WINREVAIR 60 MG POR ÉS OLDÓSZER OLDATOS INJEKCIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - WINREVAIR 60 MG
A Winrevair – kombinációban a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) egyéb terápiáival – a PAH kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik a WHO szerinti II., III. és IV. funkcionális osztályba (FC) tartoznak (lásd 5.1 pont).
A Winrevair-kezelést a PAH diagnosztikájában és kezelésében jártas orvosnak kell kezdeményeznie és felügyelnie.
Adagolás
A Winrevairt 3 hetente egyszer kell alkalmazni, egyszeri subcutan injekció formájában, a beteg testtömegéhez igazított dózisban.
Ajánlott kezdő dózis
Az első dózis beadás előtt meg kell határozni a hemoglobinszintet (Hb) és a trombocitaszámot (lásd 4.4 pont). A kezelés megkezdése ellenjavallt, ha a trombocitaszám tartósan <50 × 109/l (lásd 4.3 pont).
A kezelést egyszeri 0,3 mg/ttkg-os dózissal kell elkezdeni (lásd 1. táblázat).
-
táblázat: Az injekció térfogata a 0,3 mg/ttkg-os dózishoz
A beteg testtömegtartománya (kg) Az injekció térfogata (ml)* A készletcsomag típusa 30,0 – 40,8 0,2 1 × 45 mg injekciós üveget tartalmazó készletcsomag 40,9 – 57,4 0,3 57,5 – 74,1 0,4 74,2 – 90,8 0,5 90,9 – 107,4 0,6 107,5 – 124,1 0,7 124,2 – 140,8 0,8 140,9 – 157,4 0,9 157,5 – 174,1 1,0 1 × 60 mg injekciós üveget tartalmazó készletcsomag 174,2 – 180,0 1,1 *Az elkészített oldat koncentrációja 50 mg/ml (lásd 6.6 pont).
Ajánlott céldózis
Három héttel az egyszeri 0,3 mg/ttkg-os kezdő dózis beadása után a dózist az ajánlott, 0,7 mg/ttkg-os céldózisra kell növelni, miután megerősítést nyert, hogy a hemoglobinszint és a trombocitaszám elfogadható (lásd 4.2 pont „Dózismódosítás a hemoglobinszint növekedése vagy a trombocitaszám csökkenése miatt”). A kezelést a 0,7 mg/ttkg-os dózissal kell folytatni 3 hetente, hacsak nincs szükség dózismódosításra.
-
táblázat: Az injekció térfogata a 0,7 mg/ttkg-os dózishoz
A beteg testtömegtartománya (kg) Az injekciótérfogata (ml)* A készletcsomag típusa 30,0 – 31,7 0,4 1 × 45 mg injekciós üveget tartalmazó készletcsomag 31,8 – 38,9 0,5 39,0 – 46,0 0,6 46,1 – 53,2 0,7 53,3 – 60,3 0,8 60,4 – 67,4 0,9 67,5 – 74,6 1,0 1 × 60 mg injekciósüveget tartalmazó készletcsomag 74,7 – 81,7 1,1 81,8 – 88,9 1,2 89,0 – 96,0 1,3 2 × 45 mg injekciós üveget tartalmazó készletcsomag 96,1 – 103,2 1,4 103,3 – 110,3 1,5 110,4 – 117,4 1,6 117,5 – 124,6 1,7 124,7 – 131,7 1,8 131,8 – 138,9 1,9 2 × 60 mg injekciós üveget tartalmazó készletcsomag 139,0 – 146,0 2,0 146,1 – 153,2 2,1 153,3 – 160,3 2,2 160,4 – 167,4 2,3 167,5 és e felett 2,4 *Az elkészített oldat koncentrációja 50 mg/ml (lásd 6.6 pont).
Dózismódosítás a hemoglobinszint növekedése vagy a trombocitaszám csökkenése miatt
A hemoglobinszintet és a trombocitaszámot monitorozni kell az első 5 dózis beadásakor, illetve tovább is, ha az értékek nem stabilak. A későbbiekben a hemoglobinszintet és a trombocitaszámot 3 – 6 havonta ellenőrizni, a dózist pedig szükség esetén módosítani kell (lásd 4.4 és 4.8 pont).
A kezelést el kell halasztani 3 héttel (ami tehát egyetlen dózis késleltetését jelenti), ha az alábbiak bármelyike bekövetkezik:
-
Hb-növekedés > 1,24 mmol/l (2 g/dl) az előző dózis beadásakor mérthez képest, és meghaladja a normálérték felső határát (upper limit of normal, ULN).
-
Hb-növekedés > 2,48 mmol/l (4 g/dl) a kiindulási értékhez képest.
-
Hb-növekedés > 1,24 mmol/l (2 g/dl) az ULN felett.
-
Trombocitaszám-csökkenés 50 × 109/l érték alá.
A hemoglobinszintet és a trombocitaszámot a kezelés újraindítása előtt ismét ellenőrizni kell.
Ha a kezelés halasztása meghaladja a 9 hetet, a kezelést a 0,3 mg/ttkg-os dózissal kell újraindítani, majd a dózist 0,7 mg/ttkg-ra kell növelni, miután megerősítést nyert, hogy a hemoglobinszint és a trombocitaszám elfogadható.
Ha a kezelés halasztása meghaladja a 9 hetet amiatt, hogy a trombocitaszám tartósan <50 × 109/l, a kezelőorvosnak újra kell értékelnie az előny-kockázat arányt az adott betegre vonatkozóan, mielőtt újraindítaná a kezelést.
Kihagyott dózis
Ha egy dózis kimarad, azt a lehető leghamarabb pótolni kell. Ha a kihagyott dózis pótlása nem történik meg a tervezett időponthoz képest 3 napon belül, a beadási tervet módosítani kell, hogy fennmaradjon a 3 hetes adagolási intervallum.
Idősek
Nincs szükség dózismódosításra a ≥ 65 éves betegeknél (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség dózismódosításra vesekárosodás esetén (lásd 5.2 pont). Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a szotatercept alkalmazásáról súlyos vesekárosodásban (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/min/1,73m2) szenvedő PAH-betegeknél.
Májkárosodás
Nincs szükség dózismódosításra májkárosodás esetén (Child–Pugh-besorolás A – C). A szotaterceptet
nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Winrevair biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem
bizonyították. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja
A Winrevair kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál.
A gyógyszert alkalmazás előtt el kell készíteni. Az elkészített gyógyszer víztiszta – áttetsző, színtelen – enyhén sárgásbarna oldat.
A Winrevairt subcutan injekció formájában kell beadni a hasba (legalább 5 cm távolságra a köldöktől), a felkarba vagy a comb felső részébe. Heges, érzékeny vagy sérült területre nem adható be. Két egymást követő injekciót nem szabad ugyanarra a helyre beadni.
A Winrevair por és oldószer oldatos injekcióhoz készítmény egészségügyi szakember felügyelete mellett alkalmazandó. A beteg vagy a gondozó akkor adhatja be a gyógyszert, ha az egészségügyi szakember alkalmasnak ítéli és képzést biztosít számára a Winrevair por és oldószer oldatos injekcióhoz készítmény feloldásának, elkészítésének, az adag kimérésének és beadásának módjáról. Az egészségügyi szakembernek a következő egészségügyi szakember–beteg találkozás alkalmával, nem sokkal a képzés után, meg kell bizonyosodnia arról, hogy a beteg vagy a gondozó képes helyesen elvégezni ezeket a lépéseket. Az egészségügyi szakembernek fontolóra kell vennie a beteg vagy gondozója beadási technikájának ismételt megerősítését is, ha a dózist módosítják, ha a betegnek más készletcsomagra van szüksége, ha a betegnél erythrocytosis alakul ki (lásd 4.4. pont), vagy bármikor az egészségügyi szakember megítélése szerint.
A Winrevair alkalmazás előtti megfelelő elkészítésére és alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a
6.6 pontban.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Tartósan 50 × 109/l alatti trombocitaszám a kezelés megkezdése előtt.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény
nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Erythrocytosis
A szotatercept-kezelésben részesülő betegeknél megfigyeltek Hb-szint-emelkedést. A súlyos fokú erythrocytosis növelheti a thromboemboliás események és a hiperviszkozitás szindróma kockázatát. A készítményt körültekintően kell alkalmazni az erythrocytosisban szenvedő betegeknél, különösen akiknél fokozott a thromboemboliás események kockázata. A Hb-szintet monitorozni kell az első
5 dózis mindegyikének beadása előtt, illetve később is, ha az értékek nem stabilak. A későbbiekben a hemoglobinszintet 3 – 6 havonta rendszeresen ellenőrizni kell annak eldöntéséhez, hogy szükség van-e dózismódosításra (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ha a betegnél erythrocytosis alakul ki, az egészségügyi szakembernek fel kell mérnie, hogy szükséges-e újraértékelni a beteg vagy a gondozója beadási technikáját.
Súlyos thrombocytopenia
Néhány szotatercept-kezelésben részesülő betegnél megfigyeltek csökkent trombocitaszámot, beleértve a súlyos thrombocytopeniát (trombocitaszám < 50 × 109/l) is. Thrombocytopeniát gyakrabban jelentettek olyan betegeknél, akik prosztaciklin-infúziót is kaptak (7,7–24,5%), összehasonlítva azokkal, akik nem kaptak prosztaciklin-infúziót (0,0–3,7%) (lásd 4.8 pont). A súlyos thrombocytopenia fokozhatja a vérzéssel járó események kockázatát. A trombocitaszámot monitorozni kell az első 5 dózis mindegyikének beadása előtt, illetve később is, ha az értékek nem stabilak. A későbbiekben a trombocitaszámot 3–6 havonta rendszeresen ellenőrizni kell annak eldöntéséhez, hogy szükség van-e dózismódosításra (lásd 4.2 pont).
Súlyos vérzés
Klinikai vizsgálatokban súlyos vérzéses eseményeket (például gastrointestinalis vagy intracranialis vérzést) figyeltek meg a szotatercept-kezelés alatt a betegek 4,3–7,0%-ánál (lásd 4.8 pont).
Súlyos vérzéssel járó események valószínűbben fordultak elő a prosztaciklin-háttérterápiában és/vagy trombocitaaggregáció-gátló terápiában részesülő betegeknél, alacsony trombocitaszám esetén, valamint 65 éves és ennél idősebb betegeknél. A betegeket fel kell világosítani a vérvesztés minden jeléről és tünetéről. A vérzéses eseményeket a kezelőorvosnak kell értékelni és ennek megfelelően kezelni. A szotatercept nem alkalmazható, ha a betegnél súlyos vérzéses esemény zajlik.
A klinikai adatok korlátai
A klinikai vizsgálatokba nem vontak be HIV-fertőzéshez, portalis hypertoniához, schistosomiasishoz és pulmonalis venoocclusiv betegséghez (PVOD) társuló PAH-ban szenvedő betegeket.
Ismert hatású segédanyagok
Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Ez a gyógyszer 0,20 mg poliszorbát 80-at tartalmaz az elkészített oldatban milliliterenként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
Fogamzóképes nők
A kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nőknél terhességi tesztet kell végezni. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés leállítását követően az utolsó dózis beadása után még legalább 4 hónapig (lásd 5.3 pont).
Terhesség
A szotatercept terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (a beágyazódást követő elhalások számának növekedése, a fetalis testtömeg csökkenése és a csontképződés késése) (lásd 5.3 pont).
A Winrevair alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem
alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás
Nem ismert, hogy a szotatercept/annak metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Az
újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.
A kezelés ideje alatt és az utolsó dózis beadása után 4 hónapig a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység
Az állatokkal végzett vizsgálatok alapján a szotatercept károsíthatja a termékenységet mind a nők,
mind a férfiak esetében (lásd 5.3 pont).
A Winrevair nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a STELLAR, a ZENITH és a HYPERION vizsgálatban egyaránt (a vizsgálatokban előforduló legmagasabb arányt megadva) az orrvérzés (45,3%), a fejfájás (26,7%), a teleangiectasia (25,6%), a hasmenés (25,6%), az emelkedett
hemoglobinszint (15,1%), a thrombocytopenia (15,1%), a szédülés (14,7%), a hátfájás (14%), a
bőrkiütés (12,3%), a gastrointestinalis vérzés (11,6%) és a fogínyvérzés (10,5%) voltak.
A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatások a thrombocytopenia (< 1,2%), az orrvérzés (< 1,2%) és a szédülés (< 1,2%) voltak.
A kezelés leállításához vezető leggyakoribb mellékhatások az orrvérzés és a teleangiectasia voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása
A szotatercept biztonságosságát a III. fázisú, placebokontrollos STELLAR, ZENITH és HYPERION vizsgálatban értékelték, amelyekben 163, 86, illetve 160 PAH-beteget kezeltek szotatercepttel (lásd 5.1 pont). A szotatercept-kezelés medián időtartama 313 nap volt a STELLAR, 434,5 nap volt a ZENITH, és 442,5 nap volt a HYPERION vizsgálatban.
A 3. táblázat a szotatercept-kezelés kapcsán a placebokontrollos klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat mutatja. Ezek MedDRA szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10);
nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló posztmarketing adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: Mellékhatások
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Húgyúti fertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeribetegségek és tünetek Nagyon gyakori Thrombocytopenia1,2 Emelkedett hemoglobinszint1 Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Szédülés Fejfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem ismert Pericardialis effusio1 Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Orrvérzés Nem gyakori Intrapulmonalis sönt3 Emésztőrendszeri betegségek éstünetek Nagyon gyakori Hasmenés Fogínyvérzés4Gastrointestinalis vérzés4,5 Gyakori Colon angioectasia A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei Nagyon gyakori Teleangiectasia1BőrkiütésBőr hypopigmentatio Gyakori Erythema A csont- és izomrendszer, valamint akötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Hátfájás4 Általános tünetek, az alkalmazáshelyén fellépő reakciók Gyakori Viszketés az injekció beadási helyén Laboratóriumi és egyéb vizsgálatokeredményei Gyakori Emelkedett vérnyomás1,6 1 Lásd: Kiválasztott mellékhatások leírása.
2 Beleértve a „thrombocytopenia”-t és a „csökkent vérlemezkeszám”-ot.
3 Lásd „Hosszú távú biztonságossági adatok”.
4 Ez a gyakorisági besorolás a ZENITH vizsgálaton alapul.
5 Beleértve az alábbiakat: gastrointestinalis vérzés, felső gastrointestinalis vérzés, haematemesis, alsó gastrointestinalis vérzés, haematochezia, rectalis vérzés, melaena és vérzéses gastritis.
6 Beleértve a „hipertenzió”-t, az „emelkedett diasztolés vérnyomás”-t és a „vérnyomás emelkedés”-t.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Emelkedett hemoglobinszint
A STELLAR vizsgálatban az emelkedett hemoglobinszint („megnövekedett hemoglobinszint” és
„polycythaemia”) mellékhatást a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 8,6%-ánál jelentették. A laboratóriumi adatok alapján a hemoglobinszint közepes fokú emelkedése (>1,24 mmol/l (2 g/dl) az ULN felett) a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 15,3%-ánál fordult elő.
A ZENITH vizsgálatban emelkedett hemoglobinszintről a szotatercepttel kezelt betegek 15,1%-ánál számoltak be. A laboratóriumi eredmények alapján a hemoglobinszint mérsékelt emelkedése a szotatercepttel kezelt betegek 7,1%-ánál fordult elő.
A HYPERION vizsgálatban emelkedett hemoglobinszintről a szotatercepttel kezelt betegek 11,3%-ánál számoltak be. A laboratóriumi eredmények alapján a hemoglobinszint mérsékelt emelkedése a szotatercepttel kezelt betegek 5,7%-ánál fordult elő.
A hemoglobinszint emelkedésekor dózismódosítást írtak elő (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Thrombocytopenia
A STELLAR vizsgálatban thrombocytopeniát („thrombocytopenia” és „csökkent vérlemezkeszám”) a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 10,4%-ánál jelentettek. A vérlemezkeszám súlyos fokú csökkenése (< 50 × 109/l) a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 3,1%-ánál fordult elő.
Thrombocytopeniát gyakrabban jelentettek olyan betegeknél, akik prosztaciklin-infúziót is kaptak (21,5%), összehasonlítva azokkal, akik nem kaptak prosztaciklin-infúziót (3,1%).
A ZENITH vizsgálatban thrombocytopeniát a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 15,1%-ánál jelentettek. A vérlemezkeszám súlyos fokú csökkenése (< 50 × 109/l) a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 6,0%-ánál fordult elő. Thrombocytopeniát csak olyan betegeknél jelentettek, akik prosztaciklin-infúziót is kaptak (24,5%).
A HYPERION vizsgálatban thrombocytopeniát a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 4,4%-ánál jelentettek. A vérlemezkeszám súlyos fokú csökkenése (< 50 × 109/l) a szotatercept-kezelésben részesülő betegeknél nem fordult elő. Thrombocytopeniát gyakrabban jelentettek olyan betegeknél, akik prosztaciklin-infúziót is kaptak (7,7%) összehasonlítva azokkal, akik nem kaptak prosztaciklin-infúziót (3,7%).
A thrombocytopenia felléptekor dózismódosítást írtak elő (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Teleangiectasia
A STELLAR vizsgálatban teleangiectasiát a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 16,6%-ánál figyeltek meg. A megjelenéséig eltelt idő medián értéke 18,6 hét volt. A kezelés teleangiectasia miatti leállítására a betegek 1%-ánál került sor a szotatercept-csoportban.
A ZENITH vizsgálatban teleangiectasiát a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 25,6%-ánál figyeltek meg. A megjelenéséig eltelt idő medián értéke 12,8 hét volt. A kezelés teleangiectasia miatti leállítására nem került sor a szotatercept-csoportban.
A HYPERION vizsgálatban teleangiectasiát a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 26,3%-ánál figyeltek meg. A megjelenéséig eltelt idő medián értéke 19,6 hét volt. A kezelés teleangiectasia miatti leállítására a betegek 0,6%-ánál került sor a szotatercept-csoportban.
Emelkedett vérnyomás
A STELLAR vizsgálatban emelkedett vérnyomást a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 4,3%-ánál jelentettek. A szotatercepttel kezelt betegek körében a vérnyomás kiindulási értékhez viszonyított átlagos növekedése a 24. héten 2,2 Hgmm volt a szisztolés, 4,9 Hgmm a diasztolés érték esetében.
A ZENITH vizsgálatban emelkedett vérnyomást a szotatercept-kezelésben részesülő betegek
2,3%-ánál jelentettek. A szotatercepttel kezelt betegek körében a vérnyomás kiindulási értékhez viszonyított átlagos növekedése a 24. héten 3,1 Hgmm volt a szisztolés, 5,1 Hgmm a diasztolés érték esetében.
A HYPERION vizsgálatban emelkedett vérnyomást a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 6,9%-ánál jelentettek. A szotatercepttel kezelt betegek körében a vérnyomás kiindulási értékhez viszonyított átlagos növekedése a 24. héten 3,6 Hgmm volt a szisztolés, 4,5 Hgmm a diasztolés érték esetében.
Pericardialis effusio
A szotatercept-kezelésben részesülő betegeknél újonnan kialakuló vagy romló pericardialis effusióról (beleértve a szívtamponádot) számoltak be, annak ellenére, hogy a PAH hemodinamikai mutatói javultak vagy stabilak voltak. A legtöbb esetet olyan betegeknél jelentették, akiknél kötőszöveti betegséggel társuló PAH vagy korábban kialakult pericardialis effusio, vagy mindkettő fennállt; az érintettek legtöbbje prosztaciklin-analógot is kapott.
Idősek
A vérzéses események (a klinikai jelentőségű nemkívánatos események összesített csoportja) kivételével nem volt különbség a biztonságosság tekintetében a < 65 évesek és a ≥ 65 évesek alcsoportjai között.
A STELLAR vizsgálatban a vérzéses események gyakrabban fordultak elő a szotatercepttel kezelt idősebbek alcsoportjában (52%, szemben a 31,9%-kal a < 65 éveseknél); ugyanakkor nem volt említésre méltó egyenlőtlenség az életkori kategóriák között egyetlen konkrét vérzéses esemény esetében sem. Súlyos vérzés a szotatercept-kezelésben részesülő < 65 éves betegek 3,6%-ánál, a
≥ 65 évesek 8,0%-ánál fordult elő.
A ZENITH vizsgálatban a vérzéses események gyakrabban fordultak elő a szotatercepttel kezelt idősebbek alcsoportjában (73,3%, szemben a 60,7%-kal a < 65 éveseknél). Súlyos vérzés a szotatercept-kezelésben részesülő < 65 éves betegek 3,6%-ánál, a ≥ 65 évesek 13,3%-ánál fordult elő.
A HYPERION vizsgálatban a vérzéses események gyakrabban fordultak elő a szotatercepttel kezelt idősebbek alcsoportjában (55,9%, szemben a 38%-kal a < 65 éveseknél). Súlyos vérzés a szotatercept-kezelésben részesülő < 65 éves betegek 2,2%-ánál, és a ≥ 65 évesek 13,2%-ánál fordult elő.
Hosszú távú biztonságossági adatok
Az összesített hosszú távú biztonságossági adatok a II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban (PULSAR, SPECTRA és STELLAR) részt vevő 431 betegtől állnak rendelkezésre. Ezen betegek többsége a SOTERIA vizsgálatban folytatta a kezelést, amely egy folyamatban lévő, nyílt elrendezésű, követéses, a szotatercept hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát értékelő vizsgálat. Az expozíció átlagos időtartama 173 hét, az expozíció maximális időtartama 355 hét volt. A biztonságossági profil általában hasonló volt a kulcsfontosságú STELLAR vizsgálatban megfigyelthez. Jobb-bal irányú intrapulmonalis sönt kialakulásáról számoltak be olyan betegeknél, akiknél a hypoxaemia annak ellenére súlyosbodott, hogy a PAH hemodinamikai mutatói javultak.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Egy egészséges önkéntesekkel végzett I. fázisú vizsgálatban az 1 mg/ttkg-os szotatercept-dózis egy betegnél Hb-növekedést okozott, amelyet tünetekkel járó vérnyomás-emelkedés kísért; ami javult phlebotomia alkalmazásakor.
A PAH-ban szenvedő betegeknél túladagolás esetén a Hb-szint és a vérnyomás emelkedését szorosan monitorozni kell, és szükség szerint szupportív kezelést kell biztosítani (lásd 4.2 és 4.4 pont). A szotatercept nem távolítható el hemodialízissel.
Farmakológiai tulajdonságok - WINREVAIR 60 MG
Farmakoterápiás csoport: vérnyomáscsökkentők, antihypertensivumok pulmonalis arteriás hypertonia kezelésére. ATC kód: C02KX06
Hatásmechanizmus
A szotatercept egy aktivin jelátviteli inhibitor, nagy szelektivitással az aktivin-A-ra. Ez utóbbi egy dimer glikoprotein, amely a transzformáló növekedési faktor-béta (TGF-β) ligandumok szupercsaládjába tartozik. Az aktivin-A kötődik a IIA típusú aktivin-receptorhoz (activin receptor
type IIA, ActRIIA), és szabályozza a gyulladás, a sejtproliferáció, az apoptosis és a szöveti homeosztázis kulcsfontosságú jelátvitelét.
A PAH-ban szenvedőknél az aktivin-A szintje emelkedett. Az ActRIIA-hoz kötődő aktivin elősegíti a proliferatív jelátvitelt, miközben csökken az antiproliferatív II-es típusú csontmorfogenetikus fehérje receptor (bone morphogenetic protein receptor type II, BMPRII) közvetítette jelátvitel. A PAH hátterében álló ActRIIA-BMPRII jelátvitel egyensúlyának felborulása a vascularis sejtek hiperproliferációjához vezet, ami a pulmonalis artéria falának remodellingjét, az artériás lumen szűkülését és a pulmonalis vascularis rezisztencia (PVR) növekedését okozza, és ezek a pulmonalis artériás nyomás növekedéséhez és jobb kamrai diszfunkció kialakulásához vezetnek.
A szotatercept a IIA-Fc típusú aktivinreceptornak (ActRIIA-Fc) megfelelő rekombináns homodimer fúziós fehérje, amely ligandcsapdaként működik, megköti a felesleges aktivin-A-t és az ActRIIA más ligandumait, hogy gátolja az aktivin-jelátvitelt. Ennek eredményeként a szotatercept helyreállítja a proproliferatív (ActRIIA/Smad2/3-mediált) és az antiproliferatív (BMPRII/Smad1/5/8-mediált) jelátvitel egyensúlyát, ezáltal modulálja a vascularis proliferációt.
Farmakodinámiás hatások
Egy II. fázisú klinikai vizsgálatban (PULSAR) a pulmonalis vascularis rezisztenciát (PVR) értékelték PAH-betegeknél, 24 hetes szotatercept-kezelés után. A PVR kiindulástól észlelt csökkenése szignifikánsan nagyobb volt a 0,7 mg/ttkg és a 0,3 mg/ttkg dózisú szotatercepttel kezelt csoportokban, mint a placebocsoportban. A legkisebb négyzetek (least squares, LS) placebo szerint korrigált átlagos különbsége a kiindulástól a 0,7 mg/ttkg-mal kezelt szotatercept-csoportban –269,4 dyn×s/cm5 (95%-os CI: –365,8-tól –173,0-ig) volt, a 0,3 mg/ttkg-os szotatercept-csoportban pedig –151,1 dyn×s/cm5
(95%-os CI: –249,6-tól –52,6-ig) volt.
A PAH patkánymodelljeiben a szotatercept egyik analógja csökkentette a tüdőartéria falában a proinflammatorikus markerek expresszióját, csökkentette a leukocyta-akkumulációt, gátolta az endothel- és simaizomsejtek proliferációját, továbbá elősegítette a károsodott erekben az apoptosist. Ezek a sejtszintű változások vékonyabb érfalakkal, az artériás és a jobb kamrai remodelling visszafordulásával és jobb hemodinamikai mutatókkal társultak.
Immunogenitás
Gyógyszer elleni antitesteket (anti-drug antibodies, ADA) a betegek 27%-ánál észleltek a STELLAR vizsgálatban, a betegek 43%-ánál a ZENITH vizsgálatban, illetve a betegek 40%-ánál a HYPERION vizsgálatban. Nem találtak bizonyítékot arra, hogy az ADA hatással lenne a farmakokinetikára, a hatásosságra vagy a biztonságosságra.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
STELLAR
A szotatercept hatásosságát felnőtt PAH-betegeknél a kulcsfontosságú STELLAR vizsgálatban értékelték. A STELLAR kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, párhuzamos csoportokkal végzett klinikai vizsgálat volt, amelyben 323 PAH-beteget (WHO FC II vagy III) randomizáltak 1:1 arányban a szotatercept-csoportba (kezdő dózis 0,3 mg/ttkg, amely növelhető volt a céldózisig: 0,7 mg/ttkg) (n = 163), illetve a placebocsoportba (n = 160). A beadás 3 hetente egyszer, subcutan
történt. A betegek kezelési besorolása fennmaradt a hosszú távú, kettős vak kezelési időszakban, amíg
minden betegnél befejeződött a 24. hetes kezelési periódus.
A vizsgálat résztvevői felnőttek voltak, medián életkoruk 48,0 év (tartomány: 18 – 82 év) volt. A
résztvevők 16,7%-a volt 65 éves vagy idősebb. Testtömegük medián értéke 68,2 kg (tartomány:
38,0 – 141,3 kg); 89,2%-uk volt fehér bőrű, és 79,3%-uk volt nem hispán vagy latin etnikumú; a nők aránya 79,3% volt. A PAH etiológiája lehetett idiopathiás (58,5%), öröklődő (18,3%), kötőszöveti betegséggel társuló (14,9%), kezelt, egyszerű veleszületett szívbetegséget kísérő bal-jobb sönthöz társuló (5%), illetve gyógyszer vagy toxin indukálta (3,4%). A PAH diagnózisának megállapítása és a vizsgálati szűrés között eltelt idő átlagosan 8,76 év volt.
A résztvevők többsége hármas (61,3%) vagy kettős (34,7%) PAH-háttérterápiában részesült, és több mint egyharmaduk (39,9%-uk) kapott prosztaciklin-infúziót. A WHO szerinti II-es funkcionális osztályba tartozott a résztvevők 48,6%-a, míg 51,4%-uk a III-asba. A STELLAR vizsgálatból kizárták a HIV-fertőzéshez társuló PAH-ban, a portalis hipertenzióval társuló PAH-ban és a schistosomiasissal (bilharziázis) összefüggő PAH-ban szenvedőket, valamit a pulmonalis veno-occlusiv
betegséggel (PVOD) élőket.
Az elsődleges hatásossági végpont a 6 perces járáspróba (6-Minute Walk Distance, 6MWD) eredményének kiinduláshoz viszonyított változása volt a 24. héten. A szotatercept-csoportban a 6MWD-eredmény placebo szerint korrigált, kiinduláshoz viszonyított változása 40,8 méter volt (95%-os CI: 27,5, 54,1; p < 0,001). A 24. heti 6MWD-eredmény placebo szerint korrigált mediánértékének változását alcsoportonként is értékelték. A kezelési hatás egységes volt a különféle alcsoportokban (nem, PAH diagnosztikai csoport, kiinduláskori háttérterápia, kiinduláskori prosztaciklin-infúzió, WHO funkcionális osztály (functional class, FC), kiinduláskori PVR).
A másodlagos végpontok közé tartozott a többkomponensű javulás (multicomponent
improvement, MCI), a PVR, az N-terminális B típusú prohormon natriuretikus peptid (NT-proBNP), a WHO FC, illetve a halál vagy a klinikai állapotromlást jelentő első esemény bekövetkezéséig eltelt idő.
Az MCI előre meghatározott végpont volt, amelyet azon betegek arányával mértek, akik a 24. hétre az alábbi három kritérium mindegyikét teljesítették: a 6MWD-eredmény javulása (a járástávolság növekedése ≥30 méter), az NT-proBNP értékének javulása (vagy az NT-proBNP-szint csökkenése
≥30%-kal, vagy a <300 ng/l-es NT-proBNP-szint elérése/fenntartása), illetve a WHO funkcionális osztály javulása vagy a II-es funkcionális osztály fennmaradása.
A betegség progresszióját a halál bekövetkeztéig vagy a klinikai romlást jelentő esemény első előfordulásáig eltelt idővel határozták meg. A klinikai romlást jelentő események közé tartozott a tüdő és/vagy szívtranszplantációs várólistára kerülés az állapotromlás miatt, egy jóváhagyott PAH-háttérterápiával végzett mentő terápia megkezdésének szükségessé válása vagy a prosztaciklin-infúzió
≥10%-os dózisemelésének szükségessége, pitvari septostomia szükségessége, romló PAH miatti hospitalizáció (≥24 óra), vagy a PAH romlása (kedvezőtlenebb WHO funkcionális osztály és a 6MWD-eredmény ≥15%-os romlása, e kettő akár egyidőben, akár különböző időpontokban következik be). A romlást jelentő klinikai eseményeket és a halál bekövetkeztét addig rögzítettük, amíg az utolsó betegnél is megtörtént a 24. heti vizit (az adatok az adatrögzítés végéig álltak rendelkezésre); az expozíció medián időtartama 33,6 hét).
A 24. héten a szotatercepttel kezelt betegek 38,9%-a, míg a placebocsoportban a betegek 10,1%-a mutatott javulást az MCI (multicomponent improvement, többkomponensű javulás) tekintetében
(p < 0,001). A PVR esetében a kezelési különbség mediánja a szotatercept- és a placebocsoport között –234,6 dyn×s/cm5 (95%-os CI: –288,4-től –180,8-ig; p < 0,001) volt. Az NT-proBNP esetében a kezelési különbség mediánja a szotatercept- és a placebocsoport között –441,6 pg/ml (95%-os CI: – 573,5-től –309,6-ig; p < 0,001) volt. A WHO FC javulása a kiinduláshoz képest a szotatercepttel kezelt betegek 29%-ánál, a placebóval kezeltek 13,8%-ánál következett be (p < 0,001).
A szotatercept-kezelés 82%-os csökkenést (HR 0,182, 95%-os CI: 0,075, 0,441; p < 0,001) eredményezett a halál vagy a klinikai romlást jelentő események előfordulása tekintetében a placebóhoz képest (lásd 4. táblázat). A szotatercept terápiás hatása a placebóval összevetve a 10. héten kezdett megnyilvánulni és a különbség mindvégig fennmaradt a vizsgálat ideje alatt.
-
táblázat: Halál vagy a klinikai állapot romlásával járó események a STELLAR vizsgálatban
Szotatercept (N = 163) Placebo (N = 160) Azon alanyok teljes száma, akik meghaltak vagy legalább egy, a klinikai állapot romlásával járó eseményt tapasztaltak, n (%) 7 (4,3) 29 (18,1) A halál vagy a súlyosbodó klinikai esemény első előfordulásának értékelése*, n (%) Halál 2 (1,2) 6 (3,8) Romló állapottal összefüggő tüdő- és/vagy szívtranszplantációs listára kerülés 1 (0,6) 1 (0,6) Pitvari septostomia szükségessé válása 0 (0,0) 0 (0,0) PAH miatti hospitalizáció (≥24 óra) 0 (0,0) 8 (5,0) PAH romlása† 4 (2,5) 15 (9,4) * Egy alanynál több értékelést is rögzíthettek a klinikai rosszabbodás első eseménye kapcsán. Azok közül, akiknél egynél több értékelést rögzítettek a klinikai rosszabbodás első eseménye kapcsán, 2 résztvevő kapott placebót, és egyetlen résztvevő sem kapott szotaterceptet. Ebből az elemzésből kizárták az alábbi meghatározást: „a mentő terápia elindításának szükségessége egy jóváhagyott PAH-terápiával vagy az infúzióban adott prosztaciklin dózisának 10%-os vagy nagyobb növelése”.
† A PAH romlásának definíciója: az alábbi két esemény bármelyikének bekövetkezése bármely időpontban, még akkor is, ha eltérő időpontban kezdődnek. A kiindulási értékhez viszonyítva: (a) A WHO szerinti funkcionális osztály romlása (II-esből III-asba,
III-asból IV-esbe, II-esből IV-esbe stb.); és (b) a 6MWD eredményének romlása ≥15%-kal (két 6MWD próbával megerősítve,
amelyek között legalább 4 óra, de nem több mint egy hét telik el).
N = a teljes analizált populáció (full analysis set, FAS) alanyainak száma; n = az alanyok száma az adott kategóriában. A százalékos értékek számítása: (n/N) × 100.
ZENITH
A szotatercept hatásosságát a ZENITH vizsgálatban értékelték, nagy mortalitási kockázatú, WHO FC III. vagy IV. stádiumú PAH-ban szenvedő felnőttek bevonásával. A ZENITH kettős vak,
placebokontrollos, multicentrikus, párhuzamos csoportokkal végzett klinikai vizsgálat volt, amelyben 172 beteget randomizáltak 1:1 arányban 3 hetente subcutan alkalmazott szotatercepttel (0,3 mg/ttkg kezdő dózis, 0,7 mg/ttkg céldózisra emelve) (n = 86) vagy placebóval (n = 86) kezelt csoportba. Azok a betegek, akiknél nem jelentkezett az összetett elsődleges végpontnak megfelelő esemény, továbbra is a kettős vak, placebokontrollos kezelési periódusban maradtak, míg azok a betegek, akiknél PAH-romlással összefüggő, ≥ 24 órás hospitalizációra volt szükség, alkalmasak voltak arra, hogy bevonják őket a nyílt elrendezésű, hosszú távú utánkövetési (long-term follow-up, LTFU) SOTERIA vizsgálatba.
A ZENITH vizsgálat résztvevői felnőttek voltak, medián életkoruk 57,5 év volt (tartomány: 18–75 év), akiknek 29,1%-a volt ≥ 65 éves; a résztvevők 86,6%-a fehér bőrű volt, és 87,8%-uk nem volt hispán vagy latin etnikumú; valamint 76,7%-uk nő volt. A vizsgált PAH etiológiák az idiopátiás
PAH (50,0%), kötőszöveti betegséggel (CTD) társuló PAH (27,9%), öröklődő PAH (10,5%), gyógyszer vagy toxin indukálta PAH (6,4%) és kezelt veleszületett sönthöz társuló PAH (5,2%) voltak. A PAH diagnózisának megállapításától a vizsgálati szűrésig eltelt idő átlaga 7,68 év volt. A résztvevők hármas (72,1%) vagy kettős (27,9%) PAH-háttérterápiát kaptak, 59,3%-uk kapott prosztaciklin-infúziót. A WHO FC III. stádiumú résztvevők aránya 74,4%, a WHO FC
IV. stádiumúaké 25,6% volt. A REVEAL Lite 2 szerinti kockázati pontszám a résztvevők 2,3%-ánál volt < 9, a résztvevők 67,4%-ánál volt 9-10, és a résztvevők 30,2%-ánál volt ≥ 11. A ZENITH vizsgálatból kizárták a HIV-fertőzéshez társuló PAH-ban, a portalis hipertenzióval társuló PAH-ban szenvedő, a PVOD-val vagy pulmonális kapilláris haemangiomatosissal élő, vagy kapilláris és/vagy vénás érintettség nyilvánvaló jeleivel rendelkező betegeket.
Az elsődleges hatásossági végpont az első esemény bekövetkezéséig eltelt idő volt, amely magában
foglalta a bármely okból bekövetkező halált, a tüdőtranszplantációt vagy a PAH romlása miatti,
≥ 24 órás hospitalizációt. A szotatercept-kezelés 76%-os csökkenést eredményezett (HR: 0,24; 95%-os CI: 0,13, 0,43; p < 0,0001) az elsődleges összetett végpont első eseményének bekövetkezésében (lásd 5. táblázat). Az adatgyűjtés lezárásáig kevesebb résztvevőnél jelentkezett az elsődleges összetett
végpont bármely eseménye a szotatercept-kezelési csoportban (15 [17,4%]), mint a placebocsoportban (47 [54,7%]).
Az első eseményig eltelt idő mediánja 9,6 hónap (95%-os CI: 6,2, 14,8) volt a placebocsoportban. A Kaplan–Meier-görbék körülbelül az 5. hétnél kezdtek szétválni, és a görbék távolodása a vizsgálat hátralévő részében fokozódott (lásd 1. ábra). A kezelési hatás konzisztens volt a különböző alcsoportokban, így az életkor, a nem, a PAH altípusa (CTD-asszociált versus nem CTD-asszociált), a WHO FC, a kiindulási kettős versus hármas háttérterápia, a kiindulási prosztaciklin-infúziós terápia, a kiindulási PVR és a kiindulási eGFR-érték szerint.
-
táblázat: Az elsődleges végpont összetevői a ZENITH vizsgálatban
Szotatercept (N = 86)n (%) Placebo (N = 86)n (%) Hazárd arány (95%-os CI)p-értéka Résztvevők száma (%), akiknél ≥ 1 primer esemény következett be a ZENITH vizsgálat alatt vagy után 15 (17,4) 47 (54,7) 0,24 (0,13, 0,43)< 0,0001 A bekövetkező első esemény az elsődleges végpont összetevői közül, komponens szerinti bontásbanb Bármely okból bekövetkező halálc 6 (7,0) 3 (3,5) Tüdőtranszplantáció 1 (1,2) 1 (1,2) PAH-romlással összefüggő, ≥ 24 órás hospitalizáció 8 (9,3) 43 (50,0) Résztvevők száma, akiknél az összetett végpont bármely komponense bekövetkezettd Bármely okból bekövetkező halálc,e 7 (8,1) 13 (15,1) Tüdőtranszplantáció 1 (1,2) 6 (7,0) PAH-romlással összefüggő, ≥ 24 órás hospitalizáció 8 (9,3) 43 (50,0) a Az elsődleges összetett végpont elemzése tartalmazza az adatgyűjtés lezárásáig bekövetkezett, első elbírált morbiditási-mortalitási eseményt. Minden adatgyűjtés lezárásáig bekövetkezett halálesetet bevontak az elemzésbe, függetlenül az elbírálástól és attól, hogy a ZENITH alatt vagy után következett-e be.
b > 1 komponens esetén a résztvevőket csak az először bekövetkezett komponensnél számították be.
c Tartalmazza az adatgyűjtés lezárásáig bekövetkezett összes halálesetet, kivéve a tüdőtranszplantáció után vagy a SOTERIA vizsgálatba való bevonás után bekövetkezetteket.
d Az összetett elsődleges végpont minden komponensét önálló kimenetelként mutatja. Egy résztvevő több sorban is szerepel, ha több, az elsődleges végpont definíciójának megfelelő eseményt figyeltek meg nála.
e A ZENITH első szekunder végpontjának felel meg.
-
ábra: A ZENITH vizsgálat első eseménye – bármely okból bekövetkező halál, tüdőtranszplantáció vagy PAH-romlással összefüggő, ≥ 24 órás hospitalizáció – bekövetkezéséig eltelt idő Kaplan–Meier-görbéje
Az esemény nélküli betegek aránya
Szotatercept Placebo
+ Censorált
-
ábra: A ZENITH vizsgálat első eseménye – bármely okból bekövetkező halál, tüdőtranszplantáció vagy PAH-romlással összefüggő, ≥ 24 órás hospitalizáció – bekövetkezéséig eltelt idő Kaplan–Meier-görbéje
Az első eseményig eltelt idő (hét)
Szotatercept (n) Placebo (n)
n = kockázatnak kitett résztvevők száma
Az elsődleges végpont eredménye alapján az interim elemzésnél a kedvező hatásosság miatt a vizsgálatot leállították. A teljes túlélés (OS) – a hierarchikus tesztelési stratégia első szekunder végpontja – elsődleges elemzése magában foglalta az adatgyűjtés lezárásáig bekövetkezett összes halálesetet, kivéve a tüdőtranszplantáció után vagy a hosszú távú utánkövetési vizsgálatba való bevonás után bekövetkezetteket (lásd 5. táblázat). Az OS HR pontbecslése a szotatercept-kezelési csoportot mutatta előnyösebbnek a placebocsoporttal szemben (HR: 0,42; 95%-os CI: 0,17, 1,07;
p = 0,0313), de az interim elemzésnél a különbség nem érte el a statisztikai szignifikancia határértékét (p < 0,0021).
A további szekunder végpontok közé tartozott az alábbiak terén bekövetkező javulás: transzplantációmentes túlélés, NT-proBNP-érték, pulmonális artériás nyomás (PAP) átlagértéke, PVR, 6MWD, a perctérfogat és WHO FC.
A transzplantációmentes túlélés pontbecslése a szotatercept-kezelési csoportot mutatta előnyösebbnek a placebocsoporttal szemben (HR: 0,34; 95%-os CI: 0,15, 0,78). A 24. héten az NT-proBNP medián kezelési különbsége a szotatercept és placebo csoportok között -2339,1 pg/ml volt (95%-os
CI: -3378,7-tól -1299,4-ig). Az átlagos PAP medián kezelési különbsége a szotatercept- és placebocsoport között -21,2 Hgmm volt (95%-os CI: -27,8-től -14,6-ig). A PVR medián kezelési különbsége a szotatercept- és placebocsoport között -339,6 dyn×s/cm5 volt (95%-os CI: -511,1-
től -168,1-ig). A 6MWD medián kezelési különbsége a szotatercept- és placebocsoportok között 63,0 m volt (95%-os CI: 23,2 – 102,7). A perctérfogat medián kezelési különbsége a szotatercept- és placebocsoport között 0,5 l/perc volt (95%-os CI: -0,2-től 1,2-ig). A WHO FC javulása a kiindulási értékhez képest a szotatercept-csoportban a betegek 55,8%-ánál, míg a placebocsoportban
27,9%-uknál következett be.
HYPERION
A szotatercept hatásosságát a HYPERION vizsgálatban értékelték, újonnan diagnosztizált, PAH-ban szenvedő, a betegség progressziója szempontjából közepes vagy nagy kockázatú felnőtt betegek bevonásával (WHO FC II. vagy III. stádium, a diagnózis megállapítása a szűrést megelőző
12 hónapon belül történt). A HYPERION globális, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben 320 beteget randomizáltak 1:1 arányban 3 hetente subcutan alkalmazott szotatercepttel (0,3 mg/ttkg kezdő dózis, 0,7 mg/ttkg céldózisra emelve) (n = 160) vagy placebóval (n = 160) kezelt csoportba. A HYPERION vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították a ZENITH vizsgálat időközi elemzésének pozitív eredményei, valamint a szotatercept klinikai program összes adatának értékelése alapján.
A vizsgálat résztvevői felnőttek voltak, medián életkoruk 60,0 év (tartomány: 18–88 év) volt; akiknek 40,6%-a volt ≥ 65 éves, a résztvevők 86,3%-a fehér bőrű volt, és 76,6%-uk nem volt hispán vagy latin etnikumú, valamint 72,5%-uk nő volt. A vizsgált PAH-etiológiák az idiopátiás PAH (59,4), kötőszöveti betegséggel (CTD) társuló PAH (30,3%), az öröklődő PAH (5,9%), a gyógyszer vagy toxin indukálta PAH (2,5%) és a kezelt, egyszerű veleszületett szívbetegséget kísérő bal-jobb sönthöz társuló PAH (legalább 1 évvel a sönt korrigálását követően [1,9%)) voltak. A PAH diagnózisának megállapításától eltelt idő átlaga 0,7 év volt. A résztvevők kettős (72,2%) vagy hármas (27,8%) PAH-háttérterápiát kaptak, 16,6%-uk kapott prosztaciklin-infúziót. A WHO FC II. stádiumú résztvevők aránya 21,3%, a WHO FC III. stádiumúaké 78,8% volt. A REVEAL Lite 2 szerinti kockázati pontszám a résztvevők 20,6%-ánál volt < 6, a résztvevők 50,9%-ánál volt 6–7, és a résztvevők
28,1%-ánál volt ≥ 8. A COMPERA 2 szerinti kockázati pontszám a résztvevők 1,9%-ánál volt alacsony, a résztvevők 64,1%-ánál volt közepes–alacsony, 32,2%-uknál volt közepes–magas, 1,6%-uknál volt magas, és 0,3%-uknál hiányzott. A HYPERION vizsgálatból kizárták a HIV-
fertőzéshez társuló PAH-ban, a portalis hipertenzióval társuló PAH-ban szenvedő, a schistosomiasissal (bilharziázis) összefüggő PAH-ban szenvedőket, továbbá a PVOD-val vagy pulmonális kapilláris haemangiomatosissal élő betegeket.
Az elsődleges hatásossági végpont a klinikai rosszabbodásig eltelt idő (time to clinical worsening, TTCW) volt, amelyet a halál vagy az első megerősített morbiditási esemény bekövetkezéséig eltelt időként definiáltak. Az e végpontba tartozó események közé tartozott a bármilyen okból bekövetkező halál, a PAH rosszabbodásával összefüggő, nem tervezett, ≥ 24 órás kórházi kezelés, a pitvari septostomia, a tüdőtranszplantáció, valamint a 6MWD kiindulási értékhez viszonyított romlása, legalább az alábbiak egyikével kombinálva: a WHO FC rosszabbodása, a jobbszívfél-elégtelenség romlására utaló jelek/tünetek, vagy új PAH-háttérterápia hozzáadása, illetve áttérés parenterális alkalmazási módra.
A szotatercept kezelési csoportban a klinikai rosszabbodásra utaló első esemény bekövetkezésének
kockázata 76%-kal kisebb volt, mint a placebocsoportban (HR: 0,24; 95%-os CI: 0,14, 0,41;
p < 0,0001) (lásd 6. táblázat). A szotatercept-csoportban kevesebb résztvevőnél (17 [10,6%]) fordult
elő az elsődleges végponthoz tartozó esemény, mint a placebocsoportban (59 [36,9%]).
A TTCW mediánja 23,0 hónap (95%-os CI: 17,3, NR) volt a placebocsoportban. A Kaplan–Meier-görbék korán, körülbelül az 5. hétnél kezdtek szétválni, és a görbék távolodása a vizsgálat hátralévő részében fokozódott (lásd 2. ábra). A kezelési hatás konzisztens volt a különböző alcsoportokban, így az életkor, a nem, a PAH altípusa (idiopátiás PAH, CTD-asszociált PAH), a kettős versus hármas háttér PAH-terápia, a WHO FC, a prosztaciklin-infúziós terápia alkalmazása vagy nem alkalmazása szerint, továbbá a PVR, eGFR, REVEAL Lite 2 pontszám, közepes–alacsony versus közepes–magas COMPERA 2 kockázati pontszám szerint.
- táblázat: Az elsődleges végpont összetevői a HYPERION vizsgálatban
| Szotatercept (N=160)n (%) | Placebo (N=160)n (%) | Relatív hazárd (95%-os CI)p-érték | |
| Résztvevők száma (%), akiknél ≥1 primer esemény | 17 (10,6) | 59 (36,9) | 0,24 (0,14, 0,41) |
| következett be a HYPERION vizsgálat alatt vagy után* | < 0,0001 | ||
| A bekövetkező első esemény az elsődleges végpont | |||
| összetevői közül, komponens szerinti bontásban† | |||
| Bármely okból bekövetkező halál | 7 (4,4) | 5 (3,1) | |
| Nem tervezett, PAH-hoz kapcsolódó, >24 órás kórházi | 2 (1,3) | 12 (7,5) | |
| kezelés | |||
| Pitvari septostomia | 0 | 0 | |
| Tüdőtranszplantáció | 0 | 0 | |
| Terhelhetőség PAH miatti romlása | 8 (5,0) | 46 (28,8) | |
| Résztvevők száma, akiknél az összetett végpont bármely | |||
| komponense bekövetkezett‡ | |||
| Bármely okból bekövetkező halál | 7 (4,4) | 6 (3,8) | |
| Nem tervezett, PAH-hoz kapcsolódó, ≥24 órás kórházi | 3 (1,9) | 14 (8,8) | |
| kezelés | |||
| Pitvari septostomia | 0 | 0 | |
| Tüdőtranszplantáció | 0 | 0 | |
| Terhelhetőség PAH miatti romlása§ | 8 (5,0) | 46 (28,8) |
* Az elsődleges összetett végpont elemzésbe az elbírált, klinikai romlással járó események első előfordulását vonták be. Minden bekövetkezett halálesetet bevontak az elemzésbe, függetlenül az elbírálástól és attól, hogy a HYPERION vizsgálat alatt vagy után következett-e be, kivéve azokat, amelyek a SOTERIA vizsgálatba való bevonás után következtek be.
† > 1 komponens esetén a résztvevőket csak az először bekövetkezett komponensnél számították be. Azok a résztvevők, akiknél több összetevő egyidejűleg, első eseményként jelentkezett, minden alkalmazható első összetevőnél beszámításra kerültek.
‡ Az összetett elsődleges végpont minden egyes összetevőjét önálló kimenetelként mutatja. Egy résztvevő egynél több sorban is szerepel, ha több, a primer végpont definíciójának megfelelő eseményt észleltek nála.
§ Definíciója szerint a 6MWD csökkenése a szűrés során mért átlaghoz képest 2 egymást követő próba után (amelyek között legalább 4 órának kell eltelnie), és legalább 1 az alábbiak közül: a WHO FC rosszabbodása, a fokozódó jobb szívfél-elégtelenség jelei/tünetei; vagy háttér PAH-terápia hozzáadása/módosítása.
- ábra: A klinikai állapotromlással járó első esemény bekövetkezéséig eltelt idő a HYPERION
Az esemény nélküli betegek aránya
Szotatercept Placebo
+ Cenzorált
Az első eseményig eltelt idő (hét)
Szotatercept (n) Placebo (n)
n = kockázatnak kitett résztvevők száma
A másodlagos végpontok közé tartozott a több komponens alapján megítélt javulás (multicomponent improvement, MCI), az NT-proBNP, a WHO FC és a 6MWD javulása.
Az MCI-t az alábbiak mindegyikét elérő résztvevők arányával mérték a 24. héten, a kiindulási értékhez viszonyítva: a 6MWD javulása (növekedés ≥ 30 m), az NT-proBNP javulása (az NT-proBNP
≥ 30%-os csökkenése, vagy az NT-proBNP-érték < 300 ng/l szinten tartása/elérése), valamint a WHO FC javulása vagy a WHO FC II fenntartása. A szotatercept-csoportban az MCI minden egyes komponense esetében magasabb volt a résztvevők megfigyelt aránya, mint a placebocsoportban. Az MCI mindhárom kritériumának megfelelő résztvevők aránya szignifikánsan nagyobb volt a
szotatercept-csoportban (29,4%), mint a placebocsoportban (14,6%) (p = 0,003). A 24. héten a 6MWD tekintetében a kezelési különbség medián értéke a szotatercept- és a placebocsoport között 21,4 m volt (95%-os CI: 4,65, 38,24). Az NT-proBNP tekintetében a kezelési különbség mediánja a szotatercept-és a placebocsoport között –308,6 pg/ml volt (95%-os CI: –434,84; –182,37). A WHO FC kiindulási értékhez viszonyított javulása a szotatercept-csoportban a betegek 55,2%-ánál, míg a placebocsoportban 38,9%-ánál következett be.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Winrevair vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a pulmonalis artériás hypertonia kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
PAH-betegeknél a II. és III. fázisú PULSAR, SPECTRA és STELLAR vizsgálatokban a 0,7 mg/ttkg dózisban háromhetente alkalmazott szotaterceptre vonatkozóan az AUC egyensúlyi állapotának geometriai átlaga (%-os relatív szórás, CV%) 171,3 mikrogramm×d/ml (34,2%) volt, az egyensúlyi állapotra vonatkozó csúcskoncentráció (Cmax) pedig 9,7 mikrogramm/ml (30%). A szotatercept AUC-és Cmax-értéke a dózissal arányosan nőtt. Az egyensúlyi állapotot körülbelül 15 hetes kezelés után érték el. A szotatercept AUC-értékének akkumulációs aránya megközelítőleg 2,2 volt. A szotatercept-expozíció a III. fázisú ZENITH vizsgálat PAH-ban szenvedő résztvevőinél összhangban állt a fenti adatokkal.
Felszívódás
A subcutan (sc) gyógyszerforma abszolút biológiai hozzáférhetősége körülbelül 66% a populációszintű farmakokinetikai elemzés alapján. A maximális szotatercept-koncentrációhoz, azaz a gyógyszer csúcskoncentrációjának kialakulásáig eltelt medián idő (Tmax) körülbelül 7 nap (tartomány: 2 – 8 nap), 4 hetente alkalmazott többszöri adagolás után.
Eloszlás
A szotatercept centrális eloszlási térfogata (CV%) körülbelül 3,6 liter (24,7%). A perifériás eloszlási térfogata (CV%) körülbelül 1,7 liter (73,3%).
Biotranszformáció
A szotatercept katabolizációja az általános fehérjelebontási folyamatokkal történik. Elimináció
A szotatercept-clearance körülbelül 0,18 l/nap. A terminális felezési idő mértani átlaga (CV%) körülbelül 21 nap (33,8%).
Különleges betegcsoportok
Életkor, nem, etnikai hovatartozás
A szotatercept farmakokinetikájában (PK) nem figyeltek meg szignifikáns különbséget az életkor (18 – 81 év), a nem és az etnikai hovatartozás (82,9% fehér bőrű, 3,1% fekete bőrű, 7,1% ázsiai és 6.9% egyéb) alapján.
Testtömeg
A szotatercept clearance-e és centrális eloszlási térfogata a testtömeg növekedésével fokozódik. A testtömegen alapuló javasolt adagolási rend alkalmazásával konzisztens szotatercept-expozíciót értek el.
Vesekárosodás
A szotatercept farmakokinetikája enyhe és közepes fokú vesekárosodással (eGFR-tartomány: 30 – 89 ml/perc/1,73m2) élő PAH-betegeknél hasonló volt, mint a normál
vesefunkciójú (eGFR ≥90 ml/perc/1,73m2) betegeknél. A súlyos fokú vesekárosodásnak (eGFR-tartomány: 15 – 30 ml/perc/1,73 m2) nem volt hatása a szotatercept farmakokinetikájára. Továbbá a szotatercept farmakokinetikája hasonló a PAH-ban nem szenvedő, végstádiumú vesebetegséggel (end-stage renal disease, ESRD) (eGFR < 15 ml/perc/1,73 m2) élő betegek és a normál vesefunkciójú betegek esetében. A szotatercept nem dializálható hemodialízissel. A szotatercept alkalmazásáról korlátozottan állnak rendelkezésre adatok súlyos vesekárosodással (eGFR <30 ml/perc/1,73m2) élő PAH-betegeknél.
Májkárosodás
A szotaterceptet nem vizsgálták májkárosodásban (Child–Pugh szerinti A – C osztály) szenvedő PAH-betegeknél. A májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szotatercept metabolizmusát, mivel a szotatercept celluláris katabolizmus útján metabolizálódik.
Gyógyszerészeti jellemzők - WINREVAIR 60 MG
Por
citromsav-monohidrát (E330) nátrium-citrát (E331) poliszorbát 80 (E433) szacharóz
Oldószer
injekcióhoz való víz
Bontatlan injekciós üveg
4 év
Az elkészítést követően
Az elkészítést követő biokémiai és biofizikai stabilitás 30 ºC-on tárolva 4 órán át igazolt.
Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal, de legkésőbb az elkészítést követő 4 órán belül fel kell használni.
Amennyiben a készítmény nem kerül azonnal felhasználásra, az elkészítés és a beadás közötti tárolási
idő és feltételek betartásáért a felhasználó a felelős.
Hűtőszekrényben (2 ºC–8 ºC) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Winrevair 45 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz
45 mg szotaterceptet tartalmazó, 2 ml-es, I-es típusú injekciós üveg polimer bevonattal ellátott brómbutil gumidugóval és alumínium zárókupakkal, sárgászöld színű polipropilén lepattintható védőkupakkal.
1 ml oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő (I-es típusú üvegből készült, tű nélküli fecskendő
brómbutil gumidugóval).
Winrevair 60 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz
60 mg szotaterceptet tartalmazó, 2 ml-es, I-es típusú injekciós üveg polimer bevonattal ellátott brómbutil gumidugóval és alumínium zárókupakkal, bordó színű polipropilén lepattintható védőkupakkal.
1,3 ml oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő (I-es típusú üvegből készült, tű nélküli fecskendő
brómbutil gumidugóval).
A Winrevair por és oldószer oldatos injekcióhoz a következő csomagolásokban elérhető:
-
Készletcsomag, melynek tartalma: 1 db, 45 mg port tartalmazó injekciós üveg; 1 db, 1,0 ml oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő; 1 db, 0,1 ml-es skálabeosztású adagolófecskendő; 1 db (13 mm-es) csatlakoztató, 1 db injekciós tű és 4 db alkoholos törlőkendő.
-
Készletcsomag, melynek tartalma: 2 db, 45 mg port tartalmazó injekciós üveg; 2 db, 1,0 ml oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő; 1 db, 0,1 ml-es skálabeosztású adagolófecskendő; 2 db (13 mm-es) csatlakoztató, 1 db injekciós tű és 8 db alkoholos törlőkendő.
-
Készletcsomag, melynek tartalma: 1 db, 60 mg port tartalmazó injekciós üveg; 1 db, 1,3 ml oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő; 1 db, 0,1 ml-es skálabeosztású adagolófecskendő; 1 db (13 mm-es) csatlakoztató, 1 db injekciós tű és 4 db alkoholos törlőkendő.
-
Készletcsomag, melynek tartalma: 2 db, 60 mg port tartalmazó injekciós üveg; 2 db, 1,3 ml oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő; 1 db, 0,1 ml-es skálabeosztású adagolófecskendő; 2 db (13 mm-es) csatlakoztató, 1 db injekciós tű és 8 db alkoholos törlőkendő.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A megfelelő készletcsomag kiválasztása
Ha beteg testtömege miatt kettő 45 mg hatóanyagot, vagy kettő 60 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üveg használatára van szükség, a 2 db injekciós üveget tartalmazó készletcsomagot kell használni a két, egyenként 1 db injekciót tartalmazó csomag helyett, annak érdekében, hogy csak egy injekciót kelljen beadni a betegnek (lásd 6.5 pont).
A gyógyszer elkészítésére és beadására vonatkozó utasítások
A Winrevair por és oldószer oldatos injekcióhoz készítményt alkalmazás előtt a beteg testtömegének megfelelően el kell készíteni, majd egyszeri injekció formájában be kell adni (lásd 4.2 pont).
A gyógyszer elkészítésére és beadására vonatkozó részletes, lépésenkénti utasításokat lásd a készletcsomagban található Használati utasítás füzetben. Az elkészítésre és a beadásra vonatkozó legfontosabb tudnivalókat lásd alább.
Elkészítés
-
Vegye ki a készletcsomagot a hűtőszekrényből, és várjon 15 percet, hogy az előretöltött fecskendő(k) és a gyógyszer az elkészítés előtt szobahőmérsékletűre melegedhessen.
-
Ellenőrizze az injekciós üvegen lévő dátumot, hogy nem járt-e még le a gyógyszer. A pornak fehér-törtfehér színűnek kell lennie, és kinézetre olyan lehet, mint egy egész vagy törött pogácsa.
-
Pattintsa le a műanyag védőkupakot a port tartalmazó injekciós üvegről, és tisztítsa meg a
gumidugót egy alkoholos törlőkendővel.
-
Illessze rá a csatlakoztatót az injekciós üvegre.
-
Szemrevételezéssel bizonyosodjon meg arról, hogy az előretöltött fecskendő nem sérült vagy
nem szivárog, és a benne lévő steril vízben nincsenek látható részecskék.
-
Törje le az előretöltött fecskendő védőkupakját, és illessze a fecskendőt a csatlakoztatóhoz.
-
A csatlakoztatott fecskendőből nyomja át az összes steril vizet a port tartalmazó injekciós üvegbe.
-
A 45 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üveghez csomagolt előretöltött fecskendő
1,0 ml steril vizet tartalmaz.
-
A 60 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üveghez csomagolt előretöltött fecskendő
1,3 ml steril vizet tartalmaz.
Az elkészítést követően a 45 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üvegből legfeljebb csak 0,9 ml gyógyszeradag, és a 60 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üvegből legfeljebb csak 1,2 ml gyógyszeradag nyerhető ki. A gyógyszer elkészítését követően az oldat végső koncentrációja 50 mg/ml.
-
-
A gyógyszer elkészítéséhez finom körkörös mozdulatokkal mozgassa az injekciós üveget. Ne
rázza, és ne keverje erős mozdulatokkal az üveg tartalmát!
-
Hagyja állni az injekciós üveget legfeljebb 3 percig, hogy eltűnjenek belőle a buborékok.
-
Szemrevételezéssel vizsgálja meg az elkészített oldatot. Teljes feloldódás esetén az elkészített oldat víztiszta – áttetsző, színtelen – enyhén sárgásbarna, sem csomósodást, sem port nem szabad tartalmaznia.
-
Csavarja le a fecskendőt a csatlakoztatóról, és dobja ki az üres fecskendőt.
-
A 2 db injekciós üveget tartalmazó készletcsomag használatakor ismételje meg az ebben a részben leírtakat a második injekciós üveg elkészítéséhez.
-
Az elkészített oldatot a lehető leghamarabb, de legkésőbb az oldat elkészítését követő 4 órán belül használja fel.
Az adagolófecskendő tartalmának elkészítése
-
Az adagolófecskendő tartalmának elkészítése előtt szemrevételezéssel ellenőrizze a kész oldatot. A kész oldat víztiszta – áttetsző, színtelen – enyhén sárgásbarna, sem csomósodást, sem port nem szabad tartalmaznia.
-
Tisztítsa meg a csatlakoztató tetejét egy alkoholos törlőkendővel.
-
Vegye ki az adagolófecskendőt a csomagból, és csavarja a fecskendőt a csatlakoztatóra.
-
Fordítsa a fecskendőt és az injekciós üveget fejjel lefelé, és szívja fel a beteg testtömege alapján kiszámított adagot.
-
Ha a kiszámított adaghoz két injekciós üveg felhasználása szükséges, szívja fel az első üveg teljes tartalmát, majd a pontos adagolás érdekében lassan nyomja át az egészet a második injekciós üvegbe.
-
Fordítsa a fecskendőt és az injekciós üveget fejjel lefelé, és szívja fel a gyógyszer
szükséges mennyiségét.
-
-
Ha szükséges, nyomja be a fecskendő dugattyúját, hogy eltávolítsa a felesleges gyógyszert vagy a levegőt a fecskendőből.
-
Csavarja le a fecskendőt a csatlakoztatóról, és illessze rá a tűt.
Beadás
A Winrevairt egyszeri subcutan injekció formájában kell beadni.
-
Válassza ki az injekció beadási helyét a has területén (legalább 5 cm-re a köldöktől), a comb felső részén vagy a felkaron, és törölje le egy alkoholos törlőkendővel. Minden injekcióhoz másik beadási helyet válasszon, ami nem lehet sérült, fájó vagy véraláfutásos terület.
-
Ha a gyógyszert a beteg vagy a gondozója fogja beadni, tanítsa meg nekik, hogy csak a has területén vagy a comb felső részén adják be az injekciót (lásd „Használati utasítás” füzet).
-
-
Adja be a subcutan injekciót.
-
Dobja ki az üres fecskendőt. Ne használja fel újra a fecskendőt!
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
A biológiai készítmények nyomonkövethetőségével kapcsolatos utasításokért lásd 4.4 pont.