PIOGLITAZONE/METFORMIN GENEPHARM 15 MG/850 MG FILMTABLETTA

A Pioglitazone / Metformin Genepharm 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek második vonalbeli kezelésére javallott, különösen túlsúlyos betegeknek, amikor a legnagyobb tolerálható dózisban adott oralis metformin monoterápia nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt.

A pioglitazon-kezelés megkezdését követően 3-6 hónap elteltével felül kell vizsgálni, hogy a beteg ^{kezelésre adott terápiásválasza(pl.HbA}1c^{-értékcsökkenése)megfelelő-e. Azoknál a betegeknél, akiknél} nem alakul ki megfelelő terápiás válasz, a pioglitazon-kezelést fel kell függeszteni. A tartós kezelés lehetséges kockázatait szem előtt tartva, a gyógyszert rendelő orvosnak rendszeres felülvizsgálat során ellenőriznie kell, hogy a pioglitazon továbbra is előnyös-e a beteg számára (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Normál veseműködésű (GFR ≥90 ml/perc) felnőttek

A Pioglitazone / Metformin Genepharm javasolt dózisa általában napi 30 mg pioglitazon és napi 1700 mg metformin–hidroklorid (naponta kétszer egy Pioglitazone / Metformin Genepharm 15 mg/850 mg tablettát bevéve).

A Pioglitazone / Metformin Genepharm-ra való áttérés előtt megfontolandó a pioglitazon dózisának fokozatos beállítása (az optimális metformin-dózishoz hozzáadva).

Amikor klinikailag lehetséges, szóba jöhet a közvetlen áttérés a metformin monoterápiáról a Pioglitazone / Metformin Genepharm terápiára.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Mivel a metformin a vesén keresztül ürül, és az idős betegeknél gyakori a károsodott veseműködés, a Pioglitazone / Metformin Genepharm–ot szedő idősek esetében szükséges a veseműködés rendszeres ellenőrzése (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az orvosnak a rendelkezésre álló legkisebb dózissal kell kezdeni a kezelést és a dózist fokozatosan kell emelni, különösen, ha a pioglitazont inzulinnal kombinálva alkalmazzák (lásd 4.4 pont Folyadékretenció és szívelégtelenség).

Vesekárosodás

A GFR-értéket a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

A metformin maximális napi dózisát lehetőleg napi 2-3 részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR <60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. Amennyiben nem áll rendelkezésre a Pioglitazone / Metformin Genepharm megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az önálló monokomponenseket kell alkalmazni.

Májkárosodás

Májkárosodás esetében a Pioglitazone / Metformin Genepharm nem alkalmazható (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az pioglitazone/metformin-hidroklorid biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18éves kor alatti serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A tablettákat egy pohár vízzel kell lenyelni. A Pioglitazone / Metformin Genepharm étkezés közbeni vagy közvetlenül étkezés utáni bevétele csökkentheti a metforminnal kapcsolatos gastrointestinalis panaszokat.

A Pioglitazone / Metformin Genepharm ellenjavallt a következő esetekben:

• túlérzékenység a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szemben;

• szívelégtelenség vagy az anamnézisben előforduló szívelégtelenség (NYHA I–IV. stádium);

• húgyhólyag-carcinoma vagy húgyhólyag-carcinoma a kórtörténetben;

• kivizsgálatlan makroszkópos haematuria;

• szöveti hipoxiához vezető akut vagy krónikus betegség, mint például szív- vagy légzési elégtelenség, közelmúltban lezajlott szívinfarktus, shock;

• májkárosodás;

• akut alkoholintoxikáció, alkoholizmus;

• akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis);

• diabeteses precoma;

• súlyos vesekárosodás (GFR <30 ml/perc);

• akut állapotok, amelyek potenciálisan megváltoztathatják a veseműködést, mint például:

  • dehidratáció;

  • súlyos fertőzés;

  • shock;

• jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis beadása (lásd 4.4 pont);

• szoptatás (lásd 4.6 pont).

Nincsenek klinikai tapasztalatok a pioglitazonnak más orális antidiabetikus gyógyszerekkel hármas kombinációban történő alkalmazásáról.

Laktátacidózis

A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a Pioglitazone / Metformin Genepharm alkalmazását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [NSAID]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májkárosodás, a nem megfelelően kontrollált diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hipotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a Pioglitazone / Metformin Genepharm szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (<7,35), az emelkedett plazma laktátszint (>5mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát-piruvát arány.

Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek:

A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.

Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.

Veseműködés

A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR <30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).

Az idős betegeknél a károsodott veseműködés gyakori és nem jár tünetekkel. Különös elővigyázatosság szükséges minden olyan esetben, ahol károsodhat a veseműködés, mint például vérnyomáscsökkentő vagy vízhajtó-kezelés indításakor és nem-szteroid gyulladáscsökkentők alkalmazásának az elején.

Folyadékretenció és szívelégtelenség

A pioglitazon folyadékretenciót okozhat, ami kiválthatja vagy súlyosbíthatja a szívelégtelenséget. Azon betegek kezelésekor, akiknél fennáll a pangásos szívelégtelenség kialakulásának legalább egy kockázati tényezője (pl. korábbi myocardialis infarctus vagy tüneteket okozó koszorúér-betegség vagy idős életkor), a rendelkezésre álló legkisebb dózissal kell kezdeni a kezelést, és a dózist fokozatosan kell emelni. A betegeknél figyelni kell szívelégtelenség jeleire és tüneteire, a testtömeg-növekedésre vagy oedemára, különösen azoknál, akiknél csökkent a szív rezervkapacitása. A készítmény forgalomba hozatalát követően egyes esetekben szívelégtelenség kialakulását jelezték pioglitazon és inzulin kombinált alkalmazása esetén, vagy akiknél az anamnézisben szívelégtelenség szerepelt. Mivel az inzulin és a pioglitazon alkalmazásához egyaránt folyadékretenció társul, inzulin és Pioglitazone / Metformin Genepharm egyidejű adása fokozhatja az oedema kockázatát. A forgalomba hozatalt követően perifériás ödéma és szívelégtelenség eseteit jelentették olyan betegeknél, akik pioglitazont és nem-szteroid gyulladáscsökkentőket, köztük szelektív COX-2-gátlókat alkalmaztak egyidejűleg. A kardiális állapot bármely romlása esetén a Pioglitazone / Metformin Genepharm-kezelést fel kell függeszteni.

Egy kardiovaszkuláris kimenetelt elemző pioglitazon-vizsgálatot végeztek olyan 75 év alatti, 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek bevonásával, akiknél már fennállt jelentős nagyérbetegség. A korábban elkezdett antidiabetikus és kardiovaszkuláris kezelés mellé pioglitazont vagy placebót adtak, maximum 3,5 évig. Ez a vizsgálat a szívelégtelenségről szóló jelentések számának emelkedését mutatta, mindazonáltal ez nem vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban.

Idős kor

A súlyos szívelégtelenség megnövekedett kockázata miatt idős betegeknél az inzulinnal történő kombinációs alkalmazást alaposan meg kell fontolni.

Idős betegek esetében az előnyök és kockázatok mérlegelését az életkorral összefüggő kockázatok (különösen a húgyhólyag-carcinoma, a csonttörések és a szívelégtelenség) figyelembevételével mind a kezelés megkezdése előtt, mind a kezelés során gondosan el kell végezni.

Húgyhólyag-carcinoma

Egy kontrollos klinikai vizsgálatokon alapuló metaanalízis szerint gyakrabban jelentettek hólyagrákot a pioglitazonnal kezeltek körében (12506 beteg közül 19 esetben, 0,15%), mint a kontrollcsoportban (10212 beteg közül 7 esetben, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11–6,31; p=0,029). Azon betegek kizárása után, akik a vizsgálati gyógyszert a hólyagrák diagnózisát megelőzően kevesebb mint egy évig kapták, a pioglitazon-csoportban 7 eset (0,06%), míg a kontrollcsoportban 2 eset (0,02%) maradt. Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szintén arra engednek következtetni, hogy a pioglitazonnal kezelt diabeteses betegeknél fennáll a hólyagrák kismértékben fokozott kockázata, azonban nem minden vizsgálatban azonosítottak statisztikailag szignifikáns kockázatnövekedést.

A pioglitazon-kezelés megkezdése előtt a húgyhólyag-carcinoma kockázati tényezőit értékelni kell (a kockázatok az életkor, dohányzás, bizonyos foglalkozási és kemoterápiás hatóanyagok expozíciója, pl. ciklofoszfamid vagy korábbi sugárkezelés a medence területén. A pioglitazon-kezelés megkezdése előtt minden makroszkópos haematuriát ki kell vizsgálni.

A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvosukhoz tanácsért, ha a kezelés során makroszkópos haematuria vagy egyéb tünetek, pl. dysuria vagy sürgető vizelési inger jelentkezik.

A májfunkció monitorozása

A pioglitazon forgalomba hozatala után ritka előfordulással a májenzimszintek emelkedéséről és hepatocellularis diszfunkcióról számoltak be (lásd 4.8 pont). Bár nagyon ritka esetekben halálos kimenetelről is érkezett jelentés, ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg.

Ezért ajánlott a Pioglitazone / Metformin Genepharm-ot szedő betegek májenzimszintjeinek rendszeres monitorozása. A májenzimek szintjét a Pioglitazone / Metformin Genepharm-kezelés megkezdése előtt minden betegnél ellenőrizni kell. Pioglitazone / Metformin Genepharm-kezelés nem indítható olyan betegek esetében, akiknél magas kiindulási májenzimszinteket mértek (GPT >2,5-szerese a normálérték felső határának), vagy májbetegségre utaló bármely egyéb bizonyíték esetén.

A Pioglitazone / Metformin Genepharm terápia elkezdését követően a májenzimszintek időszakos ellenőrzése ajánlott a klinikai kép alapján. Ha a GPT-szint a normál tartomány háromszorosa fölé emelkedik a Pioglitazone / Metformin Genepharm-terápia során, a májenzimszinteket a lehető leghamarabb újra meg kell határozni. Ha a GPT a normál tartomány felső szintjének háromszorosa felett marad, a kezelést le kell állítani. Ha rendellenes májműködésére utaló tünetek jelennek meg, köztük egyértelmű okkal nem magyarázható hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia és/vagy sötét színű vizelet, a májenzimszinteket ellenőrizni kell. A Pioglitazone / Metformin Genepharm-kezelés folytatásáról való döntést a laboratóriumi értékelésekig a klinikai állapot alapján kell meghozni. Ha sárgaság alakul ki, a gyógyszert le kell állítani.

Hízás

A pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatok során dózisfüggő testtömeg-gyarapodást észleltek, mely a zsírszövet felszaporodása és esetenként a folyadékretenció következménye lehet. Némely esetben a testtömeg-gyarapodás a szívelégtelenség egyik tünete lehet, ezért a testtömeg szoros ellenőrzése szükséges.

Hematológia

A pioglitazon-kezelés során az átlagos hemoglobinszint és a hematokritérték kismértékű csökkenését (4%, ill. 4,1% relatív csökkenés) figyelték meg, ami hemodilúcióval magyarázható. Hasonló változásokat tapasztaltak a pioglitazonnal végzett összehasonlító, kontrollos vizsgálatokban a metforminnal (3-4%-os relatív csökkenés a hemoglobinszint és 3,6-4,1%-os a hematokritérték esetében) is.

Hypoglykaemia

A pioglitazont egy szulfonilurea-készítménnyel kettős orális kombinációban alkalmazó betegeknél fennállhat a dózisfüggő hypoglykaemia kockázata, és szükségessé válhat a szulfonilurea dózisának csökkentése.

Látászavarok

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok szerint kiújuló vagy rosszabbodó diabeteses maculaoedema lépett fel látásélesség-csökkenéssel tiazolidindionok, pl. pioglitazon esetében. A legtöbb beteg egyidejű perifériás oedema tüneteiről is beszámolt. Nem világos, hogy van-e közvetlen összefüggés a pioglitazon és a maculaoedema között, a gyógyszert rendelő orvosnak azonban ügyelnie kell arra, hogy fennáll a maculaoedema kialakulásának lehetősége, ha a beteg látásélesség-zavart panaszol, gondoskodni kell megfelelő szemészeti kontrollvizsgálatról.

Műtét

Mivel a Pioglitazone / Metformin Genepharm metformin-hidrokloridot tartalmaz, ezért általános, spinális vagy epidurális érzéstelenítésben végzett műtét idejére a kezelést fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

Jódtartalmú kontrasztanyag adása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása kontrasztanyag kiváltotta nephropathiához vezethet, ami a Pioglitazone / Metformin Genepharm felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Policisztás ovarium szindróma

Az inzulinhatás fokozásának következményeként a policisztás ovarium szindrómás betegeknél újra megindulhat az ovuláció. Ilyen esetekben fennállhat a teherbe esés kockázata. A betegnek tudnia kell a teherbe esés kockázatáról, és ha a beteg gyermeket kíván vállalni vagy teherbe esik, a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.6 pont).

Egyéb

A randomizált, kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatokból származó csonttöréses mellékhatások összesített elemzésében a nők csonttöréseinek emelkedett incidenciáját észlelték (lásd 4.8 pont).

A számított törési incidencia a pioglitazonnal kezelt nőknél 1,9 törés/100 betegév, míg a komparátorral kezelt nőknél 1,1 törés/100 betegév volt. Ezért ebben az adatállományban az észlelt törési kockázat emelkedése pioglitazonnal kezelt nőknél 0,8 törés/100 betegév.

Néhány epidemiológiai vizsgálat a csonttörés kockázatának hasonló emelkedésére utalt férfiaknál és nőknél. A pioglitazonnal kezelt betegek hosszú távú gondozásában figyelembe kell venni a csonttörések kockázatát (lásd 4.8 pont).

Citokróm P450 2C8-inhibitorokkal (pl. gemfibrozil) vagy -induktorokkal (pl. rifampicin) való együttes alkalmazás esetén körültekintéssel kell eljárni. A glykaemiás kontrollt szorosan ellenőrizni kell. Megfontolandó a javasolt adagolás alapján a pioglitazon dózisának vagy a diabetes kezelésének módosítása (lásd 4.5 pont).

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".

A pioglitazone/metformin-hidroklorid kombinációval interakciós klinikai vizsgálatokat nem végeztek. A következő megállapítások az egyes hatóanyagokra (pioglitazon és metformin) vonatkoznak.

Metformin

Együttadása nem ajánlott

Alkohol

Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A Pioglitazone / Metformin Genepharm alkalmazását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Elővigyázatossággal adható kombinációk

Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények és a Pioglitazone / Metformin Genepharm együttes alkalmazásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

A vesén keresztül kiválasztódó kationos gyógyszerek (pl. cimetidin) a metforminnal kompetetíven használják a vese tubuláris szállítórendszerét. Hét egészséges önkéntessel végzett vizsgálat kimutatta, hogy a cimetidin, napi kétszer 400mg dózisban 50%-kal növelte a metformin ^{szisztémás expozícióját (AUC), a C}max^{-értéket pedig 81%-kal. Ezért avese tubuláris szekréciójával ürülő kationos gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor aglikémiás kontroll szoros ellenőrzése, az ajánlott adagolási rend felülvizsgálata, valamint a diabetes kezelésének módosítása szükséges.}

Pioglitazon

Pioglitazon és gemfibrozil (citokróm P450 2C8 inhibitor) együttes alkalmazása esetén arról számoltak be, hogy a pioglitazon AUC-értéke a háromszorosára nő. Mivel a dózisfüggő nemkívánatos események előfordulása gyakoribb lehet, gemfibrozillal együttes alkalmazás esetén szükségessé válhat a pioglitazon dózisának csökkentése. Megfontolandó a glykaemiás kontroll szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont).

Pioglitazon és rifampicin (citokróm P450 2C8-induktor) együttes alkalmazása esetén arról számoltak be, hogy a pioglitazon AUC-értéke 54%-kal csökken. Rifampicinnel együttes alkalmazás esetén szükségessé válhat a pioglitazon dózisának emelése. Megfontolandó a glykaemiás kontroll szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont).

A glükokortikoidok (szisztémásan és helyileg alkalmazva), a béta-2-agonisták és a diuretikumok intrinsic hyperglikaemiás aktivitással rendelkeznek. Erről a beteget tájékoztatni kell, és gyakrabban kell a vércukorszintet ellenőrizni, főleg a kezelés kezdeti szakában. Amennyiben szükséges, az antihyperglikaemiás gyógyszer dózisát folyamatosan igazítani kell, amíg a másik gyógyszeres kezelés folyik, illetve a kezelés befejezésekor.

Az ACE-gátlók a vércukorszint csökkenését okozhatják. Amennyiben szükséges, az antihyperglikaemiás gyógyszer dózisát folyamatosan igazítani kell, amíg a másik gyógyszeres kezelés folyik, illetve a kezelés befejezésekor.

Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokban a pioglitazonnak nem volt lényeges hatása a digoxin, a warfarin, a fenprokumon és a metformin farmakokinetikájára, ill. farmakodinamikájára. Humán vizsgálatokban nem mutattak ki induktor hatást a leginkább indukálható citokróm P450-izoemzimek, tehát az 1A, 2C8/9 és 3A4A esetén. In vitro vizsgálatokban nem tapasztaltak gátló hatást egyetlen citokróm P450-izoenzim esetében sem. Ezen enzimek által lebontott hatóanyagokkal (pl. orális fogamzásgátlók, ciklosporin, kalciumcsatorna-gátlók, HMGCoA-reduktáz-inhibitorok) kölcsönhatások nem várhatók.

A pioglitazone/metformin-hidroklorid kombináció terhes nőknél vagy szoptatás alatt történő alkalmazásáról sem preklinikai, sem klinikai adat nem áll rendelkezésre.

Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A Pioglitazone / Metformin Genepharm alkalmazása nem javasolt olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Amennyiben a beteg teherbe kíván esni, a Pioglitazone / Metformin Genepharm-kezelést fel kell függeszteni.

Terhesség

A pioglitazonnal kapcsolatos kockázatok

A pioglitazon terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre megfelelő humán adat. Az állatkísérletek rákkeltő hatást nem mutattak ki, de a farmakológiai hatással kapcsolatos fötotoxicitást igen (lásd. 5.3 pont).

A metforminnal kapcsolatos kockázatok

Az állatkísérletek nem mutattak ki rákkeltő hatást. Kis volumenű klinikai vizsgálatok nem mutattak ki malformatív hatásokat a metformin esetében.

A Pioglitazone / Metformin Genepharm nem alkalmazható terhesség alatt. Amennyiben a beteg teherbe esne, a Pioglitazone / Metformin Genepharm-kezelést fel kell függeszteni.

Szoptatás

A pioglitazont és a metformint kimutatták patkányok anyatejében. Nem tudni, hogy a szoptatás során a gyógyszer bejut-e a csecsemő szervezetébe. Ezért a Pioglitazone / Metformin Genepharm szoptatás ideje alatt nem adható (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Pioglitazonnal végzett fertilitási állítkísérletekben nem tapasztaltak a párzásra, a megtermékenyülésre vagy a fertilitási indexre gyakorolt hatást.

A metformin 600mg/kg/nap dózisban, ami a testfelületeket összehasonlítva a maximális ajánlott humán dózis háromszorosa, nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok termékenységét.

Az pioglitazone/metformin-hidroklorid nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Látászavarokat tapasztaló betegeknek azonban óvatosaknak kell lenniük gépjárművezetés és gépek kezelése közben.

A biztonsági profil összefoglalása

Klinikai vizsgálatokat végeztek mind pioglitazone/metformin-hidroklorid tablettákkal, mind az együtt alkalmazott pioglitazonnal és metforminnal (lásd 5.1 pont). A kezelés megkezdésekor hasi fájdalom, hasmenés, étvágycsökkenés, hányinger és hányás fordulhat elő. Ezek a reakciók nagyon gyakoriak, de általában a legtöbb esetben maguktól megszűnnek. A laktátacidózis súlyos reakció, ami nagyon ritkán (<1/10000) fordulhat elő (lásd 4.4 pont) és az egyéb reakciók, mint a csonttörés, a testtömeg-növekedés és az ödéma gyakran (≥ 1/100 – < 1/10) fordulhat elő (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Kettős vak vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra a MedDRA által javasolt nomenklatúrában, szervrendszeri kategóriák és abszolút gyakoriság szerint osztályozva. A gyakorisági kategóriák definíciója: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő előfordulási gyakoriság, majd súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A kiválasztott mellékhatások leírása

¹ A forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókat jelentettek pioglitazonnal kezelt betegeknél. Ezek között a reakciók között anaphylaxia, angiooedema és urticaria szerepel.

^{2A hosszú távú metformin kezelést összefüggésbe hozták a B}12 ^{-vitamin felszívódásának és} szérumszintjének csökkenésével. Az etiológiát ajánlatos figyelembe venni, ha a betegnél megaloplastic anémia észlelhető.

³ Látászavart főként a kezelés korai szakaszában jelentettek. Ez a vércukorszint változásaival áll összefüggésben, és a szemlencse turgorában és törésmutatójában bekövetkező átmeneti változások következménye.

⁴ Az emésztőrendszeri betegségek és tünetek leggyakrabban a kezelés megkezdése során lépnek fel, és a legtöbb esetben spontán módon eltűnnek.

⁵ Elszigetelt jelentések: májfunkció rendellenességek vagy hepatitisz, melyek a metformin kezelés megszüntetése után eltűntek.

⁶ Elvégezték a maximum 3,5 éves időtartamú randomizált, komparátor kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatokból (melyekbe több mint 8100 pioglitazonnal és 7400 komparátorral kezelt beteget vontak be) származó csonttöréses mellékhatások összesített elemzését. A pioglitazont szedő nőknél a törések nagyobb arányát észlelték (2,6%), mint a komparátor–csoportban (1,7%). A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,3%, ill. 1,5%).

A 3,5 éves időtartamú PROactive vizsgálatban a 870 pioglitazonnal kezelt nőbeteg közül 44 (5,1%; 1,0 törés 100 betegévenként), míg a 905 komparatorral kezelt nőbeteg közül 23 (2,5%; 0,5 törés 100 betegévenként) szenvedett törést. A pioglitazonnal kezelt nőknél megfigyelt kockázattöbblet ebben a vizsgálatban tehát 0,5 törés 100 betegévenként. A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,7%, ill. 2,1%). A forgalomba hozatalt követően csonttöréseket jelentettek mind férfi, mind nőbetegeknél (lásd 4.4 pont).

⁷ Oedemát a metforminnal és pioglitazonnal kezelt betegek 6,3%-ánál jeleztek az aktív komparátorral végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, míg szulfonilurea adása a metformin kezelés mellett az oedema 2,2%-os előfordulásához vezetett. A jelentett oedema esetek általában enyhék, illetve közepesen súlyosak voltak, és rendszerint nem igényelték a kezelés megszakítását.

⁸ Aktív komparátorral végzett kontrollos vizsgálatokban a pioglitazon-monoterápia esetén az átlagos testtömeg-növekedése egy év alatt 2-3kg volt. A kombinációs vizsgálatokban a metforminhoz adott pioglitazon egy éves kezelést követően átlagosan 1,5kg-os testtömeg-növekedéssel járt.

⁹ A pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatokban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó mértékű GPT-szint-emelkedés incidenciája azonos volt a placebo esetén észlelttel, de kevesebb volt, mint amit az összehasonlító metformin-, ill. a szulfonilurea-csoportokban megfigyeltek. A pioglitazon kezelés során csökkent a májenzimszintek átlagértéke.

Kontrollos klinikai vizsgálatokban a pioglitazont szedők körében a jelentett szívelégtelenség incidenciája azonos volt a placebocsoportban, valamint a metforminnal, ill. a szulfonilureával kezelt betegek körében megfigyelt szinttel, azonban nőtt, ha inzulinkezeléssel együtt alkalmazták. Egy előzetesen fennálló nagyérbetegségben szenvedő betegek bevonásával végzett kardiovaszkuláris végpontú vizsgálatban a súlyos szívelégtelenség incidenciája 1,6%-kal nagyobb volt pioglitazon esetében, mint a placebocsoportban, ha inzulint tartalmazó kezelés mellett alkalmazták.

Mindazonáltal, ez nem vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban. Ebben a vizsgálatban a pioglitazont és inzulint kapó betegeknél a szívelégtelenség nagyobb arányát figyelték meg a 65 éves vagy idősebb betegeknél, mint 65 évesnél fiatalabb betegeknél (9,7% szemben a 4,0%-kal). Pioglitazon nélkül inzulinnal kezelt betegeknél a szívelégtelenség aránya 8,2% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél, szemben a 65 évesnél fiatalabb betegeknél észlelt a 4,0%-kal. Szívelégtelenséget jelentettek a pioglitazon szedése kapcsán a forgalomba hozatalt követően, és gyakrabban jelentették, ha a pioglitazont inzulinnal együttesen alkalmazták, vagy ha szívelégtelenség szerepelt az anamnézisben (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Klinikai vizsgálatokban a betegek az ajánlott legnagyobb, 45mg/nap dózisnál többet vettek be. A legnagyobb jelentett bevitel 120mg/nap volt 4 napig, majd 180mg/nap 7 napon keresztül, amelynek kapcsán nem jelentkezett semmilyen tünet sem.

A metformin jelentős túladagolása (vagy a lactacidaemia egyéb meglévő rizikótényezői) laktátacidózishoz vezethet, amely egy vészhelyzetet jelent és kórházi kezelést igényel.

A laktát és a metformin eltávolításának leghatásosabb módja a hemodialízis.