél, intratumoralis vérzés 3betegnél és 1betegnél mindkettő. A gastrointestinalis vérzés forrása a tumor lehetett (lásd 4.4pont). A gastrointestinalis ill. intratumoralis vérzés súlyos és néha halálos kimenetelű is lehet. A leggyakrabban (≥10%) észlelt gyógyszerfüggő mellékhatások mindkét betegségben: enyhe hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fáradékonyság, myalgia és izomgörcsök, valamint bőrkiütés voltak. Valamennyi vizsgálatban gyakori jelenség volt a felületes ödéma, amit elsősorban periorbitalisan vagy az alsó végtagokon lehetett észlelni. Ezek az ödémák azonban csak ritkán voltak súlyosak, és diuretikummal vagy egyéb szupportív módon, ill. az imatinib adagjának csökkentésével kezelhetők voltak.
Amikor Ph+ALL‑es betegeknél az imatinibet nagy dózisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták, átmeneti hepatotoxicitást figyeltek meg, ami transzaminázszintek emelkedése és hyperbilirubinaemia formájában jelentkezett. A korlátozott biztonsági adatbázis alapján az eddig gyermekeknél jelentett nemkívánatos események a Ph+ALL‑ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljához hasonlók. A Ph+ALL‑ben szenvedő gyermekek biztonsági adatbázisa nagyon korlátozott, bár új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak.
Az egyéb mellékhatások, mint a pleuralis folyadékgyülem, ascites, tüdőödéma és a gyors testtömeg‑gyarapodás felszíni ödémával vagy anélkül, együttesen „folyadékretenciós szindróma” gyűjtőnévvel írhatók le. Ezen mellékhatások általában az imatinib adásának időszakos felfüggesztésével és diuretikummal, valamint egyéb megfelelő szupportív ellátással kezelhetők. Mindazonáltal ezen mellékhatások némelyike súlyos, életet fenyegető is lehet. Több blasztos krízisben lévő beteg halt meg pleuralis folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenség és veseelégtelenség komplex klinikai képe kíséretben. Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokból nem származtak speciális biztonságossági megállapítások.
Mellékhatások
Az elszigetelt eseteknél gyakrabban észlelt mellékhatások az alábbi táblázatban, szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő konvenciók szerint történt: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (>1/100‑<1/10), nem gyakori (>1/1000‑<1/100), ritka (>1/10000‑<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint, csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.
A mellékhatásokat, illetve azok gyakoriságát az 1.táblázat ismerteti.
1.táblázat: Mellékhatások táblázatos összefoglalása
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | ||
| Nem gyakori: | Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia1, sinusitis, cellulitis, felső légúti fertőzés, influenza, húgyúti fertőzés, gastroenteritis, sepsis | |
| Ritka: | Gombafertőzés | |
| Nem ismert: | HepatitisB‑reaktiváció | |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | ||
| Ritka: | Tumorlízis szindróma | |
| Nem ismert: | Tumorvérzés/tumornekrózis* | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nem ismert: | Anaphylaxiás shock* | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori: | Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia | |
| Gyakori: | Pancytopenia, febrilis neutropenia | |
| Nem gyakori: | Thrombocytaemia, lymphopenia, csontvelő-depresszió, eosinophilia, lymphadenopathia | |
| Ritka: | Haemolyticus anaemia, thromboticus microangiopathia | |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | ||
| Gyakori: | Anorexia | |
| Nem gyakori: | Hypokalaemia, fokozott étvágy, hypophosphataemia, csökkent étvágy, dehidráció, köszvény, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglykaemia, hyponatraemia | |
| Ritka: | Hyperkalaemia, hypomagnesaemia | |
| Pszichiátriai kórképek | ||
| Gyakori: | Insomnia | |
| Nem gyakori: | Depresszió, csökkent libido, szorongás | |
| Ritka: | Zavart állapot | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori: | Fejfájás2 | |
| Gyakori: | Szédülés, paraesthesia, az ízérzés zavarai, hypaesthesia | |
| Nem gyakori: | Migrén, aluszékonyság, syncope, peripheriás neuropathia, memóriazavar, ischias, nyugtalan láb szindróma, tremor, agyvérzés | |
| Ritka: | A koponyaűri nyomás fokozódása, convulsio, opticus neuritis | |
| Nem ismert: | Cerebralis oedema* | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | ||
| Gyakori: | Szemhéjödéma, könnyezés, kötőhártya-bevérzés, conjunctivitis, szemszárazság, homályos látás | |
| Nem gyakori: | szemirritáció, szem fájdalom, szemüregi ödéma, sclera-bevérzés, retina‑bevérzés, blepharitis, maculaoedema | |
| Ritka: | Cataracta, glaucoma, papillaoedema | |
| Nem ismert: | Üvegtesti vérzés* | |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | ||
| Nem gyakori: | Vertigo, tinnitus, halláscsökkenés | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | ||
| Nem gyakori: | Palpitatio, tachycardia, pangásos szívelégtelenség3, tüdőödéma | |
| Ritka: | Arrhythmia, pitvarfibrillatio, szívmegállás, szívinfarktus, angina pectoris, pericardialis folyadékgyülem | |
| Nem ismert: | Pericarditis*, szívtamponád* | |
| Érbetegségek és tünetek4 | ||
| Gyakori: | Kipirulás, vérzés | |
| Nem gyakori: | Hypertonia, haematoma, subduralis haematoma, végtaghidegség, hypotonia, Raynaud-jelenség | |
| Nem ismert: | Thrombosis/embolia* | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | ||
| Gyakori: | Dyspnoe, orrvérzés, köhögés | |
| Nem gyakori: | Pleuralis folyadékgyülem5, pharyngolaryngealis fájdalom, pharyngitis | |
| Ritka: | Pleuralis fájdalom, tüdőfibrózis, pulmonalis hypertonia, tüdővérzés | |
| Nem ismert: | Akut légzési elégtelenség11*, interstitialis tüdőbetegség* | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori: | Hányinger, hasmenés, hányás, dyspepsia, hasi fájdalom6 | |
| Gyakori: | Flatulentia, haspuffadás, gastrooesophagealis reflux, obstipatio, szájszárazság, gastritis | |
| Nem gyakori: | Stomatitis, szájüregi fekélyek, gastrointestinalis vérzés7, eructatio, melaena, oesophagitis, ascites, gyomorfekély, haematemesis, cheilitis, dysphagia, pancreatitis | |
| Ritka: | Colitis, ileus, gyulladásos bélbetegség | |
| Nem ismert: | Ileus/bélelzáródás*, gastrointestinalis perforatio*, diverticulitis*, gastricus antralis vascularis ectasia (GAVE)* | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | ||
| Gyakori: | A májenzimek szintjének emelkedése | |
| Nem gyakori: | Hyperbilirubinaemia, hepatitis, icterus | |
| Ritka: | Májelégtelenség8, májnekrózis | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | ||
| Nagyon gyakori: | Periorbitalis ödéma, dermatitis/ekzema/bőrkiütés | |
| Gyakori: | Pruritus, arcödéma, bőrszárazság, erythema, alopecia, éjszakai izzadás, fényérzékenységi reakció | |
| Nem gyakori: | Pustulosus bőrkiütés, véraláfutás, fokozott izzadás, urticaria, ecchymosis, véraláfutásra való fokozott hajlam, hypotrichosis, bőr hypopigmentatio, exfoliatív dermatitis, onycholysis, folliculitis, petechiák, psoriasis, purpura, bőr hyperpigmentatio, bullosus bőrkiütés, panniculitis12 | |
| Ritka: | Akut lázas neutrophil dermatosis (Sweet-szindróma), a körmök elszíneződése, angiooedema, hólyagos bőrkiütés, erythema multiforme, leukocytoclastos vasculitis, Stevens–Johnson-szindróma, akut, generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), pemphigus* | |
| Nem ismert: | Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma*, lichenoid keratosis*, lichen planus*, toxicus epidermalis necrolysis*, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütés (DRESS)*, pseudoporphyria* | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | ||
| Nagyon gyakori: | Izomspazmus és -görcs, musculosceletalis fájdalom beleértve a myalgiát9, arthralgiát és a csontfájdalmat10 | |
| Gyakori: | Ízületi duzzanat | |
| Nem gyakori: | Izom- és ízületi merevség, osteonecrosis* | |
| Ritka: | Izomgyengeség, arthritis, rhabdomyolysis/myopathia | |
| Nem ismert: | Retardált növekedés gyermekeknél* | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | ||
| Nem gyakori: | Vesefájdalmak, haematuria, akut veseelégtelenség, gyakori vizelés | |
| Nem ismert: | Krónikus veseelégtelenség | |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | ||
| Nem gyakori: | Gynaecomastia, erektilis diszfunkció, menorrhagia, rendszertelen menstruáció, szexuális diszfunkció, emlőbimbó-fájdalom, emlőmegnagyobbodás, scrotumoedema | |
| Ritka: | Corpus luteum haemorrhagicum/cysta ovarii haemorrhagicum | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | ||
| Nagyon gyakori: | Folyadékretenció és ödéma, fáradékonyság | |
| Gyakori: | Gyengeség, láz, anasarca, hidegrázás, borzongás | |
| Nem gyakori: | Mellkasi fájdalom, rossz közérzet | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | ||
| Nagyon gyakori: | Testtömeg-növekedés | |
| Gyakori: | Testtömegcsökkenés | |
| Nem gyakori: | A vér kreatininszint emelkedése, a vér kreatin-foszfokináz szintjének emelkedése, a vér laktát-dehidrogenáz szintjének emelkedése, a vér alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése | |
| Ritka: | A vér amiláz szintjének emelkedése | |
* Ezeket a típusú reakciókat elsősorban az imatinibbel a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján jelentették. Ezek közé spontán esetismertetések, valamint folyamatban lévő vizsgálatokból, kiterjesztett gyógyszer-hozzáférési programokból, klinikai farmakológiai vizsgálatokból és nem-engedélyezett indikációkban folytatott, feltáró jellegű vizsgálatokból jelentett súlyos nemkívánatos események tartoznak. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból jelentették, a gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni vagy az imatinib-expozícióval való oki összefüggést megállapítani.
1 Pneumoniáról a leggyakrabban transzformált CML‑ben, valamint GIST‑ben szenvedő betegeknél számoltak be.
2 A fejfájás a GIST‑ben szenvedő betegek esetében volt a leggyakoribb.
3 Betegévre vetítve gyakrabban figyeltek meg cardialis eseményeket, beleértve a pangásos szívelégtelenséget is, transzformált CML‑ben szenvedő betegeknél, mint krónikus CML‑ben szenvedő betegeknél.
4 A kipirulás a GIST‑ben, míg a vérzés (haematoma, haemorrhagia) a GIST‑ben és a transzformált CML‑ben (CML‑AP és CML‑BC) szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb.
5 Pleuralis folyadékgyülemről gyakrabban számoltak be GIST‑ben, illetve transzformált CML‑ben (CML‑AP és CML‑BC), mint krónikus CML‑ben szenvedő betegeknél.
6+7 Hasfájást és gastrointestinalis vérzést a leggyakrabban GIST‑ben szenvedő betegeknél figyeltek meg.
8 Beszámoltak néhány halálos kimenetelű májelégtelenségről, illetve májnekrózisról.
9 A forgalomba hozatalt követően imatinib-terápia ideje alatt vagy a kezelés felfüggesztése után musculosceletalis fájdalmat figyeltek meg.
10 A vázizomzat és a csontrendszer fájdalmát, és ezzel kapcsolatos eseményeket gyakrabban figyeltek meg CML‑ben, mint GIST‑ben szenvedő betegeknél.
11 Az előrehaladott betegségben, súlyos fertőzésekben, súlyos neutropeniában és egyéb súlyos kísérőbetegségekben szenvedő betegeknél végzetes kimenetelű eseteket jelentettek.
12 Beleértve az erythema nodosumot.
Laboratóriumi eltérések
Hematológia
CML‑ben a cytopenia (főképp a neutropenia és thrombocytopenia) valamennyi vizsgálatban következetesen jelentkezett, és gyakoribbnak tűnt a nagyobb, >750mg dózisok mellett (I. fázisúvizsgálat). Viszont a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától; 3.vagy 4.fokozatú neutropenia (ANC <1,0×109/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám <50×109/l) 4‑6‑szor gyakrabban fordult elő blasztos krízisben és akcelerált fázisban (59%‑64%, ill. 44%‑63% a neutropenia, ill. a thrombocytopenia vonatkozásában), összehasonlítva az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑es betegekkel (16,7% neutropenia, ill. 8,9% thrombocytopenia). Újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑ben a 4.fokozatú neutropenia (ANC <0,5×09/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám <10×109/l) a betegek 3,6%‑ában, illetve <1%‑ában volt megfigyelhető. A neutropeniás, ill. thrombocytopeniás időszak medián tartama 2‑3, ill. 3‑4hét között mozgott. Ezek a jelenségek általában a dózis csökkentésével, vagy az imatinib-kezelés megszakításával rendezhetők, de néhány esetben a kezelés végleges elhagyását teszik szükségessé. CML‑es gyermekekben a leggyakrabban észlelt toxicitások 3. és 4.fokozatú cytopeniák voltak, beleértve a neutropeniát, thrombocytopeniát és anaemiát, melyek általában a kezelés első néhány hónapjában alakultak ki.
A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST‑ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 3., ill. 4.fokú anaemiát a betegek 5,4%, ill. 0,7%‑ban jelentettek, ami – legalábbis esetenként – a gastrointestinalis vagy intratumoralis vérzésnek lehetett a következménye. 3., ill. 4.fokú neutropeniát a betegek 7,5%, ill. 2,7%-ában, 3.fokú thrombocytopeniát pedig 0,7%‑ban figyeltek meg. Nem volt olyan beteg, akinél 4.fokú thrombocytopeniát észleltek volna. A fehérvérsejt-, ill. neutrophil sejtszám csökkenése elsősorban a kezelés első 6hetében fordult elő, később az értékek relatíve stabilizálódtak.
Biokémia
A transzaminázok (<5%) vagy a bilirubinszint (<1%) súlyos fokú emelkedését figyelték meg CML‑es betegekben; ez általában a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával (ezen epizódok medián időtartama egy hét körül volt) kezelhető volt. A terápia végleges felfüggesztése (a májfunkciós laboratóriumi eltérések miatt) a CML‑es betegek kevesebb mint 1%‑ban történt. GIST‑ben szenvedő betegek (B2222 vizsgálat) 6,8%-ában figyelték meg a GPT (glutamát-piruvát transzamináz) szint 3. vagy 4.fokú emelkedését, és 4,8%‑ában a GOT (glutaminsav-oxálecetsav transzamináz) szint 3. vagy 4.fokú emelkedését.
Előfordult cytolyticus és cholestaticus hepatitis és májelégtelenség, esetenként halálos kimenetellel (közöttük egy beteggel, aki nagy dózisban szedett paracetamolt).
Néhány kiválasztott mellékhatás leírása
HepatitisB-reaktiváció
A BCR‑ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitisB reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A javasolt terápiás dózisnál nagyobb adagokkal szerzett tapasztalat korlátozott. Imatinib-túladagolás elszigetelt eseteiről és a szakirodalomban is beszámoltak. Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő tüneti kezelésben kell részesíteni. Ezekben az esetekben a beszámolók szerint a kimenetel általában, „javult” vagy „gyógyult” volt. A különböző dózistartományokban jelentett események a következők:
Felnőttek
1200‑1600mg (az időtartam 1‑10nap között változik): hányinger, hányás, hasmenés, bőrkiütés, erythema, ödéma, duzzanat, fáradtság, izomspazmus, thrombocytopenia, pancytopenia, hasi fájdalom, fejfájás, étvágycsökkenés.
1800‑3200mg (akár napi 3200mg 6napon keresztül): gyengeség, myalgia, emelkedett kreatinin‑foszfokináz-szint, emelkedett bilirubinszint, gastrointestinalis fájdalom.
6400mg (egyszeri adag): A szakirodalomban egy beteg esetéről számoltak be, akinél hányingert, hányást, hasi fájdalmat, lázat, arcduzzanatot, csökkent neutrophil sejtszámot, emelkedett transzaminázszinteket észleltek.
8‑10g (egyszeri adag): hányást és gastrointestinalis fájdalmat jelentettek.
Gyermekek és serdülők
Egy 3éves fiúnál, aki egyszeri, 400mg‑os adagot kapott, hányást, hasmenést és étvágytalanságot, egy másik 3éves fiúnál, aki egyszeri, 980mg‑os adagot kapott, fehérvérsejtszám-csökkenést és hasmenést észleltek.
Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.
Farmakológiai tulajdonságok - IMATINIB 400 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, BCR‑ABL tirozinkináz-inhibitorok,
ATC kód: L01EA01
Hatásmechanizmus
Az imatinib egy kismolekulájú protein-tirozinkináz-inhibitor, amely hatékonyan gátolja a Bcr‑Abl tirozinkináz (TK), valamint több TK‑receptor aktivitását: a Kit‑et, az őssejtfaktor (SCF) receptorát (amelyet a c‑Kit protoonkogén kódol), a diszkoidin domén-receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolóniastimuláló faktor-receptort (CSF‑1R), és a thrombocyta eredetű növekedési faktor-receptor‑alfát és ‑bétát (PDGFR‑alfa és PDGFR‑béta). Az imatinib gátolni képes továbbá az ezeknek a receptor‑kinázoknak az aktiválódása által mediált celluláris eseményeket is.
Farmakodinámiás hatások
Az imatinib protein-tirozinkináz-inhibitor, hatékonyan gátolja a Bcr‑Abl tirozinkinázt in vitro, celluláris szinten, és in vivo. A vegyület a Bcr‑Abl-pozitív sejtvonalak és a Philadelphia kromoszóma‑pozitív CML és akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegekből frissen izolált leukaemiás sejtek proliferációját szelektíven gátolja, és azokban apoptózist indukál.
Állatmodellekben, Bcr‑Abl pozitív tumorsejteket használva, a vegyület monoterápiaként alkalmazva in vivo antitumor-aktivitást mutat.
Az imatinib továbbá hatékonyan gátolja a thrombocyta eredetű növekedési faktor (PDGF) tirozinkináz‑receptort, a PDGFR-t, az őssejt-faktort (SCF), a c‑Kit‑et, és gátolja a PDGF és SCF által közvetített celluláris folyamatokat. Az imatinib in vitro az aktiváló kit mutációt expresszáló gastrointestinalis stromalis tumor (GIST) sejtek proliferációját gátolja, és apoptózisukat indukálja. Az MDS/MPD, a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felmerült a PDGF-receptor vagy az Abl-protein-tirozinkinázok konstitutív aktivációja, amely a különböző partnerfehérjékkel való fúzió, illetve a PDGF konstitutív termelődésének következménye. Az imatinib gátolja a PDGFR és Abl‑kináz kóros regulációja által okozott sejtproliferációt és jelátvitelt.
Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemiában
Az imatinib hatásosságát a teljes hematológiai és citogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés határozza meg. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nem végeztek a kezelés klinikai előnyeit (pl. a betegséggel összefüggő tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) bizonyító, kontrollos vizsgálatokat.
Három nagy, nemzetközi, nyílt, nem-kontrollos, II. fázisú vizsgálat történt Philadelphia kromoszóma‑pozitív (Ph+) előrehaladott, blasztos vagy akcelerált fázisban levő CML‑es betegekkel, valamint egyéb Ph+ leukaemiákban, ill. alfa‑interferon (IFN) terápiára rezisztens krónikus fázisú CML‑ben szenvedő betegekkel. Egy nagy, nyílt, multicentrikus, nemzetközi, randomizált III. fázisú vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált Ph+ CML‑es betegekkel. Továbbá két I. fázisú (CML‑es vagy Ph+ akut leukaemiás betegeken végzett), valamint egy II. fázisú vizsgálatban kezeltek gyermekeket és serdülőket.
Valamennyi klinikai vizsgálatot figyelembe véve a betegek 38‑40%‑a ≥60éves vagy ennél idősebb, 10‑12%‑a 70éves vagy ennél idősebb volt.
Újonnan diagnosztizált krónikus fázis
Ez a felnőtteken végzett, III. fázisú vizsgálat az imatinib‑monoterápiát hasonlította össze az alfa‑interferon (IFN) – citarabin (Ara‑C) kombinált kezeléssel. Azok a betegek, akiknél nem alakult ki válasz (6hónap alatt nem következett be komplett hematológiai válasz (CHR), nőtt a fehérvérsejtszám, nem volt nagyfokú (major) citogenetikai válasz (MCyR) 24hónapon belül), illetve megszűnt a válasz (CHR vagy MCyR megszűnése), vagy nem tolerálták a kezelést, átmehettek a másik kezelési csoportba. Az imatinibcsoportban a betegek naponta 400mg imatinibet kaptak, az IFN-csoportban 5MNE/m2/nap IFN‑t és 20mg/m2/nap Ara‑C kombinációt kaptak subcutan, havonta 10napon keresztül.
Összesen 1106beteget randomizáltak (553‑at mindegyik csoportban). A két csoport a kiindulási értékeket illetően kiegyenlített volt. Az átlagéletkor 51év (18‑70év) volt. A betegek 21,9%‑a volt 60éves vagy efelett. 59% volt a férfiak és 41% volt a nők aránya; 89,9% kaukázusi, 4,7% fekete rasszbeli volt. Hét évvel az utolsó beteg bevonása után az első vonalbeli kezelés medián időtartama az imatinibcsoportban 82hónap, az IFN‑csoportban 8hónap volt. A második vonalbeli imatinib-kezelés medián időtartama 64hónap volt. Az első vonalbeli imatinib-kezelésben részesülő betegek átlagos napi adagja 406±76mg volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progressziómentes túlélési idő. Progressziónak az alábbi események bármelyikének bekövetkeztét tekintették: akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe való progresszió, halál bekövetkezte, a CHR vagy MCyR megszűnése, vagy, ha megfelelő kezelés mellett sem jött létre CHR, nőtt a fehérvérsejtszám. Fő másodlagos kiértékelési végpontok: a jelentős citogenetikai válasz, a hematológiai válasz, molekuláris válasz (a minimális reziduális betegség értékelése), az akcelerált fázisig vagy a blasztos krízisig eltelt idő és a túlélés. A 2.táblázat a kezelésre adott választ mutatja.
2. táblázat: Az újonnan diagnosztizált CML vizsgálat – a kezelésre adott válasz (84hónapos adatok)
| (A legjobb válaszarányok) | Imatinib n=553 | IFN+Ara‑C n=553 |
| Hematológiai válasz | ||
| CHR arány n (%) | 534 (96,6%)* | 313 (56,6%)* |
| [95% CI] | [94,7%, 97,9%] | [52,4%, 60,8%] |
| Citogenetikai válasz | ||
| Nagyfokú válasz (MCyR) n (%) | 490 (88,6%)* | 129 (23,3%)* |
| [95% CI] | [85,7%, 91,1%] | [19,9%, 27,1%] |
| Komplett CyR n (%) | 456 (82,5%)* | 64 (11,6%)* |
| Részleges CyR n (%) | 34 (6,1%) | 65 (11,8%) |
| Molekuláris válasz** | ||
| Nagyfokú válasz a 12.hónapban (%) | 153/305=50,2% | 8/83=9,6% |
| Nagyfokú válasz a 24.hónapban (%) | 73/104=70,2% | 3/12=25% |
| Nagyfokú válasz a 84.hónapban (%) | 102/116=87,9% | 3/4=75% |
| * p<0,001, Fischer‑féle egzakt próba ** a molekuláris válasz százalékarányok a rendelkezésre álló mintákon alapulnak A hematológiai válasz kritériumai (mindegyik megerősítve ≥4hét múlva): Fvs<10×109/l, thrombocytaszám <450×109/l, myelocyta+metamyelocyta <5% a vérben, nincs blast és promyelocyta a vérben, basophil <20%, nincs extramedullaris involvatio. A citogenetikai válasz kritériumai: komplett: 0% Ph+ metafázis; részleges: 1‑35%; minor: 36‑65%; minimális: 66‑95%. A nagyfokú választ (0‑35%) a komplett és részleges válasz együttesen jelenti. A nagyfokú molekuláris válasz kritériumai: a Bcr‑Abl transzkripció mennyiségének ≥3logaritmus csökkenése a perifériás vérben 12hónapos kezelést követően (valós idejű, kvantatív reverz transzkriptáz PCR módszerrel mérve) egy standard kiindulási értékhez viszonyítva. | ||
Az első vonalbeli kezelésre adott komplett hematológiai válasz, nagyfokú citogenetikai válasz és komplett citogenetikai válasz arányait Kaplan-Meier módszerrel számították ki, melynek során a nem reagálókat az utolsó vizsgálat időpontjában cenzorálták. Az első vonalbeli imatinib-kezelésre adott becsült kumulatív válaszarányok ezen módszerrel meghatározott értékei a kezelés időtartamának előrehaladtával javultak: 12hónapos kezelés esetén a CHR 96,4%, a CCyR 69,5% volt, 84hónapos kezelés esetén pedig a CHR 98,4%, a CCyR 87,2% volt.
Hét éves nyomonkövetés során az imatinibcsoportban 93 (16,8%) progresszióval kapcsolatos esemény lépett fel: 37esetben (6,7%) akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió, 31esetben (5,6%) a nagyfokú citogenetikai válasz megszűnése, 15esetben (2,7%) a komplett hematológiai válasz megszűnése vagy a fehérvérsejtszám emelkedése, és 10esetben (1,8%) a CML‑től független halálozás. Ezzel szemben az IFN+Ara‑C-csoportban 165esemény (29,8%) következett be, melyek közül 130 az első vonalbeli IFN+Ara‑C kezelés mellett lépett fel.
A 84.hónapban az akcelerált fázisba vagy a blasztos krízisbe való progressziótól mentes betegek becsült aránya szignifikánsan magasabb volt az imatinib-, mint az INF-csoportban (92,5% vs. 85,1%, p<0,001). Az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió éves aránya a kezelés időtartamával párhuzamosan csökkent, és a 4., ill. 5.évben évente kevesebb volt 1%-nál. A becsült progressziómentes túlélési arány a 84. hónapban 81,2% volt az imatinibcsoportban, a kontrollcsoportban pedig 60,6% (p<0,001). Imatinib mellett a progresszió minden típusának éves aránya szintén csökkent az idő előrehaladtával.
Az imatinibcsoportban összesen 71beteg (12,8%), az IFN+Ara‑C-csoportban 85beteg (15,4%) halt meg. A 84.hónapban a becsült teljes túlélés az imatinibcsoportban 86,4% (83, 90), az IFN+Ara‑C‑csoportban 83,3% (80, 87) volt (p=0,073, logrank próba). Az „eseményig eltelt idő” végpontot nagymértékben befolyásolja az IFN+Ara‑C-kezelésről imatinib-kezelésre történő átváltás magas aránya. Az imatinib-kezelés túlélésre gyakorolt hatását krónikus fázisú, újonnan diagnosztizált CML‑ben tovább vizsgálták a fenti imatinib adatok, valamint egy, az IFN+Ara‑C‑t (n=325) azonos protokoll szerint alkalmazó III. fázisú vizsgálat elsődleges adatainak retrospektív elemzése során. Ezen retrospektív elemzés igazolta a „jobb, mint” hipotézist az imatinib esetén az IFN+Ara‑C-kezeléshez viszonyítva (p<0,001) a teljes túlélés tekintetében; 42hónapon belül 47 (8,5%) imatinib-kezelést és 63 (19,4%) IFN+Ara‑C-kezelést kapott beteg halt meg.
Az imatinib-kezelésben részesülő betegek esetében a citogenetikai és molekuláris válasz mértéke egyértelmű hatással volt a hosszú távú kimenetelre. Míg a 12.hónapban komplett citogenetikai választ (részleges citogenetikai választ) mutató betegek körülbelül 96%‑a (93%‑a) a 84.hónapra nem progrediált akcelerált fázisba/blasztos krízisbe, addig a 12.hónapban nagyfokú citogenetikai válasz nélküli betegeknek csak 81%‑a nem progrediált előrehaladott CML‑be a 84.hónapra (p<0,001 összesítve, p=0,25 a komplett citogenetikai választ és részleges citogenetikai választ mutató csoportok összehasonlítása esetén). Azoknál a betegeknél, akik a 12.hónapban a Bcr‑Abl transzkripció legalább 3logaritmus értékű csökkenését mutatták, a progressziómentesség (akcelerált fázisba/blasztos krízisbe) fennmaradásának valószínűsége a 84.hónapban 99% volt. Hasonló eredményeket kaptak a 18 hónapos iránymutató analízis során.
Ezen vizsgálatban lehetőség volt a dózis napi 400mg‑ról napi 600mg‑ra, majd napi 600mg‑ról napi 800mg‑ra történő emelésére. A 42hónapos nyomonkövetés után 11betegben (4héten belül) a citogenetikai válasz bizonyítottan megszűnt. Ezen 11beteg közül 4beteg gyógyszeradagját emelték napi 800mg‑ra, közülük kettőnél újra megjelent a citogenetikai válasz (1részleges, 1komplett, az utóbbi molekuláris választ is mutatott), míg azon 7beteg közül, akiknek nem emelték az adagját, csak egynél alakult ki ismét komplett citogenetikai válasz. Bizonyos mellékhatások előfordulása gyakoribb volt azon 40betegben, akiknek a napi adagját 800mg‑ra emelték, a dózisemelést megelőző betegmintához viszonyítva (n=551). A gyakoribb mellékhatások közé tartoznak a gastrointestinalis vérzések, a conjunctivitis és a transzaminázszint, illetve bilirubinszint emelkedése. Más mellékhatásról azonos vagy kisebb gyakorisággal számoltak be.
Krónikus fázis, IFN-hatástalanság
532felnőtt beteget kezeltek 400mg kezdő dózissal. A betegek három nagy csoportra - hematológiai hatástalanság (29%), citogenetikai hatástalanság (35%) vagy IFN‑intolerancia (36%) - oszlottak. A betegek előzetesen 14hónapon (medián idő) át kaptak IFN-kezelést ≥25×106/NE/hét adagban, és valamennyien késői krónikus fázisban voltak, a diagnózistól számított (medián) 32hónapban. A primer hatásossági mutató a vizsgálatban a nagyfokú citogenetikai válasz volt (komplett + részleges válasz: 0‑35% Ph+ metafázis a csontvelőben).
Ebben a vizsgálatban a betegek 65%‑a elérte a nagyfokú citogenetikai választ, ami a betegek 53%‑ában (megerősített 43%‑ban) volt komplett (3.táblázat). Komplett hematológiai válasz a betegek 95%‑a esetében következett be.
Akcelerált fázis
235akcelerált fázisban levő felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. Az első 77beteg kezdő adagja 400mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 158beteg kezdő adagja 600mg lett.
A primer hatásossági mutató a hematológiai válaszarány volt, melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (pl. nem volt blasztsejt a vérben és a csontvelőben, de nem volt tökéletes normalizálódás a perifériás vérben, mint a komplett válaszok esetén), vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Igazolt hematológiai válasz a betegek 71,5%‑ában volt (3.táblázat).
Fontos tény, hogy a betegek 27,7%‑a elért jelentős citogenetikai választ is, ami a betegek 20,4%‑ában (megerősítetten 16%‑ban) komplett volt. A 600mg‑mal kezelt betegekben a progressziómentes túlélés, ill. az általános túlélés jelenlegi becsült középértékei 22,9 és 42,5hónap.
Myeloid blasztos krízis
260, myeloid blasztos krízisben levő beteget vontak be a vizsgálatba. 95 (37%) beteg részesült korábban kemoterápiában az akcelerált fázis vagy a blasztos krízis kezelése céljából („előkezelt betegek”), míg 165 (63%) beteget nem kezeltek („kezeletlen betegek”). Az első 37beteg kezdő dózisa 400mg volt. A protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a fennmaradó 223beteg kezelését 600mg‑mal kezdték.
Az elsődleges hatásossági mutató – ugyanazokat a kritériumokat alkalmazva, mint az akcelerált fázisú vizsgálatban – a hematológiai válaszarány volt, vagyis a teljes hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (azaz a blasztsejtek eltűnése a csontvelőből és a vérből, de a perifériás vér nem tökéletes normalizálódása, mint a teljes hematológiai válasznál), vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés. Ebben a vizsgálatban a betegek 31%‑a ért el hematológiai választ (a kezeletlen betegek 36%‑a, az előkezeltek 22%‑a). A válaszarány a 600mg dózissal kezelt betegek körében magasabb (33%) volt, mint a 400mg‑mal kezeltekében (16%, p=0,0220). A jelenleg becsült medián túlélés 7,7, ill. 4,7hónap volt a korábban kezeletlen, ill. az előkezelt betegek esetében.
Lymphoid blasztos krízis
Korlátozott számú beteget vontak be I. fázisú vizsgálatokba (n=10). A hematológiai válaszarány 70%, időtartama pedig 2‑3hónap volt.
3. táblázat: Terápiás válasz a felnőttek bevonásával végzett CML klinikai vizsgálatban
| 0110vizsgálat 37hónap adata krónikus fázis IFN‑hatástalanság (n=532) | 0109vizsgálat 40,5hónap adata akcelerált fázis (n=235) | 0102vizsgálat 38hónap adata myeloid blasztos krízis (n=260) | |
| a betegek%‑a (95% CI) | |||
| Hematológiai válasz1 | 95% (92,3‑96,3) | 71% (65,3‑77,2) | 31% (25,2‑36,8) |
| Komplett hematológiai válasz (CHR) | 95% | 42% | 8% |
| Leukaemia nem mutatható ki (NEL) | Nincs adat | 12% | 5% |
| Visszatérés a krónikus fázisba (RTC) | Nincs adat | 17% | 18% |
| Nagyfokú citogenetikai válasz2 | 65% (61,2‑69,5) | 28% (22,0‑33,9) | 15% (11,2‑20,4) |
| Komplett | 53% | 20% | 7% |
| (Megerősített3) [95% CI] | (43%) [38,6‑47,2] | (16%) [11,3‑21,0] | (2%) [0,6‑4,4] |
| Részleges | 12% | 7% | 8% |
| 1Hematológiai válasz kritériumai (mindegyik megerősítve ≥4hét múlva): CHR: a 0110vizsgálatban [fvs <10×109/l, thrombocytaszám <450×109/l, myelocyta+metamyelocyta <5% a vérben, nincs blaszt és promyelocyta a vérben, basophil <20%, nincs extramedullaris involvatio], a 0102 és 0109vizsgálatokban: [ANC ≥1,5×109/l, thrombocytaszám ≥100×109/l, nincs blaszt a vérben, a csontvelőben a blaszt <5% és nincs extramedulláris betegség]. NEL: ugyanazon kritériumok, mint a CHR‑ben, de ANC ≥1×109/l, és a thrombocytaszám ≥20×109/l (csak a 0102 és 0109vizsgálatokban) RTC: <15% blaszt, ill. <30% blaszt + promyelocyta a csontvelőben és a perifériás vérben, <20% basophil a peripheriás vérben, nincs extramedulláris betegség másutt, mint a lépben és a májban (csak a 0102 és 0109 vizsgálatokban). 2Citogenetikai válasz kritériumai: A nagyfokú citogenetikai válasz a komplett és részleges választ együttesen jelenti: komplett: 0% Ph+ metafázis, részleges: 1‑35%) 3 Komplett citogenetikai válasz: legalább egy hónappal az első csontvelővizsgálat után végzett második csontvelő citogenetikai vizsgálat megerősíti a komplett citogenetikai választ. | |||
Gyermekek és serdülők
Összesen 26, 18év alatti krónikus fázisú (n=11) vagy blasztos krízisben lévő CML‑es vagy Ph+ akut leukaemiás (n=15) gyermekkorú beteget vontak be a dóziseszkalációs, I. fázisú vizsgálatba. Erősen előkezelt betegek voltak, 46%‑uk átesett már csontvelő-transzplantáción, illetve 73%‑uk előzetesen kombinált kemoterápiát kapott. A gyermekek imatinib dózisa 260mg/m2/nap (n=5), 340mg/m2/nap (n=9), 440mg/m2/nap (n=7), ill. 570mg/m2/nap (n=5) volt. A krónikus fázisú CML betegek közül 9 citogenetikai adatai rendelkezésre állnak: közülük 4 (44%) ért el teljes, és 3 (33%) részleges citogenetikai választ; ez 77% MCyR‑nek felel meg.
Összesen 51 újonnan diagnosztizált és kezeletlen, krónikus fázisú CML‑es, gyermekgyógyászati beteget vontak be egy nyílt, multicentrikus, egykaros, II. fázisú vizsgálatba. Az imatinib dózisa 340mg/m2/nap volt, dózislimitáló toxicitás hiányában a kezelést nem szakították meg. Az imatinib‑kezelés gyors választ indukál az újonnan diagnosztizált gyermekgyógyászati CML-es betegekben, és 8hetes kezelés után a CHR 78%. A CHR magas arányához 65%‑os komplett citogenetikai válasz (CCyR) társul, ami hasonló a felnőttekben látott eredményekhez.
Ezen kívül, 16%‑ban figyeltek meg részleges citogenetikai választ (PCyR); ez 81% MCyR‑nek felel meg. A CCyR‑t elérő betegek többségében a 3. és a 10.hónap között alakult ki a CCyR, és a válaszig eltelt idő medián értéke a Kaplan-Meier becslés szerint 5,6hónap.
Klinikai vizsgálatok Ph+ALL‑ben
Újonnan diagnosztizált Ph+ALL
Egy kontrollos vizsgálatban (ADE10) 55 újonnan diagnosztizált, 55éves vagy idősebb betegben hasonlították össze az imatinibbel, illetve a kemoterápiával történő indukciós kezelést. Az imatinib-monoterápia szignifikánsan magasabb arányban indukált teljes hematológiai választ, mint a kemoterápia (96,3% vs. 50%; p=0,0001). Amikor a kemoterápiára nem vagy rosszul reagáló betegeknek mentő („salvage”) kezelésként imatinibet adtak, 11betegből 9esetében (81,8%) teljes hematológiai választ értek el. Ezen klinikai hatáshoz a bcr‑abl-transzkripció nagyobb mértékű csökkenése társult az imatinibbel kezelt betegekben, mint a kemoterápiás vizsgálati karban a 2hetes kezelés után (p=0,02). Az indukciót követően minden beteg imatinibet és konszolidációs kemoterápiát (lásd 4.táblázat) kapott, és a 8.héten a bcr‑abl-transzkriptum szintje mindkét vizsgálati karban azonos volt. Amint az a vizsgálat elrendezése alapján várható volt, nem figyeltek meg különbséget a remisszió időtartama, a betegségmentes túlélés vagy a teljes túlélés terén, bár a teljes molekuláris választ mutató és minimális reziduális betegségben szenvedő betegeknél jobb kimenetet láttak, mind a remisszió időtartama (p=0,01), mind a betegségmentes túlélés (p=0,02) tekintetében.
211, újonnan diagnosztizált Ph+ALL‑es betegből álló mintán elvégzett négy, nem-kontrollos klinikai vizsgálat (AAU02, ADE04, AJP01 és AUS01) eredményei összhangban vannak az előbbiekben ismertetett eredményekkel. Az imatinib kombinálása az indukciós kemoterápiával (lásd 4. táblázat) 93%‑os teljes hematológiai válaszarányt (a 158 értékelhető betegből 147) és 90%‑os nagyfokú citogenetikai válaszarányt (a 21értékelhető betegből 19) eredményezett. A teljes molekuláris válaszarány 48% volt (a 102értékelhető betegből 49). Két vizsgálatban (AJP01 és AUS01) a betegségmentes túlélés (DFS) és a teljes túlélés (OS) folyamatosan meghaladta az 1évet, és jobb volt a történeti kontrollhoz (DFS p<0,001; OS p<0,0001) viszonyítva.
4.táblázat: Kemoterápiás kezelési protokollok, amelyeket az imatinibbel kombinációban alkalmaztak
| ADE10 vizsgálat | |
| Előfázis | DEX 10mg/m2per os az 1‑5.napon; CP 200mg/m2 iv. a 3., 4., 5.napon; MTX 12mg intrathecalis alkalmazás az 1.napon |
| Remisszió indukció | DEX 10mg/m2per os a 6‑7. és 13‑16.napon; VCR 1mg iv. a 7. és 14.napon; IDA 8mg/m2 iv. (0,5órás), a 7., 8., 14. és 15.napon; CP 500mg/m2 iv. (1órás) az 1.napon; Ara‑C 60mg/m2 iv. a 22‑25. és 29‑32.napon |
| Konszolidációs terápia I, III, V | MTX 500mg/m2 iv. (24órás) az 1. és 15.napon; 6‑MP 25mg/m2per os az 1‑20.napon |
| Konszolidációs terápia II, IV | Ara‑C 75mg/m2 iv. (1órás, az 1‑5.napon; VM26 60mg/m2 iv. (1órás) az 1‑5.napon |
| AAU02 vizsgálat | |
| Indukciós terápia (denovo Ph+ALL) | Daunorubicin 30mg/m2 iv. az 1‑3. és 15‑16.napon; VCR 2mg teljes adag iv. az 1., 8., 15. és 22.napon; CP 750mg/m2 iv. az 1. és 8.napon; Prednizon 60mg/m2per os az 1‑7. és 15‑21.napon; IDA 9mg/m2per os az 1‑28.napon; MTX 15mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22.napon; Ara‑C 40mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22.napon; Metilprednizolon 40mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22.napon |
| Konszolidációs terápia (de novo Ph+ALL) | Ara‑C 1000mg/m2/12óra iv.(3órás) az 1‑4.napon; Mitoxantron 10mg/m2 iv. a 3‑5.napon; MTX 15mg intrathecalis alkalmazás az 1.napon; Metilprednizolon 40mg intrathecalis alkalmazás az 1.napon |
| ADE04 vizsgálat | |
| Előfázis | DEX 10mg/m2per os az 1‑5.napon; CP 200mg/m2 iv. a 3‑5.napon; MTX 15mg intrathecalis alkalmazás az 1.napon |
| Indukciós terápia I | DEX 10mg/m2per os az 1‑5.napon; VCR 2mg iv. a 6., 13. és 20.napon; Daunorubicin 45mg/m2 iv. a 6‑7. és 13‑14.napon |
| Indukciós terápia II | CP 1g/m2 iv. (1órás) a 26. és 46.napon; Ara‑C 75mg/m2 iv. (1órás) a 28‑31., 35‑38. és 42‑45.napon; 6‑MP 60mg/m2per os a 26‑46.napon |
| Konszolidációs terápia | DEX 10mg/m2per os az 1‑5.napon; Vindezin 3mg/m2 iv. az 1.napon; MTX 1,5g/m2 iv. (24órás) az 1.napon; Etopozid 250mg/m2 iv. (1órás) a 4‑5.napon; Ara‑C 2×2g/m2 iv. (3órás, 12óránként) az 5.napon |
| AJP01 vizsgálat | |
| Indukciós terápia | CP 1,2g/m² iv. (3órás) az 1.napon; Daunorubicin 60mg/m2 iv. (1órás) az 1‑3.napon; Vinkrisztin 1,3mg/m2 iv. az 1., 8., 15. és 21.napon; Prednizolon 60mg/m2/nap per os |
| Konszolidációs terápia | Váltakozó kemoterápiás kezelés: nagy dózisú kemoterápiás kezelés – MTX 1g/m2 iv. (24órás) az 1.napon és Ara‑C 2g/m2 iv. (12óránként) a 2‑3.napon, 4cikluson keresztül |
| Fenntartó kezelés | VCR 1,3g/m2 iv. az 1.napon; Prednizolon 60mg/m2per os az 1‑5.napon |
| AUS01 vizsgálat | |
| Indukciós-konszolidációs terápia | Hyper‑CVAD kezelés: CP 300mg/m2 iv. (3órás, 12óránként) az 1‑3.napon; Vinkrisztin 2mg iv. a 4. és 11.napon; Doxorubicin 50mg/m2 iv. (24órás) a 4.napon; DEX 40mg/nap az 1‑4. és 11‑14.napon, váltva az alábbi kezeléssel: MTX 1g/m2 iv. (24órás) az 1.napon, Ara‑C 1g/m2 iv. (2órás, 12óránként) a 2‑3.napon (összesen 8kezelés) |
| Fenntartó kezelés | VCR 2mg iv. havonta 13hónapon keresztül; Prednizolon 200mg per os, havonta 5napig 13hónapon keresztül |
| Minden kezelési protokoll tartalmaz szteroidot, központi idegrendszeri hatások profilaxisa céljából. | |
| Ara‑C: citozin-arabinozid; CP: ciklofoszfamid; DEX: dexametazon; MTX: metotrexát; 6‑MP: 6‑merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkrisztin; IDA: idarubicin; iv.: intravénás alkalmazás | |
Gyermekek és serdülők
Az I2301, nyílt elrendezésű, multicentrikus, szekvenciális kohorszú, nem randomizált, III. fázisú vizsgálatba összesen 93, Ph+ALL gyermekgyógyászati, serdülő és fiatal felnőtt beteget vontak be (1éves kortól 22éves korig), és kezeltek imatinibbel (340mg/m2/nap), az indukciós kezelés után intenzív kemoterápiával kombinálva. Az imatinibet intermittálva adták az 1‑5.kohorszokban, kohorszról-kohorszra növekvő időtartamban, és az imatinibet korábban kezdve. Az 1.kohorsz kapta a legalacsonyabb és az 5.kohorsz kapta a legmagasabb imatinib-intenzitást (az első kemoterápiás ciklusok alatt a leghosszabb a napokban mért időtartam, az imatinib folyamatos, naponkénti adagolásával). Az imatinib folyamatos, naponkénti expozíciója a terápiás ciklus korai időszakában, kemoterápiával kombinálva az 5.kohorsz betegeinél (n=50) javította a 4éves, eseménymentes túlélést (EFS), azokhoz a hisztorikus kontrollokhoz képest (n=120), akik imatinib nélkül kaptak standard kemoterápiát (sorrendben 69,6% vs. 31,6%). A becsült 4éves teljes túlélés az 5.kohorsz betegeinél 83,6% volt, a hisztorikus kontrolloknál észlelt 44,8%‑hoz képest. Az 5.kohorsz 50betege közül 20 (40%) esett át haemopoeticus őssejt-transzplantáción.
5.táblázat: Az I2301 vizsgálatban az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás séma
| 1.konszolidációs blokk (3hét) | VP‑16 (100mg/m2/nap, iv.): 1‑5.nap Ifoszfamid (1,8g/m2/nap, iv.): 1‑5.nap MESNA (360mg/m2/dózis 3óránként, 8dózis/nap, iv.): 1‑5.nap G‑CSF (5mikrogramm/kg, sc.): 6‑15.nap vagy addig, amíg az ANC>1500 a mélypont után It. metotrexát (életkorra korrigált): CSAK az 1.nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 8., 15.nap |
| 2.konszolidációs blokk (3hét) | Metotrexát (5g/m2 24óra alatt, iv.): 1.nap Leukovorin (75mg/m2 a 36.órában, iv.; 15mg/m2 iv. vagy p.o. 6óránként, 6dózis) iii: 2. és 3.nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1.nap ARA‑C (3g/m2/dózis 12óránként x 4, iv.): 2. és 3.nap G‑CSF (5 mikrogramm/kg, sc.): 4‑13.nap vagy addig, amíg az ANC>1500 a mélypont után |
| 1.reindukciós blokk (3hét) | VCR (1,5mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15.nap DAUN (45mg/m2/nap bólus, iv.): 1. és 2.nap CPM (250mg/m2/dózis 12óránként, 4dózis, iv.): 3. és 4.nap PEG‑ASP (2500NE/m2, im.): 4.nap G-CSF (5mikrogramm/kg, sc.): 5‑14.nap vagy addig, amíg az ANC>1500 a mélypont után Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15.nap DEX (6mg/m2/nap, p.o.): 1‑7. és 15‑21.nap |
| 1.intenzifikációs blokk (9hét) | Metotrexát (5g/m2 24óra alatt, iv.): 1. és 15.nap Leukovorin (75mg/m2 a 36.órában, iv.; 15mg/m2 iv. vagy p.o. 6óránként, 6dózis) iii: 2., 3., 16. és 17.nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22.nap VP‑16 (100mg/m2/nap, iv.): 22‑26.nap CPM (300mg/m2/nap, iv.): 22‑26.nap MESNA (150mg/m2/nap, iv.): 22‑26.nap G‑CSF (5mikrogramm/kg, sc.): 27‑36.nap vagy addig, amíg az ANC>1500 a mélypont után ARA‑C (3g/m2, 12óránként, iv.): 43. 44.nap L‑ASP (6000NE/m2, im.): 44.nap |
| 2.reindukciós blokk (3hét) | VCR (1,5mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15.nap DAUN (45mg/m2/nap bólus, iv.): 1. és 2.nap CPM (250mg/m2/dózis 12óránként, 4dózis, iv.): 3. és 4.nap PEG‑ASP (2500NE/m2, im.): 4.nap G‑CSF (5mikrogramm/kg, sc.): 5‑14.nap vagy addig, amíg az ANC>1500 a mélypont után Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15.nap DEX (6mg/m2/nap, p.o.): 1‑7. és 15‑21.nap |
| 2.intenzifikációs blokk (9hét) | Metotrexát (5g/m2 24óra alatt, iv.): 1. és 15.nap Leukovorin (75mg/m2 a 36.órában, iv.; 15mg/m2 iv. vagy p.o. 6óránként, 6dózis) iii: 2., 3., 16. és 17.nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22.nap VP‑16 (100mg/m2/nap, iv.): 22‑26.nap CPM (300mg/m2/nap, iv.): 22‑26.nap MESNA (150mg/m2/nap, iv.): 22‑26.nap G‑CSF (5mikrogramm/kg, sc.): 27‑36.nap vagy addig, amíg az ANC>1500 a mélypont után ARA‑C (3g/m2, 12óránként, iv.): 43., 44.nap L‑ASP (6000NE/m2, im.): 44.nap |
| Fenntartó kezelés (8hetes ciklusok) 1‑4.ciklus | MTX (5g/m2 24óra alatt, iv.): 1.nap Leukovorin (75mg/m2 a 36.órában, iv.; 15mg/m2 iv. vagy p.o. 6óránként, 6dózis) iii: 2. és 3.nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1., 29.nap VCR (1,5mg/m2, iv.): 1., 29.nap DEX (6mg/m2/nap, p.o.): 1‑5.; 29‑33.nap 6‑MP (75mg/m2/nap, p.o.): 8‑28.nap Metotrexát (20mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22.nap VP‑16 (100mg/m2, iv.): 29‑33.nap CPM (300mg/m2, iv.): 29‑33.nap MESNA iv., 29‑33.nap G‑CSF (5mikrogramm/kg, sc.): 34‑43.nap |
| Fenntartó kezelés (8hetes ciklusok) 5.ciklus | Koponya-irradiáció (csak az 5.blokkban) - 12Gy 8frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS1 és CNS2 stádiumban van - 18Gy 10frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS3 stádiumban van VCR (1,5mg/m2/nap, iv.): 1., 29.nap DEX (6mg/m2/nap, p.o.): 1‑5.; 29‑33.nap 6‑MP (75mg/m2/nap, p.o.): 11‑56.nap (Az 5.ciklus 1.napján kezdődő koponya-irradiáció 6‑10.napja alatt a 6‑MP adását abba kell hagyni. A 6‑MP‑t a koponya-irradiáció befejezése utáni 1.nap kell elkezdeni.) Metotrexát (20mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50.nap |
| Fenntartó kezelés (8hetes ciklusok) 6‑12.ciklus | VCR (1,5mg/m2/nap, iv.): 1., 29.nap DEX (6mg/m2/nap, p.o.): 1‑5.; 29‑33.nap 6‑MP (75mg/m2/nap, p.o.): 1‑56.nap Metotrexát (20mg/m2/hét, p.o.): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50.nap |
G-CSF=granulocyta-kolóniastimuláló faktor, VP‑16=etopozid, MTX=metotrexát, iv.=intravénás, sc.=subcutan, it.=intrathecalis, p.o.=per os, im.=intramuscularis, ARA‑C=citarabin, CPM=ciklofoszfamid, VCR=vinkrisztin, DEX=dexametazon, DAUN=daunorubicin, 6‑MP=6‑merkaptopurin, E.Coli L‑ASP=L‑aszparagináz, PEG‑ASP=PEG aszparagináz, MESNA=2‑merkaptoetán-szulfonát-nátrium, iii=vagy amíg a MTX‑szint <0,1mikromol, Gy=Gray
Az AIT07‑vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, II/III.fázisú vizsgálat volt, amelyben 128 (1‑<18éves), kemoterápiával kombinált imatinibbel kezelt beteg vett részt. Úgy tűnik, hogy ennek a vizsgálatnak a biztonságossági adatai a Ph+ALL‑ben szenvedő betegeknél összhangban vannak az imatinib biztonságossági profiljával.
Recidiváló/refrakter Ph+ALL
Imatinib-monoterápiát alkalmazva recidiváló/refrakter Ph+ALL‑es betegeknél, a terápiás válasz szempontjából értékelhető a 411betegből 53betegnél 30%‑os hematológiai válaszarányt (9% teljes) és 23%‑os nagyfokú citogenetikai válaszarányt értek el. (Fontos megjegyezni, hogy a 411betegből 353‑at egy kiterjesztett gyógyszer-hozzáférési program keretében kezeltek, és esetükben nem gyűjtöttek adatokat a primer válaszról.) A progresszióig eltelt idő medián értéke a teljes 411fős recidiváló/refrakter Ph+ALL‑es betegmintában 2,6‑3,1hónap volt, a teljes túlélés mediánértéke a 401 értékelhető beteg esetében 4,9‑9hónap volt. Hasonló eredményeket kaptak, amikor az adatok ismételt elemzésekor csak az 55éves és idősebb betegek adatait vizsgálták.
Klinikai vizsgálatok MDS/MPD‑ben
Ebben az indikációban az imatinib alkalmazásáról nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen tapasztalatok a hematológiai és a citogenetikai válaszarányokon alapulnak. Nem végeztek a klinikai előnyt vagy a túlélés javulását igazoló klinikai vizsgálatokat. Egy nyílt, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) tanulmányozták az imatinib hatásait Abl, Kit vagy PDGFR protein-tirozinkinázokkal kapcsolatban álló, életet veszélyeztető betegségekben szenvedő egyénekből álló különböző betegcsoportokban. Ebbe a vizsgálatba 7 MDS/MPD‑ben szenvedő beteget vontak be, akik napi 400mg imatinibet kaptak. 3betegnél komplett hematológiai válasz (CHR), egy betegnél részleges hematológiai válasz (PHR) jelentkezett. Az eredeti analízis idején a 4 PDGFR génátrendeződést mutató beteg közül 3‑nál jelentkezett hematológiai válasz (2CHR és 1PHR). Ezen betegek életkora 20‑72év között volt.
Azért, hogy hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatokat gyűjtsenek a PDGFR-béta génátrendeződéssel társuló myeloproliferativ daganatokban szenvedő olyan betegektől, akiket imatinibbel kezeltek, egy obszervációs regisztert (L2401‑vizsgálat) hoztak létre. Az ebbe a regiszterbe bevont 23beteg 264mg‑os medián napi dózisban kapott imatinibet (szélső értékek: 100‑400mg), 7,2éves medián időtartamban (szélső értékek: 0,1‑12,7év). A regiszter obszervációs jellegéből adódóan a 23bevont betegből a hematológiai vizsgálati adatok 22betegnél, a citogenetikai vizsgálati eredmények 9betegnél, a molekuláris vizsgálati adatok 17betegnél álltak rendelkezésre. Konzervatívan feltételezve, hogy azok a betegek, akiknél az adatok hiányoztak, non‑reszponderek voltak, komplett hematológiai választ 20/23 (87%) betegnél, komplett citogenetikai választ 9/23 (39,1%) betegnél, és molekuláris választ 11/23 (47,8%) betegnél figyeltek meg. Amikor a válaszadási arányt olyan betegeknél számították, akiknél legalább egy valós vizsgálati adat volt, a CHR, CCyR és MR válaszadási arány sorrendben 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) és 11/17 (64,7%) volt.
13publikált esettanulmányban további 24MDS/MPD‑s betegről számoltak be. 21beteget kezeltek napi 400mg imatinibbel, míg a másik 3beteg kisebb adagot kapott. 11betegben mutattak ki PDGFR‑génátrendeződést, akik közül 9‑nél jelentkezett CHR és egynél PHR. Ezen betegek életkora 2‑79év között volt. Egy utóbb megjelent publikáció szerint, mely ebből a 11betegből 6‑ról naprakész információkat közöl, e betegek mindegyike citogenetikai remisszióban maradt (32‑38hónap). Ugyanez a publikáció hosszú távú követési adatokat közöl 12PDGFR‑génátrendeződéssel társuló MDS/MPD‑ben szenvedő betegről (a B2225 vizsgálatba bevont 5beteg). Ezek a betegek átlagosan 47hónapon keresztül (24nap‑60hónap) kaptak imatinibet. Ezek közül 6beteg esetében a követési idő jelenleg meghaladja a 4évet. 11beteg esetében jelentkezett gyorsan kialakuló CHR, 10beteg esetében szűntek meg teljesen a citogenetikai rendellenességek és csökkent vagy nem volt kimutatható a RT‑PCR‑rel mért fúziós transzkripció. A hematológiai válasz átlagosan 49hónapig (19‑60hónap), illetve a citogenetikai válasz átlagosan 47hónapig (16‑59hónap) maradt fent. A teljes túlélés a diagnózis időpontjától számítva 65hónap (25‑234hónap). Az imatinib alkalmazása a genetikai transzlokációt nem mutató betegek esetében rendszerint nem eredményez javulást.
MDS/MPD‑ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Négy publikációban öt (5), PDGFR‑rel társult, MDS/MPD‑ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 3hónap és 4év közé esett, és az imatinibet napi 50mg‑os dózisban vagy napi 92,5‑340mg/m2 közötti dózisokban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, citogenetikai választ és/vagy klinikai választ ért el.
Klinikai vizsgálatok HES/CEL‑ben
Egy nyílt, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) az Abl, Kit vagy PDGFR protein-tirozinkinázokkal kapcsolatban álló életveszélyes betegségekben szenvedő betegek különféle populációiban vizsgálták az imatinibet. Ebben a vizsgálatban 14 HES/CEL‑ben szenvedő beteg naponta 100‑1000mg adagban kapott imatinibet. 35 publikált esettanulmányban és eset-sorozatban további 162 HES/CEL‑ben szenvedő betegről számoltak be, akik naponta 75‑800mg adagban kaptak imatinibet. Összesen 176betegből 117 esetében vizsgálták a citogenetikai rendellenességeket. E 117beteg közül 61 esetében mutatták ki a FIP1L1‑PDGFR-alfa fúziós kinázt. 3 másik publikációban további 4 FIP1L1‑PDGFR-alfa fúziós kináz-pozitív, HES‑ben szenvedő betegről számoltak be. Mind a 65 FIP1L1‑PDGFR-alfa fúziós kináz-pozitív beteg teljes hematológiai választ ért el, amely hónapokig fennmaradt (1+ ‑ 44+hónap, a bejelentés időpontjában cenzorálva). Amint arról egy utóbb megjelent publikációban beszámoltak, a 65beteg közül 21 ért el teljes molekuláris remissziót átlagosan 28hónapos (13‑67hónap) követési idő mellett. Ezen betegek életkora 25‑72év között volt. Az esettanulmányokban ezen kívül a vizsgálatvezetők a tünetegyüttes és az egyéb szervekben fellépett működési rendellenességek javulásáról számoltak be. Javulásról számoltak be az alábbi szervrendszerek tekintetében: szív, idegrendszer, bőr/bőr alatti szövetek, légzőrendszer/mellkas/mediastinum, vázizom/kötőszövet/érrendszer és emésztőrendszer.
HES/CEL‑ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban három (3), PDGFR‑rel társult, HES‑ben és CEL‑ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 2 és 16év közé esett, és az imatinibet napi 300mg/m2-es dózisban vagy napi 200‑400mg közötti dózisokban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, teljes citogenetikai választ és/vagy teljes molekuláris választ ért el.
Klinikai vizsgálatok nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST‑ben
Egy nyílt, randomizált, nem kontrollos, nemzetközi II.fázisú vizsgálat történt nem-operábilis vagy metasztatizáló malignus gastrointestinalis stromalis tumorban (GIST‑ben) szenvedő betegek bevonásával. 147beteget válogattak be a vizsgálatba, és a randomizációt követően napi egyszer 400 vagy 600mg imatinibet kaptak per os, 36hónapig. Ezen betegek életkora 18‑tól 83év közötti, kórszövettani diagnózisuk Kit‑pozitív malignus GIST volt, mely inoperábilis és/vagy metasztatikus volt. Az immunhisztokémiai vizsgálatuk rutinszerűen Kit antitesttel történt (A‑4502, nyúl polyclonalis antiszérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA), antigen visszanyeréses avidin-biotin-peroxidáz komplex módszerrel történő vizsgálat szerint.
Az objektív terápiás válasz volt a hatékonyság elsődleges bizonyítéka. A daganatnak legalább egy helyen mérhetőnek kellett lennie. A terápiás válaszokat a Southwestern Oncology Group (SWOG) kritériumok alapján mérték. Az eredményeket a 6.táblázat mutatja be.
6.táblázat A legjobb tumorválasz az STIB2222 vizsgálatban (GIST)
| A legjobb válasz | All doses (n=147) 400mg (n=73) 600mg (n=74) n (%) |
| Komplett válasz Részleges válasz Stabil betegség Progresszív betegség Nem értékelhető Nem ismert | 1(0,7) 98 (66,7) 23 (15,6) 18 (12,2) 5 (3,4) 2 (1,4) |
A két dozírozású csoport között a terápiás válasz vonatkozásában nem volt különbség. Az interim analízis idején stabil állapotban levő betegek szignifikáns része részleges választ ért el a hosszabb kezelés során (a medián követési idő 31hónap). A válasz megjelenéséig eltelt idő mediánértéke 13hét volt (95% CI 12‑23). A kezelésre reagálók között a kezelés elégtelenné válásáig eltelt idő mediánértéke 122 hét volt (95% CI 106‑147), míg a teljes vizsgálati mintában ez az érték 84hét volt (95% CI 71‑109). Az általános túlélés mediánértéke még nem értékelhető. A Kaplan-Meier becslés szerint a 36 hónapos nyomonkövetés utáni túlélés 68% volt.
Két klinikai vizsgálatban (B2222 vizsgálat és az S0033 intergroup vizsgálat) az imatinibnapi adagját 800mg‑ig emelték azon betegekben, akiknek a betegsége alacsonyabb, napi 400mg vagy 600mg adag mellett progressziót mutatott. A napi adagot összesen 103betegben emelték 800mg‑ra; 6beteg ért el részleges választ, és 21beteg állapota stabilizálódott az adag emelését követően, ami 26%‑os klinikai előnynek felel meg. A rendelkezésre álló biztonsági adatok arra utalnak, hogy a napi 400mg vagy 600mg adag mellett progressziót mutató betegekben az imatinib napi adagjának 800mg‑ra való emelése nem befolyásolja a készítmény biztonságossági profilját.
A GIST adjuváns kezelése során folytatott klinikai vizsgálatok
Adjuvánsként az imatinibet egy multicentrikus, kettős-vak, hosszú távú, placebo-kontrollos, III.fázisú vizsgálatban (Z9001) értékelték, melybe 773beteget vontak be. Ezeknek a betegeknek az életkora 18 és 91év között volt. Olyan betegeket vontak be, akiknek a szövettani diagnózisa immunhisztokémiai vizsgálattal igazolt, Kit protein expresszáló primer GIST volt, és a tumor legnagyobb átmérője ≥3cm volt, és a GIST teljes, makroszkópos reszekciója a nyilvántartásba vétel előtt 14‑70nappal történt. A primer GIST reszekcióját követően a betegeket a két kar egyikébe randomizálták: napi 400mg imatinib vagy ennek megfelelő placebo, egy éven át.
A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulás-mentes túlélés (recurrence-free survival – RFS) volt, melynek definíciója a randomizációtól a kiújulásig vagy a bármely okból bekövetkező halál időpontjáig eltelt idő.
Az imatinib szignifikánsan meghosszabbította a kiújulás-mentes túlélést, az imatinib-csoportban a betegek 75%‑a kiújulás-mentes volt a 38.hónapban, a placebo-csoportban észlelt 20hónappal szemben (95%‑os CI sorrendben: [30 - nem megbecsülhető]; [14 - nem megbecsülhető); (relatív hazárd= 0,398 [0,259‑0,610], p<0,0001). Egy év után a teljes kiújulás-mentes túlélés szignifikánsan jobb volt az imatinib (97,7%), mint a placebo esetén (82,3%), (p<0,0001). A kiújulás kockázata a placebóhoz képest így mintegy 89%‑kal csökkent (relatív hazárd=0,113 [0,049‑0,264]).
A primer GIST operációján átesett betegeknél a kiújulás kockázatát az alábbi prognosztikai faktorok alapján retrospektív módon értékelték: a daganat mérete, a mitotikus-index, a daganat lokalizációja. A 713fős beválogatás szerinti populációból (intention-to-treat – ITT) a mitotikus-indexre vonatkozó adatok 556beteg esetén álltak rendelkezésre. A United States National Institutes of Health (NIH) és az Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) kockázat-besorolása szerint végzett alcsoport-analízis eredményeit a 7.táblázat mutatja. Nem észleltek előnyt az alacsony és a nagyon alacsony kockázatú csoportokban. Nem észleltek teljes túlélési előnyt.
7.táblázat A Z9001‑vizsgálat NIH és AFIP kockázat-besorolása szerinti kiújulás-mentes túlélés (RFS) analíziseinek összefoglalása
| Kockázat-besorolás | Kockázati szint | Betegek %‑a | Események száma / Betegek száma | Összesített relatív hazárd (95%‑os CI)* | RFS-arányok (%) | |
| 12hónap | 24hónap | |||||
| Imatinib vs. placebo | Imatinib vs. placebo | Imatinib vs. placebo | ||||
| NIH | Alacsony Közepes Magas | 29,5 25,7 44,8 | 0/86 vs. 2/90 4/75 vs. 6/78 21/140 vs. 51/127 | N.m. 0,59 (0,17;2,10) 0,29 (0,18;0,49) | 100 vs. 98,7 100 vs. 94,8 94,8 vs. 64,0 | 100 vs. 95,5 97,8 vs. 89,5 80,7 vs. 46,6 |
| AFIP | Nagyon alacsony Alacsony Közepes Magas | 20,7 25,0 24,6 29,7 | 0/52 vs. 2/63 2/70 vs. 0/69 2/70 vs. 11/67 16/84 vs. 39/81 | N.m. N.m. 0,16 (0,03; 0,70) 0,27 (0,15; 0,48) | 100 vs. 98,1 100 vs. 100 97,9 vs. 90,8 98,7 vs. 56,1 | 100 vs. 93,0 97,8 vs. 100 97,9 vs. 73,3 79,9 vs. 41,5 |
* Teljes követési időszak; N.m. – Nem megbecsülhető
Egy második multicentrikus, nyílt, III.fázisú vizsgálat (SSG XVIII/AIO) a 12hónapig tartó, napi 400mg imatinib-kezelést hasonlította össze a 36hónapos kezeléssel olyan betegeknél, akiknél megtörtént a GIST műtéti reszekciója, és teljesült a következők egyike: a tumor átmérője >5cm és a mitózisszám nagy nagyítású látóterenként >5/50, vagy a tumor átmérője >10cm bármilyen mitózisszám mellett, vagy bármilyen tumorméret mellett a mitózisszám nagy nagyítású látóterenként >10/50, vagy a tumor rupturált a peritoneális űrbe. Összesen 397beteg egyezett bele a részvételbe, és került randomizálásra a vizsgálatba (199beteg a 12hónapos karra és 198beteg a 36hónapos karra), akiknek a medián életkora 61év volt (szélső értékek 22 és 84év). A követés medián időtartama 54hónap volt (a randomizáció napjától az adatok lezárásáig), és az első beteg randomizálásától az adatok lezárásáig eltelt idő összesen 83hónap volt.
A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulás-mentes túlélés (RFS) volt, amit a randomizációtól a recidíváig vagy a bármilyen okból bekövetkező elhalálozásig eltelt idővel definiáltak.
A 36hónapos imatinib-kezelés a 12hónapos imatinib-kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a kiújulás-mentes túlélést (a teljes relatív hazárd [HR]=0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (8.táblázat, 1.ábra).
Emellett a 36hónapos imatinib-kezelés a 12hónapos imatinib-kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a teljes túlélést (OS) (HR=0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (8.táblázat, 2.ábra).
Hosszabb kezelési időtartam (>36hónap) késleltetheti a további kiújulásokat, bár ennek a teljes túlélésre kifejtett hatása nem ismert.
Az összes halálesetek száma 25 volt a 12hónapos terápiás karon és 12 volt a 36hónapos terápiás karon.
A 36hónapos imatinib-kezelés jobb volt a 12hónaposnál az ITT analízisben, azaz a teljes vizsgálati populációt tekintve. Egy tervezett mutáció-típus szerinti alcsoport-analízisben az olyan betegek 36hónapos kezelésre vonatkozó kiújulás-mentes túlélés relatív hazárdja, akiknél a 11‑es exon mutálódott, 0,35 volt [95% CI: 0,22, 0,56]. Az alacsony észlelt esetszám miatt más, kevésbé általános mutáció alcsoportokra nem lehet következtetéseket levonni.
8.táblázat 12hónapos és 36hónapos imatinib-kezelés (SSGXVIII/AIO-vizsgálat)
| 12 hónapos terápiás kar%(CI) | 12 hónapos terápiás kar%(CI) | |
| RFS 12hónap 24hónap 36hónap 48hónap 60hónap | 93,7 (89,2‑96,4) 75,4 (68,6‑81,0) 60,1 (52,5‑66,9) 52,3 (44,0‑59,8) 47,9 (39,0‑56,3) | 95,9 (91,9‑97,9) 90,7 (85,6‑94,0) 86,6 (80,8‑90,8) 78,3 (70,8‑84,1) 65,6 (56,1‑73,4) |
| Túlélés 36hónap 48hónap 60hónap | 94,0 (89,5‑96,7) 87,9 (81,1‑92,3) 81,7 (73,0‑87,8) | 96,3 (92,4‑98,2) 95,6 (91,2‑97,8) 92,0 (85,3‑95,7) |
1.ábra A primer kiújulás-mentes túlélés végpont Kaplan-Meier-féle becslése (ITT populáció)
2.ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle becslése (ITT populáció)
A c‑Kit pozitív GIST‑ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Hét publikációban tizenhét (17), GIST‑ben (Kit‑tel és PDGFR mutációkkal vagy azok nélkül) szenvedő betegről számoltak be. Ezen betegek életkora 8 és 18év közé esett, és az imatinibet mind adjuváns kezelésként, mind metasztatizáló betegség esetén napi 300‑800‑mg közötti dózisban kapták. A GIST miatt kezelt gyermekgyógyászati betegek többségénél nem voltak a c-kit vagy PDGFR mutációkat megerősítő adatok, ami kevert klinikai kimenetelhez vezethetett.
Klinikai vizsgálatok DFSP‑ben
Egy nyílt, II. fázisú multicentrikus klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) többek között 12 DFSP‑ben szenvedő beteget kezeltek napi 800mg imatinibbel. A DFSP‑s betegek életkora 23 és 75év között volt; a DFSP metasztatikus, az induláskor reszekciós műtétet követően lokálisan recidiváló volt, és a vizsgálatba történő bevonáskor további reszekciós műtétre nem tekintették őket alkalmasnak. A 12bevont betegből 9 reagált a kezelésre: 1betegnél teljes válasz, 8betegnél részleges válasz alakult ki. A részleges választ adók közül 3beteg a későbbiekben műtéti beavatkozást követően vált betegségmentessé. A B2225 vizsgálatban a kezelés időtartamának medián értéke 6,2hónap volt (a maximum időtartam 24,3hónap volt). További 6, imatinibbel kezelt DFSP‑s betegről (életkor: 18hónap‑49év) számoltak be 5publikált esettanulmányban. A szakirodalomban közölt felnőtt betegek imatinib adagja napi 400mg (4eset) vagy 800mg (1eset) volt. Az öt (5)reagáló betegből 3teljes választ, 2részleges választ adott. A szakirodalomban közölt esetekben a kezelés időtartamának medián értéke 4hét és több mint 20hónap között volt. A t(17:22)[(q22:q13)] transzlokáció vagy ennek génproduktuma kimutatható volt az imatinib-kezelésre reagáló összes betegben.
DFSP‑ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban öt (5), DFSP‑ben és PDGFR‑ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora újszülött kor és 14év közé esett, és az imatinibet napi 50mg‑os dózisban vagy napi 400‑520mg/m2 közötti dózisokban kapták. Minden betegek parciális és/vagy teljes remissziót ért el.
Az imatinib farmakokinetikája
Az imatinib farmakokinetikáját 25mg‑1000mg közötti dózistartományban vizsgálták. A plazma farmakokinetikai profilját az 1. és a 7. vagy 28.napon vizsgálták, az egyensúlyi plazmakoncentráció kialakulása után.
Felszívódás
Az imatinib átlagos abszolút biológiai hasznosulása 98%. Orális dózis alkalmazása után a plazma imatinib AUC szintje nagy egyéni variabilitást mutatott. Nagy zsírtartalmú étkezéssel együtt bevéve az imatinib felszívódása minimálisan csökkent (a Cmax 11%‑kal csökkent, a tmax 1,5órával nyúlt meg) és az AUC kissé csökkent (7,4%) az éhgyomri értékekhez képest. A korábbi tápcsatornai műtét hatását a gyógyszer felszívódására nem vizsgálták.
Eloszlás
In vitro kísérletekre alapozva, a klinikumban használatos koncentrációiban az imatinib plazmafehérjékhez kötődése 95%‑os, elsősorban albuminhoz és alfa-glikoproteinsavhoz, kevésbé a lipoproteinhez kötődik.
Biotranszformáció
A fő keringő metabolitja emberben az N‑demetilált piperazin származék, amelynek a hatáserőssége in vitro az anyavegyületéhez hasonló. E metabolit plazma AUC‑értéke az imatinibénak mindössze 16%‑aként detektálható. Az N‑demetilált metabolit plazmafehérjekötődése hasonló az anyavegyületéhez.
Az imatinib és az N‑dezmetil metabolit együttesen képezik a keringő radioaktivitás (AUC0‑48h) körülbelül 65%‑át. A fennmaradó, keringő radioaktivitást számos, kisebb jelentőségű metabolittól származik.
In vitro vizsgálatok szerint a CYP3A4 volt a legfontosabb humán P450 enzim, amely az imatinib biotranszformációját katalizálja. A lehetséges gyógyszerinterakciók közül (acetaminofén, aciklovir, allopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroxikarbamid, norfloxacin, penicillinV) csak az eritromicin (IC50 50mikromol) és a flukonazol (IC50118mikromol) gátolta az imatinib metabolizmusát, ami klinikai jelentőséggel bírhat.
In vitro az imatinib a CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4/5 marker szubsztrátjainak kompetitív inhibitora. A Ki humán májmikroszómákban a fenti sorrendben 27, 7,5 és 7,9mikromol/l értéket ért el. Betegekben az imatinib maximális plazmakoncentrációja 2‑4mikromol/l volt, következésképp az egyidejűleg adott, CYP2D6 és/vagy CYP3A4/5‑mediált metabolizmusú gyógyszerek gátlása lehetséges. Az imatinib nem akadályozza az 5‑fluorouracil biotranszformációját, de a CYP2C8 (Ki=34,7mikromol) kompetitív gátlásának eredményeképpen gátolja a paklitaxel metabolizmusát. Ez a Ki‑érték lényegesen magasabb, mint a betegekben várt imatinib plazmaszint, tehát nem várható interakció sem az imatinibbel együtt adott 5‑fluorouracillal, sem a paklitaxellel.
Elimináció
A bevitt vegyület visszamérésével a 14C‑gyel jelzett imatinib egyszeri adagjának orális bevételét követően a dózis hozzávetőleg 81%‑a 7napon belül a széklettel (az adag 68%‑a), ill. a vizelettel (az adag 13%‑a) távozott. A változatlan imatinib a dózis 25%‑át (5%‑a a vizeletben, 20%‑a a székletben) tette ki, a fennmaradó hányad metabolit.
Plazma farmakokinetika
Egészséges önkéntesek orális kezelése során a tJ/2 körülbelül 18óra volt, ami a napi egyszeri adagolást alátámasztja. 25mg‑1000mg közötti imatinib adagok orális adását követően az adag emelésével az AUC is lineárisan, dózisarányosan növekedett. Az ismételt adagolás az imatinib farmakokinetikáját nem változtatta meg, steady state állapotban, napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció 1,5‑2,5‑szeres volt.
Farmakokinetika GIST betegekben
Ugyanazon napi (400mg‑os) dózis mellett a GIST betegekben a steady state expozíció 1,5‑szerese volt a CML‑ben megfigyeltnek. Az előzetes populációs farmakokinetikai adatok alapján a GIST betegekben három változót (albumin- és bilirubinszint, fehérvérsejtszám) találtak, melynek szignifikás kapcsolata volt az imatinib farmakokinetikájával. Az albuminszint csökkenése a clearance (CL/f) csökkenését vonta maga után; a magasabb fehérvérsejtszám pedig a CL/f csökkenéséhez vezetett. Ezek az összefüggések azonban nem eléggé kifejezettek ahhoz, hogy dózismódosítást tegyenek indokolttá. Ebben a betegcsoportban a májmetasztázis potenciálisan májelégtelenséghez és csökkent metabolizmushoz vezethet.
Populációs farmakokinetika
CML‑es betegek körében végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok szerint az életkor kevéssé befolyásolja az eloszlási térfogatot (12% növekedés >65 évesek körében). Ezt a különbséget nem tartják klinikailag szignifikánsnak. A testsúlynak hatása van az imatinib-clearance-ére, pl. egy 50kg‑os beteg esetében az átlagos clearance várhatóan 8,5l/óra, míg egy 100kg‑os esetében 11,8l/óra értékre nő. Ezeket a változásokat azonban nem tekintik elegendőnek ahhoz, hogy indokolják a dózis módosítását a testtömeg függvényében. A nemnek nincs hatása az imatinib kinetikájára.
Farmakokinetika gyermekekben
I. és II. fázisú vizsgálatokban, gyermekeknek az imatinibet orálisan adva az – hasonlóan a felnőttekhez – gyorsan felszívódott. Gyermekekben a 260, ill. 340mg/m2/nap adagolás ugyanazt az expozíciót érte el, mint a felnőttek 400mg‑os, ill. 600mg‑os adagja. Az AUC(0‑24)‑értékeket az 1. és a 8.napon összehasonlítva, 340mg/m2/nap dózisú ismételt, napi egyszeri adagolás esetén 1,7‑szeres akkumulációt találtak.
A hematologiai betegségekben (CML, Ph+ALL vagy más, imatinibbel kezelt hematologiai kórképek) szenvedő gyermekgyógyászati betegek összesített populációs farmakokinetikai analízise alapján az imatinib clearance‑e a testfelszínnel együtt nő. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a testtömeg-index nem voltak klinikailag jelentős hatással az imatinib expozíciójára. Az analízis megerősítette, hogy a naponta egyszer 260mg/m2‑es (a napi egyszeri 400mg‑ot nem meghaladó) vagy a naponta egyszer 340mg/m2‑es (a napi egyszeri 600mg‑ot nem meghaladó) imatinib-expozíció azokéhoz a felnőtt betegekéhez volt hasonló, akik naponta egyszer 400mg vagy 600mg imatinibet kaptak.
Károsodott szervműködés
Az imatinib és metabolitjai nem ürülnek jelentős mértékben a vesén keresztül. Enyhén vagy közepesen beszűkült vesefunkciójú betegekben magasabbnak tűnik a plazmaexpozíció mértéke, mint az egészséges vesefunkciójú betegekben. A növekedés körülbelül 1,5‑2‑szeres, ami a plazma AGP‑szint 1,5‑szeres emelkedésének felel meg (az imatinib erősen kötődik az AGP‑hez). Az imatinib szabad gyógyszer clearance-e valószínűleg hasonló a beszűkült és az egészséges vesefunkciójú betegek esetében, mivel a renalis kiválasztásnak csekély a szerepe az imatinib eliminációjában (lásd 4.2 és 4.4pont).
Bár a farmakokinetikai elemzések eredményei azt mutatták, hogy számottevő az egyének közötti variáció, az átlagos imatinib-expozíció a normális májműködésű betegekhez viszonyítva nem fokozódott a különböző mértékben beszűkült májfunkciójú betegek esetében (lásd 4.2, 4.4, és 4.8pontok).
Gyógyszerészeti jellemzők - IMATINIB 400 MG
100mg:
Tablettamag:
Nátrium-sztearil-fumarát
Filmbevonat:
Opadry Brown:
-
Hipromellóz
-
Vörös vas-oxid (E172)
-
Sárga vas-oxid (E172)
-
Talkum
400mg:
Tablettamag:
Nátrium-sztearil-fumarát
Filmbevonat:
Opadry Brown:
-
Hipromellóz
-
Vörös vas-oxid (E172)
-
Sárga vas-oxid (E172)
-
Talkum
Alumínium/alumínium buborékcsomagolás: 2év
HDPE tartály: 3év
HDPE tartály: Az első felbontás után:
Imatinib Stada 100mg filmtabletta, 60db filmtabletta tartályonként: 180nap
Imatinib Stada 100mg filmtabletta, 90db filmtabletta tartályonként: 135nap
Imatinib Stada 400mg filmtabletta, 30db filmtabletta tartályonként: 45nap
Legfeljebb 25°C‑on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
HDPE tartály: Minden használat után helyezze vissza a mozgáscsillapítót a tartályba, hogy a filmtablettákat megvédje a fizikai károsodástól.
Imatinib Stada 100mg filmtabletta:
Alumínium/alumínium buborékcsomagolás:10db, 30db, 50db (kórházi csomagolás), 60db, 90db, 100db, 120db, 150db, 180db vagy 200db filmtabletta.
HDPE tartály gyermekbiztos PP/PE kupakkal és mozgáscsillapítóval: 1×60db, 1×90db, 120(2×60)db vagy 180(3×60)db filmtabletta.
Imatinib Stada 400mg filmtabletta:
Alumínium/alumínium buborékcsomagolás:10db, 30db, 50db (kórházi csomagolás), 60db, 90db, 100db, 120db, 150db, 180db vagy 200db filmtabletta.
HDPE tartály gyermekbiztos PP/PE kupakkal és mozgáscsillapítóval: 1×30db, 90(3×30)db filmtabletta.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: XX (két keresztes)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható