FULVESZTRANT ACCORD 250 MG OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐBEN

Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia, Antiösztrogének, ATC kód: L02BA03

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A fulvesztrant egy kompetitív ösztrogénreceptor-antagonista, amely az ösztradiolhoz hasonló affinitással rendelkezik. A fulvesztrant blokkolja az ösztrogén trophicus hatását bármilyen részleges agonista (ösztrogénhez hasonló) aktivitás nélkül. A hatásmechanizmus az ösztrogénreceptor (ER)-proteinszint downregulációjával kapcsolatos. Klinikai vizsgálatokban, posztmenopauzában lévő, primer emlőrákban szenvedő nőknél placebóval összehasonlítva ER (ösztrogénreceptor) pozitív daganatokban a fulvesztrant szignifikánsan downregulálja az ER proteint. A progeszteronreceptor expresszió is szignifikánsan csökkent, s ez összhangban van azzal, hogy nincs intrinsic ösztrogén agonista hatása. Szintén kimutatták, hogy poszmenopauzális emlőtumorok neoadjuváns kezelése során az 500mg fulvesztrant jelentősebb mértékben downregulálja az ER-t és a Ki67 proliferációs markert, mint a 250mg fulvesztrant.

Klinikai hatásosság és biztonságosság előrehaladott emlőrákban

Monoterápia

Végeztek egy III. fázisú vizsgálatot, amelyben 736olyan, posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nő vett részt, akiknek az adjuváns endokrin terápia alatt vagy után kiújult a betegsége, vagy akiknél az előrehaladott betegség miatt adott endokrin kezelést követően progresszió következett be. A vizsgálatban 423olyan beteg vett részt, akinek antiösztrogén terápia alatt újult ki vagy progrediált a betegsége (AE alcsoport), és 313olyan beteg, akinek aromatáz-inhibitor terápia alatt (AI alcsoport). A vizsgálat az 500mg-os (n=362) és a 250mg-os (n=374) fulvesztrant-kezelés hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, a fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az objektív válaszarány (ORR – objective response rate), a kedvező klinikai hatás aránya (CBR – clinical benefit rate) és a teljes túlélés (OS – overall survival). A CONFIRM-vizsgálat hatásossági eredményeit a 3. táblázat foglalja össze.

3. táblázat Az elsődleges hatásossági végpont (PFS) és a fő másodlagos hatásossági végpontok eredményeinek összefoglalása a CONFIRM vizsgálatban

^a A fulvesztrant olyan betegek esetén javallt, akiknek a betegsége antiösztrogén terápia alatt kiújult vagy progrediált. Az AI alcsoportban kapott eredmények nem döntőek.

^b A teljes túlélés a végső túlélési elemzések során a vizsgálati adatok 75%-os feldolgozottsága mellett került bemutatásra.

^c Nominális, nem korrigált p-értéket képeztek a kiindulási (50%-os adatfeldolgozás melletti) és a frissített (75%-os adatfeldolgozás melletti) túlélési elemzések között.

^d Az objektív válaszarányt azoknál a betegeknél értékelték, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a kezelésre adott válasz értékelhető volt (azaz akiknek a vizsgálat megkezdésekor mérhető volt a betegsége: 540beteg a fulvesztrant 500mg csoportban és 261beteg a fulvesztrant 250mg csoportban).

^e A legjobb objektív választ mutató betegek a teljes választ, részleges választ vagy legalább 24hétig stabil betegséget mutató betegek közül.

PFS: progressziómentes túlélés (progression-free survival); ORR: objektív válaszarány (objective response rate); OR: objektív válasz (objective response); CBR: kedvező klinikai hatás aránya (clinical benefit rate); CB: kedvező klinikai hatás (clinical benefit); OS: teljes túlélés (overall survival); K-M: Kaplan-Meier; CI: konfidencia-intervallum (confidence interval); AI: aromatáz-inhibitor (aromatase inhibitor); AE: antiösztrogén (anti-estrogen)

Egy III.fázisú, randomizált, kettős vak, kettős placebót alkalmazó, multicentrikus vizsgálatban összehasonlították az 500mg fulvesztrant és 1mg anasztrozol kezelést olyan posztmenopauzában lévő nőknél, akik ER-pozitív és/vagy PgR-pozitív helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedtek és korábban nem kaptak hormonkezelést. Összesen 462beteget randomizáltak 1:1 arányban sorozatos fulvesztrant 500mg vagy az anasztrozol 1mg kezelésre.

A randomizációt a betegség súlyossága szerint (helyileg előrehaladott vagy metasztatikus), előrehaladott betegség esetén az előzetesen alkalmazott kemoterápia és mérhető kiterjedésű betegség szerint rétegezték.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit a RECIST (a válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) 1.1 változata alapján ítéltek meg. A fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival, OS) és az objektív válaszarány (objective response rate, ORR).

A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 63év (tartomány: 36–90) volt. A betegek többségének (87,0%) metasztatikus betegsége volt a vizsgálat kezdetén. A betegek ötvenöt százalékának (55,0%-ának) visceralis metasztázisa volt a vizsgálat megkezdésekor. Összesen a betegek 17,1%-a kapott korábban kemoterápiás kezelést az előrehaladott betegségre. A betegek 84,2%-ának volt mérhető kiterjedésű a betegsége.

Egységes eredményeket figyeltek meg a betegek előre meghatározott alcsoportjainak többségénél. A nem visceralis metasztázisos betegségben szenvedő betegek alcsoportjánál (n=208) a HR=0,592 (95%-os CI: 0,419–0,837) volt a fulvesztrant karon az anasztrozol karhoz viszonyítva. A visceralis metasztázisban szenvedő betegek alcsoportjánál (n=254) a HR=0,993 (95%-os CI: 0,740–1,331) volt a fulvesztrant karon az anasztrozol karhoz viszonyítva. A FALCON vizsgálat hatásossági eredményeit a 4.táblázat és az 1.ábra szemlélteti.

4. táblázat A FALCON vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjának (PFS) és fő másodlagos hatásossági végpontjainak (a vizsgáló szerinti értékelés, kezelni kívánt populáció) összefoglaló eredményei

*(31%-ban feldolgozott adatok) – nem végleges OS-elemzés

**mérhető kiterjedésű betegségben szenvedő betegeknél

1.ábra A progressziómentes túlélés (a vizsgáló értékelése szerint, kezelni kívánt populáció esetén) Kaplan-Meier görbéje – FALCON vizsgálat

A randomizáció óta eltelt idő (hónap)

Veszélyeztetett betegek száma

Két III. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek összesen 851posztmenopauzában lévő előrehaladott emlőrákban szenvedő nő bevonásával, akiknél a betegség kiújult az adjuváns endokrin kezelés alatt vagy azt követően, illetve az előrehaladott betegség endokrin terápiáját követően a betegség progrediált. A vizsgálatban résztvevő betegek 77%-ának ösztrogén receptor pozitív emlőrákja volt. Ezekben a vizsgálatokban havi 250mg fulvesztrant és napi 1mg anasztrozol (aromatáz-inhibitor) biztonságosságát és hatékonyságát hasonlították össze. Általánosságban, a havi 250mg fulvesztrant legalább olyan hatékonynak bizonyult, mint az anasztrozol, a progressziómentes túlélés, az objektív válaszreakció, és a halálozásig eltelt idő tekintetében. A két kezelési csoportban ezen végpontokban statisztikailag szignifikáns különbség nem mutatkozott. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés volt. A két vizsgálat kombinált analízise szerint a fulvesztrant kezelésben részesült betegek 83%-a progrediált, míg az anasztrozol csoportban ez az érték 85% volt. A két vizsgálat kombinált analízisében a 250mg fulvesztrantnak az anasztrozolra vonatkoztatott relatív kockázat (hazard ratio) értéke a progressziómentes túlélés tekintetében 0,95 (95%-os CI: 0,82 – 1,10) volt. Az objektív válaszreakció a 250mg fulvesztranttal kezelt csoportban 19,2%, az anasztrozollal kezelt betegcsoportban 16,5% volt. A halálozásig eltelt idő középértéke 27,4 hónap volt a fulvesztranttal kezelteknél, míg 27,6 hónap az anasztrozol csoportban. A 250mg fulvesztrantnak az anasztrozolra vonatkoztatott relatív kockázat (hazard ratio) értéke a halálozásig eltelt idő tekintetében 1,01 (95%-os CI: 0,86 – 1,19).

Kombinációs kezelés palbociklibbel

A fulvesztrant 500mg-os dózisát 125mg palbociklibbel kombinációban adva értékelték a fulvesztrant 500mg és placebo kombinációjához képest egy III.fázisú, nemzetközi, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, amelyet olyan HR-pozitív, HER2-negatív, kuratív célú rezekcióra vagy sugárkezelésre alkalmatlan, helyileg előrehaladott állapotú emlőrákos vagy metasztatikus emlőrákos nők körében végeztek, akiknél nem volt beválasztási szempont a menopauzális státusz, és akiknél a betegség a korábban (neo)adjuváns vagy metasztatikus állapotban adott endokrin kezelés után progrediált.

Összesen 521 olyan pre-/peri- és posztmenopauzában lévő nőt randomizáltak 2:1 arányban a fulvesztrant plusz palbociklib vagy fulvesztrant plusz placebo csoportba, akiknek az állapota az adjuváns endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően 12hónapon belül progrediált, vagy korábban az előrehaladott betegségben adott endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően 1hónapon belül progrediált. A betegeket a korábbi hormonkezelésre való dokumentált érzékenység, a vizsgálatba való belépéskor a menopauzális státusz (pre-/perimenopauzában lévő versus posztmenopauzában lévő) és visceralis metasztázisok jelenléte szerint rétegezték. A pre-/perimenopauzában lévő nők LHRH-agonista goszerelint kaptak. Azok a betegek, akiknél előrehaladott/metasztatikus, szimptomás, visceralis terjedés volt megfigyelhető, ami rövid időn belül életet veszélyeztető komplikációk kockázatát jelentette (ideértve azokat a betegeket, akiknél masszív, nem kontrollált ‑ pleuralis, pericardialis, peritonealis ‑ folyadékgyülem, pulmonalis lymphangitis és 50% feletti májérintettség volt jelen), nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba.

A betegek a betegség objektív progressziójáig, a tünetek rosszabbodásáig, az elfogadhatatlan toxicitásig, halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig, ‑ amelyik hamarabb bekövetkezett ‑, kapták a kijelölt kezelést.

A kezelési csoportok közötti átjárás nem volt megengedett.

A kiindulási demográfiai és a prognosztikai jellemzők nem különböztek a fulvesztrant plusz palbociklib kar és a fulvesztrant plusz placebo kar betegeinél. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 57év volt (tartomány: 29–88). A kezelési csoportok mindegyikén a betegek többsége fehérbőrű, a korábbi hormonkezelésre dokumentáltan érzékeny és posztmenopauzában lévő volt. A betegek körülbelül 20%-a volt pre-/perimenopauzában. Minden beteg kapott korábban szisztémás kezelést, és a legtöbb beteg mindegyik karon korábban kemoterápiás kezelésben részesült az elsődlegesen diagnosztizált betegségre. A betegek több mint felének (62%) ECOG PS pontszáma 0 volt, 60%-nak volt visceralis metasztázisa, és a betegek 60%-a kapott korábban 1-nél több hormonkezelési protokollt az elsődlegesen diagnosztizált betegségre.

A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgáló értékelése szerinti, a RECIST 1.1 alapján megítélt PFS volt. Megerősítő PFS elemzéseket végeztek egy független központi radiológiai áttekintés alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válasz (OR), a kedvező klinikai hatás aránya (CBR), a teljes túlélés (OS), a biztonságosság, és a fájdalom-végpont esetén a rosszabbodásig eltelt idő (time to deterioration, TTD).

A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, ami a vizsgáló értékelése szerinti PFS meghosszabbítását jelentette egy, a tervezett PFS-események 82%-ánál elvégzett interim elemzésnél. Az eredmények átlépték az előre meghatározott Haybittle–Peto hatásossági küszöböt (α=0,00135), azt jelezve, hogy a PFS meghosszabbodása statisztikailag szignifikáns és a terápiás hatás klinikailag jelentős volt. A nagyobb mértékben feldolgozott, frissített hatásossági adatokat az 5.táblázat tartalmazza.

Negyvenöthónap medián utánkövetési idő elteltével, elvégezték a teljes túlélés (OS) végső analízisét, 310esemény (a randomizált betegek 60%‑a) alapján. A medián OS tekintetében 6,9hónapos különbség mutatkozott a palbociklib plusz fulvesztrant-karon, a placebo plusz fulvestrant-karral összehasonlítva. Ez az eredmény nem volt statisztikailag szignifikáns az előre meghatározott 0,0235 (egyoldalú) szignifikancia szinten. A placebo plusz fulvesztrant-karon a randomizált betegek 15,5%‑a kapott palbociklibet és más CDK‑inhibitorokat progresszió utáni kezelésként.

A PALOMA3 vizsgálatból származó, a vizsgálatot végzők által értékelt PFS és végső OS adatokat az 5. táblázat mutatja be. A releváns Kaplan-Meier görbéket a 2. és a 3. ábra mutatja be.

5.táblázat A PALOMA3 vizsgálat hatásossági eredményei – (a vizsgáló szerinti értékelés, beválogatás szerinti populáció)

CBR=kedvező klinikai hatás aránya; CI=konfidencia intervallum; N=betegszám; OR=objektív válasz;

A másodlagos végpont eredményei a RECIST 1.1 szerinti megerősített és nem megerősített válaszokon alapulnak,

*Statisztikailag nem szignifikáns.

† A visceralis metasztázisok jelenléte és az előzetes endokrin terápiára való érzékenység szerint rétegezett lograng próbából származó egyoldalú p-érték, randomizációnként.

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 2.ábra A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéje (a vizsgáló szerinti értékelés, beválogatás szerinti populáció) – PALOMA3 vizsgálat (2015. október 23-ai adatlezárás)

FUL=fulvesztrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

A fulvesztrant plusz palbociklib-karon a betegek minden egyes alcsoportjában, a sztratifikációs faktorok és kiindulási jellemzők alapján meghatározott betegség‑progresszió, illetve elhalálozás kockázatának csökkenését figyelték meg. Ez nyilvánvaló volt a pre-/perimenopausalis nőkre (HR 0,46 [95%‑os CI: 0,28, 0,75]) és a postmenopausalis nőkre vonatkozóan (HR 0,52 [95%‑os CI: 0,40, 0,66]), azoknál, akiknél a betegség visceralis metasztázist adott (HR 0,50 [95%‑os CI: 0,38, 0,65]), valamint azoknál, akiknél a metasztázis nem visceralis elhelyezkedésű volt (HR 0,48 [95%-os CI: 0,33, 0,71]). A metasztázisok tekintetében előny volt megfigyelhető az előző vonalbeli kezelésektől függetlenül is, nevezetesen 0 (HR 0,59 [95% CI‑os: 0,37, 0,93]), 1 (HR 0,46 [95%‑os CI: 0,32, 0,64]), 2 (HR 0,48 [95%‑os CI: 0,30, 0,76]), vagy ≥3 vonalbeli (HR 0,59 [95%‑os CI: 0,28, 1,22]) kezelés esetében.

3. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier görbéje (beválogatás szerinti populáció) – PALOMA3 vizsgálat (2018. április 13-ai adatlezárás)

FUL=fulvesztrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

A további hatásossági eredményeket (OR és TTR), amelyeket visceralis és nem visceralis betegségben szenvedő betegek alcsoportjainál értékeltek, a 6.táblázat mutatja be.

6.táblázat A PALOMA3 vizsgálat hatásossági eredményei visceralis és nem visceralis betegségben (beválogatás szerinti populáció)

*A válaszra vonatkozó eredmények igazolt és nem igazolt terápiás válaszokon alapultak.

N=betegszám; CI=konfidencia intervallum; OR=objektív válasz; TTR=az első tumorválaszig eltelt idő (time to first tumour response).

A betegek által jelentett tüneteket az Európai Rákkutatási és -kezelési Szervezet (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) C30 jelű életminőség-kérdőíve (QLQ) szerint, valamint annak emlőrák modulja (EORTC QLQ-BR23) segítségével értékelték. A fulvesztrant plusz palbociklib-karon összesen 335beteg, a fulvesztrant plusz placebo-karon összesen 166beteg töltötte ki a kérdőívet a vizsgálat megkezdésekor és még legalább egy viziten a vizsgálat megkezdése után.

A rosszabbodásig eltelt időt előre meghatározták, úgymint a kiindulási érték és a kiindulás értékhez képest az első, ≥10 pontos emelkedés előfordulása között eltelt idő a fájdalom tüneteit mérő skálákon. A palbociklib fulvesztranttal történő együttadása a tünetek szempontjából előnnyel járt, mivel szignifikánsan meghosszabbította a fájdalom tüneteinek rosszabbodásáig eltelt időt a fulvesztrant plusz placebo kombinációhoz képest (medián 8,0hónap versus 2,8hónap); HR=0,64 [95%-os CI: 0,49–0,85]; p<0,001).

A posztmenopauzális endometriumra kifejtett hatás

A preklinikai adatok nem utalnak arra, hogy a fulvesztrantnak stimuláló hatása van a posztmenopauzális endometriumra (lásd 5.3pont). Egy kéthetes vizsgálatban, amelyben egészséges, posztmenopauzában lévő önkénteseket kezeltek napi 20μg etinilösztradiollal, a 250mg fulvesztrant előkezelést kapott egyének esetén az endometrium stimulációja (ultrahanggal mért endometrium-vastagsággal igazolva) szignifikánsan csökkent a placebóval előkezelt csoporthoz képest.

Emlőrákos betegek legfeljebb 16hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a fulvesztrant 250mg, sem a fulvesztrant 500mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást az endometrium vastagságában, az agonista hatás hiányát jelezve. Nincs bizonyíték az endometriumra kifejtett kedvezőtlen hatásra a vizsgált emlőrákos betegek esetén. Szintén nincs adat az endometrium morfológiájára vonatkozóan.

Két rövid távú (1 és 12hetes) vizsgálatban, melyben premenopauzás, jóindulatú nőgyógyászati betegségekben szenvedő betegeket vizsgáltak, a fulvesztrant- és placebo-csoport között nem mutatkozott szignifikáns különbség az endometrium vastagságában (ultrahanggal mérve).

A csontra kifejtett hatás

Nem áll rendelkezésre adat a fulvesztrantnak a csontra gyakorolt hosszú távú hatásait illetően. Emlőrákos betegek legfeljebb 16hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a fulvesztrant 250mg, sem a fulvesztrant 500mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást a szérum csont-turnover markerekben.

Gyermekek és serdülők

A fulvesztrant alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javallt.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a fulvesztrant emlőrákban végzett vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Egy II. fázisú, nyílt vizsgálatban tanulmányozták a fulvesztrant biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját 30, 1 és 8év közötti, McCune–Albright-szindrómával (MAS) társult progresszív pubertaspraecox-ban szenvedő leánynál. A gyermekek havi 4mg/ttkg fulvesztrantot kaptak intramuscularisan. Ez a 12hónapos vizsgálat a MAS-végpontok sorozatát vizsgálta és csökkenést mutatott ki a hüvelyi vérzések gyakoriságában és a csontéletkor előrehaladásának ütemében. Ebben a vizsgálatban a fulvesztrant egyensúlyi állapotban mért minimális koncentrációi gyermekeknél megegyeztek a felnőtteknél tapasztaltakkal (lásd 5.2pont). Ebben a kis kiterjesztésű vizsgálatban új biztonságossági aggály nem merült föl, de az ötéves adatok még nem állnak rendelkezésre.

Felszívódás

A fulvesztrant elhúzódó hatású intramusculáris injekció beadását követően a fulvesztrant lassan szívódik ^{fel, és a maximális plazmakoncentráció (C}max^{) körülbelül 5nap után alakul ki. A fulvesztrant 500mg-os} adag alkalmazása már egy hónapon belül dinamikus egyensúlyi állapotú vagy ahhoz közeli vérszintet biztosít (átlag [CV]: AUC 475 [33,4%] ng×nap/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml, sorrendben). Az egyensúlyi állapotban a fulvesztrant plazmakoncentrációja meglehetősen szűk sávban marad, megközelítőleg 3-szoros különbséggel a maximális és a legalacsonyabb plazmakoncentráció értékek között. Intramuscularis adagolást követően, a gyógyszerexpozíció az 50-500mg-ig terjedő dózistartományban a dózissal megközelítőleg arányosan változik.

Eloszlás

A fulvesztrant disztribúciója extenzív és gyors. Az egyensúlyi állapot elérése utáni nagy, megközelítőleg 3-5liter/ttkg látszólagos megoszlási térfogat azt jelzi, hogy a disztribúció főleg extravascularis. A fulvesztrant nagymértékben kötődik a plazma proteinhez (99%). A kötődés főbb pontjai a VLDL (very low density lipoprotein), LDL (low density lipoprotein) és a HDL (high density lipoprotein) frakciók. A kompetitív proteinkötődésre vonatkozóan nem történtek interakciós vizsgálatok. A nemi hormon kötő globulin (SHBG) szerepe nem meghatározott.

Biotranszformáció

A fulvesztrant metabolizmusát nem vizsgálták minden részletre kiterjedően, több lehetséges biotranszformációs út kombinációjával valósul meg, az endogén szteroidokhoz hasonlóan. Antiösztrogén vizsgálatokban a beazonosított metabolitok (17-keton, szulfon, 3-szulfát, 3- és 17-glükuronid metabolitok) vagy csökkent, vagy a fulvesztranthoz hasonló aktivitást mutattak. Humán májpreparátumokkal és rekombináns humán enzimekkel folytatott vizsgálat szerint a CYP 3A4 az egyetlen P450 izoenzim, amely részt vesz a fulvesztrant oxidációjában, jóllehet in vivo más, nem a P450-en zajló transzformációs út szerepe meghatározóbbnak tűnik. In vitro adatok azt valószínűsítik, hogy a fulvesztrant nem gátolja a CYP450 izoenzimeket.

Elimináció

A fulvesztrant főleg metabolizmus útján eliminálódik a szervezetből. Nagyobb részt a széklettel távozik, és kevesebb mint 1%-a ürül a vizelettel. A fulvesztrant clearance értéke magas,11±1,7ml/perc/ttkg, amely a májban történő nagymértékű kiválasztásra utal. A terminális felezési időt ^(t1/2^{) az abszorpció aránya szabja meg, becslések szerint 50nap.}

Speciális betegpopulációk

Fázis III. vizsgálatok adatait felhasználó, a populációk farmakokinetikájára vonatkozó analízis alapján a fulvesztrant farmakokinetikai profilja a kor (33-89év), a testsúly (40-127kg), és a népcsoportbeli hovatartozás tekintetében nem mutatott eltérést.

Vesekárosodás

Az enyhe és közepes mértékű vesekárosodás klinikai szempontból jelentősen nem befolyásolta a fulvesztrant farmakokinetikáját.

Májkárosodás

A fulvesztrant farmakokinetikáját egyszeri dózisú klinikai vizsgálatban vizsgálták enyhe és közepesen súlyos („Child-Pugh” A és B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Egy rövidebb hatástartamú, intramuscularis injekciós formát alkalmaztak nagy dózisban. Májkárosodásban szenvedő betegeknél a görbe alatti terület (AUC) kb. 2,5–szeresére növekedett az egészséges egyénekéhez képest. A fulvesztranttal kezelt betegeknél az ilyen mértékű expozíció-növekedés várhatóan jól tolerálható. Súlyos májkárosodásban szenvedő („Child-Pugh” C stádiumú) betegeket nem vizsgáltak.

Gyermekek és serdülők

A fulvesztrant farmakokinetikáját egy 30, McCune–Albright-szindrómával társult progresszív pubertás praecox-ban szenvedő leány bevonásával végzett klinikai vizsgálatban értékelték (lásd 5.1pont). A gyermekek 1 és 8év közöttiek voltak és havi 4mg/ttkg fulvesztrant adagot kaptak intarmuscularisan. Az egyensúlyi állapotú minimális koncentráció (Cmin,ss) mértani középértéke és az AUCss 4,2 (standard deviáció 0,9)ng/ml illetve 3680 (standard deviáció 1020)ng×hr/ml volt. Bár az összegyűjtött adatok mennyisége korlátozott, a fulvesztrant egyensúlyi állapotban mért koncentrációi gyermekeknél megegyeztek a felnőtteknél mért értékekkel.

etanol (96százalékos)

benzil-alkohol

benzil-benzoát

finomított ricinusolaj

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a készítmény nem keverhető másik készítménnyel.

2év

Hűtve (2 °C – 8 °C) tárolandó és szállítandó.

A 2 – 8 °C-tól eltérő hőmérsékleten történő tárolást korlátozni kell. Ez magában foglalja, hogy kerülni kell a 30 °C-ot meghaladó hőmérsékleten történő tárolást, valamint, hogy a 25 °C alatti (de 2 – 8 °C fölötti) átlagos tárolási hőmérséklet nem haladhatja meg a 28napot. Az előírttól eltérő hőmérsékleten történő tárolás után a gyógyszert azonnal vissza kell helyezni az ajánlott tárolási körülmények közé (hűtve tárolandó és szállítandó, 2 °C – 8 °C). A tárolási körülményektől való eltéréseknek a készítmény minőségére gyakorolt hatása összeadódik, és a 28napos időszakot a Fulvesztrant Accord 250mg oldatos injekció 2éves felhasználhatósági időtartama alatt nem szabad túllépni (lásd 6.3pont). A 2 °C alatti hőmérséklet nem fogja a készítmény károsodását okozni, amennyiben biztosított, hogy nem tárolják -20 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten.

Az előretöltött fecskendő a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Az előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelés a következőket tartalmazza:

250mg fulvesztrantot 5ml oldatban tartalmazó, színtelen, I. típusú üvegből készült előretöltött fecskendő gumidugóval és dugattyúrúddal, illetve garanciazárást biztosító zárral lezárva.

A csomagolás tartalmaz egy biztonsági injekciós tűt (BD SafetyGlide®) is, amelyet a fecskendőhöz kell csatlakoztatni.

Egy csomag Fulvesztrant Accord 250mg oldatos injekció két db egyszer használatos előretöltött fecskendőt tartalmaz.

A készítmény alkalmazására vonatkozó útmutató

Figyelmeztetés: Felhasználás előtt ne autoklávozza a biztonsági tűt. Az alkalmazás ideje alatt, illetve amikor a használt fecskendőt a hulladékba teszi, a kezét mindig tartsa a tű mögött!

Az előretöltött fecskendők BD SafetyGlide® biztonsági tűvel vannak ellátva.

MEGJEGYZÉS: A n. ischiadicus közelsége miatt elővigyázatosan kell eljárni, amikor a Fulvesztrant Accord 250mg oldatos injekciót a dorsoglutealis területen adják be (lásd 4.4pont).

Mindkét fecskendőre vonatkozó utasítások:

Megsemmisítés

Az előretöltött fecskendő csak egyszer használható.

Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a vízi környezetre. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).