VOLIBRIS 2,5 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - VOLIBRIS 2,5 MG
A Volibris a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) terápiájára javallott a WHO besorolás szerinti II. és
III. funkcionális osztályú (FO) felnőtt betegeknél, beleértve a kombinációs kezelés keretében történő alkalmazást is (lásd 5.1 pont). Hatékonynak bizonyult elsődleges (idiopathiás) PAH és kötőszöveti betegséggel összefüggésben kialakuló PAH esetén.
A Volibris a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) terápiájára javallott a WHO besorolás szerinti II. és
III. funkcionális csoportba tartozó (FO) gyermek- és serdülőkorú (8-tól 18 éves korig) betegeknél, beleértve a kombinációs kezelés keretében történő alkalmazást is (lásd 5.1 pont). Hatékonynak bizonyult IPAH (idiopathiás PAH), familiaris, korrigált congenitalis szívbetegséghez és kötőszöveti betegséghez társuló PAH esetében (lásd 5.1 pont).
A kezelést kizárólag a pulmonalis artériás hypertonia PAH kezelésében jártas orvos kezdeményezheti. Adagolás
Felnőttek
Ambrizentán monoterápia
A Volibris-t szájon át kell bevenni, kezdetben naponta egyszer, 5 mg-os adagban, ami később a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően napi 10 mg-ra emelhető.
Az ambrizentán és a tadalafil kombinált alkalmazása
Tadalafillal való kombináció alkalmazása esetén a Volibris adagját naponta egyszer 10 mg-ra kell emelni.
Az AMBITION vizsgálatban a betegek az első 8 héten át naponta 5 mg ambrizentánt kaptak, amelyet ezután a tolerálhatóságtól függően 10 mg-ra növeltek (lásd 5.1 pont). Amikor tadalafillal kombinálták, a betegek kezdetben napi 5 mg ambrizentánt és 20 mg tadalafilt kaptak. A tolerálhatóság függvényében a tadalafil adagját 4 hét után 40 mg-ra, míg az ambrizentán adagját 8 hét után 10 mg-ra emelték. A betegek több, mint 90%-ánál ez megvalósítható volt. Az adagok a tolerálhatóságtól függően csökkenthetők is.
Korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy az ambrizentán hirtelen leállítása nem jár a PAH rebound rosszabbodásával.
Az ambrizentán és a ciklosporin A kombinált alkalmazása
Felnőtteknél ciklosporin A-val történő együttadáskor az ambrizentán adagját napi egyszeri 5 mg-ra
kell korlátozni, és a beteget gondosan meg kell figyelni (lásd 4.5 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők 8-tól 18 éves korig
Ambrizentán monoterápia vagy egyéb PAH terápiával történő kombinált alkalmazás
A Volibrist szájon át kell bevenni az alábbi adagolási rend szerint:
| Testtömeg (kg) | Napi egyszeri kezdő dózis (mg) | További napi egyszeri dózis-titrálás (mg)a |
| ≥ 50 | 5 | 10 |
| ≥ 35 – < 50 | 5 | 7,5 |
| ≥ 20 – < 35 | 2,5 | 5 |
| a = a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően (lásd 5.1 pont) | ||
Az ambrizentán és a ciklpsporin A kombinált alkalmazása
Ciklosporin A-val történő együttadáskor az ≥ 50 kg testtömegű gyermekeknél az ambrizentán adagját napi egyszer 5 mg-ra, a ≥ 20 – < 50 kg testtömegű gyermekeknél pedig napi egyszer 2,5 mg-ra kell korlátozni. A betegeket szorosan monitorozni kell (lásd 4.5 és 5.2 pont).
Különleges betegcsoportok Idősek
65 év feletti betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Károsodott veseműködésű betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedőknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) az ambrizentánnal kapcsolatban korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Ebben a betegcsoportban a kezelést óvatosan kell kezdeni, és fokozott óvatosság szükséges, ha az ambrizentán adagját 10 mg-ra emelik.
Májkárosodás
Az ambrizentánt nem vizsgálták cirrhosissal járó vagy anélküli, májkárosodásban szenvedő betegeken. Mivel az ambrizentán főként glükuronidáció és oxidáció révén metabolizálódik, amit az epével való kiválasztódás követ, ezért a májkárosodás várhatóan növelheti az ambrizentán expozícióját (a Cmax- és AUC-értékeket). Ezért súlyos májkárosodásban szenvedőknél, vagy akiknél klinikailag jelentős mértékben emelkedtek a hepatikus aminotranszferáz-értékek (magasabbra, mint a normálérték felső határának háromszorosa {> 3 × ULN [Upper Limit of Normal]}), nem szabad az ambrizentán-kezelést elkezdeni (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Gyermekek
Az ambrizentán biztonságosságát és hatásosságát 8 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok (lásd 5.3 pontban a fiatal állatokra vonatkozó adatokat).
Az alkalmazás módja
A Volibris-t szájon át kell alkalmazni. A tablettát ajánlott egészben lenyelni, és étellel együtt vagy anélkül egyaránt bevehető. Az ajánlás szerint a tablettát nem szabad kettétörni, összetörni vagy szétrágni.
A készítmény hatóanyagával, szójával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
Terhesség (lásd 4.6 pont).
Fogamzóképes nők, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátlást (lásd 4.4 és 4.6 pont).
Szoptatás (lásd 4.6 pont).
Súlyos májkárosodás (cirrhosissal vagy anélkül) (lásd 4.2 pont).
Ha a hepatikus aminotranszferázok (glutamát-oxálacetát transzamináz [GOT vagy ASAT] és/vagy glutamát-piruvát transzamináz [GPT vagy ALAT]) kiindulási értéke > 3 × ULN (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Idiopathiás tüdőfibrosis (IPF) másodlagos pulmonalis hypertoniával vagy a nélkül (lásd 5.1 pont).
Az ambrizentánt nem vizsgálták elegendő számú betegen ahhoz, hogy megállapítsák az előny/kockázat arányt a WHO funkcionális besorolása szerinti I. osztályba tartozó PAH betegeknél.
Az ambrizentán-monoterápia hatásossága még nem bizonyított a WHO funkcionális besorolása szerinti IV. osztályba tartozó PAH betegeknél. Ha a beteg klinikai állapota romlik, fontolóra kell venni az áttérést a betegség súlyos stádiumában javallt kezelésre (pl. epoprosztenolra).
Májfunkció
A PAH-val májműködési zavarok társulnak. Autoimmun hepatitisnek megfelelő eseteket, beleértve a fennálló autoimmun hepatitis esetleges fellángolását, májkárosodást és a kezeléssel potenciálisan összefüggő májenzimszint-emelkedéseket figyeltek meg ambrizentán alkalmazása kapcsán (lásd 4.8 és 5.1 pont). Ezért a hepatikus aminotranszferázok (GPT és GOT)) szintjét vizsgálni kell az
ambrizentán-terápia megkezdése előtt, és nem szabad a kezelést elkezdeni, ha a GPT és/vagy GOT
kiindulási értéke >3 × ULN (lásd 4.3 pont).
A betegeknél rendszeresen figyelni kell a májkárosodásra utaló jeleket, valamint a GPT- és
GOT-értékek havi rendszerességű ellenőrzése javasolt. Ha tartósan megmagyarázhatatlan, klinikailag jelentős mértékű GPT- és/vagy GOT-emelkedés áll fenn, vagy ha a GPT- és/vagy GOT-emelkedéshez májkárosodás jelei vagy tünetei (pl. sárgaság) társulnak, az ambrizentán-kezelést le kell állítani.
Azoknál a betegeknél, akiknél nem észlelhetők a májkárosodás vagy sárgaság klinikai tünetei, a májenzim-eltérések rendeződését követően mérlegelhető az ambrizentán-kezelés ismételt elkezdése. Ajánlott hepatológus tanácsát kérni.
Hemoglobinkoncentráció
A hemoglobinkoncentráció és a hematokritérték csökkenése összefüggésbe hozható az endotelin-receptor antagonisták (ERA-k), ezen belül az ambrizentán-kezeléssel. A csökkenést a legtöbb esetben a kezelés első 4 hetében mutatták ki, és a hemoglobinszint általában ezt követően stabilizálódott. A hemoglobinkoncentráció kiindulási állapothoz képest megfigyelt átlagos csökkenése (0,9-1,2 g/dl) fennállt a pivotális III. fázisú kliniai vizsgálatok hosszú távú, nyílt elrendezésű kiterjesztéseinek keretében zajló, maximum 4 évig tartó ambrizentán-kezelés során. A forgalomba hozatalt követő időszakban vérsejt transzfúziót igénylő anaemia eseteket jelentettek (lásd 4.8 pont).
Az ambrizentán-terápia elkezdése nem javallott klinikailag jelentős anaemia esetén. Ajánlatos a hemoglobin- és/vagy a hematokritértékek mérése az ambrizentán-kezelés során, pl. az első és a harmadik hónap végén, majd azt követően rendszeres időközönként, a klinikai gyakorlatnak megfelelő gyakorisággal. Ha klinikailag jelentős hemoglobin- vagy hematokritcsökkenés következik be, és egyéb okokat kizártak, fontolóra kell venni az adag csökkentését vagy a kezelés félbeszakítását. Az ambrizentán és a tadalafil kombinált alkalmazása esetén megnőtt az anaemia előfordulási gyakorisága (15%-os nemkívánatos esemény gyakoriság) ahhoz képest, mint amikor az ambrizentánt és a tadalafilt monoterápiában adták (7% az ambrizentán és 11% a tadalafil esetében).
Folyadékretenció
Perifériás oedemát észleltek ERA-kal, köztük ambrizentánnal kapcsolatban. Az ambrizentánnal végzett klinikai vizsgálatokban a perifériás oedema legtöbb esetben enyhe vagy közepesen súlyos volt, azonban előfordulása gyakoribb lehet és súlyosabb a 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében.
Perifériás oedemát rövid időtartamú klinikai vizsgálatokban gyakrabban jelentettek 10 mg
ambrizentán alkalmazása esetén (lásd 4.8 pont).
Forgalomba hozatal utáni bejelentések érkeztek az ambrizentán-kezelés megkezdése után heteken belül kialakuló folyadékretencióról, ami néhány esetben diuretikus kezelést vagy hospitalizációt igényelt a folyadékháztartás rendezése érdekében, vagy dekompenzált szívelégtelenség miatt. Ha a beteg szervezetében már eleve túl sok a folyadék, ezt még az ambrizentán-terápia megkezdése előtt, a klinikai állapotnak megfelelően kezelni kell.
Ha súlygyarapodással járó vagy anélküli, klinikailag jelentős folyadékretenció alakul ki, az ok, például
az ambrizentán vagy a meglévő szívelégtelenség, valamint a specifikus terápia vagy az
ambrizentán-kezelés leállítása esetleges szükségességének megállapítása érdekében további vizsgálatokat kell végezni. Az ambrizentán és a tadalafil kombinált alkalmazása esetén megemelkedett
a perifériás oedema előfordulási gyakorisága (45%-os nemkívánatos esemény gyakoriság) ahhoz képest, mint amikor az ambrizentánt és a tadalafilt monoterápiában adták (38% az ambrizentán és 28% a tadalafil esetében). A perifériás oedema előfordulása a kezelés megkezdésének első hónapjában volt a legmagasabb.
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes nőknél tilos Volibris-kezelést kezdeni, kivéve, ha a kezelés előtt végzett terhességi teszt eredménye negatív, és megbízható fogamzásgátlást alkalmaznak. Ha bármilyen kétség merül fel azzal kapcsolatban, hogy az adott betegnek milyen fogamzásgátlás javasolható, ajánlatos egy nőgyógyász véleményét kikérni. Az ambrizentán-kezelés alatt ajánlatos havonta elvégezni a terhességi tesztet (lásd 4.3 és 4.6 pont).
Pulmonalis veno-occlusiv betegség
Vazodilatátor gyógyszerek, pl. ERA-k alkalmazása kapcsán pulmonalis oedemáról számoltak be, amikor ezeket a szereket pulmonalis veno-occlusiv betegségben szenvedő betegeknél alkalmazták. Következésképpen, ha a PAH-ban szenvedő betegeknél az ambrizentán-kezelés során akut pulmonalis oedema alakul ki, gondolni kell a pulmonalis veno-occlusiv betegség lehetőségére.
Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel
Az ambrizentán-kezelés alatt álló betegeket a rifampicin-kezelés elindításakor szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.5 és 5.2 pont).
Segédanyagok
Volibris 2,5 mg, 5 mg és 10 mg filmtabletta
Laktóz
A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes
laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malapszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Lecitin (szója)
A készítmény szójából származó lecitint tartalmaz. Ha a beteg túlérzékeny a szójára, az ambrizentán nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz
gyakorlatilag „nátriummentes”.
Volibris 5 mg és 10 mg filmtabletta
Alluravörös AC alumínium lakk
A Volibris 5 mg és 10 mg tabletta egy azofestéket, alluravörös AC (E129) alumínium lakkot tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat.
In vitro és in vivo nem-klinikai vizsgálatokban az ambrizentán klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja és nem indukálja az I. vagy II. típusú gyógyszer-metabolizáló enzimeket, ami arra utal, hogy kevés a lehetősége annak, hogy az ambrizentán megváltoztassa az ezeken az utakon metabolizálódó gyógyszerek profilját.
Egészséges önkénteseken vizsgálták az ambrizentán CYP3A4-induktor potenciálját, és azt találták,
hogy az ambrizentánnak nincs induktor hatása a CYP3A4 izoenzimre.
Ciklosporin A
Az ambrizentán és a ciklosporin A dinamikus egyensúlyi állapotban történő együttadása esetében egészséges önkéntesekben kétszeresére nőtt az ambrizentán expozíciója. Ennek az lehet az oka, hogy a ciklosporin A gátolja az ambrizentán farmakokinetikájában résztvevő transzportereket és metabolizáló enzimeket. Ezért ciklosporin A-val történő együttadáskor felnőtteknél és ≥ 50 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél az ambrizentán adagja nem lehet több naponta egyszer 5 mg-nál, ≥ 20 –
<50 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél pedig naponta egyszer 2,5 mg-nál (lásd 4.2 pont). A többszöri ambrizentán adagoknak nem volt hatásuk a ciklosporin A expozíciójára, és nem indokolt a ciklosporin A adagjának a módosítása.
Rifampicin
Rifampicin (amely az OATP [szerves anion transzporter polipeptid] inhibitora, a CYP3A és a 2C19 erős induktora, a P-gp és az uridin-difoszfo-glukuronozil-transzferázok [UGT-k] induktora) egyidejű alkalmazása az ambrizentán expozíció átmeneti (kb. kétszeres) emelkedését okozta egészséges önkénteseknél, a kezdő adagokat követően. Azonban a 8. napra a rifampicin steady state alkalmazásának nem volt klinikailag releváns hatása az ambrizentán expozícióra. Az ambrizentán kezelés alatt álló betegeket a rifampicin kezelés elindításakor szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Foszfodiészteráz-inhibitorok
Egészséges önkénteseknél az ambrizentán együttadása foszfodiészteráz-inhibitorral, akár szildenafillal vagy tadalafillal (mindkettő a CYP3A4 szubsztrátja) nem változtatta meg jelentősen sem a foszfodiészteráz-inhibitor, sem az ambrizentán farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).
Egyéb célzott PAH-kezelések
A PAH-kezelésére szolgáló egyéb szerekkel (pl. prosztanoidokkal és szolubilis guanil-cikláz stimulátorokkal) történő együttadásakor az ambrizentán hatásosságát és biztonságosságát célzottan nem vizsgálták a PAH-ban szenvedő betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban (lásd 5.1 pont). Az ismert biotranszformációs adatok alapján az ambrizentán és a szolubilis guanil-cikláz stimulátorok, illetve a prosztanoidok között nem várhatóak specifikus gyógyszerkölcsönhatások (lásd 5.2 pont).
Azonban ezekkel a gyógyszerekkel nem végeztek specifikus gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat. Együttes alkalmazásukkor ezért óvatosság szükséges.
Orális fogamzásgátlók
Egy egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a dinamikus egyensúlyi állapotban naponta egyszer adagolt 10 mg ambrizentán nem volt jelentős hatással egy kombinált orális fogamzásgátló etinilösztradiol és noretiszteron komponensének farmakokinetikájára (lásd 5.2 pont). Ezen farmakokinetikai vizsgálat alapján nem várható, hogy az ambrizentán jelentősen befolyásolja az ösztrogén- vagy progesztogén alapú fogamzásgátlók hatását.
Warfarin
Az ambrizentán nem befolyásolta a warfarin steady state farmakokinetikáját és antikoaguláns aktivitását egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban (lásd 5.2 pont). A warfarinnak sem volt klinikailag jelentős hatása az ambrizentán farmakokinetikájára. Emellett betegeknél az ambrizentán összességében nem befolyásolta sem a warfarin típusú antikoagulánsok heti dózisát, sem a protrombinidőt (PT) vagy a nemzetközi normalizált hányadost (INR).
Ketokonazol
A ketokonazol (a CYP3A4 erős inhibitora) dinamikus egyensúlyi állapotban történő adagolása nem eredményezte az ambrizentán expozíció klinikailag jelentős emelkedését (lásd 5.2 pont).
Az ambrizentán hatása a xenobiotikus transzporterekre
In vitro, klinikailag releváns koncentrációkban az ambrizentán nem fejt ki gátló hatást a humán transzporterekre, beleértve a P-glikoproteint (Pgp), az emlőrák rezisztencia proteint (BCRP), a
multi-drug rezisztencia protein 2-t (MRP2), az epesó („bile salt”) exporter pumpát (BSEP), a szerves anion transzportáló polipeptideket (OATP1B1 és OATP1B3), valamint a nátriumfüggő taurokolát kotranszporter polipeptidet (NTCP).
Az ambrizentán a Pgp által mediált kiáramlás szubsztrátja.
Patkány hepatocitákon végzett in vitro vizsgálatok is azt igazolták, hogy az ambrizentán nem indukálta
a Pgp-, a BSEP- , vagy az MRP2 protein expressziót.
Egészséges önkéntesekben az ambrizentán steady state alkalmazása nem volt klinikailag jelentős hatással az egyetlen dózisban alkalmazott Pgp-szubsztrát digoxin farmakokinetikájára (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzóképes nők
Nem indítható ambrizentán-kezelés fogamzóképes nőknél, csak abban az esetben, ha a kezelés kezdete előtt végzett terhességi teszt negatív eredményt adott és megbízható fogamzásgátló módszer kerül alkalmazásra. Az ambrizentán-kezelés során havonta terhességi teszt ajánlott.
Terhesség
Az ambrizentán a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Állatkísérletekben az ambrizentán teratogénnek bizonyult. Humán tapasztalatok nem állnak rendelkezésre.
Az ambrizentán-kezelésben részesülő nőket tájékoztatni kell a magzati károsodás kockázatáról, és ha a terhesség mégis bekövetkezne, alternatív terápiára kell áttérni (lásd 4.3, 4.4 és 5.3 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy az ambrizentán kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Az ambrizentán anyatejbe történő kiválasztódását állatokon nem vizsgálták. Ezért az ambrizentánt szedő betegek esetében a szoptatás ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Férfi fertilitás
Hím állatokban az ERA-k, köztük az ambrizentán tartós adagolása testicularis tubularis atrophia kialakulásával járt (lásd 5.3 pont). Bár az ARIES-E vizsgálatban nem találtak egyértelmű bizonyítékot a hosszú időtartamú ambrizentán-expozíció spermiumszámra gyakorolt káros hatásáról, az ambrizentán krónikus alkalmazását összefüggésbe hozták a spermatogenezis markereinek változásaival. Megfigyelték a plazma inhibin-B-koncentráció csökkenését és a plazma
FSH-koncentráció emelkedését. A hatóanyag férfi fertilitásra gyakorolt hatása nem ismeretes, de a spermatogenezis károsodása nem zárható ki. Klinikai vizsgálatokban az ambrizentán tartós adagolásával kapcsolatosan nem változott a plazma tesztoszteronszintje.
Az ambrizentán kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegnek helyzetmegítélést, motoros és kognitív képességeket igénylő feladatok megoldására irányuló képességének megítélése esetén figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát és az ambrizentán mellékhatás profilját (pl. vérnyomáscsökkenés, szédülés, asthenia, fáradtság) (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét a gépjárművezetés, illetve a gépek kezelésének megkezdése előtt fel kell hívni arra, hogy milyen befolyást gyakorolhat rájuk az ambrizentán.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az ambrizentánnal kapcsolatban megfigyelt leggyakoribb mellékhatások közé a perifériás ödéma (37%), és a fejfájás (28%) tartozott. Nagyobb adag (10 mg) esetén magasabb volt ezen mellékhatások incidenciája és a perifériás oedema rövid időtartamú vizsgálatokban 65 évesnél idősebb betegeknél tendenciózusan súlyosabb volt (lásd 4.4 pont).
Az ambrizentán alkalmazásához kapcsolódó súlyos mellékhatások közé tartozik az anaemia (csökkent hemoglobinkoncentráció, csökkent hematokritérték) és a hepatotoxicitás.
Az endotelinreceptor-antagonistákkal (ERA-k) – ideértve az ambrizentánt is – történő kezeléshez a hemoglobinkoncentráció és a hematokritérték csökkenése (10%) társult. A csökkenést a legtöbb esetben a kezelés első 4 hetében figyelték meg, és a hemoglobinszint általában ezt követően stabilizálódott (lásd 4.4 pont).
Az ambrizentán-kezelés során májenzimszint-emelkedéseket (2%), májkárosodást és autoimmun hepatitist (beleértve a fennálló autoimmun hepatitis fellángolását) figyeltek meg (lásd 4.4 és 5.1 pont).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A dózisfüggő mellékhatások esetében a gyakorisági kategória az ambrizentán magasabb adagjára vonatkozik. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Szervrendszeri kategória | Gyakoriság | Mellékhatás(ok) |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Anaemia (csökkent hemoglobinkoncentráció, csökkent hematokritérték)1 |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | Túlérzékenységi reakciók (pl. angiooedema,bőrkiütés, pruritus) |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Fejfájás (beleértve a sinus eredetű fejfájást, migrént)2,szédülés |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Gyakori | Homályos látás, látáskárosodás |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Gyakori | Tinnitus3 |
| Nem gyakori | Hirtelen hallásvesztés 3 | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Nagyon gyakori | Palpitatio |
| Gyakori | Szívelégtelenség 4 | |
| Érbetegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Bőrpír5 |
| Gyakori | Hypotensio,ájulás | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Dyspnoe6,Felső légúti (pl. nasalis, sinus) nyálkahártya-duzzanat7,nasopharyngitis7 |
| Gyakori | Orrvérzés, rhinitis7, sinusitis7 | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Émelygés, hasmenés, hányás |
| Gyakori | Hasi fájdalom, székrekedés | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Gyakori | Emelkedett hepaticus transzaminázszintek |
| Nem gyakori | Májkárosodás (lásd 4.4 pont), autoimmun hepatitis (lásd 4.4 pont) | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Gyakori | Bőrkiütés8 |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nagyon gyakori | Perifériás oedema, folyadékretenció,mellkasi fájdalom/diszkomfortérzés 5,fáradtság |
| Gyakori | Asthenia |
1 Lásd a „Kiválasztott mellékhatások ismertetése” részt.
2 A fejfájás gyakorisága nagyobb volt 10 mg ambrizentán alkalmazása esetén.
3 Az eseteket ambrizentán és tadalafil kombinációval végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok során figyelték meg.
4 A jelentett szívelégtelenség esetek többségéhez folyadékretenció is társult.
5 Ezeket a gyakoriságokat az ambrizentán plusz tadalafil kombinációval végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok során figyelték meg. Ambrizentán-monoterápia során alacsonyabb incidenciát figyeltek meg.
6 Tisztázatlan etiológiájú, romló dyspnoe eseteket jelentettek röviddel az ambrizentán-kezelés megkezdését követően.
7 Az orrdugulás előfordulási gyakorisága dózisfüggőnek bizonyult az ambrizentán-kezelés során.
8 A bőrkiütés magában foglalja az erythemás bőrkiütést, a generalizált bőrkiütést, valamint a papulás és a viszkető bőrkiütést is.
Kiválasztott mellékhatások ismertetése
Csökkent hemoglobinszint
A forgalomba hozatalt követő időszakban vérsejt transzfúziót igénylő anaemia eseteket jelentettek (lásd 4.4 pont). A csökkent hemoglobinszint (anaemia) előfordulási gyakorisága magasabb volt 10 mg ambrizentán alkalmazása esetén. A 12 hetes, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatokban az ambrizentán-csoportba tartozó betegeknél csökkent az átlagos hemoglobinkoncentráció, amit már a kezelés 4. hetében kimutattak (0,83 g/dl-es csökkenés); a következő 8 hét során a kiindulási értéktől való átlagos eltérések stabilizálódása volt látható. Az ambrizentánnal kezeltek csoportjából összesen 17 betegnél (6,5%) észlelték a hemoglobinszint kiindulási értékhez viszonyított ≥ 15%-os, a normálérték alsó határa alá eső csökkenését.
Gyermekek és serdülők
Az ambrizentán biztonságosságát gyermekek és serdülők körében egy 24 hetes, nyílt, IIb fázisú vizsgálatban értékelték 41, 8 és 18 éves kor közötti, PAH-beteg bevonásával. A betegeket napi egyszeri 2,5 mg vagy 5 mg (alacsony dózisú csoport) ambrizentánnal, vagy napi egyszeri 2,5 mg vagy 5 mg ambrizentánnal, amit a testtömeg alapján 5 mg-ra, 7,5 mg-ra vagy 10 mg-ra titráltak (magas dózisú csoport) kezelték monoterápiában, vagy más PAH-gyógyszerrel kombinációban. A biztonságosságot tovább értékelték egy hosszú távra kiterjesztett vizsgálatban a 41 beteg közül
38 betegnél. A megfigyelt mellékhatások közül, melyeket az ambrizentán-kezeléssel összefüggésbe hozhatónak értékeltek, a fejfájás (15%, 6/41 beteg a IIb fázisú nyílt vizsgálat 24 hete során és 8%, 3/38 beteg a hosszú távra kiterjesztett vizsgálatban) és az orrdugulás (7%, 3/41 beteg a IIb fázisú nyílt vizsgálat 24 hete során) fordult elő leggyakrabban, ami összhangban volt a felnőttekkel folytatott, kontrollos vizsgálatokban megfigyeltekkel.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Egészséges önkéntesnél 50 és 100 mg-os egyszeri adagok (a legnagyobb ajánlott adag 5-10-szerese) alkalmazása kapcsán fejfájás, kipirulás, szédülés, hányinger és orrdugulás jelentkezett.
Hatásmechanizmusa révén az ambrizentán túladagolása potenciálisan hypotoniához vezethet (lásd 5.3 pont). Kifejezett hypotonia esetén tényleges cardiovascularis szupportív kezelés válhat szükségessé. Specifikus antidotum nem áll rendelkezésre.
Farmakológiai tulajdonságok - VOLIBRIS 2,5 MG
Farmakoterápiás csoport: Antihipertenzívumok, egyéb antihipertenzívumok, ATC kód: C02KX02 Hatásmechanizmus
Az ambrizentán orálisan aktív, a propánsav osztályba tartozó, endotelin A (ETA) receptor-szelektív ERA. Az endotelin jelentős szerepet játszik a PAH patofiziológiájában.
Az ambrizentán egy ETA-antagonista (megközelítőleg 4000-szer szelektívebb az ETA-ra, mint az
ETB-re). Az ambrizentán blokkolja az ETA receptor altípust, ami főként a vascularis símaizomsejteken és a cardialis myocytákon található. Ez kivédi az endotelin által mediált second messenger rendszer aktivációját, amely a vasoconstrictio kiváltásáért és a símaizomsejtek proliferációjáért felelős. Az ambrizentánnak az ETB receptorhoz viszonyított ETA szelektivitása várhatóan azt eredményezi, hogy érintetlenül marad az ETB receptor által mediált vazodilatátor hatású nitrogén-monoxid és prosztaciklin termelődés.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Két randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos, III. fázisú pivotális klinikai vizsgálatot végeztek (ARIES-1 és -2). Az ARIES-1 vizsgálatba 201 beteget vontak be, és az 5 mg-os és a
10 mg-os ambrizentánt hasonlították össze a placebóval. Az ARIES-2 vizsgálatba 192 beteget vontak be, és a 2,5 mg-os és az 5 mg-os ambrizentánt hasonlították össze placebóval. A betegek az ambrizentánt mindkét vizsgálatban olyan szupportív/háttér gyógyszerek mellett kapták, amelyben a következő gyógyszerek kombinációja szerepelhetett: digoxin, antikoagulánsok, diuretikumok, oxigén
és vazodilatátorok (kalcium-csatorna blokkolók, ACE-gátlók). A vizsgálatba bevont betegek IPAH-ban vagy kötőszöveti betegséggel társult PAH-ban (PAH-CTD-ben) szenvedtek. A betegek többsége a WHO funkcionális besorolása szerinti II. (38,4%), illetve III. osztály (55,0%) tüneteit mutatta. Azokat a betegeket, akiknek korábban meglévő májbetegségük volt (cirrhosis vagy
klinikalilag jelentős mértékben emelkedett aminotranszferázok), valamint a célzott PAH-terápiát (pl. prosztanoidokat) kapó betegeket kizárták a vizsgálatból. A hemodinamikai jellemzőket ezekben a vizsgálatokban nem értékelték.
A III. fázisú vizsgálatokra meghatározott elsődleges végpont a fizikai terhelhetőség javulása volt, amit a 6 perces járástávolság (6 Minute Walk Distance, 6MWD) kiindulási értékhez viszonyított változásával mértek a 12. héten. Az ambrizentán-kezelés mindkét vizsgálatban, valamennyi ambrizentán adag esetén, a 6MWD szignifikáns javulását eredményezte.
Az ARIES-1 és ARIES-2 vizsgálatban a 12. héten az átlagos 6MWD placebokorrigált javulása az 5 mg-mal kezelt csoportban 30,6 m (95%-os CI: 2,9 – 58,3; p = 0,008), illetve 59,4 m (95%-os CI: 29,6 – 89,3; p < 0,001) volt. Az ARIES-1 vizsgálatban a 12. héten az átlagos 6MWD placebóval korrigált javulása az 10 mg-mal kezelt csoportban 51,4m (95%-os CI: 26,6 – 76,2; p < 0,001) volt.
A III. fázisú (ARIES-C) vizsgálatra vonatkozóan előre meghatározott szempontok szerinti kombinált elemzést végeztek. A placebóval korrigált átlagos 6MWD javulása az 5 mg-os csoportban 44,6 m (95%-os CI: 24,3 – 64,9 m; p < 0,001), a 10 mg-os csoportban 52,5 m (95%-os CI: 28,8 – 76,2 m;
p < 0,001) volt.
Az ARIES-2 vizsgálatban az ambrizentán (a kombinált dózisú csoportban) a placebóhoz képest szignifikánsan megnyújtotta a PAH klinikai rosszabbodásáig eltelt időt (p < 0,001), a relatív hazárd 80%-kal csökkent (95%-os CI: 47% – 92%). A következőkre terjedt ki a vizsgálat: halálozás,
tüdő-transzplantáció, PAH miatti hospitalizáció, pitvari septostomia, egyéb PAH gyógyszerek adása és a korai kimaradás kritériumai. A kombinált dózisú csoportban az SF-36 Health Survey fizikális funkció skálájában statisztikailag szignifikáns emelkedést tapasztaltak (3,41 ± 6,96), a placebóhoz képest (-0,20 ± 8,14, p = 0,005). Az ambrizentán-kezelés eredményeképpen a Borg Dyspnoea Index (BDI) statisztikailag szignifikáns mértékben javult (placebóval korrigált BDI-nél -1,1 [95%-os CI: -1,8 – -0,4; p = 0,019; kombinált dózisú csoport]).
Hosszú távú adatok
Az ARIES-1 és -2 vizsgálatba bevont betegek alkalmasak voltak egy hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses klinikai vizsgálatba, az ARIES-E-be történő beválasztásra (n = 383). Az összesített átlagos expozíció 145 ± 80 hét, míg a maximális expozíció kb. 295 hét volt. E vizsgálat fő elsődleges végpontjai a hosszú időtartamú ambrizentán-expozíciójához társuló mellékhatások incidenciája és súlyossága (beleértve a szérum májfunkciós vizsgálati eredményeket is) voltak. A hosszú időtartamú ambrizentán-expozícióhoz társuló, megfigyelt mellékhatások általában megegyeztek a 12 hetes placebokontrollos vizsgálatokban megfigyeltekkel.
Az ambrizentánt kapó betegek (kombinált ambrizentán dózis csoport) túlélésének megfigyelt valószínűsége az 1. évnél 93%, a 2. évnél 85%, míg a 3. évnél 79% volt.
Egy nyílt klinikai vizsgálatban (AMB222) 36, ambrizentánnal kezelt betegen azt vizsgálták, hogy milyen gyakorisággal fordulnak elő emelkedett szérum aminotranszferáz-koncentrációk olyan betegeknél, akiknél korábban félbeszakítottak egy másik ERA-kezelést kóros
aminotranszferáz-értékek miatt. Az átlagosan 53 hetes ambrizentán-kezelés alatt a vizsgálatba bevont betegek közül senkinél sem mértek bizonyítottan > 3 × ULN szérum ALT aktivitást, ami a kezelés végleges megszakítását vonná maga után. A betegek 50%-ánál emelték ezen időszakban az ambrizentán dózisát 5 mg-ról 10 mg-ra.
Valamennyi II. és III. fázisú vizsgálatban (beleértve a vizsgálatok nyílt kiterjesztését is) a 79,5 hetes átlagos expozíciós idő alatt a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó (> 3 × ULN) szérum aminotranszferáz eltérések kumulatív incidenciája 17 volt a 483 vizsgálati személynél. Ez 100 ambrizentán expozíciós betegévenként 2,3 esemény gyakoriságot jelent. Az ARIES E nyílt
elrendezésű, hosszú távú, kiterjesztéses vizsgálatban a normálérték felső határát több, mint háromszoros mértékben meghaladó szérum aminotranszferáz-szint emelkedés kialakulásának 2 éves kockázata az ambrizentánnal kezelt betegeknél 3,9% volt.
Egyéb klinikai információ
Egy II. fázisú vizsgálatban (AMB220) a PAH-ban szenvedő betegeknél (n = 29) 12 hetes kezelés után a hemodinamikai paraméterek javulása volt megfigyelhető. Az ambrizentán-kezelés eredményeként az átlagos szív-index növekedett, az átlagos pulmonális artériás nyomás csökkent, és az átlagos pulmonális vascularis rezisztencia csökkent.
Az ambrizentán kezelés során a szisztolés és a diasztolés vérnyomásérték csökkenését jelentették. Tizenkét hetes időtartamú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a kiindulási állapottól a kezelés végéig a szisztolés vérnyomásérték átlagos csökkenése 3 Hgmm, a diasztolés vérnyomásérték átlagos csökkenése pedig 4,2 Hgmm volt. A hosszú távú, nyílt elrendezésű ARIES-E vizsgálatban a szisztolés és a diasztolés vérnyomásértékek átlagos csökkenése a maximum 4 évig tartó ambrizentán-kezelés során megmaradt.
Egy egészséges önkénteseken végzett kölcsönhatás vizsgálatban nem tapasztaltak kilinikai jelentőséggel bíró változásokat az ambrizentán vagy a szildenafil farmakokinetikájában, és a kombináció jól tolerálhatónak bizonyult. Az ARIES-E vizsgálatban az ambrizentánt és szildenafilt egyidejűleg kapó betegek száma 22 (5,7%), az AMB222 vizsgálatban pedig 17 (47%) volt. Nem állapítottak meg további biztonságossági problémát ezeknél a betegeknél.
A tadalafillal való kombináció klinikai hatásossága
Egy multicentrikus, kettős vak, aktív komparátoros, eseményalapú, III. fázisú eredményességi vizsgálatot (AMB112565/AMBITION) végeztek az ambrizentán és a tadalafil kezdetektől való kombinációjának, illetve mind az ambrizentán és a tadalafil monoterápiában való alkalmazásának összehasonlító értékelésére 500, korábban kezelésben még nem részesült PAH beteg részvételével, akiket 2:1:1 arányban randomizáltak a kezelési csoportok megadott sorrendjében. Egyetlen betegnek sem adtak csak placebót. A primer analízist a kombinációs csoport és a monoterápiás csoportok összesítése között végezték el. Szupportív összehasonlító elemzést szintén végeztek a kombinációs kezelést kapó csoport, illetve az egyes monoterápiás csoportok között. A jelentős mértékű anaemiában, folyadékretencióban vagy ritka retinabetegségekben szenvedőket a vizsgálói kritériumoknak megfelelően kizárták. Szintén kizárásra kerültek a kiindulási időpontban a normálérték felső határánál kétszer magasabb GPT- és GOT-szinttel rendelkező betegek.
A kiindulási időpontban a betegek 96%-a korábban semmilyen PAH-specifikus kezelést sem kapott, és a diagnózistól a vizsgálatba való belépésig terjedő medián időtartam 22 nap volt. A betegek a kezelést 5 mg ambrizentánnal és 20 mg tadalafillal kezdték, majd a 4. héten a tadalafil adagját
40 mg-ra, és a 8. héten az ambrizentán adagját 10 mg-ra emelték, amennyiben nem jelentkeztek tolerálhatósági problémák. A kombinált kezelés kettős vak medián időtartama több mint 1,5 év volt.
Az elsődleges végpont az az időpont volt, amikor először jelentkezett klinikai sikertelenséget jelző esemény, amelynek meghatározása az alábbi:
-
halál, vagy
-
a romló PAH miatti hospitalizáció,
-
a betegség progressziója,
-
hosszú távon nem kielégítő klinikai válasz.
Az összes beteg átlagéletkora 54 év volt (SD 15; tartomány: 18–75 év). A WHO FO a kiindulási időpontban II (31%), illetve III (69%) volt. A vizsgálati populációban a leggyakoribb etiológia (56%) az idiopathiás vagy örökletes PAH volt, amelyet a kötőszöveti rendellenességek miatti PAH (37%), a gyógyszerek, illetve toxinok miatti PAH (3%), a korrigált, egyszerű, veleszületett szívbetegség (2%) és a HIV miatti PAH (2%) követett. A WHO II., illetve III. FO-ba tartozó betegeknél a 6MWD kiindulási átlagértéke 353 m volt.
A terápiás eredményeket értékelő végpontok
A kombinációs kezelés a végső értékelő kontrollvizsgálatig az összesített monoterápiás csoporthoz viszonyítva az összetett klinikai sikertelenséget értékelő végpont 50%-os kockázatcsökkenését eredményezte (relatív hazárd [HR] 0,502; 95%-os CI: 0,348 – 0,724; p = 0,0002) [1. ábra és
1. táblázat]. A kezelés hatását a hospitalizációk kombinációs terápia alatti 63%-os csökkenése határozta meg, amely korán alakult ki, és azt követően fennmaradt. A kombinációs terápia elsődleges végpontban mutatott hatásossága konzisztens volt az egyes monoterápiákkal való összehasonlítás, továbbá az életkori, etnikai, földrajzi és etiológiai alcsoportok (IPAH /hPAH és PAH-CTD) esetében is. A hatás mind a II., mind a III. FO-ba sorolt betegek esetében szignifikáns volt.
-
ábra A klinikai sikertelenségig eltelt időtartam
-
táblázat
Ambrizentán + tadalafil(N = 253) Monoterápiák, összesített (N = 247) Ambrizentán monoterápia (N = 126) Tadalafil monoterápia (N = 121) Az első klinikai sikertelenséget jelző eseményig (megítélt) eltelt időtartam Klinikai sikertelenség, száma (%) 46 (18) 77 (31) 43 (34) 34 (28) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,502(0,348, 0,724) 0,477(0,314, 0,723) 0,528(0,338, 0,827) p-érték, Lograng próba 0,0002 0,0004 0,0045 Az első klinikai sikertelenséget jelző esemény összetevője (megítélt) Halálozás (össz) 9 (4%) 8 (3%) 2 (2%) 6 (5%) Súlyosbodó PAH miatti hospitalizáció 10 (4%) 30 (12%) 18 (14%) 12 (10%) A betegség progressziója 10 (4%) 16 (6%) 12 (10%) 4 (3%) Hosszú távon nem kielégítő klinikai válasz 17 (7%) 23 (9%) 11 (9%) 12 (10%) Súlyosbodó PAH miatti első hospitalizációig eltelt időtartam (megítélt) Első hospitalizáció, db. (%) 19 (8%) 44 (18%) 27 (21%) 17 (14%) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,372 0,323 0,442 p-érték, Lograng próba 0,0002 < 0,0001 0,0124 Másodlagos végpontok
A vizsgált másodlagos végpontok:
-
táblázat
| Másodlagos végpontok(változások a kiindulási időponttól a 24. hétig) | Ambrizentán+ tadalafil | Monoterápiák, összesített | Különbség éskonfidencia intervallum | p-érték |
| NT-proBNP (%-oscsökkenés) | -67,2 | -50,4 | % különbség-33,8; 95%-osCI: -44,8, -20,7 | p < 0,0001 |
| A 24. héten kielégítő klinikai választ elérő betegek %-os aránya | 39 | 29 | Esélyhányados1,56;95%-os CI:1,05, 2,32 | p = 0,026 |
| 6MWD (m, medián változás) | 49,0 | 23,8 | 22,75 m;95%-os CI:12,00, 33,50 | p < 0,0001 |
Idiopathiás tüdőfibrosis
492, idiopathiás tüdőfibrosisos (IPF-ben) beteggel (ambrizentán-csoport: N = 329; placebo-csoport: N = 163) egy vizsgálatot (ARTEMIS-IPF vizsgálat) végeztek, amelyben a betegek 11%-a szenvedett másodlagos pulmonalis hypertoniában (WHO 3. csoport), azonban azt idő előtt leállították, amikor
megállapították, hogy nem teljesíthető az elsődleges hatásossági végpont. Kilencven esetben (27%) az IPF progresszióját (benne légzőszervi okokból történt hospitalizációkkal) vagy halálozást figyeltek meg az ambrizentán-csoportban, szemben a placebo-csoportban észlelt 28 eseménnyel (17%). Ezért az ambrizentán alkalmazása másodlagos pulmonalis hypertoniával társult vagy azzal nem társult IPF-ben szenvedő betegeknél ellenjavallott (lásd 4.3 pont).
Gyermekek és serdülők
AMB112529 vizsgálat
A napi egyszer alkalmazott ambrizentán biztonságosságát és tolerálhatóságát egy nyílt, nem kontrolos, 24 hetes, vizsgálatban 41, 8 és 18 éves kor közötti (median: 13 év), PAH-ban szenvedő gyermek és serdülő bevonásával értékelték. A PAH etiológiája a következő volt: idiopathiás (n = 26; 63%), műtéti korrekció után is perzisztáló, veleszületett PAH (n = 11; 27%), másodlagos, kötőszöveti betegséggel összefüggésben kialakult (n = 1; 2%) vagy örökletes (n = 3; 7.3%). A 11 veleszületett szívbetegségben szenvedő alany közül 9-nek kamrai szeptumdefektusa, 2-nek pitvari szeptumdefektusa, 1-nek ductus arteriosus persistense volt. A vizsgálati kezelés megkezdésekor a betegek a WHO-besorolása szerinti
II. (n = 32; 78%) vagy III. (n = 9; 22%) funkcionális osztályba tartoztak. A vizsgálatba történő belépéskor a betegeket PAH-gyógyszerrel kezelték (leggyakrabban PDE5-gátló monoterápia [n = 18; 44%], PDE5-gátló plusz prosztanoid kombináció [n = 8; 20%], vagy prosztanoid monoterápia [n = 1; 2%]), és ezt a PAH-kezelést a vizsgálat alatt is folytatták. A betegeket két dóziscsoportba osztották: napi egyszer 2,5 mg vagy 5 mg ambrizentán (alacsony dózisú csoport, n = 21) és napi egyszer 2,5 mg vagy 5 mg ambrizentán, amit a testtömeg alapján 5 mg-ra, 7,5 mg-ra vagy 10 mg-ra titráltak (magas dózisú csoport, n = 20). A két csoportból összesen 20 beteg dózisát titrálták a második héten a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően; 37 beteg fejezte be a vizsgálatot; 4 beteg lépett a vizsgálatból.
Nem figyeltek meg dózissal kapcsolatos összefüggést az ambrizentán fő hatásossági kimenetelére, a fizikai terhelhetőségre (6MWD, 6 perces járástávolság) gyakorolt hatásában. A vizsgálat megkezdésekor és a 24. héten mért 6 perces járástávolság átlagos változása a 24.-héten az alacsony és a magas dózisú csoportban 18 betegnél +55,14 m (95%-os CI: 4,32-105,95), illetve 18 betegnél
+26,25 m (95%-os CI: 4,59-57,09) volt. A kiindulási értékhez viszonyított átlagos változás a
36 betegre (mindkét dózis-csoportot összesítve) +40,69 m (95%-os CI: 12,08-69,31) volt. Ezek az eredmények összhangban voltak a felnőtteknél megfigyeltekkel. Az alacsony és a magas dózisú csoportból a betegek 95%-a, illetve 100%-a maradt stabil a 24. hétre (a WHO-besorolás szerinti funkcionális osztály nem változott vagy javult). A Kaplan–Meier-becslés szerinti eseménymentes túlélés a PAH rosszabbodására vonatkozóan (halálozás [bármilyen okból], tüdőtranszplantáció, súlyosbodó PAH miatti hospitalizáció vagy a PAH-val összefüggő állapotromlás) a 24. héten 86% volt az alacsony, illetve 85% a magas dózisú csoportban.
A hemodinamikai paramétereket 5 betegnél mérték (alacsony dózisú csoport). A szívindex átlagos növekedése a kiindulási értékhez viszonyítva +0,94 l/perc/m2, a pulmonális artériás nyomás átlagos csökkenése -2,2 Hgmm és a PVR (pulmonális vaszkuláris rezisztencia) átlagos csökkenése -
277 dyn s/cm5 (-3.46 Hgmm/l/perc) volt.
A 24 hétig ambriszentánnal kezelt, PAH-ban szenvedő gyermekeknél a kiindulási értékhez viszonyított NT-proBNP csökkenés mértani középértéke 31% volt az alacsony dózisú csoportban (2,5 mg és 5 mg), illetve 28% a magas dózisú csoportban (5 mg, 7,5 mg és 10 mg).
AMB114588 vizsgálat
A hosszútávú adatok a 24 hetes, randomizált vizsgálatban részt vevő 41, ambrizentánnal kezelt, PAH-ban szenvedő 8 és betöltött 18 életév közötti korú gyermek és serdülő közül 38 beteg adataiból származnak. Az ebbe a hosszú távú kiterjesztett vizsgálatba áttérő alanyok többsége idiopathiás vagy örökletes PAH-ban szenvedett (68%) az AMB112529 kiindulási adatai szerint. Az ambrizentán-expozíció átlagos időtartama (± standard deviáció) kb. 4,0 ± 2,5 év volt (tartomány: 3 hónap –
10,0 év). A vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésében a betegek szükség szerint további PAH-kezelésben részesülhettek, és az ambrizentán dózisát 2,5 mg-os lépésekben módosíthatták.
Összességében a vizsgálat kiterjesztésében is részt vevő betegek 66%-ánál maradt ugyanaz az ambrizentán-dózis, amelyet az AMB112529 vizsgálatban kapott.
A klinikai rosszabbodást a következőkben határozták meg: halál (bármilyen okból), tüdőtranszplantációs várólistára vagy pitvari septostomia várólistára kerülés, a PAH súlyosbodása miatti hospitalizáció, ambrizentán dózismódosítása, egyéb PAH gyógyszer hozzádása vagy a meglévő célzott PAH-terápia dózisának módosítása, magasabb WHO-besorolás szerinti funkcionális osztályba kerülés; a 6 perces járástávolság 20%-os csökkenése vagy jobbszívfél-elégtelenség jelei/tünetei.
Ugyanezekben az időpontokban a betegek 71%-ánál nem súlyosbodott a PAH, míg a
4 dóziscsoportból összesen 11 betegnél (29%) tapasztalták a PAH klinikai súlyosbodását legalább 1 kritérium alapján, és ezen 11 résztvevő közül 5 betegnél (45%) tapasztaltak 1-nél több kritérium szerinti klinikai súlyosbodást. A Kaplan–Meier-becslés szerint a túlélés 94,74% volt a kezelés kezdetétől számított 3 év után, illetve 92,11% volt 4 év után.
Az AMB112529 vizsgálatban kiindulásától a kiterjesztés végéig a 6 perces járástávolság átlagosan
58,4 ± 88 méterrel javult (17%-os javulás a kiinduláshoz képest) minden dóziscsoportban.
Az AMB114588 vizsgálatban a bevonáskor a WHO-besorolás szerinti funkcionális osztályok (I, II, III és IV) közül mind a négybe tartoztak résztvevők. A résztvevőknek több mint a fele a II. osztályba
(n = 22; 58%), a többiek pedig az I. osztályba (n = 9; 24%), a III. osztályba (n = 6; 16%), illetve a
IV. osztályba (n = 1; 3%) tartoztak. Az AMB112529 vizsgálat kiindulásától a kiterjesztés végéig (N = 29) a WHO-besorolás szerinti funkcionális osztályba tartozás vagy javult (45%), vagy nem változott (55%); ennek romlását senkinél nem észleltek, valamint a 6 perces járástávolság átlagosan 17,0%-kal javult.
Felszívódás
Emberben az ambrizentán gyorsan felszívódik. Orális adagolás esetén az ambrizentán maximális plazmakoncentrációját (Cmax) általában jelemzően a bevétel utáni kb. 1,5 órával éri el, mind
éhgyomorra, mind táplálékbevitelt követően. A Cmax és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) dózisarányosan növekszik a terápiás dózistartományban. Az egyensúlyi állapot (steady state) általában 4 napos ismételt adagolást követően alakul ki.
Egy vizsgálatban, amelyben a táplálék hatását elemezték, egészséges önkénteseknek éhezést, illetve magas zsírtartalmú étkezést követően ambrizentánt adagolva azt tapasztalták, hogy a Cmax 12%-kal csökkent, míg az AUC változatlan maradt. A csúcskoncentráció csökkenése klinikailag nem jelentős, ezért az ambrizentán étellel vagy anélkül egyaránt bevehető.
Eloszlás
Az ambrizentán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez. Az ambrizentán in vitro plazmafehérje kötődése átlagosan 98,8%-os volt, és 0,2 – 20 mikrogramm/ml tartományban független volt a koncentrációtól. Az ambrizentán elsősorban (96,5%-ban) az albuminhoz kötődik és csak kisebb mértékben az alfa1-glikoproteinsavhoz.
Az ambrizentán kismértékben jut be a vörösvértestekbe: az átlagos vér/plazma hányados férfiak esetében 0,57, míg nőknél 0,61.
Biotranszformáció
Az ambrizentán nem-szulfonamid (propánsav) típusú ERA.
Az ambrizentán glükuronidáció útján számos UGT izoenzim (UGT1A9S, UGT2B7S és UGT1A3S) révén ambrizentán-glükuroniddá alakul (13%). Az amriszentán oxidatív metabolizáción is átesik, főként a CYP3A4, kisebb mértékben a CYP3A5 és CYP2C19 enzimek közreműködésével, aminek során 4-hidroximetil-ambrizentán képződik (21%), amely további glükuronidáció révén
4-hidroximetil-ambrizentán-glükuroniddá alakul (5%). A 4-hidroximetil-ambrizentán kötődési affinitása a humán endotelin receptorhoz 65-ször kisebb, mint az ambrizentáné. Ezért a plazmában kimutatott koncentrációkban (kb. 4% az ambrizentán anyavegyülethez viszonyítva) nem várható, hogy a 4-hidroximetil-ambrizentán hozzájáruljon az ambrizentán farmakológiai aktivitásához.
In vitro adatok azt jelzik, hogy az ambrizentán 300 mikromolnál 50% alatti arányban gátolta az UGT1A1-et, az UGT1A6-ot, az UGT1A9-et és az UGT2B7-et (legfeljebb 30%-ig), valamint a citokróm P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 enzimeket (legfeljebb 25%-ig). In vitro, klinikailag releváns koncentrációban az ambrizentánnak nincs gátló hatása a humán transzporterekre, beleértve a Pgp-t, BCRP-t, MRP2-t, BSEP-et, OATP1B1-et, OATP1B3-at és NTCP-t. Ezen felül az ambrizentán nem indukálja patkány hepatocitákban az MRP2, a Pgp, illetve a BSEP protein expressziót. Mindent egybevéve az in vitro adatok azt mutatják, hogy az ambrizentán
klinikailag releváns koncentrációkban (plazma Cmax legfeljebb 3,2 mikromol) várhatóan nem gyakorol hatást az UGT1A1-re, UGT1A6-ra, UGT1A9-re, az UGT2B7-re, valamint a citokróm P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 enzimekre, illetve a BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3
és NTCP által közvetített transzportra.
Az ambrizentán hatását – dinamikus egyensúlyi állapotban (naponta egyszer 10 mg dózisban) – az egyszeri dózisú (25 mg) warfarin farmakokinetikájára, valamint a protrombinidővel (PT), illetve a nemzetközi normalizált hányadossal (INR) jellemzett farmakodinámiájára 20 egészséges önkéntesen vizsgálták. Az ambrizentánnak nem volt klinikailag releváns hatása sem a warfarin farmakokinetikájára, sem farmakodinámiájára. Hasonlóképpen, a warfarinnal való együttadás nem befolyásolta az ambrizentán farmakokinetikáját (lásd 4.5 pont).
19 egészséges önkéntesen vizsgálták a 7 napos szildenafil-adás (naponta háromszor 20 mg) hatását egyetlen ambrizentán adag farmakokinetikájára, valamint a 7 napos ambrizentán-adás (naponta egyszer 10 mg) hatását egyetlen szildenafil adag farmakokinetikájára. Az ambrizentánnal való együttadást követően a szildenafil Cmax 13%-os emelkedésétől eltekintve a szildenafil, az
N-dezmetil-szildenafil és az ambrizentán farmakokinetikai paramétereiben nem volt egyéb változás. A
szildenafil Cmax enyhe emelkedése nem tekinthető klinikailag relevánsnak (lásd 4.5 pont).
Huszonhárom egészséges önkéntes bevonásával vizsgálták az ambrizentán dinamikus egyensúlyi állapotban történő adásának(naponta egyszer 10 mg) hatását az egyszeri adagban alkalmazott tadalafil farmakokinetikájára, valamint a tadalafil dinamikus egyensúlyi állapotban történő adásának (naponta egyszer 40 mg) hatását az egyszeri dózisban alkalmazott ambrizentán farmakokinetikájára. Az ambrizentánnak semmiféle klinikailag releváns hatása nem volt a tadalafil farmakokinetikájára.
Hasonlóképpen, a tadalafillal való együttadás nem befolyásolta az ambrizentán farmakokinetikáját (lásd 4.5 pont).
Ketokonazol (naponta egyszer 400 mg) ismételt adásának a hatását vizsgálták egyetlen 10 mg-os ambrizentán adag farmakokinetikájára 16 egészséges önkéntesnél. Az ambrizentán expozíciója az AUC(0-inf)-, ill. Cmax-értékkel mérve 35%-kal, ill. 20%-kal emelkedett. Az expozícióban bekövetkezett változásoknak azonban valószínűleg nincs klinikai jelentősége, ezért az ambrizentán adható együtt ketokonazollal.
Egészséges önkénteseken vizsgálták a ciklosporin A ismételt adásának (100-150 mg naponta kétszer) hatását az ambrizentán (5 mg naponta egyszer) farmakokinetikájára dinamikus egyensúlyi állapotban, valamint az ambrizentán ismételt adásának (5 mg naponta egyszer) hatását a ciklosporin A
(100-150 mg naponta kétszer) farmakokinetikájára dinamikus egyensúlyi állapotban. Többszöri ciklosporin adagok alkalmazása esetén az ambrizentán Cmax- és AUC(0–t)-értéke megemelkedett
(48%-kal illetve 121%-kal). Ezen változások alapján az ambrizentán adagját ciklosporin A-val történő együttadás esetén felnőtteknél és ≥ 50 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél napi egyszeri
5 mg-ra, ≥ 20 – <50 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél pedig naponta egyszer 2,5 mg-ra kell korlátozni (lásd 4.2 pont). Azonban a többszöri ambrizentán adagoknak nem volt klinikailag releváns hatása a ciklosporin A expozíciójára, és nem indokolt a ciklosporin A adagjának a módosítása.
A rifampicin (naponta egyszer 600 mg) akut és ismételt adásának az ambrizentán (naponta egyszer 10 mg) steady state farmakokinetikájára kifejtett hatását egészséges önkénteseken vizsgálták. A
rifampicin kezdő adagjait követően az ambrizentán AUC(0–τ)-értékének átmeneti emelkedését figyelték meg (az első rifampicin adag után 121%, a második után 116%), aminek vélhetően a rifampicin által közvetített OATP-gátlás volt az oka. Mindazonáltal, a 8. napra a rifampicin többszöri adásának már nem volt klinikailag releváns hatása az ambrizentán expozícióra. Az ambrizentán-kezelés alatt álló betegeket a rifampicin-kezelés elindításakor szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Ismételt ambrizentán adagok (10 mg) hatását egyetlen digoxin adag farmakokinetikájára
15 egészséges önkéntesnél vizsgálták. Többszöri ambrizentán adagok alkalmazása esetén a digoxin AUC0-last-értéke, valamint a mélyponti koncentráció enyhén emelkedett, és a digoxin Cmax-értéke 29%-kal nőtt. A digoxin expozíció többszöri ambrizentán adagok alkalmazása esetén megfigyelt
emelkedése nem tekinthető klinikailag relevánsnak, és nem indokolja a digoxin adagjának módosítását (lásd 4.5 pont).
Egészséges önkéntes nőkön vizsgálták a 12 napig adagolt ambrizentán (naponta egyszer 10 mg) hatását egy etinilösztradiolt (35 mikrogramm) és noretiszteront (1 mg) tartalmazó orális fogamzásgátló egyszeri adagjának farmakokinetikájára. A Cmax- és az AUC(0–∞)-érték kissé csökkent az etinilösztradiol esetében (8%-kal ill. 4%-kal), és kissé emelkedett a noretiszteron esetében (13%-kal ill. 14%-kal). Ezek az etinilösztradiol vagy a noretiszteron expozícióban észlelt változások csekélyek voltak, és valószínűleg nincs klinikai jelentőségük (lásd 4.5 pont).
Elimináció
Az ambrizentán és metabolitjai elsősorban az epével választódnak ki, hepatikus és/vagy extrahepatikus metabolizációt követően. Orális adagolást követően a bevitt dózisnak kb. 22%-a jelenik meg a vizeletben, 3,3%-ban változatlan ambrizentán formájában. Emberben a plazma felezési idő
13,6-16,5 óra.
Különleges betegcsoportok
Felnőtt betegek (nem, életkor)
Egészséges önkénteseken és PAH-ban szenvedő betegeken végzett populációs farmakokinetikai elemzések eredményei alapján a nemnek vagy az életkornak nincs klinikailag szignifikáns hatása az ambrizentán farmakokinetikájára (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A farmakokinetikát egy 8 és 18 éves kor közötti gyermek és serdülő beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatban (AMB112529) tanulmányozták.
Szájon át történő bevételt követően a 8 és 18 éves kor közötti, PAH-ban szenvedő betegeknél a testtömegnek történő megfeleltetés után az ambrizentán farmakokinetikája nagy mértékben megegyezett a felnőttekével. A gyermekkori expozíció egyensúlyi állapotából (AUCss) származtatott modell mind az alacsony, mind a magas dózisú és minden testtömegcsoportra nézve az alacsony dózisú (5 mg) illetve magas dózisú (10 mg) felnőtt expozíció 5. és 95. percentilise közé esett.
Vesekárosodás
Az ambrizentánnak sem renális metabolizmusa, sem renális clearance-e (kiválasztása) nem számottevő. Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján a kreatininclearance-érték statisztikailag szignifikáns kovariánsnak bizonyult, ami befolyásolja az ambrizentán orális clearance-ét. Azonban az orális clearance csökkenésének mértéke közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél csekély (20-40%), ezért valószínűleg nincs klinikai jelentősége. Súlyos vesekárosodásban szenvedőknél azonban óvatosság szükséges (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
Mivel az ambrizentán főként glükuronidáció és oxidáció révén metabolizálódik, amit az epével való kiválasztódás követ, ezért a májkárosodás várhatóan növelheti az ambrizentán expozícióját (a Cmax- és AUC-értékeket). Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján az orális clearance csökkent értéket mutatott, a bilirubinszintek emelkedése következtében. A bilirubin hatás jelentősége azonban nem számottevő (összehasonlítva egy tipikus beteggel, akinek bilirubinszintje 0,6 mg/dl, egy emelkedett (4,5 mg/dl) bilirubinszintű beteg esetében az orális ambrizentán clearance-e kb. 30%-kal alacsonyabb). Az ambrizentán farmakokinetikáját nem vizsgálták cirrhosissal járó vagy anélküli, májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezért az ambrizentán-kezelés nem kezdhető el olyan betegeknél akik súlyos májkárosodásban szenvednek, vagy akiknél klinikailag jelentős mértékben emelkedtek a hepatikus aminotranszferáz-értékek (> 3 × ULN) (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - VOLIBRIS 2,5 MG
Tabletta mag laktóz-monohidrát
mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát
Filmbevonat
Volibris 2,5 mg filmtabletta
poli(vinil-alkohol) (részlegesen hidrolizált)
talkum (E553b) titán-dioxid (E171) makrogol 3350
lecitin (szója) (E322)
Volibris 5 mg és 10 mg filmtabletta poli(vinil-alkohol) (részlegesen hidrolizált) talkum (E553b)
titán-dioxid (E171) makrogol 3350 lecitin (szója) (E322)
alluravörös AC (E129) alumínium lakk
Volibris 2,5 mg filmtabletta 2 év.
Volibris 5 mg és 10 mg filmtabletta 5 év.
Volibris 2,5 mg filmtabletta
Gyermekbiztos polipropilén záróelemmel és hegesztett polietilén betéttel lezárt, átlátszatlan, fehér
nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály. A tartályok 30 filmtablettát tartalmaznak.
Volibris 5 mg és 10 mg filmtabletta
PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolás.
A csomagolás 10 × 1 vagy 30 × 1 filmtablettát tartalmaz adagonként perforált buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.