PIFELTRO 100 MG FILMTABLETTA

doravirine
Var.

Non-nucleosid reverse transcriptase-gátlók KÖZVETLENÜL HATÓ VÍRUSELLENES SZEREK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

A csomagolástól függ. További információ a csomagoláson lévő lapon található.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszerkészítmény

Térítési korlátozás

Az eszköz közgyógy ellátott betegeknek felírható (gyógyszer és gyse termékek esetén)
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható

Egyéb információk

Gyógyszer neve

PIFELTRO 100 MG FILMTABLETTA

Összetétel

Nincs adat.

Gyógyszerészeti forma

filmtabletta

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Merck Sharp & Dohme International Services B.V.

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2025. 12. 11.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - PIFELTRO 100 MG

Javallatok

A Pifeltro más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt alkalmazva olyan humán immundeficiencia-vírus-1 (HIV-1) -fertőzött felnőttek, és legalább 35 kg testtömegű, 12 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott, akiknél nincs bizonyíték a nem nukleozid

reverztranszkriptáz-inhibitorok (NNRTI) csoportjába tartozó gyógyszerekkel szemben fennálló vagy korábbi rezisztenciára (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Adagolás

A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie.

Adagolás

A javasolt dózis naponta egyszer egy 100 mg-os tabletta, szájon át bevéve, étkezés közben vagy attól függetlenül.

Dózismódosítás

Ha a Pifeltro-t rifabutinnal adják egyidejűleg, naponta kétszer egy 100 mg-os Pifeltro tablettát kell bevenni (körülbelül 12 óra eltéréssel) (lásd 4.5 pont).

A doravirin más, közepesen erős CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazását nem értékelték, de várható a doravirin koncentrációinak csökkenése. Ha az egyéb, közepesen erős CYP3A-induktorok (pl.: dabrafenib, leszinurad, boszentán, tioridazin, nafcillin, modafinil, telotrisztát-etil) egyidejű

alkalmazása nem kerülhető el, naponta kétszer egy 100 mg-os Pifeltro tablettát kell bevenni (körülbelül 12 óra eltéréssel).

Kihagyott dózis

A Pifeltro-t mielőbb be kell venni, és vissza kell térni a szokásos adagolási rendhez, ha a beteg a szokásos bevétel idejéhez képest 12 óránál rövidebb ideig nem vesz be egy dózis Pifeltro-t. Nem szabad bevenni a kihagyott dózist, hanem a következő dózist a szokásos, tervezett időben kell bevenni,

ha a beteg a szokásos bevétel idejéhez képest 12 óránál hosszabb ideig hagy ki egy dózis Pifeltro-t. A beteg nem vehet be egyszerre 2 dózist.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Időseknél nem szükséges a doravirin dózisának módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a doravirin dózisának módosítása. A doravirint sem végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél, sem dializált betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe (Child–Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a doravirin dózisának módosítása. A doravirint súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium) nem vizsgálták. Nem ismert, hogy a doravirin-expozíció növekedni fog-e a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ennélfogva

elővigyázatosság javasolt a doravirin súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő

alkalmazásakor (lásd 5.2 pont).

Gyermekekés serdülők

A Pifeltro biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb vagy 35 kg-nál kisebb testtömegű

gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja

A Pifeltro-t szájon át, naponta egyszer, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni, és egészben kell lenyelni (lásd 5.2 pont).

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Ellenjavallt az egyidejű alkalmazás erős citokróm P450 CYP3A-enziminduktor gyógyszerekkel, mivel a doravirin plazmakoncentrációinak jelentős csökkenése várható, ami csökkentheti a Pifeltro hatásosságát (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ezek a gyógyszerek, a teljesség igénye nélkül az alábbiak:

karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin;
rifampicin, rifapentin;
közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum);
mitotán;
enzalutamid;
lumakaftor.

Figyelmeztetések

NNRTI-szubsztitúciók és a doravirin alkalmazása

A doravirint nem értékelték olyan betegeknél, akiknél korábban bármely más antiretrovirális terápiával szemben virológiai sikertelenséget figyeltek meg. A betegbevonás során kimutatott,

NNRTI-vel összefüggő mutációk a kizárási kritériumok közé tartoztak a II.b/III. fázisú

vizsgálatokban. A különböző NNRTI-szubsztitúciók által eredményezett, csökkent klinikai hatásossággal összefüggő érzékenységcsökkenés határértékét nem állapították meg (lásd 5.1 pont). Nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű klinikai tapasztalat a doravirin olyan HIV-1 fertőzött betegeknél történő alkalmazásáról, akiknél igazolt az NNRTI-csoportba tartozó gyógyszerekkel

szembeni rezisztencia.

Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reactions, SCAR)

Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS)/toxicus epidermalis necrolysist (TEN) jelentettek doravirint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben a forgalomba hozatalt követően nyert tapasztalatok alapján (lásd

4.8 pont). A gyógyszer rendelésekor a betegeket tájékoztatni kell ezeknek a mellékhatásoknak a jeleiről és tüneteiről, és szoros monitorozásuk szükséges a bőrreakciók kialakulása tekintetében. Ha ezek gyanítható jelei és tünetei jelentkeznek, a doravirin-tartalmú kezelést azonnal le kell állítani és egyéb megfelelő kezelést kell fontolóra venni. A klinikai státuszt szorosan monitorozni kell, és meg

kell kezdeni a megfelelő kezelést. Ha egy betegnél a doravirin-tartalmú kezelés során olyan súlyos

reakció jelenik meg, mint például a TEN, ennél a betegnél többé tilos doravirint tartalmazó kezelést újraindítani.

Alkalmazás CYP3A-induktorokkal

Körültekintéssel kell eljárni a doravirin olyan gyógyszerekkel együtt történő felírásakor, amelyek csökkenthetik a doravirin-expozíciót (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Immunreaktivációs szindróma

A kombinált antiretrovirális terápiával kezelt betegeknél immunreaktivációs szindrómáról számoltak be. Azoknál a betegeknél, akiknek az immunrendszere reagál, a kombinált antiretrovirális kezelés kezdeti szakaszában gyulladásos válaszreakció alakulhat ki a lassan progrediáló vagy reziduális

opportunista fertőzésekre (mint például a Mycobacterium avium fertőzés, a cytomegalovírus, a

Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) vagy a tuberculosis), ami további vizsgálatokat és kezelést tehet szükségessé.

Autoimmun betegségek (például Basedow-kór, autoimmun hepatitis, polymyositis és Guillain–Barré

szindróma) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a megjelenésükig eltelt idő

rendkívül változó, és a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Laktóz

A tabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes

laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

Más gyógyszerek doravirinre gyakorolt hatásai

A doravirint elsősorban a CYP3A metabolizálja, és a CYP3A-t indukáló vagy gátló gyógyszerek várhatóan befolyásolják a doravirin clearance-ét (lásd 5.2 pont). A doravirint nem szabad egyidejűleg alkalmazni olyan gyógyszerekkel, amelyek erős CYP3A-enziminduktorok, mivel a doravirin

plazmakoncentrációk jelentős csökkenésének kialakulása várható, ami csökkentheti a doravirin hatásosságát (lásd 4.3 és 5.2 pont).

A közepesen erős CYP3A-induktor rifabutinnal történő egyidejű alkalmazás csökkentette a doravirin koncentrációit (lásd 1. táblázat). A doravirin rifabutinnal történő egyidejű alkalmazásakor a doravirin dózisát naponta kétszer 100 mg-ra kell emelni (a dózisokat körülbelül 12 óra eltéréssel kell bevenni)

(lásd 4.2 pont).

alkalmazása nem kerülhető el, a doravirin dózisát naponta kétszer 100 mg-ra kell emelni (a dózisokat körülbelül 12 óra eltéréssel kell bevenni) (lásd 4.2 pont).

A doravirin és a CYP3A-inhibitor gyógyszerek egyidejű alkalmazása emelkedett doravirin plazmakoncentrációkat eredményezhet. A doravirin és a CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor azonban nincs szükség dózismódosításra.

A doravirin más gyógyszerekre gyakorolt hatásai

A doravirin naponta egyszeri, 100 mg-os dózisának valószínűleg nincs klinikailag jelentős hatása azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációira, amelyek abszorpciója és/vagy eliminációja a transzportproteinektől függ, vagy amelyeket a CYP-enzimek metabolizálnak.

A doravirin és a midazolám, egy érzékeny CYP3A-szubsztrát, együttes alkalmazása azonban 18%-os midazolám-expozíciócsökkenést eredményezett, ami arra utal, hogy a doravirin gyenge

CYP3A induktor lehet. Ennélfogva körültekintően kell eljárni a doravirin olyan gyógyszerekkel

történő együttes alkalmazásakor, amelyek szűk terápiás tartományú, érzékeny CYP3A-szubsztrátok (pl.: takrolimusz és szirolimusz).

Interakciós táblázat

Az 1. táblázat a doravirinnel kapcsolatos igazolt és egyéb, lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokat mutatja be, de a felsorolás nem teljes (az emelkedést a ↑ jelzi, a csökkenést a ↓ jelzi, és azt, hogy nincs változás, a ↔ mutatja).

táblázat: A doravirin és más gyógyszerek közötti kölcsönhatások

Gyógyszerek terápiás területenként	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokGeometriai átlagarány (90%-osCI)*	A doravirinnel történő egyidejűalkalmazásra vonatkozó ajánlás
Savcsökkentő szerek
antacid (alumínium- és magnézium-hidroxid belsőleges szuszpenzió)(20 ml SD,doravirin 100 mg SD)	↔ doravirinAUC 1,01 (0,92; 1,11)Cmax 0,86 (0,74; 1,01)C24 1,03 (0,94; 1,12)	Dózismódosítás nem szükséges.
pantoprazol (40 mg QD,doravirin 100 mg SD)	↓ doravirinAUC 0,83 (0,76; 0,91)Cmax 0,88 (0,76; 1,01)C24 0,84 (0,77; 0,92)	Dózismódosítás nem szükséges.
omeprazol	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ doravirin	Dózismódosítás nem szükséges.
Angiotenzin konvertáló enzim-inhibitorok
lizinopril	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ lizinopril	Dózismódosítás nem szükséges.
Antiandrogének
enzalutamid	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója)	Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt.

Gyógyszerek terápiás területenként	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokGeometriai átlagarány (90%-osCI)*	A doravirinnel történő egyidejűalkalmazásra vonatkozó ajánlás
Antibiotikumok
nafcillin	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója)	Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nemkerülhető el, naponta kétszer egy doravirin tablettát kell kell bevenni (körülbelül 12 óra eltéréssel).
Antikonvulzív szerek
karbamazepin oxkarbazepin fenobarbitál fenitoin	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója)	Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt.
Antidiabetikumok
metformin (1000 mg SD,doravirin 100 mg QD)	↔ metforminAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,94 (0,86; 1,03)	Dózismódosítás nem szükséges.
kanagliflozin liraglutid szitagliptin	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ kanagliflozin↔ liraglutid↔ szitagliptin	Dózismódosítás nem szükséges.
Hasmenés elleni szerek
telotrisztát-etil	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója)	Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nemkerülhető el, naponta kétszer egy doravirin tablettát kell bevenni(körülbelül 12 óra eltéréssel).
Köszvény elleni és uricosuriás szerek
leszinurad	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója)	Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nemkerülhető el, naponta kétszer egy doravirin tablettát kell bevenni(körülbelül 12 óra eltéréssel).
Mycobacterium ellenes szerek
Egyszeri dózis rifampicin (600 mg SD,doravirin 100 mg SD)Többszöri dózis rifampicin (600 mg QD,doravirin 100 mg SD)	↔ doravirinAUC 0,91 (0,78; 1,06)Cmax 1,40 (1,21 1,63)C24 0,90 (0,80; 1,01)↓ doravirinAUC 0,12 (0,10; 0,15)Cmax 0,43 (0,35; 0,52)C24 0,03 (0,02; 0,04)(A CYP3A indukciója)	Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt.
rifapentin	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója)	Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt.

Gyógyszerek terápiás területenként	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokGeometriai átlagarány (90%-osCI)*	A doravirinnel történő egyidejűalkalmazásra vonatkozó ajánlás
rifabutin (300 mg QD,doravirin 100 mg SD)	↓ doravirinAUC 0,50 (0,45; 0,55)Cmax 0,99 (0,85; 1,15)C24 0,32 (0,28; 0,35)(A CYP3A indukciója)	Ha a doravirint rifabutinnal adják egyidejűleg, a doravirin dózisát naponta kétszer 100 mg-ra kell emelni(körülbelül 12 óra eltéréssel).
Daganatellenes szerek
mitotán	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója)	Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt.
Antipszichotikumok
tioridazin	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója)	Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, naponta kétszer egydoravirin tablettát kell bevenni (körülbelül 12 óra eltéréssel).
Azol típusú gombaellenes szerek
ketokonazol (400 mg QD,doravirin 100 mg SD)	↑ doravirinAUC 3,06 (2,85; 3,29)Cmax 1,25 (1,05; 1,49)C24 2,75 (2,54; 2,98)(A CYP3A gátlása)	Dózismódosítás nem szükséges.
flukonazol itrakonazol pozakonazol vorikonazol	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↑ doravirin(A CYP3A gátlása)	Dózismódosítás nem szükséges.
Kalciumcsatorna-blokkolók
diltiazem verapamil	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↑ doravirin(A CYP3A gátlása)	Dózismódosítás nem szükséges.
Cysticus fibrosis kezelésére alkalmazott szerek
lumakaftor	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója)	Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt.
Endothelin-receptor antagonisták
boszentán	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója)	Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nemkerülhető el, naponta kétszer egy doravirin tablettát kell bevenni(körülbelül 12 óra eltéréssel).

Gyógyszerek terápiás területenként	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokGeometriai átlagarány (90%-osCI)*	A doravirinnel történő egyidejűalkalmazásra vonatkozó ajánlás
Hepatitis C elleni antivirális szerek
elbasvir + grazoprevir(50 mg elbasvir QD + 200 mg grazoprevir QD,doravirin 100 mg QD)	↑ doravirinAUC 1,56 (1,45; 1,68)Cmax 1,41 (1,25; 1,58)C24 1,61 (1,45; 1,79)(A CYP3A gátlása)↔ elbasvirAUC 0,96 (0,90; 1,02)Cmax 0,96 (0,91; 1,01)C24 0,96 (0,89; 1,04)↔ grazoprevirAUC 1,07 (0,94; 1,23)Cmax 1,22 (1,01; 1,47)C24 0,90 (0,83; 0,96)	Dózismódosítás nem szükséges.
ledipaszvir + szofoszbuvir (90 mg ledipaszvir SD + 400 mg szofoszbuvir SD, doravirin 100 mg SD)	↑ doravirinAUC 1,15 (1,07; 1,24)Cmax 1,11 (0,97; 1,27)C24 1,24 (1,13; 1,36)↔ ledipaszvirAUC 0,92 (0,80; 1,06)Cmax 0,91 (0,80; 1,02)↔ szofoszbuvirAUC 1,04 (0,91; 1,18)Cmax 0,89 (0,79; 1,00)↔ GS-331007AUC 1,03 (0,98; 1,09)Cmax 1,03 (0,97; 1,09)	Dózismódosítás nem szükséges.
szofoszbuvir/velpataszvir	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ doravirin	Dózismódosítás nem szükséges.
szofoszbuvir	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ doravirin	Dózismódosítás nem szükséges.
daklataszvir	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ doravirin	Dózismódosítás nem szükséges.
ombitaszvir/ paritaprevir/ritonavir és daszabuvir+/-ritonavir	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↑ doravirin(A CYP3A gátlása a ritonavir miatt)	Dózismódosítás nem szükséges.

Gyógyszerek terápiás területenként	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokGeometriai átlagarány (90%-osCI)*	A doravirinnel történő egyidejűalkalmazásra vonatkozó ajánlás
daszabuvir	Az interakciót nem vizsgálták. Várható:↔ doravirin	Dózismódosítás nem szükséges.
glekaprevir, pibrentaszvir	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↑ doravirin(A CYP3A gátlása)	Dózismódosítás nem szükséges.
ribavirin	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ doravirin	Dózismódosítás nem szükséges.
Gyógynövénykészítmények
közönséges orbáncfű(Hypericum perforatum)	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója)	Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt.
HIV antivirális szerek
Fúzió- és entry inhibitorok
enfuvirtid	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ doravirin↔ enfuvirtid	Dózismódosítás nem szükséges.
maravirok	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ doravirin↔ maravirok	Dózismódosítás nem szükséges.
Proteáz inhibitorok
ritonavir^†-hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitorok (atazanavir, darunavir, foszamprenavir, indinavir, lopinavir, szakvinavir, tipranavir)	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↑ doravirin(A CYP3A gátlása)↔ hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitorok	Dózismódosítás nem szükséges.
kobicisztát-hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitorok (darunavir, atazanavir)	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↑ doravirin(A CYP3A gátlása)↔ hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitorok	Dózismódosítás nem szükséges.

Gyógyszerek terápiás területenként	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokGeometriai átlagarány (90%-osCI)*	A doravirinnel történő egyidejűalkalmazásra vonatkozó ajánlás
Integráz szál transzfer inhibitorok
	↔ doravirin
	AUC 1,00 (0,89; 1,12)
	Cmax 1,06 (0,88; 1,28)
dolutegravir	C24 0,98 (0,88; 1,09)
(50 mg QD,doravirin 200 mg QD)	↑dolutegravirAUC 1,36 (1,15; 1,62)	Dózismódosítás nem szükséges.
	Cmax 1,43 (1,20; 1,71)
	C24 1,27 (1,06; 1,53)
	(A BCRP gátlása)
raltegravir	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ doravirin↔ raltegravir	Dózismódosítás nem szükséges.
	Az interakciót nem vizsgálták.
ritonavir^†-hatásfokozóval kiegészített elvitegravir	Várható:↑ doravirin(A CYP3A gátlása)	Dózismódosítás nem szükséges.
	↔ elvitegravir
	Az interakciót nem vizsgálták.
kobicisztát-hatásfokozóval kiegészített elvitegravir	Várható:↑ doravirin(A CYP3A gátlása)↔ elvitegravir	Dózismódosítás nem szükséges.
Nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorok (NRTI-k)
tenofovir-dizoproxil (245 mg QD,doravirin 100 mg SD)	↔ doravirinAUC 0,95 (0,80; 1,12)Cmax 0,80 (0,64; 1,01)C24 0,94 (0,78; 1,12)	Dózismódosítás nem szükséges.
	↔ doravirin
	AUC 0,96 (0,87; 1,06)
	Cmax 0,97 (0,88; 1,07)
lamivudin +	C24 0,94 (0,83; 1,06)
tenofovir-dizoproxil (300 mg lamivudin SD +245 mg tenofovir-dizoproxil SD, doravirin 100 mg SD)	↔ lamivudinAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,92 (0,81; 1,05)	Dózismódosítás nem szükséges.
	↔ tenofovir
	AUC 1,11 (0,97; 1,28)
	Cmax 1,17 (0,96; 1,42)
abakavir	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ doravirin↔ abakavir	Dózismódosítás nem szükséges.

Gyógyszerek terápiás területenként	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokGeometriai átlagarány (90%-osCI)*	A doravirinnel történő egyidejűalkalmazásra vonatkozó ajánlás
emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ doravirin↔ emtricitabin	Dózismódosítás nem szükséges.
tenofovir-alafenamid	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ doravirin↔ tenofovir-alafenamid	Dózismódosítás nem szükséges.
Immunszuppresszánsok
takrolimusz szirolimusz	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ doravirin↓ takrolimusz, szirolimusz(A CYP3A indukciója)	Monitorozni kell a takrolimusz- és a szirolimusz-koncentrációkat a vérben, mivel lehet, hogy változtatni kell ezeknek a szereknek az adagolásán.
Kináz-inhibitorok
dabrafenib	Az interakciókat nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója)	Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nemkerülhető el, naponta kétszer egydoravirin tablettát kell bevenni (körülbelül 12 óra eltéréssel).
Opioid fájdalomcsillapítók
metadon20-200 mg QD egyénre szabott dózis,doravirin 100 mg QD	↓ doravirinAUC 0,74 (0,61; 0,90)Cmax 0,76 (0,63; 0,91)C24 0,80 (0,63; 1,03)↔ R-metadonAUC 0,95 (0,90; 1,01)Cmax 0,98 (0,93; 1,03)C24 0,95 (0,88; 1,03)↔ S-metadonAUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,97 (0,91; 1,04)C24 0,97 (0,86; 1,10)	Dózismódosítás nem szükséges.
buprenorfin naloxon	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ buprenorfin↔ naloxon	Dózismódosítás nem szükséges.
Orális fogamzásgátlók
0,03 mg etinil-ösztradiol/ 0,15 mg levonorgesztrel SD, doravirin 100 mg QD	↔ etinil-ösztradiol AUC 0,98 (0,94; 1,03)Cmax 0,83 (0,80; 0,87)↑ levonorgesztrel AUC 1,21 (1,14; 1,28)Cmax 0,96 (0,88; 1,05)	Dózismódosítás nem szükséges.

Gyógyszerek terápiás területenként	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokGeometriai átlagarány (90%-osCI)*	A doravirinnel történő egyidejűalkalmazásra vonatkozó ajánlás
norgesztimát/etinil-ösztradiol	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↔ norgesztimát/etinil-ösztradiol	Dózismódosítás nem szükséges.
Farmakokinetikai hatásnövelők
ritonavir (100 mg BID,doravirin 50 mg SD)	↑ doravirinAUC 3,54 (3,04; 4,11)Cmax 1,31 (1,17; 1,46)C24 2,91 (2,33; 3,62)(A CYP3A gátlása)	Dózismódosítás nem szükséges.
kobicisztát	Az interakciókat nem vizsgálták.Várható:↑ doravirin(A CYP3A gátlása)	Dózismódosítás nem szükséges.
Pszichostimulánsok
modafinil	Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ doravirin(A CYP3A indukciója)	Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nemkerülhető el, naponta kétszer egydoravirin tablettát kell bevenni (körülbelül 12 óra eltéréssel).
Sedativumok/hypnoticumok
midazolám (2 mg SD,doravirin 120 mg QD)	↓ midazolámAUC 0,82 (0,70; 0,97)Cmax 1,02 (0,81; 1,28)	Dózismódosítás nem szükséges.
Sztatinok
atorvasztatin (20 mg SD,doravirin 100 mg QD)	↔ atorvasztatinAUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,67 (0,52; 0,85)	Dózismódosítás nem szükséges.
rozuvasztatin szimvasztatin	Az interakciót nem vizsgálták. Várható:↔ rozuvasztatin↔ szimvasztatin	Dózismódosítás nem szükséges.
↑ = emelkedés, ↓ = csökkenés, ↔ = nincs változásCI = konfidencia intervallum; SD = egyszeri dózis; QD = naponta egyszer; BID = naponta kétszer*AUC0-∞ az egyszeri dózis esetén, AUC0-24 a naponta egyszeri dózis esetén.†Az interakciót csak a ritonavirral értékelték.

Terhesség

A doravirin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Antiretrovirális Terhességi Regiszter

A terhesség alatt antiretrovirális gyógyszerek hatásának kitett betegeknél a maternális-fötális eredmények monitorozása érdekében Antiretrovirális Terhességi Regisztert hoztak létre. Ajánlott, hogy az orvosok regisztrálják a betegeiket ebbe a regiszterbe.

A doravirinnel végzett állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

A doravirin alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a doravirin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a doravirin anyatejbe történő kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont).

A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység

A doravirin fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek humán adatok. Az állatkísérletek a javasolt klinikai dózis mellett embereknél elért expozíciónál magasabb expozíciós szint mellett nem jelzik a doravirin fertilitásra gyakorolt káros hatását (lásd 5.3 pont).

Vezetés

A Pifeltro kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a doravirin-kezelés alatt fáradtságról, szédülésről és somnolentiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A beteg gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez

szükséges képességének értékelésekor ezt figyelembe kell venni.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A doravirinnel és 2 nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorral (NRTI) végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger (4%) és a fejfájás (3%) volt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A III. fázisú klinikai vizsgálatokban (DRIVE-FORWARD, DRIVE-SHIFT és DRIVE-AHEAD) a doravirin és 2 NRTI alkalmazásakor jelentett mellékhatások és a forgalomba hozatalt követően nyert tapasztalatok az alábbiakban kerülnek felsorolásra, szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek

megadásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori

(≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

táblázat: Az egyéb antiretrovirális szerekkel kombinációban alkalmazott doravirinnel asszociált mellékhatások táblázatos összefoglalása

Gyakoriság	Mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Ritka	pustulosus bőrkiütés
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem gyakori	hypophosphatemia
Ritka	hypomagnesemia
Pszichiátriai kórképek
Gyakori	abnormális álmok, insomnia¹
Nem gyakori	rémálom, depresszió², szorongás³, irritabilitás, zavarodottság, öngyilkosságigondolatok

Gyakoriság	Mellékhatások
Ritka	agresszió, hallucináció, alkalmazkodási zavar, kedélyállapot-változás,somnambulismus
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	fejfájás, szédülés, somnolentia
Nem gyakori	figyelemzavar, memóriazavar, paresthesia, izomtónus-fokozódás, rossz minőségűalvás
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori	hypertensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Ritka	dyspnoe, tonsilla hypertrophia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	hányinger, hasmenés, flatulentia, hasi fájdalom⁴, hányás
Nem gyakori	székrekedés, hasi diszkomfort⁵, hasi puffadás, dyspepsia, laza széklet⁶, gastrointestinalis motilitási zavarok⁷
Ritka	rectalis tenesmus
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert	hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori	bőrkiütés⁸
Nem gyakori	pruritus
Ritka	allergiás dermatitis, rosacea
Nem ismert	toxicus epidermalis necrolysis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem gyakori	myalgia, arthralgia
Ritka	csont- és izomrendszeri fájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Ritka	akut vesekárosodás, vesebetegség,hólyagkő, vesekő
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori	fáradtság
Nem gyakori	gyengeség, rossz közérzet
Ritka	mellkasi fájdalom, hidegrázás, fájdalom, szomjúság
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori	emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint⁹
Nem gyakori	emelkedett lipázszint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, emelkedett amilázszint, csökkenthemoglobinszint
Ritka	emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben

Gyakoriság

Mellékhatások

1insomnia: insomnia, elalvási nehézség és alvászavar2depresszió: depresszió, depressziós hangulat, major depresszió és tartós depresszív kórkép3szorongás: szorongás és generalizált szorongás4hasi fájdalom: hasi fájdalom és gyomortáji fájdalom5hasi diszkomfort: hasi diszkomfort és epigastrialis diszkomfort6laza széklet: laza széklet és abnormális széklet7gastrointestinalis motilitási zavarok: gastrointestinalis motilitási zavarok, és gyakori székletürítés 8bőrkiütés: bőrkiütés, macularis bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, maculopapulosus bőrkiütés, papulosus bőrkiütés, és urticaria9emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint: emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szintés hepatocelluláris károsodás

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis)

előfordulását jelentették, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és

ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (SCAR)

Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat (SCAR), mint például toxicus epidermalis necrolysist (TEN) jelentettek doravirint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil kombináció egyik hatóanyagaként alkalmazott doravirin biztonságosságát 45, virológiailag szuppresszált vagy korábban nem kezelt HIV-1-fertőzött,

12 - < 18 éves gyermek és serdülő bevonásával egy nyílt elrendezésű vizsgálatban (IMPAACT 2014

[027-es protokoll]) értékelték a 48. hétig. A biztonságossági profil gyermekek és serdülők esetében hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Nincs információ a doravirin-túladagolás okozta potenciális akut tünetekről és jelekről.

Farmakológiai tulajdonságok - PIFELTRO 100 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, ATC-kód: J05AG06

Hatásmechanizmus

A doravirin a HIV-1 egy piridinon típusú, nem nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitora, és a HIV-1 reverz transzkriptáz (RT) nem kompetitív gátlása útján gátolja a HIV-1 replikációját. A doravirin nem gátolja a humán cellularis DNS polimeráz alfát és bétát, sem a mitokondriális DNS polimeráz gammát.

Sejttenyészetekben mutatott vírusellenes aktivitás

A doravirin a HIV-1 vad típusú laboratóriumi törzseivel szemben 12,0 ± 4,4 nM-os EC50-értéket mutatott, amikor 100%-os normál humán szérum jelenlétében MT4-GFP riporter sejteket alkalmaztak. A doravirin a primer HIV-1 izolátumok széles paneljével (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H)

szemben vírusellenes aktivitást mutatott, 1,2 nM és 10,0 nM közé es^{ő EC}50-érték mellett.

Vírusellenes aktivitás más HIV antivirális gyógyszerekkel történő együttes alkalmazáskor

A doravirin vírusellenes aktivitása az NNRTI-kkel (delavirdin, efavirenz, etravirin, nevirapin vagy rilpivirin); az NRTI-kkel (abakavir, didanozin, emtricitabin, lamivudin, sztavudin, tenofovir dizoproxil vagy zidovudin); a PI-kkel (darunavir vagy indinavir); a fúziógátló enfuvirtiddel; a CCR5 co-receptor

antagonista maravirokkal; vagy az integráz szál transzfer inhibitor raltegravirrel történő együttes

alkalmazáskor nem volt antagonisztikus. Rezisztencia

Sejttenyészetekben

Doravirin-rezisztens törzsek szelektálódtak ki a sejttenyészetben, különböző eredetű és altípusú, vad típusú HIV-1-ből, valamint NNRTI-rezisztens HIV-1-ből indulva. A reverz transzkriptázban megfigyelt, újonnan megjelenő aminosav-szubsztitúciók közé tartozott: V106A, V106M, V106I,

V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L és Y318F. A V106A, V106M,

V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L és Y318F szubsztitúciók 3,4-70-szeres érzékenységcsökkenést eredményeztek a doravirinnel szemben. Az Y318F-fel együttesen előforduló V106A, V106M, V108I

vagy F227C szubsztitúciók nagyobb érzékenységcsökkenést eredményeztek a doravirinnel szemben, mint önmagában az Y318F; ami a doravirinnel szembeni érzékenység 10-szeres csökkenését jelentette. A gyakori NNRTI-rezisztencia mutációk (K103N, Y181C) nem szelektálódtak ki az in vitro

vizsgálatban. A V106A (megközelítőleg 19-szeres változást eredményez) kezdeti szubsztitúcióként

jelent meg a B vírusaltípusnál, az A és a C vírusaltípusnál pedig V106A vagy V106M jelent meg. Ezt

követően az F227(L/C/V) vagy L234I jelent meg a V106 szubsztitúciók mellett (a kettős mutáció

> 100-szoros változást eredményez).

Klinikai vizsgálatokban

Korábban nem kezelt felnőtt vizsgálati alanyok

A III. fázisú DRIVE-FORWARD és DRIVE-AHEAD vizsgálatokat olyan, korábban nem kezelt betegekkel (n = 747) végezték, amelyben az alábbi NNRTI-szubsztitúciók a kizárási kritériumok részét képezték: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Az alábbi, de novo rezisztenciát figyelték meg a rezisztencia-analízis részhalmazban (a virológiai

sikertelenség időpontjában vagy a vizsgálatból történő korai kilépéskor a betegeknél a HIV-1-RNS-szintje magasabb mint 400 kópia/ml, és rendelkeznek rezisztencia adatokkal).

táblázat: Rezisztencia kialakulása legfeljebb a 96. hétig a protokoll szerint definiált virológiai sikertelenség populációban + a vizsgálatból korán kilépett alanyok populációjában

	DRIVE-FORWARD				DRIVE-AHEAD
	DOR + NRTI-k* (383)		DRV + r+NRTI-k* (383)		DOR/TDF/3TC (364)		EFV/TDF/FTC (364)
Sikeres genotípus, n	15		18		32		33
Genotípusos rezisztencia
DOR-ra vagy kontrollra (DRV vagy EFV)	2 (DOR)		0 (DRV)		8 (DOR)		14 (EFV)
NRTI alapgyógyszeres kezelésre	2†		0		6		5
csak M184I/V		2		0		4		4
csak K65R		0		0		1		0
K65R + M184I/V		0		0		1		1
*NRTI-k a DOR karon: FTC/TDF (333) vagy ABC/3TC (50); NRTI-k a DRV+r karon: FTC/TDF (335) vagy ABC/3TC (48)†A vizsgálati alanyok FTC/TDF-et kaptak.ABC = abakavir; FTC = emtricitabin; DRV = darunavir; r = ritonavir

A reverz transzkriptázban mutatkozó, újonnan megjelenő doravirin-asszociált rezisztencia szubsztitúciók közé az alábbiak közül egy vagy több tartozott: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R és Y318Y/F.

Virológiailag szuppresszált felnőtt vizsgálati alanyok

A DRIVE-SHIFT vizsgálatot olyan, virológiailag szuppresszált betegek (N = 670) bevonásával végezték, akiknek kórtörténetében nem szerepelt sikertelen kezelés (lásd a Klinikai tapasztalat részt).

A PI- vagy INI-alapú kezelésről átállított betegeknél a doravirinnel, lamivudinnal, és tenofovirral

szembeni genotípusos rezisztencia igazolt hiánya (az első kezelés megkezdése előtt) a beválasztási

kritériumok részét képezte. A kizárási NNRTI-szubsztitúciók felsorolását lásd fent

(DRIVE-FORWARD és DRIVE-AHEAD), a K103N, G190A és Y181C RT szubsztitúciók kivételével (a DRIVE-SHIFT vizsgálatban elfogadott). A dokumentált, kezelést megelőző

rezisztencia-genotipizálás nem volt követelmény az NNRTI-alapú kezelésről átállított betegek

esetében.

A DRIVE-SHIFT klinikai vizsgálatban a kezdeti 48 hetes (azonnali áttérés, N = 447) vagy a 24 hetes (késleltetett áttérés, N = 209) DOR/3TC/TDF-kezelés alatt egyetlen vizsgálati alanynál sem jelentkezett genotípusos vagy fenotípusos rezisztencia a DOR-ral, a 3TC-vel, vagy a TDF-fel szemben. Egy vizsgálati alanynál jelentkezett M184M/I RT mutáció és fenotípusos rezisztencia a 3TC-vel és az FTC-vel szemben a kiindulási kezelési sémával folytatott terápia során. A kiindulási

(K103N, G190A, vagy Y181C RT) NNRTI-mutációkkal rendelkező 24 vizsgálati alany közül (11 az

azonnali átállási csoportban, 13 a késleltetett átállási csoportban) egyiknél sem jelentkezett virológiai sikertelenség a 48. hétig vagy a kezelés felfüggesztésekor.

Gyermekekés serdülők

Az IMPAACT 2014 (027-es protokoll) klinikai vizsgálatban nem volt olyan, kiinduláskor

virológiailag szuppresszált vizsgálati alany, aki megfelelt volna a rezisztencia-analízis kritériumainak. Egy, korábban nem kezelt vizsgálati alanynál – aki megfelelt a virológiai sikertelenség protokoll által előírt kritériumainak (2 egymást követő plazma HIV-1 RNS-teszt, amelynek eredménye

≥ 200 kópia/ml a 24. héten vagy azután) – értékelték a rezisztencia kialakulását; és nem mutattak ki genotípusos vagy fenotípusos rezisztenciát a doravirinnel szemben.

Keresztrezisztencia

A doravirint korlátozott számú, NNRTI-rezisztenciával rendelkező betegnél értékelték (K103N n = 7, G190A n = 1); valamennyi beteg vírusterhelési szintje < 40 kópia/ml-re szuppresszálódott a 48. héten.

A különböző NNRTI-szubsztitúciók által eredményezett, csökkent klinikai hatásossággal összefüggő

érzékenységcsökkenés határértékét nem állapították meg.

100%-os normál humán szérum jelenlétében vizsgálva a gyakori, NNRTI-vel asszociált mutációkat hordozó HIV-1 laboratóriumi törzsek reverz transzkriptáz K103N, Y181C vagy K103N/Y181C szubsztitúciói a doravirinnel szembeni érzékenység kevesebb mint 3-szoros csökkenését mutatják a

vad típusú vírushoz képest. In vitro vizsgálatokban a doravirin szuppresszálni tudta az alábbi, NNRTI-vel összefüggő szubsztitúciókat: K103N, Y181C és G190A mutációk, a klinikailag jelentős koncentrációk mellett.

Egy NNRTI-asszociált mutációkat tartalmazó, 96 különböző klinikai izolátumból álló panel esetén értékelték a doravirin érzékenységet, 10%-os foetalis bovin szérum jelenlétében. Az Y188L szubsztitúciót vagy az A98G, H221Y, P225H, F227C vagy Y318F szubsztitúcióval kombinált V106 szubsztitúciót tartalmazó klinikai izolátumok a doravirinnel szembeni érzékenység több mint 100-szoros csökkenését mutatták. Egyéb igazolt NNRTI-szubsztitúciók 5-10-szeres változást eredményeztek (G190S (5,7); K103N/P225H (7,9); V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Az

érzékenység 5-10-szeres csökkenésének klinikai jelentősége nem ismert.

A kezelés következtében kialakuló, doravirin rezisztencia-asszociált szubsztitúciók

keresztrezisztenciához vezethetnek az efavirenzzel, a rilpivirinnel, a nevirapinnal és az etravirinnel szemben. Abból a 8 betegből, akiknél a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban magas szintű

doravirin-rezisztencia alakult ki, a Monogram Phenosense vizsgálat alapján 6-nál állt fenn fenotípusos rezisztencia az EFV-re és a nevirapinra, 3-nál a rilpivirinre, és 3-nál állt fenn részleges rezisztencia az etravirinre.

Klinikai tapasztalat

Korábban nem kezelt, felnőtt betegek

A doravirin hatásosságát két III. fázisú, randomizált, multicentrikus, kettős vak, aktív-kontrollos, korábban antiretrovirális kezelést nem kapott felnőtt, HIV-1-fertőzött betegekkel (n = 1494) végzett vizsgálatból (DRIVE-FORWARD és DRIVE-AHEAD) származó, 96. heti adatok elemzése alapján értékelték. Lásd az NNRTI-szubsztitúciókra – amelyek a kizárási kritériumok részét képezték –

vonatkozó Rezisztencia részt.

A DRIVE-FORWARD-vizsgálatba 766 beteget randomizáltak, akik legalább 1 dózis 100 mg-os doravirint vagy 800 mg darunavirt + 100 mg ritonavirt kaptak naponta egyszer, mindkettőt emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (FTC/TDF) vagy abakavir/lamivudin kombinációval (ABC/3TC)

együtt adva, a vizsgáló döntése szerint. A vizsgálat megkezdésekor a betegek medián életkora 33 év

volt (tartomány: 18-69 év), 86%-uknál volt a CD4+ T-sejt-szám magasabb mint 200 sejt/mm³, 84%-uk volt férfi, 27%-uk volt nem fehérbőrű, 4%-uknak volt hepatitis B vagy C társfertőzésük, 10%-uk anamnézisében szerepelt AIDS, 20%-uknál volt a HIV-1-RNS-szintje magasabb, mint

100 000 kópia/ml, 13%-uk kapott ABC/3TC-t és 87%-uk kapott FTC/TDF-t. Ezek a jellemzők

hasonlóak voltak a terápiás csoportok között.

A DRIVE-AHEAD-vizsgálatba 728 beteget randomizáltak, akik legalább 1 dózis 100/300/245 mg-os doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxilt (DOR/3TC/TDF) vagy

efavirenzt/emtricitabint/tenofovir-dizoproxilt (EFV/FTC/TDF) kaptak naponta egyszer. A vizsgálat megkezdésekor a betegek medián életkora 31 év volt (tartomány: 18-70 év), 85%-uk volt férfi,

52%-uk volt nem fehérbőrű, 3%-uknak volt hepatitis B vagy C társfertőzésük, 14%-uk anamnézisében

szerepelt AIDS, 21%-uknál volt a HIV-1-RNS-szintje magasabb mint 100 000 kópia/ml és 12%-uknál volt a CD4+ T-sejt-szám < 200 sejt/mm³. Ezek a jellemzők hasonlóak voltak a terápiás csoportok között.

A DRIVE-FORWARD és a DRIVE-AHEAD-vizsgálat 48. és 96. heti eredményeit a 4. táblázat mutatja be. A doravirin-alapú kezelések konzisztens hatásosságot mutatott a különböző demográfiai jellemzők és kiindulási prognosztikai faktorok mellett.

táblázat: Hatásossági válasz (< 40 kópia/ml, pillanatnyi eredmény módszer) kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban

	DRIVE-FORWARD		DRIVE-AHEAD
	DOR + 2 NRTI (383)	DRV+ r + 2 NRTI (383)	DOR/3TC/TDF (364)	EFV/FTC/TDF (364)
48. hét	83%	79%	84%	80%
Különbség (95%-os CI)	4,2% (-1,4%; 9,7%)		4,1% (-1,5%; 9,7%)
96. hét*	72% (N = 379)	64% (N = 376)	76% (N = 364)	73% (N = 364)
Különbség (95%-os CI)	7,6% (1,0%; 14,2%)		3,3% (-3,1%; 9,6%)
48. heti eredmény (<40 kópia/ml) kiindulási tényezőnként
HIV-1-RNS kópiák/ml
≤ 100 000	256/285 (90%)	248/282 (88%)	251/277 (91%)	234/258 (91%)
> 100 000	63/79 (80%)	54/72 (75%)	54/69 (78%)	56/73 (77%)
CD4-sejt-szám, sejt/µl
≤ 200	34/41 (83%)	43/61 (70%)	27/42 (64%)	35/43 (81%)
> 200	285/323 (88%)	260/294 (88%)	278/304 (91%)	255/288 (89%)
NRTI háttér kezelés
TDF/FTC	276/316 (87%)	267/312 (86%)	Nem alkalmazható
ABC/3TC	43/48 (90%)	36/43 (84%)	Nem alkalmazható
Vírusaltípus
B	222/254 (87%)	219/255 (86%)	194/222 (87%)	199/226 (88%)
nem B	97/110 (88%)	84/100 (84%)	109/122 (89%)	91/105 (87%)
A CD4-sejt-szám kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása
48. hét	193	186	198	188
96. hét	224	207	238	223

*A 96. hétnél bizonyos vizsgálati alanyokat, akiknél hiányzott a HIV-1-RNS, kizártak a vizsgálatból.

A P007 protokollszámú vizsgálat, egy II.b fázisú vizsgálat volt, amelyet korábban antiretrovirális terápiával nem kezelt, HIV-1-fertőzött betegek (n = 340) bevonásával végeztek.

A vizsgálat I. részében a vizsgálati alanyokat úgy randomizálták, hogy a 4-ből egy doravirin vagy

EFV dózist kapjanak, mindkettőt FTC/TDF-el kombinációban. A 24. hét után minden doravirinre randomizált vizsgálati alanynak újonnan vagy folytatólagosan 100 mg doravirint kezdtek el adni. További vizsgálati alanyokat randomizáltak a vizsgálat II. részében 100 mg doravirin vagy EFV

alkalmazására mindkettőt FTC/TDF-el kombinációban. A vizsgálat mindkét részében a doravirint és

az EFV-t vak elrendezésben adott kezelésként, az FTC/TDF-et pedig nyílt elrendezésben alkalmazták.

táblázat: Hatásossági válasz a 24. héten (pillanatnyi eredmény módszer)

	Doravirin 25 mg	Doravirin 50 mg	Doravirin 100 mg	Doravirin 200 mg	Efavirenz 600 mg
	(N = 40)n (%)	(N = 43)n (%)	(N = 42)n (%)	(N = 41)n (%)	(N = 42)n (%)
HIV-1-RNS < 40 kópia/ml	32 (80)	32 (74)	30 (71)	33 (80)	27 (64)
Kezelési különbségek*	16 (-4,	10 (-10,	6,6 (-13,	16 (-3,
(95%-os CI)†	34)	29)	26)	34)
Átlag CD4-sejt-szám változása kiinduláshoz képest (sejt/mm3)‡	154	113	134	141	121
*Egy pozitív érték a doravirint preferálja az efavirenzzel szemben.†A 95%-os CI-ket a Miettinen és Nurminen módszerrel számították, ahol a súlyok arányosak voltak az egyes rétegek méretéhez (szűrés HBV-1-RNS > 100 000 kópia/ml vagy ≤ 100 000 kópia/ml.‡A hiányzó adatok kezelése: Megfigyelt sikertelenség (OF, Observed Failure) módszer. A kiindulási CD4-sejtszámot vettékalapul azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik a meghatározott kezelést a hatásosság hiánya miatt hagyták abba. Megjegyzés: mind a doravirint, mind az efavirenzt emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal (FTC/TDF) alkalmazták.

Virológiailag szuppresszált felnőtt vizsgálati alanyok

A ritonavir vagy kobicisztát hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitorral, vagy kobicisztát hatásfokozóval kiegészített elvitegravirral, vagy egy NNRTI-vel kombinációban alkalmazott, két nukleozid reverztranszkriptáz-gátlóból álló kiindulási kezelési sémáról DOR/3TC/TDF-kezelésre

történő áttérés hatásosságát egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (DRIVE-SHIFT)

értékelték virológiailag szuppresszált, HIV-1 fertőzött felnőttek bevonásával. A kiindulási kezeléskor a vizsgálati alanyoknak virológiailag szuppresszáltaknak (HIV-1 RNS < 40 kópia/ml) kellett lenniük a vizsgálatba történő belépés előtt legalább 6 hónapig, kórtörténetükben nem szerepelhetett korábbi

virológiai sikertelenség, és szükséges volt a doravirinnel, a lamivudinnal és a tenofovirral szemben rezisztenciát mutató RT szubsztitúciók igazolt hiánya (lásd a Rezisztencia részt). A vizsgálati alanyokat vagy a kiinduláskori DOR/3TC/TDF-re való áttérésre randomizálták (N = 447, Immediate Switch Group, [ISG], azonnali áttérési csoport) vagy a 24. hétig a kiindulási kezelésen való maradásra és akkor a DOR/3TC/TDF-re való áttérésre (N = 223, Delayed Switch Group, [DSG], késleltetett áttérési csoport) randomizálták. Kiinduláskor a vizsgálati alanyok medián életkora 43 év volt, 16%-uk

volt nő, és 24%-uk nem fehérbőrű volt.

A DRIVE-SHIFT vizsgálatban a DOR/3TC/TDF-kezelésre történő azonnali áttérés non-inferioritást mutatott a 48. héten, összehasonlítva a kiindulási kezelésen maradókkal a 24. héten, a HIV-1

RNS < 40 kópia/ml-rel rendelkező vizsgálati alanyok aránya alapján megfigyeltek szerint. A kezelési

eredmények a 6. táblázatban szerepelnek. Az összehasonlításhoz konzisztens eredményeket kaptak a

24. vizsgálati héten valamennyi kezelési csoportban.

táblázat: Hatásossági válasz (pillanatnyi eredmény módszer) a DRIVE-SHIFT vizsgálatban

Eredmény	DOR/3TC/TDFNaponta egyszer ISG48. hétN = 447	Kiindulási kezelés DSG24. hétN = 223
HIV-1 RNS < 40 kópia/ml	90%	93%
ISG-DSG, különbség (95%-os CI)*	-3,6% (-8,0%; 0,9%)
HIV-1 RNS < 40 kópia/ml-rel rendelkező vizsgálati alanyok aránya (%) a kapott kiindulási kezelés szerint
Ritonavir- vagy kobicisztát hatásfokozóval kiegészített PI	280/316 (89%)	145/156 (93%)
Kobicisztát hatásfokozóval kiegészített elvitegravir	23/25 (92%)	11/12 (92%)
NNRTI	98/106 (92%)	52/55 (95%)
HIV-1 RNS < 40 kópia/ml-rel rendelkező vizsgálati alanyok aránya (%) a kiindulási CD4+ T-sejt-szám (sejt/mm3) alapján
< 200 sejt/mm³	10/13 (77%)	3/4 (75%)
≥ 200 sejt/mm³	384/426 (90%)	202/216 (94%)
HIV-1 RNS ≥ 40 kópia/ml†	3%	4%
A meghatározott időszakban nem volt virológiai adat	8%	3%
A vizsgálatból mellékhatás vagy elhalálozás miatt kilépett^‡	3%	0
A vizsgálatból egyéb okok miatt kilépett^§	4%	3%
Részt vesz a vizsgálatban, de a meghatározott	0	0
időszakban nincs adat
*A kezelési különbségre vonatkozó 95%-os CI-t a rétegzéssel kiigazított Mantel–Haenszel-módszerrel kalkulálták.†Azok a vizsgálati alanyok, akik abbahagyták a vizsgálati kezelést vagy kiléptek a vizsgálatból a 48. hét előtt az ISGesetében vagy a 24. hét előtt a DSG esetében a hatásosság hiánya vagy annak vesztése miatt, valamint a HIV-1 RNS≥ 40 kópia/ml-rel rendelkező vizsgálati alanyok a 48. heti kontrollon az ISG esetében és a 24. heti kontrollon a DSG esetében.^‡Azok a vizsgálati alanyok, akik mellékhatás vagy haláleset miatt kiléptek a vizsgálatból, ha ebből nem volt virológiai adat nyerhető a kezelés során a meghatározott időszakban.^§Egyéb okok: követésből kimaradt, a vizsgálati kezeléssel kapcsolatos non-compliance, kezelőorvosi döntés, aprotokolltól való eltérés, a vizsgálati alany kilépett a vizsgálatból.Kiindulási kezelési séma = ritonavirral vagy kobicisztáttal hatásfokozott PI (különösen atazanavir, darunavir, vagy lopinavir), vagy kobicisztáttal hatásfokozott elvitegravir, vagy NNRTI (különösen efavirenz, nevirapin, vagy rilpivirin), valamennyit két NRTI-vel alkalmazva.

A gyógyszer szedésének korai abbahagyása nemkívánatos események miatt

Két, korábban nem kezelt betegekkel végzett vizsgálatból (P007 és DRIVE-AHEAD) származó adatok összesített elemzésében a 48. hétre alacsonyabb volt a vizsgálatban való részvételt nemkívánatos események miatt abbahagyók aránya a kombinált (100 mg) doravirin-terápiás csoportban (2,8%), mint a kombinált EFV-terápiás csoportban (6,1%) (kezelési különbség -3,4%, p-érték 0,012).

Gyermekek és serdülők

A doravirin hatásosságát lamivudinnal és tenofovir-dizoproxillal kombinációban (DOR/3TC/TDF) egy nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálatban értékelték, amelyet HIV-1-fertőzött, 12 – < 18 éves gyermekek és serdülők bevonásával végeztek (IMPAACT 2014 [027-es protokoll]).

A vizsgálat megkezdésekor a betegek medián életkora 15 év volt (tartomány: 12 – 17 év), 58%-uk volt nő, 78%-uk volt ázsiai és 22%-uk volt feketebőrű; és a medián CD4+ T-sejt-szám 713 sejt/mm³ (tartomány: 84–1397) volt. A DOR/3TC/TDF-re történő áttérést követően a virológiailag

szuppresszált vizsgálati alanyok 95%-a (43-ból 41) továbbra is szuppresszált volt (HIV-1 RNS

< 50 kópia/ml) a 24. héten és 93%-uk (43-ból 40) továbbra is szuppresszált volt (HIV-1 RNS

< 50 kópia/ml) a 48. héten.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a doravirin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a humán immundeficiencia-vírus-1 (HIV-1)-fertőzés kezelése indikációban. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A doravirin farmakokinetikai tulajdonságait egészséges vizsgálati alanyoknál és HIV-1-fertőzött betegeknél vizsgálták. A doravirin farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak az egészséges vizsgálati alanyoknál és a HIV-1-fertőzött betegeknél. Naponta egyszeri adagolás mellett a dinamikus

egyensúlyi állapot rendszerint a 2. napon került elérésre, és az AUC0-24-, a Cmax- és a C24-értéknél az akkumulációs arány 1,2–1,4 volt. A doravirin populációs farmakokinetikai analízisen alapuló, dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikai tulajdonságai naponta egyszer 100 mg doravirin

HIV-1-fertőzött betegeknél történő alkalmazását követően az alábbiakban kerülnek bemutatásra.

Paraméter GM (% CV)	AUC0-24µg×óra/ml	Cmax µg/ml	C24µg/ml
Doravirin 100 mgnaponta egyszer	16,1 (29)	0,962 (19)	0,396 (63)
GM: geometriai átlag, % CV: variációs geometriai koefficiens

Szájon át történő adagolás után a plazma-csúcskoncentráció az adagolás után 2 órával alakul ki. A doravirin becsült abszolút biohasznosulása a 100 mg-os tabletta esetén megközelítőleg 64%.

Az étkezés hatása a felszívódásra

Az egészséges alanyoknak magas zsírtartalmú étkezéssel együtt adott egyetlen doravirin tabletta a doravirin AUC 16%-os és a C24 36%-os emelkedését eredményezte, míg a Cmax-ot nem befolyásolta szignifikánsan.

Eloszlás

Egy intravénás mikrodózis adása alapján a doravirin eloszlási térfogata 60,5 liter. A doravirin

megközelítőleg 76%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

In vitro adatok alapján a doravirint elsősorban a CYP3A metabolizálja.

Elimináció

A doravirin terminális felezési ideje (t1/2^{) megközelítőleg 15} ór^{a. A doravirin elsősorban a CYP3A4} által mediált oxidatív metabolizmus útján eliminálódik. A gyógyszer változatlan formában történő biliaris excretiója hozzájárulhat a doravirin eliminációjához, de ez az eliminációs útvonal várhatóan

nem jelentős. A gyógyszer változatlan formában, vizelettel történő excretiója kisebb jelentőségű.

Vesekárosodás

A doravirin renalis excretiója csekély. Egy 8, súlyos vesekárosodásban szenvedő beteget 8, vesekárosodásban nem szenvedő beteggel összehasonlító vizsgálatban az egyszeri dózisú doravirin expozíciója 31%-kal magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Egy populációs

farmakokinetikai analízisben, amelyben olyan betegek vettek részt, akiknek a kreatinin-clearance-e 17 és 317 ml/perc között volt, a vesefunkció nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a doravirin farmakokinetikai tulajdonságaira. Az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A doravirint végstádiumú vesebetegségben

szenvedő betegeknél vagy dialízist kapó betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

A doravirint elsősorban a máj metabolizálja és eliminálja. Nem volt klinikailag jelentős különbség a doravirin farmakokinetikai tulajdonságaiban egy 8, közepesen súlyos mértékben beszűkült májműködésű (elsősorban emelkedett encephalopathia- és ascites pontszám miatt Child–Pugh

B stádiumba sorolt) és 8, májkárosodásban nem szenvedő vizsgálati alanyt összehasonlító vizsgálatban. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A doravirint súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium)

nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az átlag doravirin-expozíciók hasonlónak bizonyultak az 54, 12 - < 18 éves és legalább 35 kg testtömegű gyermek és serdülő esetében, akik doravirint vagy doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxilt kaptak az IMPAACT 2014 (027-es protokoll) vizsgálatban, mint a felnőttek esetében, akik

doravirint vagy doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxilt kaptak (7. táblázat).

táblázat: A doravirin dinamikus egyensúlyi állapotbeli farmakokinetikai tulajdonságai doravirin vagy doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil alkalmazását követően 12 – < 18 éves és legalább 35 kg testtömegű, HIV-fertőzött gyermekek és serdülők esetében

Paraméter*	Doravirin†
AUC0-24(µg × óra/ml)	16,4 (24)
Cmax (µg/ml)	1,03 (16)
C24(µg/ml)	0,379 (42)
*Geometriai átlagban kifejezve (%CV: variációs geometriai koefficiens)^†Populációs farmakokinetikai analízisből (n=54)Rövidítések: AUC=^idő-koncentráció görbe alatti terület; Cmax=maximális koncentráció; C24=koncentráció 24 óra elteltével

Idősek

Bár a vizsgálatban 65 éves és idősebb vizsgálati személyek korlátozott számban (n = 36) vettek részt, egy I. fázisú vizsgálatban és egy populációs farmakokinetikai analízisben nem azonosítottak a

doravirin farmakokinetikai tulajdonságaiban mutatkozó, klinikailag jelentős különbségeket a legalább

65 éves betegek és a 65 évesnél fiatalabb betegek között. A dózis módosítása nem szükséges. Nem

A doravirinre vonatkozóan nem azonosítottak klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket a

férfiak és a nők között. Rassz

Nem azonosítottak klinikailag releváns, rasszbeli különbséget a doravirin farmakokinetikai tulajdonságaiban az egészséges vizsgálati alanyoknál és HIV-1-fertőzött betegeknél alkalmazott doravirin populációs farmakokinetikai analízise alapján.

Gyógyszerészeti jellemzők - PIFELTRO 100 MG

Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

kroszkarmellóz-nátrium (E468) hipromellóz-acetát-szukcinát laktóz-monohidrát

magnézium-sztearát (E470b) mikrokristályos cellulóz (E460) vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)

Filmbevonat

karnaubaviasz (E903) hipromellóz (E464) laktóz-monohidrát titán-dioxid (E171) triacetin (E1518)

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

30 hónap.

A tartály felbontását követő 35 napon belül használható fel.

Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti tartályban tárolandó, és a tartályt tartsa jól lezárva. Ne vegye ki a nedvességmegkötőt. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A tartály első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd 6.3 pontban.

Csomagolás típusa és kiszerelése

Minden doboz egy polipropilén gyermekbiztonsági záras, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályt és

egy szilikagél nedvességmegkötőt tartalmaz.

Az alábbi kiszerelések léteznek:

1 tartály, mely 30 db filmtablettát tartalmaz.
90 db filmtabletta (3 db, egyenként 30 db filmtablettát tartalmazó tartály).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Webes hivatkozások

A termék jellemzőinek összefoglalása

Csomagolás és ár

30x hdpe tartályban

Ár

179 723 Ft

Költségmegosztás

0 Ft

Biztosítási lista

Foglalkozási eredetű betegségek kezelése esetén a betegek mentesülnek a dobozdíj megfizetése alól, így a gyógyszerek ingyenesen elérhetők számukra.

Térítési korlátozás:

30x hdpe tartályban

Ár

179 723 Ft

Költségmegosztás

300 Ft

Biztosítási lista

100%-os támogatás jár azon gyógyszerekre, amelyeket krónikus betegségek folyamatos vagy életvitelszerű kezelésére szednek. A betegek csupán egy jelképes 300 forintos dobozdíjat fizetnek csom…

Továbbiak…

Térítési korlátozás:

30x hdpe tartályban

Ár

179 723 Ft

Költségmegosztás

179 723 Ft