TRUQAP 160 MG FILMTABLETTA

A TRUQAP fulvesztranttal kombinálva ösztrogénreceptor- (ER-) pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő, egy vagy több PIK3CA/AKT1/PTEN genetikai eltérést hordozó felnőtt betegek kezelésére javallott, a betegség endokrin alapú terápia alatti vagy utáni kiújulását vagy progresszióját követően (lásd 5.1 pont).

Pre- vagy perimenopauzában lévő nőknél a TRUQAP plusz fulvesztrant kezelést luteinizálóhormonfelszabadítóhormon- (LHRH-) agonistával kell kombinálni.

Férfiaknál, a jelenlegi klinikai gyakorlatnak megfelelően, megfontolandó LHRH-agonista alkalmazása.

A TRUQAP-kezelést daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Az ER-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek egy vagy több PIK3CA/AKT1/PTEN genetikai eltérés jelenlétének kimutatását követően kaphatnak TRUQAP-kezelést. A vizsgálat egy, a célnak megfelelő, CE-jelzésű in vitro diagnosztikai orvostechnikai eszközzel (IVD) elvégezhető. Amennyiben CE-jelzésű IVD nem elérhető, alternatív validált vizsgálat is alkalmazható.

Adagolás

A TRUQAP javasolt dózisa naponta kétszer 400 mg (naponta kétszer 2 db 200 mg-os tabletta), megközelítőleg 12 óránként (teljes napi dózis: 800 mg) 4 napig, melyet 3 napos kezelésmentes időszak követ. Lásd 1. táblázat.

1. táblázat A TRUQAP heti adagolási rendje

   Nap	1.	2.	3.	4.	5.*	6.*	7.*
   Reggel	2 × 200 mg	2 × 200 mg	2 × 200 mg	2 × 200 mg
   Este	2 × 200 mg	2 × 200 mg	2 × 200 mg	2 × 200 mg

   * Az 5., 6. és 7. napon nincs adagolás.

   A TRUQAP-ot fulvesztranttal együtt kell alkalmazni. A fulvesztrant javasolt dózisa 500 mg az 1., a

   15. és a 29. napon, majd azt követően havonta egyszer. További információért olvassa el a fulvesztrant alkalmazási előírását.

   Kihagyott dózis

   Ha a TRUQAP egy dózisa kimarad, az a szokásos bevételi időponttól számított 4 órán belül bevehető. Ha több mint 4 óra telt el, a dózist ki kell hagyni. A következő dózis TRUQAP-ot a szokásos időben kell bevenni. A dózisok között legalább 8 óra teljen el.

   Hányás

   Ha a betegnél hányás jelentkezik, nem szabad emiatt újabb dózist bevennie. A következő dózis TRUQAP-ot a szokásos időben kell bevenni.

   A kezelés időtartama

   A kapivazertib-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig kell folytatni.

   Dózismódosítások

   A TRUQAP-kezelést fel lehet függeszteni a mellékhatások kezelése érdekében, és megfontolandó a dózis csökkentése. A TRUQAP dóziscsökkentését a 2. táblázatban leírtak szerint kell végrehajtani. A kapivazertib dózisa legfeljebb kétszer csökkenthető. A specifikus mellékhatásokra vonatkozó dózismódosítási ajánlásokat a 3-5. táblázat tartalmazza.

2. táblázat A TRUQAP dóziscsökkentési ajánlásai mellékhatások esetén

   TRUQAP	Dózis és adagolási rend	A tabletták száma és hatáserőssége
   Kezdő dózis	Naponta kétszer 400 mg 4 napig, melyet 3 napos kezelésmentes időszak követ	Két 200 mg-os tabletta naponta kétszer
   Első dóziscsökkentés	Naponta kétszer 320 mg 4 napig,melyet 3 napos kezelésmentes időszak követ	Két 160 mg-os tabletta naponta kétszer
   Második dóziscsökkentés	Naponta kétszer 200 mg 4 napig, melyet 3 napos kezelésmentes időszak követ	Egy 200 mg-os tabletta naponta kétszer

   Hyperglykaemia

3. táblázat A TRUQAP dózismódosítási javaslata hyperglykaemia esetén^a

   CTCAE-fokozatb és éhomi glükózszint- (FG)c értékek a TRUQAP dózisa előtt	Javaslatokd
   1. fokozatú> ULN*-160 mg/dl vagy > ULN-8,9 mmol/l* normálérték felső határa (upper limit of normal)	A TRUQAP dózisának módosítása nem szükséges. Orális antidiabetikus kezelése elkezdése vagyintenzifikálása mérlegelendő.
   2. fokozatú> 160-250 mg/dl vagy > 8,9-13,9 mmol/l	A TRUQAP alkalmazását fel kell függeszteni és orális antidiabetikus kezelés elkezdése vagy intenzifikálása szükséges.Ha a ≤ 160 mg/dl (vagy ≤ 8,9 mmol/l) értéket 28 napon belül sikerül elérni, a TRUQAP alkalmazása ugyanazon a dózisszinten újrakezdhető a megkezdett vagy intenzifikált antidiabetikus kezelés fenntartása mellett.Ha a ≤ 160 mg/dl (vagy ≤ 8,9 mmol/l) értéket 28 napon túl sikerül elérni, a TRUQAP alkalmazása eggyel alacsonyabb dózisszinttel újrakezdhető a megkezdett vagy intenzifikáltantidiabetikus kezelés fenntartása mellett.
   3. fokozatú> 250-500 mg/dl vagy > 13,9-27,8 mmol/l	A TRUQAP alkalmazását fel kell függeszteni és diabetológussal kell konzultálni.Oralis antidiabetikus kezelés elkezdése vagy intenzifikálása szükséges. Ha klinikailag indokolt, mérlegelendő a további antidiabetikus gyógyszerek, például az inzulinf alkalmazása.Intravénás folyadékpótlás mérlegelendő a helyi irányelveknek megfelelő klinikai kezelés mellett. Ha az éhomi glükózszint 28 napon belül≤ 160 mg/dl-re (vagy ≤ 8,9 mmol/l-re) csökken, a TRUQAP alkalmazása eggyel alacsonyabb dózisszinten újrakezdhető a megkezdett vagy intenzifikált antidiabetikus kezelés fenntartása mellett.Ha a megfelelő kezelést követően az éhomi glükózszint 28 napon belül nem csökken≤ 160 mg/dl-re (vagy ≤ 8,9 mmol/l-re), a TRUQAP-kezelést végleg le kell állítani.

   CTCAE-fokozatb és éhomi glükózszint- (FG)c értékek a TRUQAP dózisa előtt

   Javaslatokd

   4. fokozatú> 500 mg/dl vagy > 27,8 mmol/l)

   A TRUQAP alkalmazását fel kell függeszteni és diabetológussal kell konzultálni.Oralis antidiabetikus kezelés elkezdése vagy intenzifikálása szükséges.Inzulinf (adagolás és időtartam a klinikailag javallott módon), valamint intravénás folyadékpótlás mérlegelendő a helyi irányelveknek megfelelő klinikai kezelés mellett.Ha az éhomi glükózszint 24 órán belül≤ 500 mg/dl-re (vagy ≤ 27,8 mmol/-re) csökken, kövesse a táblázatban található, megfelelő fokozatra vonatkozó útmutatást.Ha 24 óra elteltével az éhomi glükózszint igazoltan> 500 mg/dl (vagy > 27,8 mmol/l), a TRUQAP-kezelést végleg le kell állítani.

   a A gyanítható vagy igazolt diabeteses ketoacidosis (DKA) kezelését illetően lásd a 4.4 pontot

   b National Cancer Institute (Egyesült Államok Onkológiai Intézete) nemkívánatos események általános terminológiai kritériumainak (Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) 4.03-as verzió szerinti fokozatbesorolása.

   ^c Figyelembe kell venni a HbA1c növekedését is.

   d A glykaemia és egyéb metabolikus paraméterek monitorozására vonatkozó további ajánlásokat lásd a

   1. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések pontban.

      e Az antidiabetikus gyógyszer kiválasztásakor diabetológussal történő konzultációt meg kell fontolni. A hypoglykaemia lehetőségét az antidiabetikus gyógyszer TRUQAP-mentes napokon történő alkalmazása esetén figyelembe kell venni. A betegek számára megfontolandó a dietetikussal történő konzultáció is, hogy olyan életmódbeli változtatásokat végezhessenek, amely csökkentheti a hyperglykaemia mértékét (lásd 4.4 pont).

      A kapivazertibbel végzett vizsgálatokban részt vevő betegeknél a hyperglykaemia kezelésére jelenleg elsődlegesen javasolt oralis antidiabetikus gyógyszer a metformin. A metformint és kapivazertibet egyidejűleg kapó betegek esetében az adagolást és a tüneti kezelést körültekintően kell végezni. A metformin és kapivazertib lehetséges interakciója miatt (melyet a metformin kiválasztásáért felelős renális transzporterek [pl. OCT2] gátlása okoz), a kapivazertib és metformin egyidejű alkalmazása során a kreatininszintet a metformin-kezelés elkezdése után 3 hétig hetente, ezt követően pedig a kezelési ciklusok első napján javasolt ellenőrizni.

      Metformin beadására csak a kapivazertib beadásának napján van szükség (a kapivazertib felezési ideje megközelítőleg 8 óra), és a kapivazertib-kezelés felfüggesztésekor, ellenkező klinikai javallat hiányában, szintén felfüggesztendő.

      f Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a TRUQAP-kezelés alatt inzulint kapó betegekre vonatkozóan.

      Hasmenés

      Visszatérő hasmenésben szenvedő betegek esetében a másodlagos profilaxis mérlegelendő (lásd 4.4 pont).

4. táblázat A TRUQAP dózismódosítási javaslata hasmenés esetén

   CTCAE-fokozata	Javaslatok
   1. fokozatú	A TRUQAP dózisának módosítása nem szükséges. Megfelelő hasmenés elleni kezelést kell kezdenimaximális szupportív kezelés mellett és klinikailag javallott módon monitorozni szükséges.

   CTCAE-fokozata	Javaslatok
   2. fokozatú	Megfelelő hasmenés elleni kezelést kell kezdeni vagy intenzifikálni, a beteget monitorozni kell, és amennyiben klinikailag indokolt, a TRUQAP alkalmazását legfeljebb 28 napra fel kell függeszteni, amíg ≤ 1. fokozatúra mérséklődik, majd a TRUQAP alkalmazása a klinikailag javallott módon, ugyanazon a dózisszinten vagy eggyel alacsonyabb dózisszinten folytatható.Ha a 2. fokozatú hasmenés tartós vagy visszatérő jellegű, a megfelelő orvosi kezelés mellett a TRUQAP alkalmazása a klinikailag javallott módon, eggyel alacsonyabb dózisszintenújrakezdhető.
   3. fokozatú	A TRUQAP-kezelést fel kell függeszteni. Megfelelő hasmenés elleni kezelést kell kezdeni vagy intenzifikálni, és klinikailag javallott módon monitorozni szükséges.Ha a tünetek 28 napon belül ≤ 1. fokozatúra mérséklődnek, a TRUQAP alkalmazása eggyel alacsonyabb dózisszinten folytatható.Ha a tünetek 28 napon belül nem mérséklődnek≤ 1. fokozatúra, a TRUQAP-kezelést végleg le kell állítani.
   4. fokozatú	A TRUQAP-kezelést véglegesen le kell állítani.

   a NCI CTCAE 5.0 verzió szerinti fokozatbesorolás.

   Bőrkiütés és egyéb, gyógyszer okozta bőrreakciók

   Bőrgyógyásszal történő konzultációt bármely fokozatú, gyógyszer okozta bőrreakció esetén meg kell fontolni, függetlenül annak súlyosságától. Azoknál a betegeknél, akiknél tartósan fennálló bőrkiütés és/vagy korábban 3. fokozatú bőrkiütés fordult elő, másodlagos profilaxisként orális antihisztaminok és/vagy lokális szteroidok folytatólagos alkalmazása mérlegelendő (lásd 4.4 pont).

5. táblázat A TRUQAP dózismódosítási javaslata bőrkiütés és egyéb, gyógyszer okozta bőrreakciók esetén

   CTCAE-fokozata	Javaslatok
   1. fokozatú	A TRUQAP dózisának módosítása nem szükséges. Bőrpuhító kezelés elkezdése szükséges, továbbá mérlegelendő a tünetek kezelésére nem szedatív, orális antihisztamin-kezeléssel történő kiegészítés, a klinikailag javallott módon.
   2. fokozatú	Lokális szteroidkezelés elkezdése vagy intenzifikálása szükséges, továbbá nem szedatív, orális antihisztaminok adása mérlegelendő.Amennyiben a kezelés hatására nincs javulás, a TRUQAP-kezelést fel kell függeszteni.Amint a bőrkiütés klinikailag tolerálhatóvámérséklődik, a kezelés ugyanazon a dózisszinten folytatható.

   CTCAE-fokozata	Javaslatok
   3. fokozatú	A TRUQAP-kezelést fel kell függeszteni. Megfelelő bőrgyógyászati kezelést kell kezdeni közepes/nagyobb erősségű lokális szteroid, nem szedatív, oralis antihisztaminok és/vagy szisztémás szteroidok alkalmazásával.Ha a tünetek 28 napon belül ≤ 1. fokozatúra mérséklődnek, a TRUQAP alkalmazása eggyel alacsonyabb dózisszinten újrakezdhető.Ha a tünetek 28 napon belül nem mérséklődnek≤ 1. fokozatúra, a TRUQAP-kezelést le kell állítani.Tolerálhatatlan mértékű, kiújuló, ≥ 3. fokozatú bőrkiütés esetén a TRUQAP-kezelés véglegesleállítása mérlegelendő.
   4. fokozatú	A TRUQAP-kezelést véglegesen le kell állítani.

   a NCI CTCAE 5.0 verzió szerinti fokozatbesorolás.

   Egyéb toxicitások

6. táblázat Dózismódosítási javaslat és kezelés egyéb toxicitások esetén (a hyperglykaemia, hasmenés, bőrkiütés és egyéb, gyógyszer okozta bőrreakciók kivételével)

   CTCAE-fokozata	Javaslatok
   1. fokozatú	A TRUQAP dózisának módosítása nem szükséges, megfelelő gyógyszeres kezelést kellkezdeni és klinikailag javallott módon monitorozni szükséges.
   2. fokozatú	A TRUQAP-kezelést fel kell függeszteni a tünetek ≤ 1. fokozatúra mérséklődéséig.
   3. fokozatú	A TRUQAP-kezelést fel kell függeszteni a tünetek ≤ 1. fokozatúra mérséklődéséig. Ha a tünetek mérséklődnek, a TRUQAP alkalmazása a klinikailag megfelelő módon, ugyanazon adózisszinten vagy eggyel alacsonyabb dózisszinten újrakezdhető.
   4. fokozatú	A TRUQAP-kezelést véglegesen le kell állítani.

   a NCI CTCAE 5.0 verzió szerinti fokozatbesorolás.

   Erős és közepesen erős CYP3A4-gátlókkal történő együttes alkalmazás

   A TRUQAP erős CYP3A4-gátlókkal történő együttes alkalmazása kerülendő. Amennyiben az együttes alkalmazást nem lehet elkerülni, a TRUQAP dózisát naponta kétszer 320 mg-ra (640 mg teljes napi dózissal egyenértékű) kell csökkenteni.

   A TRUQAP közepesen erős CYP3A4-gátlókkal történő együttes alkalmazása esetén a dózist naponta kétszer 320 mg-ra (640 mg teljes napi dózissal egyenértékű) kell csökkenteni.

   Az erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátlóval történő kezelés befejezését követően (a

   CYP3A4-gátló felezési idejének 3-5-szöröse után) a TRUQAP adagolását az erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátlóval történő kezelés megkezdése előtti dózisszinten kell folytatni.

   További információkért lásd a 4.5 pontot.

   Különleges betegcsoportok

   Idősek

   Idős betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre ≥ 75 éves betegeknél.

   Vesekárosodás

   Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A TRUQAP alkalmazása súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt, mivel a biztonságosságot és a farmakokinetikát ezeknél a betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont).

   Májkárosodás

   Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre; a TRUQAP csak akkor alkalmazható közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, ha az előny meghaladja a kockázatot, valamint ezeknél a betegeknél a toxicitás jeleit szorosan monitorozni kell. A TRUQAP alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel a biztonságosságot és a farmakokinetikát ezeknél a betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont).

   Gyermekek és serdülők

   A TRUQAP biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

   Az alkalmazás módja

   A TRUQAP szájon át történő alkalmazásra való. A tabletták étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehetők (lásd 5.2 pont). A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni, és nem szabad összerágni, összetörni, feloldani vagy elfelezni. A tablettát nem szabad bevenni, ha eltört, megrepedt vagy más módon sérült, mert ezeket az eseteket klinikai vizsgálatok során nem vizsgálták.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Hyperglykaemia

A TRUQAP biztonságosságát és hatásosságát előzetes inzulinterápiát igénylő, 1-es vagy 2-es típusú diabetesben szenvedő és/vagy HbA1c > 8,0% (63,9 mmol/mol) értékkel rendelkező betegeknél nem vizsgálták, mivel ezeket a betegeket kizárták a III. fázisú klinikai vizsgálatból. Ebben a vizsgálatban 21 (5,9%) beteg vett részt HbA1c ≥ 6,5% értékkel a TRUQAP plusz fulvesztrant karon.

Hyperglykaemiát gyakrabban jelentettek azon betegeknél, akiknél a HbA1c kiindulási értéke ≥ 6,5% volt (a betegek 38,1%-a), mint akiknél a HbA1c kiindulási értéke < 6,5% volt (a betegek 17,8%-a). A TRUQAP-pal kezelt betegeknél diabeteses ketoacidosissal (DKA) társuló és halálos kimenetelű súlyos hyperglykaemia is előfordult (lásd 4.8 pont). A TRUQAP-kezelés ideje alatt bármikor előfordulhat a DKA. A jelentett esetek egy részében 10 napnál rövidebb idő alatt alakult ki DKA. Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében diabetes mellitus szerepel, intenzifikált antidiabetikus kezelésre lehet szükség és szorosan monitorozni kell őket. A diabetesben szenvedő betegeknek javasolt diabetológussal vagy hyperglykaemia kezelésében tapasztalt egészségügyi szakemberrel konzultálni.

A TRUQAP-kezelés megkezdése előtt a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a TRUQAP hyperglykaemiát okozhat (lásd 4.8 pont), és arra kell kérni őket, hogy azonnal forduljanak egészségügyi szakemberhez, ha a hyperglykaemia tünetei (pl. fokozott szomjúságérzet, a szokásosnál gyakoribb vizeletürítés vagy a szokásosnál nagyobb mennyiségű vizelet, vagy fokozott étvágy mellett jelentkező fogyás) jelentkeznek. További komorbiditások és kezelések (pl. kiszáradás, alultápláltság,

egyidejűleg alkalmazott kemoterápia/szteroidkezelés, sepsis) esetén nagyobb lehet a kockázata annak, hogy a hyperglykaemia diabeteses ketoacidosisig progrediál. Nem specifikus tünetek, például hányinger, hányás, hasi fájdalom, légzési nehézség, gyümölcsös szagú lehelet, zavartság, szokatlan fáradtság vagy álmosság esetén, a differenciáldiagnosztika során figyelembe kell venni a DKA lehetőségét. Ha egy betegnél DKA gyanúja merül fel, a TRUQAP-kezelést azonnal meg kell szakítani. Ha a DKA fennállása megerősítést nyer, a TRUQAP alkalmazását végleg le kell állítani.

A TRUQAP-kezelés előtt, és a 7. táblázatban szereplő időközönként ellenőrizni kell a betegek éhomi glükózszintjét (FG) és HbA1c-értékét. A hyperglykaemia súlyosságától függően a TRUQAP-kezelés megszakítható, dózisa csökkenthető, vagy a TRUQAP-kezelés végleg leállítható (lásd 4.2 pont,

1. táblázat).

   A glükózszint gyakoribb ellenőrzése ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés során hyperglykaemia alakul ki, akiknél a kiinduláskor a DKA kockázati tényezői állnak fenn (többek között diabetes mellitus, prediabetes, rendszeres orális szteroidkezelés alatt álló betegek) és akiknél a kezelés ideje alatt jelentkeznek a DKA kockázati tényezői (pl. fertőzés, sepsis, emelkedett HbA1c) (lásd

   1. táblázat). Az éhomi glükózszint mellett a ketonok (lehetőleg vérből) és más metabolikus paraméterek (ahogy indokolt) monitorozása ajánlott, amikor egy betegnél hyperglykaemia jelentkezik.

   A hyperglykaemiára vonatkozóan a 4.2 pont 3. táblázatában leírt, ajánlott kezelésen felül életmódváltással kapcsolatos tanácsadás javasolt azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor kockázati tényezők állnak fenn, illetve akiknél hyperglykaemia alakul ki a TRUQAP-kezelés ideje alatt.

   1. táblázat Az éhomi glükózszint és a HbA1c-érték ellenőrzésének ütemezése TRUQAP-pal kezelt betegeknél

      	Az éhomi glükózszint és a HbA1c-érték ellenőrzésének javasolt ütemezése az összesTRUQAP-pal kezelt betegnél	Az éhomi glükózszint és a HbA1c-érték ellenőrzésének javasolt ütemezése a diabetesben szenvedőés TRUQAP-pal kezelt betegeknél1
      A szűrővizsgálat során, a TRUQAP-kezelés megkezdése előtt	Az éhomi glükózszintet és HbA1c-értéket ellenőrizni kell, és a beteg glükózszintjét be kell állítani (lásd 3. táblázat)
      A TRUQAP-kezelés megkezdése után	Az éhomi glükózszintet a kezelés megkezdése után 1, 2, 4, 6 és 8 héttel, ezt követően pedig havonta kell ellenőrizni.Ajánlott az adagolási hét 3. vagy 4. napján, a dózis beadása előtt megvizsgálni az éhomi glükózszintet.A HbA1c-értéket 3 havonta kell ellenőrizni.
      	Az éhomi glükózszint rendszeres ellenőrzése/önellenőrzése gyakrabban szükséges a kezelés első 4 hetében, és különösen a kezelés első 2 hetében, egészségügyi szakember* utasításai szerint.	A kezelés első 2 hetében az éhomi glükózszint napi ellenőrzése/önellenőrzése szükséges. Ezt követően az éhomi glükózszintet a hyperglykaemia kezeléséhez szükséges gyakorisággal, egészségügyi szakember* utasításai szerint kell ellenőrizni.További vizsgálat ajánlott a 4. héten a HbA1c-érték ellenőrzésére, ha akiinduláskor diabetes, prediabetes vagy hyperglykaemia állt fenn.

      	Az éhomi glükózszint és a HbA1c-érték ellenőrzésének javasolt ütemezése az összesTRUQAP-pal kezelt betegnél	Az éhomi glükózszint és a HbA1c-érték ellenőrzésének javasolt ütemezése a diabetesben szenvedőés TRUQAP-pal kezelt betegeknél1
      Ha a TRUQAP-kezelés során hyperglykaemia alakul ki	Az éhomi glükózszintet a klinikai gyakorlatnak megfelelően (legalább hetente kétszer, pl. a kapivazertib-kezelés napján és egy kezelésmentes napon) kell ellenőrizni, amíg az éhomi glükózszint a kiindulási értékig csökken2.Megfontolandó a hyperglykaemia kezelésében jártas egészségügyi szakemberrel történő konzultáció.A hyperglykaemia súlyosságától függően a TRUQAP adagolása felfüggeszthető, csökkenthető vagy véglegesen leállítható (lásd 4.2 pont,3. táblázat).
      	Az antidiabetikus kezelés időtartama alatt az éhomi glükózszintet2 hónapig legalább hetente, ezt követően pedig kéthetente vagy a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell ellenőrizni2.
      * A glükózszint ellenőrzéséről minden esetben a kezelőorvos dönt, a klinikai gyakorlatnak megfelelően.1 Gyakoribb éhomi glükózszint-ellenőrzésre van szükség azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében diabetes mellitus szerepel, akiknek kórtörténetében nem szerepel diabetes mellitus, de a kezelés alatti éhomi glükózszintjük> ULN 160 mg/dl (> ULN 8,9 mmol/l), akik egyidejűleg kortikoszteroid-kezelést kapnak, vagy akik interkurrens fertőzések vagy egyéb állapotok miatt intenzifikált antidiabetikus kezelést igényelhetnek a károsodott glükózmetabolizmus rosszabbodásának és a lehetséges szövődményeknek, nevezetesen a diabeteses ketoacidosisnak a megelőzése érdekében.2Ajánlott az adagolási hét 3. vagy 4. napján, a dózis beadása előtt megvizsgálni az éhomi glükózszintet.

      Hasmenés

      TRUQAP-pal kezelt betegek többségénél hasmenésről számoltak be (lásd 4.8 pont). Hasmenés klinikai következményeként dehidratációt, hypokalaemiát és akut vesekárosodást, illetve arrhythmiát (melynek egyik rizikófaktora a hypokalaemia) is jelentettek a TRUQAP-kezelés során. A hasmenés súlyosságától függően a TRUQAP adagolása felfüggeszthető, csökkenthető vagy véglegesen leállítható (lásd 4.2 pont, 4. táblázat). Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy a hasmenés első jelénél kezdjék el a hasmenés elleni kezelést és fogyasszanak több folyadékot, ha a TRUQAP szedésének ideje alatt hasmenés tünetei jelentkeznek. Hasmenéses betegeknél a normovolaemia és az elektrolit-egyensúly fenntartása szükséges a hypovolaemiával és alacsony elektrolitszinttel kapcsolatos szövődmények elkerülése érdekében.

      Bőrkiütés és egyéb, gyógyszer okozta bőrreakciók

      A TRUQAP-kezelésben részesülő betegeknél gyógyszer okozta bőrreakciókat, beleértve az erythema multiformét és a generalizált exfoliatív dermatitist jelentettek (lásd 4.8 pont). A bőrkiütés vagy dermatitis jeleit és tüneteit a betegeknél figyelni kell és a gyógyszer okozta bőrreakciók súlyosságától függően az adagolás felfüggeszthető, csökkenthető vagy véglegesen leállítható (lásd 4.2 pont,

A vizsgálatból kizárt betegek

A gyógyszer hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták tünetekkel járó visceralis betegségben szenvedő betegeknél.

A CAPItello-291 vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek kórelőzményében klinikailag releváns szívbetegség szerepelt, beleértve a > 470 ms QTcF-értékeket és bármely, a QTc-megnyúlás, az arrhythmiás események vagy a szívelégtelenség kockázatát növelő tényezőt, vagy akik meglévő

1-es vagy 2-es típusú diabéteszük miatt inzulint kaptak, illetve akiknek HbA1c-értéke > 8,0% (63,9 mmol/mol) volt. Ezt figyelembe kell venni, amikor TRUQAP-ot rendelnek az ilyen betegek kezelésére.

Egyéb gyógyszerek

A TRUQAP erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátlókkal történő együttes alkalmazása növelheti a kapivazertib-expozíciót és ennek következtében a toxicitás megnövekedett kockázatát hordozza.

CYP3A4-gátlókkal történő együttes alkalmazás esetén a TRUQAP dózismódosítására vonatkozóan lásd a 4.2 pontot.

Ezzel szemben, az erős és közepesen erős CYP3A4-induktorokkal történő együttes alkalmazás csökkentheti a kapivazertib-expozíciót. A TRUQAP erős és közepesen erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazása kerülendő.

Nátriumtartalom

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

A kapivazertibet elsődlegesen a CYP3A4 és UGT2B7 enzimek metabolizálják. In vivo, a kapivazertib gyenge, időfüggő CYP3A4-gátló hatással rendelkezik.

Gyógyszerek, amelyek növelhetik a kapivazertib plazmakoncentrációját

Erős CYP3A4-gátlók

A TRUQAP erős CYP3A4-gátlókkal történő együttes alkalmazása növeli a kapivazertib koncentrációját, melynek következtében a toxicitás kockázata is növekedhet. A TRUQAP erős CYP3A4-gátókkal (pl. boceprevir, ceritinib, klaritromicin, kobicisztát, konivaptán, enszitrelvir, idelaliszib, indinavir, itrakonazol, jozamicin, ketokonazol, lonafarnib, mibefradil, mifepriszton, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, ribociklib, ritonavir, szakinavir, telaprevir, telitromicin, troleandomicin, tukatinib, vorikonazol, grépfrút vagy grépfrútlé) történő együttes alkalmazása kerülendő. Ha az együttes alkalmazást nem lehet elkerülni, a TRUQAP dózisát csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Az erős CYP3A4-gátló itrakonazol 200 mg-os dózisának többszöri adagolását követően a kapivazertib teljes expozíciója (AUCinf) 95%-kal, csúcskoncentrációja (Cmax) pedig 70%-kal volt magasabb a kapivazertib önálló alkalmazásához képest.

Közepesen erős CYP3A4-gátlók

A TRUQAP közepesen erős CYP3A4-gátlókkal történő együttes alkalmazása növeli a kapivazertib koncentrációját, melynek következtében a toxicitás kockázata is növekedhet. A TRUQAP dózisát közepesen erős CYP3A4-gátlókkal (pl. aprepitant, ciprofloxacin, ciklosporin, diltiazem, eritromicin, flukonazol, fluvoxamin, tofizopám, verapamil) történő együttes alkalmazás esetén csökkenteni kell (lásd 4.2 pont).

Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a kapivazertib plazmakoncentrációját

Erős CYP3A4-induktorok

A TRUQAP erős CYP3A4-induktorokkal (pl. karbamazepin, fenitoin, rifampicin, közönséges orbáncfű) történő együttes alkalmazása kerülendő. A kapivazertib és az erős CYP3A4-induktor enzalutamid együttes alkalmazása a kapivazertib AUC-értékét 40-50%-kal csökkentette.

Közepesen erős CYP3A4-induktorok

A kapivazertib közepesen erős CYP3A4-induktorokkal történő együttes alkalmazása csökkentheti a kapivazertib koncentrációját. Ennek következtében a TRUQAP hatásossága csökkenhet. A közepesen erős CYP3A4-induktorokkal (pl. bozentán, cenobamát, dabrafenib, elagolix, etravirin, lerszivirin, leszinurad, lopinavir, lorlatinib, metamizol, mitapivát, modafinil, nafcillin, pexidartinib, fenobarbitál, rifabutin, szemagacesztát, szotoraszib, talviralin, telotrisztát-etil, tioridazin) történő együttes alkalmazás kerülendő.

Gyógyszerek, melyek plazmakoncentrációját a kapivazertib megváltoztathatja

CYP3A-szubsztrátok

Az elsődlegesen CYP3A révén metabolizált gyógyszerek koncentrációja a TRUQAP-pal történő együttes alkalmazás esetén növekedhet, melynek következtében a toxicitás kockázata a terápiás ablakuk függvényében magasabb lehet. A midazolám AUC-értékét a kapivazertib 15-77%-kal növelte, ezért gyenge CYP3A-gátlónak tekinthető (lásd 5.2 pont). Azon szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerek esetében, melyek elsődlegesen CYP3A révén metabolizálódnak (pl. karbamazepin, ciklosporin, fentanil, pimozid, szimvasztatin, takrolimusz), dózismódosításra lehet szükség. A gyenge CYP3A4-gátlókkal történő együttes alkalmazásra vonatkozó utasításokat ellenőrizni kell az egyidejűleg szedett egyéb gyógyszerek alkalmazási előírásában.

Szűk terápiás tartományú CYP2D6-szubsztrátok

In vitro vizsgálatok alapján a kapivazertib gátolhatja a CYP2D6 aktivitását. A kapivazertibet körültekintően kell alkalmazni a CYP2D6 révén metabolizált, az enzim működésére érzékeny, szűk terápiás tartományú szerekkel, mert a kapivazertib növelheti az ezekkel a szubsztrátokkal kapcsolatos szisztémás expozíciót.

Szűk terápiás tartományú CYP2B6-szubsztrátok

In vitro vizsgálatok alapján a kapivazertib indukálhatja a CYP2B6 aktivitását. A kapivazertibet körültekintően kell alkalmazni a CYP2B6 révén metabolizált, az enzim működésére érzékeny, szűk terápiás tartományú szerekkel (pl. bupropion), mert a kapivazertib csökkentheti az ezekkel a szubsztrátokkal kapcsolatos szisztémás expozíciót.

Szűk terápiás tartományú UGT1A1-szubsztrátok

In vitro vizsgálatok alapján a kapivazertib gátolhatja az UGT1A1 aktivitását. A kapivazertibet körültekintően kell alkalmazni az UGT1A1 révén metabolizált, az enzim működésére érzékeny, szűk terápiás tartományú szerekkel (pl. irinotekán), mert a kapivazertib növelheti az ezekkel a szubsztrátokkal kapcsolatos szisztémás expozíciót.

Hepaticus transzporterekkel (BCRP, OATP1B1, OATP1B3) kapcsolatos kölcsönhatások

A BCRP, OATP1B1 és/vagy OATP1B3 gátlására érzékeny, CYP3A4 révén metabolizált gyógyszerekkel való expozíció a TRUQAP-pal történő együttes alkalmazás esetén növekedhet. Ez növekedett toxicitással járhat. A BCRP, OATP1B1 és/vagy OATP1B3 gátlására érzékeny, CYP3A4 révén metabolizált gyógyszerek (pl. szimvasztatin) esetében, terápiás ablakuk függvényében dózismódosításra lehet szükség. A CYP3A4-, BCRP-, OATP1B1- és OATP1B3-gátlókkal történő együttes alkalmazásra vonatkozó utasításokat ellenőrizni kell az egyidejűleg szedett egyéb gyógyszerek alkalmazási előírásában.

Renalis transzporterekkel (MATE1, MATE2K, OCT2) kapcsolatos kölcsönhatások

A MATE1, MATE2K és/vagy OCT2 gátlására érzékeny gyógyszerekkel való expozíció a TRUQAP-pal történő együttes alkalmazás esetén növekedhet. Ez növekedett toxicitással járhat. A MATE1, MATE2K és OCT2 gátlására érzékeny gyógyszerek (pl. dofetilid, prokainamid) esetében, terápiás ablakuk függvényében dózismódosításra lehet szükség. A MATE1-, MATE2K- és/vagy

OCT2-gátlókkal történő együttes alkalmazásra vonatkozó utasításokat ellenőrizni kell az egyidejűleg szedett egyéb gyógyszerek alkalmazási előírásában. A TRUQAP-kezelés során az OCT2, MATE1 és MATE2K gátlása miatt átmeneti szérumkreatininszint-növekedés előfordulhat.

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A fogamzóképes nőket figyelmeztetni kell, hogy a TRUQAP-kezelés időtartama alatt ne essenek teherbe. Fogamzóképes nőknél a TRUQAP-kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni és a negatív eredményt ellenőrizni kell. A teszt ismételt elvégzése a kezelés során mérlegelendő.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a TRUQAP szedése során és a kezelés befejezését követően nők esetében legalább 4 hétig, férfiak esetében pedig legalább 16 hétig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni.

Terhesség

A TRUQAP terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reprodukcióra kifejtett toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Ezért a TRUQAP alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetén, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a kapivazertib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Anyatejjel táplált újszülött patkányokban kapivazertib-expozíciót mutattak ki, ami a kapivazertib anyatejbe történő kiválasztására utalhat. Az anyatejjel táplált gyermek esetében a kockázatot nem lehet kizárni (lásd 5.3 pont). A TRUQAP-kezelés időtartama alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

A termékenységre vonatkozóan nincsenek klinikai adatok. Állatkísérletekben, nőstényeknél nem figyeltek meg a szaporítószervekre gyakorolt káros hatást, viszont a termékenységre gyakorolt hatást patkányoknál nem vizsgálták. Az ivarérett hímeknél a kapivazertib heretoxicitást okozott és károsíthatja a termékenységet (lásd 5.3 pont).

Kérjük, olvassa el a fulvesztrant alkalmazási előírásának 4.6 pontját.

A TRUQAP kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel a kapivazertibbel történő kezelés során fáradtságról, szédülésről és ájulásról számoltak be (lásd 4.8 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása

A TRUQAP biztonságossági profiljának összefoglalása 355 beteg adatain alapul, akik TRUQAP-ot fulvesztranttal kombinációban kaptak a III. fázisú (CAPItello-291) vizsgálatban. A kapivazertib-expozíció medián időtartama a CAPItello-291 vizsgálatban 5,4 hónap volt, és a betegek 28,2%-ánál volt 12 hónap, vagy annál hosszabb időtartamú.

A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés (72,4%), a bőrkiütés (40,6%), a hányinger (34,6%), a fáradtság (32,1%), a hányás (21,4%), a hiperglykaemia (19,2%), a stomatitis (18,6%), a fejfájás (17,2%), a csökkent étvágy (16,9%) és a húgyúti fertőzés (16,6%) voltak.

A leggyakoribb 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások a bőrkiütés (12,4%), a hasmenés (10,4%), az anaemia (3,4%), a hypokalaemia (2,8%), a hyperglykaemia (2,5%) és a stomatitis (2,3%) voltak.

Súlyos mellékhatásokat a TRUQAP-ot fulvesztranttal kombinációban kapó betegek 9%-ánál tapasztaltak. A TRUQAP-ot fulvesztranttal kombinációban kapó betegek körében leggyakrabban jelentett mellékhatások a bőrkiütés (2,3%), a hasmenés (2,5%) és a hányás (1,1%) voltak.

Mellékhatások miatti dóziscsökkentést a betegek 18,9%-ánál jelentettek. A TRUQAP dóziscsökkentéséhez vezető leggyakoribb mellékhatások a hasmenés (8,7%) és a bőrkiütés (4,5%) voltak.

A kezelést a betegek 10,4%-ánál állították le a mellékhatások miatt. A kezelés leállításához vezető leggyakoribb mellékhatások a bőrkiütés (4,5%), a hasmenés (2,3%) és a hányás (2%) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatokban az ajánlott dózisszinten TRUQAP-ot fulvesztranttal kombinációban kapó betegek összevont adathalmazán alapuló mellékhatásokat a 8. táblázat sorolja fel.

A gyógyszermellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriái szerint kerülnek rendszerezésre. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a preferált kifejezések csökkenő gyakoriság, majd csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra. A mellékhatások előfordulási gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat A TRUQAP-pal kezelt betegeknél észlelt gyógyszermellékhatások

   MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriák	MedDRA-kifejezés	Bármilyen fokozatú (%)
   Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Húgyúti fertőzés1	Nagyon gyakori
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Anaemia	Nagyon gyakori
   Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység2	Gyakori
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hyperglykaemia3	Nagyon gyakori
   	Csökkent étvágy	Nagyon gyakori
   	Hypokalaemia4	Gyakori
   	Diabateses ketoacidosis5	Nem gyakori
   Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Nagyon gyakori
   	Dysgeusia	Gyakori
   	Szédülés	Gyakori
   	Ájulás	Gyakori
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasmenés2	Nagyon gyakori
   	Hányinger	Nagyon gyakori
   	Hányás	Nagyon gyakori
   	Stomatitis6	Nagyon gyakori
   	Dyspepsia	Gyakori
   	Szájszárazság	Gyakori
   	Hasi fájdalom	Gyakori
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrkiütés7	Nagyon gyakori
   	Pruritus	Nagyon gyakori
   	Száraz bőr	Gyakori
   	Erythema multiforme	Gyakori
   	Gyógyszer okozta bőrkiütés	Nem gyakori
   	Dermatitis	Nem gyakori
   	Generalizált exfoliatív dermatitis	Nem gyakori
   	Toxikus bőrkiütés	Nem gyakori

   MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriák	MedDRA-kifejezés	Bármilyen fokozatú (%)
   Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Akut vesekárosodás	Gyakori
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fáradtság8	Nagyon gyakori
   	Nyálkahártya-gyulladás	Gyakori
   	Láz9	Gyakori
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Emelkedett kreatininszint a vérben	Gyakori
   	Testtömegcsökkenés	Gyakori
   	Emelkedett glikálthemoglobin-szint	Gyakori

   1 Húgyúti fertőzés: beleértve a húgyúti fertőzést és a cystitist.

   2 Beleértve egyéb kapcsolódó kifejezéseket.

   3 Hyperglykaemia: beleértve az emelkedett glükózszintet a vérben, a diabetes mellitust, a hyperglykaemiát, a 2-es típusú diabetes mellitust.

   4 Hypokalaemia: beleértve a csökkent káliumszintet a vérben és a hypokalaemiát.

   5 Diabeteses ketoacidosis: beleértve a diabeteses ketoacidosist és a ketoacidosist.

   6 Stomatitis: beleértve az aphthosus fekélyt, a szájüreg kifekélyesedését és a stomatitist.

   7 Bőrkiütés: beleértve az erythemát, a bőrkiütést, az erythematosus bőrkiütést, a macularis bőrkiütést, a maculo-papulosus bőrkiütést, a papulosus bőrkiütést és a viszkető bőrkiütést.

   8 Fáradtság: beleértve az astheniát és a fáradtságot.

   9 Láz: beleértve az emelkedett testhőmérsékletet és a lázat.

   Kiválasztott mellékhatások leírása

   Hyperglykaemia

   Bármilyen fokozatú hyperglykaemia 68 (19,2%) betegnél, 3. vagy 4. fokozatú pedig 9 (2,5%) TRUQAP-ot kapó betegnél jelentkezett. Az első eseményig eltelt medián időtartam 16 nap volt (tartomány: 1-1221 nap). A vizsgálat során hyperglykaemia miatt 4 (1,1%) betegnél volt szükség dózismódosításra és 2 (0,6%) betegnél állították le a kezelést. A 68 hyperglykaemiás beteg közül 35 (51,5%) kapott antihyperglykaemiás kezelést (beleértve 17,6%-uk inzulint). Lásd 4.4 pont.

   Hasmenés

   Hasmenés 257 (72,4%) TRUQAP-ot kapó betegnél jelentkezett. 37 (10,4%) betegnél 3. vagy

   1. fokozatú hasmenés jelentkezett. Az első eseményig eltelt medián időtartam 8 nap volt (tartomány: 1-519 nap). A vizsgálat során hasmenés miatt 31 (8,7%) betegnél volt szükség dózismódosításra

      és 8(2,3%) betegnél állították le a kezelést. A 257 hasmenést tapasztaló beteg 59,5%-a (153/257) igényelt hasmenés elleni kezelést a tünetek enyhítésére.

      Bőrkiütés

      Bőrkiütés (beleértve az erythemát, bőrkiütést, erythematosus bőrkiütést, macularis bőrkiütést, maculo-papulosus bőrkiütést, papulosus bőrkiütést és viszkető bőrkiütést) 144 (40,6%) betegnél jelentkezett. Az első eseményig eltelt medián időtartam 12 nap volt (tartomány: 1-1529 nap). 44 (12,4%) kapivazertibet kapó betegnél volt megfigyelhető 3. és/vagy 4. fokozatú esemény. Erythema multiforme 6 (1,7%) betegnél jelentkezett, közülük 3 (0,8%) betegnél az előforduló legmagasabb,

      3. fokozatú eseményként jelentkezett. Generalizált exfoliatív dermatitis 2 (0,6%) betegnél jelentkezett, ezek az események 3. fokozatúak voltak. Bőrkiütés miatt 16 (4,5%) betegnél volt szükség dóziscsökkentésre és 16 (4,5%) betegnél állították le a kezelést.

      Feltételezett mellékhatások bejelentése

      A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A TRUQAP túladagolása esetén specifikus kezelés jelenleg nem áll rendelkezésre. A kapivazertib javasolt dózisnál magasabb dózisban történő adagolása növelheti a mellékhatások (beleérve a hasmenés) kialakulásának kockázatát. A kezelőorvosnak az általános szupportív intézkedéseket kell követnie és tüneti kezelést kell alkalmaznia.