FOTIVDA 890 MIKROGRAMM KEMÉNY KAPSZULA

A Fotivda előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedő (renal cell carcinoma, RCC) felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallott, valamint az előrehaladott RCC korábbi citokin-terápiája után, a betegség progresszióját követően olyan felnőtt betegek részére, akik még nem kaptak VEGFR- és mTOR-jelút-gátlókat.

A Fotivda-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell felügyelnie. Adagolás

A tivozanib javasolt adagja naponta egyszer 1340 mikrogramm, 21 napon keresztül, amelyet 7 napos szünet követ, a teljes 4 hetes kezelési ciklus kitöltésére.

Ezt a kezelési rendet a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kell folytatni.

Napi egy adagnál többet tilos bevenni a Fotivdából.

Adagolás módosítása

A nemkívánatos hatások fellépte szükségessé teheti a tivozanib-kezelés átmeneti megszakítását és/vagy az adag csökkentését (lásd 4.4 pont). A pivotális vizsgálatban a 3. fokozatú eseményeknél az adagot csökkentették, a 4. fokozatú eseményeknél megszakították a kezelést.

Az adag csökkentésének szükségessége esetén a tivozanib adagját napi egyszeri 890 mikrogrammra lehet csökkenteni a szokásos 21 napos kezelési rend mellett, amelyet 7 nap kihagyás követ.

Kihagyott adag

Kihagyott adag esetén tilos helyettesítő adagot bevenni az elfelejtett adag pótlására. A következő adagot a következő tervezett időpontban kell bevenni.

Hányás esetén nem kell helyettesítő adagot bevenni. A következő adagot a következő tervezett időpontban kell bevenni.

Különleges betegpopulációk

Gyermekek és serdülők

A tivozanib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A tivozanibnak gyermekeknél és serdülőknél az előrehaladott vesesejtes carcinomában nincs releváns alkalmazása.

Idősek

Nincs szükség adagmódosításra 65 éves vagy idősebb betegek esetén (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Nincs szükség az adag módosítására enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a korlátozott tapasztalat miatt elővigyázatosság szükséges, akárcsak a dialízissel kezelt betegeknél, mivel ebben a betegpopulációban nincs tapasztalat a tivozanibbal.

Májkárosodásban szenvedő betegek

A máj működésének meghatározásához a tivozanibbal történő kezelés előtt és közben minden betegnél májfunkció-vizsgálatot kell végezni, beleértve a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT vagy ALT), a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT vagy AST), a bilirubin és az alkalikus foszfatáz (ALP) értékek meghatározását.

A tivozanib alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az adag kizárólag másnaponta egy 1340 mikrogrammos tivozanib kapszula lehet, mivel náluk a napi 1340 mikrogrammos adag melletti megnövekedett expozícióval fokozott a mellékhatások veszélye (lásd 4.4 és 5.2 pont). Nincs szükség adagmódosításra enyhe májkárosodásban szenvedő betegek tivozanibbal való kezelése esetén. Enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén a tivozanibot fokozott elővigyázatossággal, a tolerabilitás szoros monitorozása mellett kell alkalmazni.

Az alkalmazás módja

A Fotivda szájon át alkalmazandó.

A Fotivda étellel vagy anélkül függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont). A kapszulákat egészben kell lenyelni, egy pohár vízzel, és tilos felnyitni.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítményekkel való együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).

Hypertonia

A tivozanib-kezelés klinikai vizsgálataiban előfordult hypertonia (beleértve a tartósan fennálló súlyos hypertoniát is) (lásd 4.8 pont). Körülbelül a betegek egyharmadánál a kezelés első két hónapjában hypertonia alakult ki. A tivozanibbal történő kezelés elkezdése előtt a vérnyomást be kell állítani. A kezelés alatt a betegeket hypertonia kialakulása kockázata miatt monitorozni kell, és szükség esetén vérnyomáscsökkentő terápiával kell kezelni a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően. A vérnyomáscsökkentő terápia ellenére tartósan fennálló hypertonia esetén – a klinikai megítélés alapján – vagy csökkenteni kell a tivozanib adagját, vagy meg kell szakítani a terápiát és kisebb adaggal újrakezdeni, amikor a vérnyomás már kontrollált (lásd 4.2 pont). Tartósan fennálló súlyos hypertonia, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (lásd később) vagy egyéb hypertoniával kapcsolatos komplikációk esetén megfontolandó a kezelés leállítása. A vérnyomáscsökkentő gyógyszert szedő betegeket a tivozanib-kezelés megszakítása vagy leállítása után is monitorozni kell a hypotonia kialakulásának kockázata miatt.

Artériás thromboemboliás események

A tivozanib-kezelés klinikai vizsgálataiban előfordultak artériás thromboemboliás események (arterial thromboembolic event, ATE) (lásd 4.8 pont). Az ATE kockázati tényezői a rosszindulatú betegségek, a 65 év feletti életkor, a hypertonia, a diabetes mellitus, a dohányzás, hypercholesterinaemia és a korábbi thromboemboliás betegség. A tivozanib hatását nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél ATE fordult elő a klinikai vizsgálat megkezdése előtti 6 hónapban. A tivozanibot körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél fennáll az ATE kockázata, vagy akik kórtörténetében szerepelt ilyen esemény (például myocardialis infarctus, stroke).

Vénás thromboemboliás események

A tivozanibbal végzett klinikai vizsgálatokban vénás thromboemboliás eseményeket (thromboembolic event, VTE) jelentettek, beleértve a pulmonalis emboliát és a mélyvénás thrombosist (lásd 4.8 pont). A VTE kockázati tényezői közé tartoznak a jelentősebb sebészeti beavatkozások, a többszörös trauma, a korábbi VTE, az előrehaladott életkor, az obezitás, a szív- vagy légzési elégtelenség és a tartós immobilitás. A tivozanib hatását nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél előfordult VTE a klinikai vizsgálat megkezdése előtti 6 hónapban. A kezelésről való döntést, különösen azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a VTE kialakulásának kockázata, a betegek egyéni előny-kockázat arányának értékelése alapján kell meghozni.

Szívelégtelenség

Az RCC kezelésére monoterápiában alkalmazott tivozanibbal végzett klinikai vizsgálatokban beszámoltak szívelégtelenségről (lásd 4.8 pont). A szívelégtelenségre utaló jeleket és tüneteket rendszeres időközönként monitorozni kell a tivozanibbal végzett kezelés alatt. A szívelégtelenséggel járó esemény kezelése a tivozanib-terápia ideiglenes megszakítását vagy a terápia tartós felfüggesztését és/vagy az adag csökkentését teheti szükségessé, ezenkívül a szívelégtelenség lehetséges mögöttes okainak, pl. hypertoniának a kezelését.

Vérzés

A tivozanibbal végzett klinikai vizsgálatokban beszámoltak haemorrhagiás eseményekről (lásd

4.8 pont). A tivozanibot körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében vérzés szerepelt, vagy akik a vérzés kockázatának vannak kitéve. Amennyiben a vérzés orvosi beavatkozást igényel, a tivozanibbal történő kezelést ideiglenesen fel kell függeszteni.

Proteinuria

A tivozanibbal végzett klinikai vizsgálatokban beszámoltak proteinuriáról (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt és időszakosan a kezelés alatt is javallott a proteinuria monitorozása. Azoknál a betegeknél, akiknél 2. fokozatú (> 1,0–3,4 g/24 óra) vagy 3. fokozatú (≥ 3,5 g/24 óra) proteinuria

alakul ki (az Amerikai Egyesült Államok Országos Rákkutató Intézete (NCI) által a nemkívánatos események meghatározásáról elfogadott terminológia szerint – National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTC-AE]), csökkenteni kell az adagot vagy ideiglenesen meg kell szakítani a kezelést. Amennyiben a betegnél 4. fokozatú proteinuria alakul ki (nephrosis szindróma), a tivozanib-kezelést le kell állítani. A proteinuria kockázati tényezője többek között a magas vérnyomás.

Hepatotoxicitás

A tivozanibbal végzett klinikai vizsgálatokban beszámoltak GPT- (ALT), GOT- (AST) és bilirubinszint-emelkedésről (lásd 4.8 pont). Az GOT- és a GPT-szint-emelkedést az esetek többségében nem kísérte a bilirubinszint egyidejű emelkedése. A lehetséges hepatotoxicitás kockázata miatt a tivozanib-kezelés megkezdése előtt és időszakosan a kezelés alatt is monitorozni kell a GOT-, a GPT-, a bilirubin- és az ALP-szintet (lásd 4.2 pont).

A tivozanib alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)

A klinikai vizsgálatok során a tivozanibbal történt kezelést követően egy PRES eset előfordulását

erősítették meg (lásd 4.8 pont). A PRES neurológiai betegség, amely fejfájással, görcsrohammal, levertséggel, zavartsággal, vaksággal, illetve egyéb vizuális vagy neurológiai zavarokkal jelentkezhet. Enyhe vagy súlyos hypertonia is felléphet. MR-vizsgálat szükséges a PRES diagnózisának megerősítésére. A tivozanib-kezelést meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél a PRES-re utaló jelek vagy tünetek megjelennek. A tivozanib-terápia újrakezdésének biztonságossága nem ismert azoknál a betegeknél, akiknél korábban megjelent a PRES, ezért ezeknél a betegeknél tivozanib- terápiát csak fokozott elővigyázatossággal szabad alkalmazni.

Kéz-láb bőrreakció

A tivozanibbal végzett klinikai vizsgálatokban jelentettek kéz-láb bőrreakciót (palmaris-plantaris erythrodysaesthesia). Az öt vesesejtes carcinoma monoterápiás vizsgálatban a legtöbb esemény az 1. vagy 2. fokozatú CTC volt (≥ 3. fokozatú CTC-t kevesebb mint a tivozanibbal kezelt betegek 2%-ánál figyeltek meg), és súlyos esemény nem fordult elő (lásd 4.8 pont). A kéz-láb bőrreakciót tapasztaló betegek kezeléséhez tartozhat a topikális terápia a tünetek enyhítésére, fontolóra véve a kezelés ideiglenes megszakítását és/vagy az adag csökkentését, illetve súlyos vagy tartósan fennálló esetekben a kezelés tartós felfüggesztését.

QT-szakasz-megnyúlás

A tivozanibbal végzett klinikai vizsgálatokban beszámoltak QT/QTc-szakasz megnyúlásról (lásd 4.8 és 5.1 pont). A QT/QTc-szakasz megnyúlása a kamrai ritmuszavarok fokozott kockázatához vezethet. A tivozanib-kezelést körültekintően kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében szerepel QT-szakasz megnyúlás vagy más releváns szívbetegség, vagy olyan más gyógyszereket kapnak, amelyek ismerten növelik a QT-szakaszt. Javasolt az EKG kezdeti és

periodikus monitorozása, továbbá az elektrolitok (pl. kalcium, magnézium, kálium) szintjének normál tartományon belül tartása.

Gastrointestinalis (GI) perforatio/fistula

Javasolt a GI perforatio vagy a fistula tüneteinek időről időre történő monitorozása a tivozanib-kezelés alatt, emellett javasolt a GI perforatio vagy fistula kockázatának kitett betegeknél a tivozanib elővigyázatos alkalmazása.

Sebgyógyulási szövődmények

Elővigyázatosságból javasolt a tivozanib-kezelés ideiglenes megszakítása a jelentős műtéti beavatkozáson áteső betegeknél. A tivozanib-terápia sebészeti beavatkozást követő folytatásáról a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélése alapján kell dönteni.

Hypothyreosis

A tivozanibbal végzett klinikai vizsgálatokban beszámoltak hypothyreosisról (lásd 4.8 pont). A tivozanibbal történő kezelés alatt megfigyelték, hogy a hypothyreosis bármikor jelentkezhet, akár a

kezelés megkezdésétől számított két hónapon belül is. A hypothyreosis előfordulásának kockázati tényezői közé tartoznak a kórtörténetben szereplő hypothyreosis és antithyreoid gyógyszerek alkalmazása. A tivozanib-kezelés megkezdése előtt és időről időre a kezelés alatt is monitorozni kell a pajzsmirigyműködést. A hypothyreosist a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.

Idősek

Dysphonia, hasmenés, fáradtság, testtömegcsökkenés, étvágycsökkenés és hypothyreosis sokkal gyakrabban fordult elő 65 év feletti betegeknél. Az egészségügyi szakembereknek tudniuk kell, hogy az idősebb betegek fokozottan veszélyeztetettek a mellékhatások szempontjából.

Tartrazin

A Fotivda 890 mikrogrammos kemény kapszula tartrazint (E102) tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat.

Aneurysma és arteria-dissectio

A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aeurysmák és/vagy arteria dissectiók kialakulását segítheti elő. A Fotivda -kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.

Ellenjavallt együttes alkalmazások

Közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények alkalmazása ellenjavallt. Amennyiben a beteg közönséges orbáncfüvet szed, ennek alkalmazását a tivozanib- kezelés megkezdése előtt le kell állítani. A közönséges orbáncfű indukáló hatása a közönséges orbáncfű-terápia leállítását követően még legalább 2 hétig fennállhat (lásd 4.3 pont).

Erős CYP3A4-induktorok

Egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálat során egy egyszeri 1340 mikrogrammos tivozanib-adag és egy erős CYP3A4-induktor együttes beadása steady-state állapotban (napi egyszeri 600 mg rifampin) 121-ről 54 órára csökkentette a tivozanib átlagos felezési idejét, amihez az egyszeri adag AUC0-∞ 48%-os csökkentése járult hozzá a rifampin nélküli AUC0-∞-hoz viszonyítva. A Cmax- és az AUC0-24hr-értékek átlaga nem változott jelentősen (8%-os növekedés, illetve 6%-os csökkenés). Az erős CYP3A4-induktorok klinikai hatásait az ismételt napi tivozanib-adagolásra nem vizsgálták, de a steady-state állapot elérésének átlagos ideje és a tivozanib steady-state szérumkoncentrációjának átlagos fennállási időtartama potenciálisan csökkenhet, a felezési idő csökkenése miatt. A tivozanib erős CYP3A4-induktorokkal való együttes adásakor, amennyiben erre sor kerül, elővigyázatosság javasolt.

A mérsékelt CYP3A4-induktoroknak várhatóan nincs klinikailag releváns hatása a tivozanib expozícióra.

CYP3A4-gátlók

Egy egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálat során a tivozanib és egy potens

CYP3A4-gátló, a ketokonazol (400 mg naponta egyszer) együttes adása nem befolyásolta a tivozanib szérumkoncentrációit (Cmax és AUC); ezért a tivozanib expozíciót valószínűsíthetően nem módosítják a CYP3A4-gátlók.

Gyógyszerek, amelyek esetében a BCRP korlátozza a belekben történő felszívódást

A tivozanib in vitro gátolja a BCRP (breast cancer resistance protein) transzportfehérjét, de ennek klinikai relevanciája nem ismert (lásd 5.2 pont). Elővigyázatossággal kell eljárni, ha a tivozanibot rozuvasztatinnal együtt adják. További lehetőségként megfontolható olyan sztatin adása, amelynek alkalmazásakor a BCPR nem korlátozza a bélfelszívódást. Azok a betegek, akik szájon át szednek olyan BCRP-szubsztrátot, amelynél a bélbeli efflux-interakció klinikailag releváns, biztosítsanak megfelelő időablakot (pl. 2 órát) a tivozanib és a BCRP szubsztrát bevétele között.

Fogamzásgátlók

Jelenleg nem ismert, hogy a tivozanib csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért a hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek kiegészítésül barrier módszert is kell használniuk (lásd 4.6 pont).

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A fogamzóképes korú nőknek a tivozanib-terápia alatt el kell kerülniük a teherbe esést. A tivozanibot szedő férfi betegek női partnerei szintén kerüljék a terhességet. A férfi és nő betegeknek, valamint partnereiknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, és legalább egy hónapig azt követően. Jelenleg nem ismert, hogy a tivozanib csökkenti-e a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért a hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek barrier módszert is kell használniuk.

Terhesség

A tivozanib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A tivozanib alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Amennyiben a tivozanibot terhesség alatt alkalmazzák, vagy amennyiben a beteg terhes lesz a tivozanib szedése alatt, a betegnek el kell magyarázni a magzatra vonatkozó potenciális kockázatot.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a tivozanib kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de fennáll ennek lehetősége. Mivel az anyatejjel táplált csecsemőknél potenciálisan kialakulhatnak tivozanib-mediált mellékhatások, a tivozanib terápia alatt nem javasolt a szoptatás.

Termékenység

Állatkísérletek azt jelezték, hogy a tivozanib-kezelés hatással lehet a férfi és a női termékenységre (lásd 5.3 pont).

A tivozanib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy legyenek óvatosak vezetés vagy gépek kezelése közben, ha a tivozanib-kezelés során gyengeséget, fáradtságot és/vagy szédülést éreznek (lásd

A biztonsági profil összefoglalása

A tivozanib biztonságosságát és tolerabilitását 674, előrehaladott RCC-ben szenvedő beteg összesített adatainak átfogó értékelésében mérték fel. Ezek a betegek vizsgálatbeli kezdeti terápiájukként folyamatosan tivozanibot kaptak az öt RCC monoterápiás alapvizsgálatban.

A leglényegesebb súlyos mellékhatás a hypertonia volt.

A leggyakoribb mellékhatások közé – fokozatuktól függetlenül – tartozott a hypertonia (47,6%), a dysphonia (26,9%), a fáradtság (25,8%) és a hasmenés (25,5%).

Az öt RCC monoterápiás alapvizsgálatban a tivozanib szedését összesen 20 beteg (3%) hagyta abba a mellékhatások miatt, leggyakrabban hypertonia (0,4%), tartósan fennálló súlyos hypertonia (0,3%) vagy akut myocardialis infarctus miatt (0,3%). A leggyakoribb mellékhatás, amely a tivozanib adagjának csökkentését vagy a kezelés megszakítását tette szükségessé, a hypertonia (4,7%), a hasmenés (3,1%) és a fáradtság (1,8%) volt.

Azoknál a betegeknél, akik a tivozanibot kezdő terápiáként kapták, három halálos kimenetelű nemkívánatos esemény fordult elő, az egyik nem kontrollált hypertonia volt túladagolás gyanúja mellett (lásd 4.9 pont), a másik két esetben mindössze a halál tényét jelentették.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A MedDRA szervrendszer és előfordulási gyakoriság összesítése és listázása alapján a következő mellékhatások fordultak elő azon betegeknél, akik folyamatosan kapták a tivozanibot kezdeti vizsgálati terápiáként az öt RCC monoterápiás vizsgálatban. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka

(≥ 1/10000 – < 1/1000) és nem ismert (a gyakoriság nem becsülhető meg a rendelkezésre álló adatok alapján). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerinti sorrendben lettek feltüntetve.

1. táblázat: Mellékhatások táblázatos felsorolása (mellékhatások bemutatása az összes esetre vonatkozó gyakorisággal)

A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások bemutatása az összes esetre vonatkozó gyakorisággal. Az alábbi szakkifejezések kombináltak:

1. Struma, beleértve a toxikus nodularis strumát.

2. Perifériás neuropathia, beleértve a hyperaesthesiát, hypoaesthesiát, a mononeuropathiát, a perifériás neuropathiát, a perifériás szenzoros neuropathiát és a paraesthesiát.

3. Dysgeusia, beleértve az ageusiát, a dysgeusiát és a hypogeusiát.

4. Memóriazavar, beleértve az amnéziát és a memóriazavart.

5. PRES a tivozanibbal kezelt betegeknél az öt RCC monoterápiás vizsgálatban nem volt megfigyelhető. Egy beteg tapasztalt 4-es fokozatú PRES-t és hypertoniát az AV-951-09-901 vizsgálatban.

6. Látászavarok, beleértve a csökkent látásélességet, a homályos látást és a látászavart.

7. Infarctus myocardii (akut) / ischaemia, beleértve az akut szívinfarktust, az ischaemiát és az infarctus myocardiit.

8. Tachycardia, beleértve a sinus tachycardiát, a supraventricularis tachycardiát és a paroxysmalis tachycardiát.

9. Haemorrhagia, beleértve mellékvesevérzést, az anális haemorrhagiát, a cervixvérzést, a duodenalis ulcusból származó vérzést, a gingiva haemorrhagiáját, a haematemesist, haemoptysist, haemorrhagiás anaemiát, haemorrhagiás eróziós gastritist, haemorrhagiás stroke-ot, a szájbeli vérzést, tüdővérzést és a légúti vérzést.

10. Artériás thromboembolia, beleértve az akut infarctus myocardiit, az artériás thrombosist, az arteria iliaca thrombosist, az ischaemiás stroke-ot, az infarctus myocardiit és a tranziens ischaemiás attackot.

11. Vénás thromboembolia, beleértve a mélyvénás thrombosist, az embolia venarumot és az embolia pulmonist.

12. Tartósan fennálló súlyos hypertonia, beleértve a hypertoniás krízist.

13. Az arckipirulása, beleértve a flusht és a hőhullámokat.

14. Dyspnoe, beleértve a dyspnoét és a terheléses dyspnoét.

15. Hasi fájdalom, beleértve a hasi diszkomfortérzést, a hasi fájdalmat, az al- és felhasi fájdalmat és a hasi rigiditást.

16. Stomatitis, beleértve a diszkomfortérzést a szájban, a rendellenességeket a szájban és a stomatitist.

17. Pancreatitis, beleértve a pancreatitist és az acut pancreatitist.

18. Dysphagia, beleértve a dysphagiát, odynophagiát és az oropharyngeális fájdalmat.

19. Glossitis, beleértve a glossitist és a glossodyniát.

20. Gingivitis, beleértve a fogínyvérzést, a fogíny-rendellenességeket, a fájdalmat a fogínyben és a gingivitist.

21. Emelkedett alanin-aminotranszferáz (GPT vagy ALT) érték / emelkedett aszpartát-aminotranszferáz (GOT vagy AST) érték, beleértve az emelkedett ALT-t és emelkedett AST-t.

22. Erythaema, beleértve az erythaemát, az általános erythaemát és a palmaris erythaemát.

23. Pruritus, beleértve az generalizált pruritust és a pruritust.

24. Kiütés, beleértve az erythaemát, a generalizált kiütést, maculopapulás kiütést, papulás kiütést és a viszkető kiütést.

25. Acne, beleértve az acnét és az akneszerű dermatitist.

26. Dermatitis, beleértve a bullosus dermatitist.

27. Fájdalom, beleértve a csontfájdalmat, a rákos fájdalmat, ágyéki fájdalmat, derékfájást, fájdalmat a szájban, fájdalmat a végtagokban és a tumoros fájdalmat.

28. Mellkasi fájdalom, beleértve a mellkasi fájdalmat és a nem cardialis eredetű mellkasi fájdalmat.

29. Hidegrázás, beleértve a hidegrázást és a hypothermiát.

A kiválasztott mellékhatások leírása

Hypertonia

A tivozanibot kezdeti terápiaként kapó betegek 47,6%-ánál jelentettek hypertoniát mellékhatásként; 23,0%-ánál a hypertonia CTC ≥ 3. fokozatú volt. Tartósan fennálló hypertonia („hypertoniás krízis”) 1,0%-nál jelentkezett mellékhatásként, 3. fokozatú vagy magasabb CTC 0,9%-nál volt. Egy beteg meghalt nem kontrollált hypertonia következtében, valószínűsíthetően túladagolás mellett.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)

A PRES-t (más néven reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma, RPLS) egy nem RCC-s betegnél erősítették meg megközelítőleg 8 hetes tivozanib-terápiát követően. A PRES neurológiai betegség, amely fejfájással, görcsrohammal, levertséggel, zavartsággal, vaksággal vagy egyéb vizuális vagy neurológiai zavarokkal jelentkezhet. Enyhe vagy középsúlyos hypertonia is felléphet (lásd

4.4 pont).

Vénás thromboembolia

Tüdőemboliát olyan betegeknél jelentettek (0,7%), akik a tivozanibot kezdő terápiaként kapták az öt RCC monoterápiás alapvizsgálatban, legtöbbjük esetében ennek CTC-fokozata ≥ 3. volt (lásd

4.4 pont). Mélyvénás thrombosist is jelentettek két betegnél (0,3%), egy esetben ≥ 3. CTC-fokozattal (0,1%), aki kezdeti tivozanib-terápiát kapott.

Artériás thromboemboliás események

Az artériás thromboemboliás mellékhatás a tivozanibot kezdeti terápiaként kapó betegeknél ischaemiás stroke (1,0%), infarctus myocardii (0,7%), tranziens ischaemiás attack (0,7%) és akut infarctus myocardii (0,4%) volt, többségük legalább 3-as CTC-fokozatú, plusz arteria iliaca thrombosis (0,1%) volt. Artériás thromboemboliás mellékhatás miatt nem következett be halál azoknál a betegeknél, akik tivozanibot kaptak kezdeti terápiaként, de egy második vonalbeli tivozanib terápiát kapó betegnél a myocardialis infarctus halállal végződött.

Szívelégtelenség

Két betegnél (0,3%), akik kezdő terápiaként tivozanibot kaptak az öt RCC monoterápiás alapvizsgálatban, tüdőödémát jelentettek. Mindkét esemény 3-as CTC-fokozatú volt (lásd 4.4 pont).

QT/QTc megnyúlás

A QT-szakasz megnyúlását két betegnél jelentették (2. és 3. CTC-fokozatú) a tivozanib terápiában résztvevők cardialis biztonságosságát vizsgáló vizsgálatban, egyik eset sem bizonyult súlyosnak (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Hypothyreosis

A tivozanibot kezdeti terápiaként kapó betegek 5,6%-ánál jelentettek hypothyreosist mellékhatásként, ezek CTC-fokozata minden esetben 2-es vagy alacsonyabb volt. Egyetlen betegnél jelentettek súlyos hypothyreosist.

Haemorrhagia

Beszámoltak vérzéses mellékhatásokról a monoterápiás alapvizsgálatokban a kezdeti terápia során (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Két beteg kapott a szükségesnél nagyobb tivozanib-adagot a monoterápiás vizsgálatok során. Egy olyan beteg, akinek a kórtörténetében hypertonia szerepelt, súlyosbodó, nem kontrollált hypertoniát

tapasztalt, ami az azonos napon bevett 3. adag 1340 mikrogramm (összesen 4020 mikrogramm) tivozanib után meghalt. A másik beteg, aki egy napon belül 2 adagot kapott az 1340 mikrogrammos tivozanibból (összesen 2680 mikrogramm), nem tapasztalt mellékhatást.

A tivozanibbal történő kezelés elindítása előtt be kell állítani a vérnyomást, és a betegeket a kezelés alatt a hypertonia kialakulásának kockázata miatt monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Feltételezett túladagolás esetén a tivozanib-terápiát le kell állítani, és a beteget hypertonia kialakulásának kockázata miatt monitorozni kell és szükség esetén kezelni kell a szokásos vérnyomáscsökkentő terápiával.

A tivozanib-túladagolásnak nincs különleges kezelése vagy antidotuma.