XELJANZ 1 MG/ML BELSŐLEGES OLDAT

A tofacitinib az aktív polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (rheumatoid faktor-pozitív [RF+] vagy negatív [RF-] polyarthritis és kiterjedt oligoathritis) és juvenilis arthritis psoriatica (PsA) kezelésére javallott olyan 2 éves és idősebb betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a korábbi, betegségmódosító reumaellenes szerekkel (disease-modifying antirheumatic drug, DMARD) történő kezelésre.

A tofacitinib adható metotrexáttal (MTX) kombinációban; vagy monoterápiaként MTX-intolerancia esetén, illetve amikor a folyamatos MTX-kezelés nem megfelelő.

A kezelést olyan szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie, aki a tofacitinib javallatait képező betegségek diagnosztizálásában és kezelésében megfelelő tapasztalattal rendelkezik.

Adagolás

A tofacitinib monoterápiaként vagy metotrexáttal (MTX) kombinációban használható. A javasolt dózis 2 éves és idősebb betegeknél az alábbi testtömeg-kategóriákon alapul:

1. táblázat: A tofacitinib adagolása polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis és juvenilis PsA esetén két éves és idősebb betegeknél

   Testtömeg (kg)	Adagolási rend
   10 – < 20	3,2 mg (3,2 ml belsőleges oldat) naponta kétszer
   20 – < 40	4 mg (4 ml belsőleges oldat) naponta kétszer
   ≥ 40	5 mg (5 ml belsőleges oldat vagy 5 mg filmtabletta) naponta kétszer

   A ≥ 40 kg testtömegű, naponta kétszer 5 ml tofacitinib belsőleges oldattal kezelt betegeket át lehet állítani naponta kétszer 5 mg tofacitinib filmtablettára. A < 40 kg testtömegű betegeket nem szabad átállítani a tofacitinib belsőleges oldatról.

   Dózismódosítás

   Nincs szükség dózismódosításra MTX-szel együttadás esetén. Az adagolás megszakítása és abbahagyása

   Az elérhető adatok arra utalnak, hogy a tofacitinib-kezelés megkezdése után 18 héten belül klinikai javulás figyelhető meg. Alaposan át kell gondolni a kezelés folytatását az olyan betegeknél, akiknél nem jelentkezik klinikai javulás ebben az időablakban.

   Amennyiben a betegnél súlyos fertőzés lép fel, a tofacitinib-kezelést a fertőzés megszűnéséig fel kell függeszteni.

   Szükség lehet az adagolás megszakítására a dózisfüggő laboratóriumi eltérések, például lymphopenia, neutropenia és anaemia ellátásának érdekében. A 2., 3. és 4. táblázatban leírtak alapján a dózis átmeneti szüneteltetése, illetve az adagolás végleges abbahagyása javasolt, a laboratóriumi eltérések súlyossága alapján (lásd 4.4 pont).

   Az adagolás megkezdése 750 sejt/mm³ alatti abszolút lymphocytaszámú (ALC) gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt.

2. táblázat: Alacsony abszolút lymphocytaszám

   Alacsony abszolút lymphocytaszám (ALC) (lásd 4.4 pont)
   Laboratóriumi érték (sejt/mm3)	Ajánlás
   ALC ≥ 750	Az adagolást ugyanazon dózissal kell folytatni.
   ALC 500–750	Tartós csökkenés esetén (két, egymást követő rutin mérés során az ALC-értéke ebben a tartományban) a dózist csökkenteni kell vagy az adagolást fel kell függeszteni, amíg az ALC > 750 nem lesz.A naponta kétszer 5 mg tofacitinibet kapó betegeknél fel kell függeszteni a gyógyszer alkalmazását.Ha az ALC > 750, a tofacitinib-kezelés a klinikai állapotnak megfelelően folytatható.
   ALC < 500	Ha a laboratóriumi értéket egy ismételt mérés 7 napon belül megerősíti, a terápiát abba kell hagyni.

   Az adagolás megkezdése 1200 sejt/mm³ alatti abszolút neutrophilszámú (ANC) gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt.

3. táblázat: Alacsony abszolút neutrophilszám

   Alacsony abszolút neutrophilszám (ANC) (lásd 4.4 pont)
   Laboratóriumi érték (sejt/mm3)	Ajánlás
   ANC > 1000	Az adagolást ugyanazon dózissal kell folytatni.
   ANC 500-1000	Tartós csökkenés esetén (két, egymást követő rutin mérés során az ANC értéke ebben a tartományban) a dózist csökkenteni kell, vagy az adagolást fel kell függeszteni, amíg az ANC > 1000 nem lesz.A naponta kétszer 5 mg tofacitinibet kapó betegeknél fel kell függeszteni a gyógyszer alkalmazását.Ha az ANC > 1000, a kezelés a klinikai állapotnak megfelelően folytatható.
   ANC < 500	Ha a laboratóriumi értéket egy ismételt mérés 7 napon belülmegerősíti, a terápiát abba kell hagyni.

   Az adagolás megkezdése 100 g/l alatti hemoglobinértékű gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt.

4. táblázat: Alacsony hemoglobinérték

   Alacsony hemoglobinérték (lásd 4.4 pont)
   Laboratóriumi érték (g/l)	Ajánlás
   ≤ 20 g/l csökkenés és≥ 90 g/l érték	Az adagolást ugyanazon dózissal kell folytatni.
   > 20 g/l csökkenés vagy< 80 g/l érték (ismételt vizsgálattaligazolva)	Az adagolást a hemoglobinértékek normalizálódásáig szüneteltetni kell.

   Kölcsönhatások

   A tofacitinib teljes napi dózisát a naponta kétszer 5 mg filmtablettát kapó betegeknél naponta egyszer 5 mg filmtablettára, illetve a naponta kétszer a testtömegnek megfelelő dózist kapóknál naponta egyszer a testtömegnek megfelelő dózisra kell csökkenteni a potens citokróm P450 (CYP) 3A4-inhibitorokat (például ketokonazolt) kapó betegeknél, valamint azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg 1 vagy több olyan gyógyszert is kapnak, amelyek közepes mértékben gátolják a CYP3A4 enzimet, valamint a CYP2C19 enzim erős inhibitorai (például flukonazol) (lásd 4.5 pont).

   Különleges betegcsoportok

   Idősek

   A tofacitinib belsőleges oldat biztonságosságát és hatásosságát időseknél nem igazolták.

   Májkárosodás

5. táblázat: Dózis módosítása májkárosodás esetén

   Májkárosodás kategóriája	Besorolás	Dózismódosítás májkárosodás esetén, a belsőleges oldat esetében
   Enyhe	Child–Pugh A	Nem szükséges a dózis módosítása.
   Közepesen súlyos	Child–Pugh B	A dózist naponta egyszer 5 mg-ra vagy naponta egyszer a testtömegnek megfelelő dózisra kell csökkenteni, ha a normál májfunkció esetén javallott dózis napontakétszer 5 mg vagy naponta kétszer a testtömegnek megfelelő dózis (lásd 5.2 pont).
   Súlyos	Child–Pugh C	A tofacitinib nem alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

   Vesekárosodás

6. táblázat: Dózis módosítása vesekárosodás esetén

Gyermekek és serdülők (2 év alatti gyermekek)

A tofacitinib biztonságosságát és hatásosságát 2 év alatti gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tofacitinibet a mellékelt, a tartályhoz való benyomható adapterrel és a szájon át való adagolásra szolgáló fecskendővel kell beadni.

A tofacitinib étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Aktív tuberculosis (tbc), súlyos fertőzés, például szepszis vagy opportunista fertőzések (lásd 4.4 pont).

• Súlyos májkárosodás (lásd 4.2 pont).

• Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

Egyéb készítményekkel való kombináció

A tofacitinibet nem vizsgálták olyan biológiai készítményekkel – ezért kombinációjuk kerülendő –, mint a TNF-antagonisták, az interleukin (IL) -1R-antagonisták, az IL-6R-antagonisták, a CD20-ellenes monoklonális antitestek, az IL-17-antagonisták, az IL-12/IL-23-antagonisták, az antiintegrinek, a szelektív kostimuláció-modulátorok és az erős immunszuppresszánsok, például azatioprin, 6-merkaptopurin, ciklosporin és takrolimusz, mivel fennáll a fokozott immunszuppresszió lehetősége, és fokozott a fertőzések kockázata.

A rheumatoid arthritis klinikai vizsgálataiban magasabb volt a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága a tofacitinib plusz metotrexát kombinációs kezelés, mint a tofacitinib-monoterápia esetén.

A tofacitinibet értékelő klinikai vizsgálatok nem terjedtek ki a tofacitinib és foszfodiészteráz-4-gátlók együttes alkalmazására.

Vénás thromboembolia (VTE)

Tofacitinibbel kezelt betegeknél súlyos VTE eseményeket, köztük néhány esetben halálos kimenetelű tüdőemboliát (PE), agyi vénás sinustrombosist (CVST), valamint mélyvénás thrombosist (MVT) figyeltek meg (lásd 4.8 pont 7. táblázat). Egy randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban, melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek, a TNF-inhibitorokkal összehasonlítva a VTE kockázatának dózisfüggő növekedését figyelték meg a tofacitinibbel (lásd 4.8 és 5.1 pont).

A vizsgálat keretein belüli utólagos feltáró elemzés alapján az ismerten a VTE kockázati tényezőivel élő betegek közül gyakrabban figyeltek meg későbbi VTE-t azoknál a tofacitinibbel kezelt betegeknél, akiknél 12 hónap kezelés után a D-dimer szintje ≥ 2 × ULN volt, szemben azokkal, akiknél a D-dimer szintje < 2 × ULN volt. Ez a különbség a TNF-inhibitorral kezelt betegeknél nem volt nyilvánvaló. Az értelmezhetőséget korlátozza a VTE események alacsony száma és a D-dimer-teszteredmények korlátozott rendelkezésre állása (csak a kiindulási időszakban, a 12. hónapban és a vizsgálat végén értékelték). Azoknál a betegeknél, akik nem tapasztaltak VTE-t a vizsgálat során, a D-dimer átlagos szintje minden kezelési csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt a 12. hónapban a kiindulási értékhez képest. Azon betegek 30%-ánál azonban, akiknél nem jelentkezett későbbi VTE, a

1. hónapban a D-dimer szintje ≥ 2 × ULN volt, ami a D-dimer-teszt korlátozott specifitását jelzi ebben a vizsgálatban.

Cardiovascularis kockázati tényezőkkel vagy malignitások kockázati tényezőivel érintett betegeknél (lásd még 4.4 pont: „Jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (beleértve a myocardialis infarctust)” és „Malignitások és lymphoproliferatív rendellenességek”) a tofacitinib kizárólag abban az esetben alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva.

A tofacitinibet elővigyázatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél a VTE-nek a MACE vagy a malignitás kockázati tényezőitől eltérő rizikófaktorai állnak fenn. A VTE-nek a MACE vagy a

malignitás kockázati tényezőitől eltérő kockázatai tényezői közé tartoznak a következők: VTE a kórtörténetben, nagyobb műtéten átesett betegek, immobilizáció, kombinált hormonális fogamzásgátlók vagy hormonpótló kezelés alkalmazása, örökletes véralvadási zavar. A tofacitinib-kezelés során rendszeresen újra kell értékelni, hogy történt-e a betegnél változás a VTE kockázatát illetően.

Az ismerten VTE kockázati tényezőkkel élő RA-betegeknél megfontolandó a D-dimer-szint körülbelül 12 hónapos kezelés utáni mérése. Ha a D-dimer-teszt eredménye ≥ 2 × ULN, a tofacitinib-kezelés folytatása előtt meg kell győződni arról, hogy a klinikai előnyök meghaladják a kockázatokat.

Vénás thromboemboliára utaló jelek vagy tünetek esetén azonnal el kell végezni az értékelést, és a VTE gyanúja esetén az érintett betegeknél abba kell hagyni a tofacitinib alkalmazását függetlenül az adagolástól és az indikációtól.

A retina vénás thrombosisa

A retina vénás thrombosisáról (RVT) számoltak be tofacitinib-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha RVT-re utaló tüneteket tapasztalnak.

Súlyos fertőzések

Tofacitinibbel kezelt betegeknél beszámoltak súlyos, esetenként halálos kimenetelű bakteriális, mycobakteriális, invazív gombás, virális és egyéb opportunista patogének által okozott fertőzésekről (lásd 4.8 pont). Az opportunista fertőzések kockázata az ázsiai térségben magasabb (lásd 4.8 pont). A kortikoszteroidokat szedő rheumatoid arthritises betegek fogékonyakká válhatnak a fertőzésekre.

A tofacitinib-kezelést nem szabad elkezdeni aktív fertőzésben szenvedő betegeknél, beleértve a lokalizált fertőzéseket is.

A kezelés előnyeit és kockázatait a tofacitinib adagolásának elkezdése előtt meg kell fontolni a következő betegek esetében:

• akik rekurrens fertőzésben szenvednek;

• akik anamnézisében súlyos vagy opportunista fertőzés szerepel;

• akik olyan területen éltek vagy utaztak át, ahol endémiás mycosis fordul elő;

• akik olyan társbetegségben szenvednek, amely hajlamosíthatja őket a fertőzésre.

  A tofacitinib-kezelés alatt és után a betegeknél gondosan monitorozni kell a fertőzés okozta jeleket és tüneteket. A kezelést meg kell szakítani, ha a betegnél súlyos fertőzés, opportunista fertőzés vagy szepszis lép fel. Azt a beteget, akinél a tofacitinib-kezelés során új fertőzés lép fel, azonnali és teljes, a legyengült immunrendszerű betegek számára megfelelő diagnosztikai kivizsgálásnak kell alávetni, a megfelelő antimikrobiális kezelést el kell kezdeni, és a beteget gondosan monitorozni kell.

  Mivel időseknél és cukorbetegeknél általában magasabb a fertőzések gyakorisága, az idősek és a cukorbetegek kezelése során körültekintően kell eljárni (lásd 4.8 pont). A 65 éves és idősebb betegek esetében csak akkor szabad alkalmazni a tofacitinibet, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva. (lásd 5.1 pont).

  A lymphopenia mértékének fokozódásával a fertőzés kockázata növekedhet, ezért az egyes betegeknél a fertőzési kockázat felmérésekor figyelembe kell venni a lymphocytaszámot. A kezelés megszakítására és a lymphopenia értékelésére vonatkozó kritériumok a 4.2 pontban találhatóak.

  Tuberculosis

  A kezelés kockázatait és előnyeit fontolóra kell venni a tofacitinib adagolásának elkezdése előtt a következő betegek esetében:

• akik tuberculosisnak voltak kitéve;

• akik olyan területen éltek vagy utaztak át, ahol endémiás tuberculosis fordul elő.

  A tofacitinib-kezelés megkezdése előtt és alkalmazása alatt a betegeket – a hatályos helyi irányelveknek megfelelően – szűrni kell látens és aktív tuberculosis irányában.

  Látens tbc-ben szenvedő betegeket, akiknél a tuberculosis-teszt pozitívnak bizonyul, a tofacitinib-kezelés megkezdése előtt standard antituberkulotikus kezelésben kell részesíteni.

  Megfontolandó a tuberculosis-ellenes kezelés a tofacitinib alkalmazása előtt azoknál a betegeknél, akiknél a tuberculosis teszt negatívnak bizonyul, de akik kórtörténetében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, akiknél nem igazolható megfelelő kezelés elvégzése, és akiknél a tuberculosis teszt negatívnak bizonyul, de a tuberculosis jelentős kockázata áll fent. A tuberculosis kezelésében jártas szakorvossal történő konzultáció ajánlott az egyes betegeknél annak eldöntésére, hogy a tuberculosis-ellenes kezelés kezdeményezése megfelelő-e. Gondosan monitorozni kell a betegeknél a tuberculosisra utaló jelek és tünetek kialakulását, beleértve az olyan betegeket is, akiknél a látens tuberculosis teszt a kezelés megkezdése előtt negatívnak bizonyult.

  Vírusreaktiváció

  Tofacitinibbel kezelt betegeknél vírusreaktivációt és herpesvírus-reaktiváció (például herpes zoster) eseteit figyelték meg (lásd 4.8 pont).

  A tofacitinibbel kezelt betegek közül a herpes zoster-fertőzés incidenciája magasabb:

• a japán vagy koreai betegeknél.

• olyan betegeknél, akiknél az ALC kevesebb mint 1000 sejt/mm³ (lásd 4.2 pont).

• hosszú ideje fennálló rheumatoid arthritisben szenvedő olyan betegeknél, akik kettő vagy annál több biológiai betegségmódosító reumaellenes szerekkel (DMARD-okkal) végzett kezelést kaptak.

A tofacitinib hatása a krónikus vírusos hepatitis reaktivációjára nem ismert. A hepatitis B- vagy C-pozitív betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A tofacitinib-kezelés megkezdése előtt vírushepatitis-szűrést kell végezni, a klinikai irányelveknek megfelelően.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) előfordulását jelentették a tofacitinib forgalomba hozatalát követően autoimmun betegségek kezelése során (beleértve az indikáción túli alkalmazást is). A PML halálos kimenetelű lehet, és az újonnan fellépő vagy súlyosbodó neurológiai tüneteket mutató, immunszupprimált betegek esetében a differenciáldiagnózis során figyelembe kell venni ennek lehetőségét. Ha PML gyanúja merül fel, a megfelelő diagnosztikai kivizsgálás idejére a tofacitinib adását fel kell függeszteni. Ha a PML-t megerősítik, a tofacitinib-kezelést abba kell hagyni.

Jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (beleértve a myocardialis infarctust)

Tofacitinibbel kezelt betegeknél jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményeket (MACE) figyeltek meg.

Egy randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis [CV] kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) a myocardialis infarctus incidenciájának növekedését figyelték meg a tofacitinibbel kezelt betegek körében a TNF-inhibitorokat kapó betegekhez képest (lásd 4.8 és 5.1 pont). A 65 éves és idősebb betegeknél, az aktuálisan vagy korábban hosszú ideig dohányzó betegeknél, továbbá bárkinél, ha atheroscleroticus cardiovascularis betegség áll fenn az anamnézisben vagy egyéb cardiovascularis kockázati tényező van jelen, a tofacitinib kizárólag akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva (lásd 5.1 pont).

Malignitások és lymphoproliferatív rendellenességek

A tofacitinib hatással lehet a szervezet rosszindulatú daganatokkal szembeni védekezőképességére.

Egy randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) a malignitások (különösen az NMSC [nem melanoma típusú bőrdaganatok], a tüdőrák és a lymphoma) incidenciájának növekedését figyelték meg a tofacitinibbel kezelt betegek körében a TNF-inhibitorokat kapó betegekhez képest (lásd 4.8 és

1. pont).

A tofacitinibbel kezelt betegeknél kialakuló NMSC-t, tüdődaganatokat és lymphomát más klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően is megfigyeltek.

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a tofacitinibbel kezelt betegeknél egyéb malignitásokat, többek között emlőrákot, melanomát, prosztatarákot és hasnyálmirigyrákot is megfigyeltek.

A 65 éves és idősebb betegeknél, az aktuálisan dohányzó vagy korábban hosszú ideig dohányzó betegeknél, valamint egyéb onkológiai rizikótényezővel (például aktuálisan zajló vagy az anamnézisben szereplő malignitás, kivéve a sikeresen kezelt, nem melanoma típusú bőrrákot) élő betegeknél a tofacitinib kizárólag akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva (lásd 5.1 pont). Ajánlatos a bőr rendszeres, időszakonkénti vizsgálata a betegek mindegyikénél, különösen azoknál, akiknél a bőrrák fokozott kockázata áll fenn (lásd 4.8 pont,

1. táblázat).

Interstitialis tüdőbetegség

Óvatosság ajánlott azoknál a betegeknél is, akik anamnézisében krónikus tüdőbetegség szerepel, mivel hajlamosabbak lehetnek a fertőzésekre. A rheumatoid arthritis klinikai vizsgálataiban és a forgalomba hozatalt követően tofacitinibbel kezelt betegeknél beszámoltak interstitialis tüdőbetegség (egyes esetekben halálos kimenetelű) eseteiről, bár a Janus-kináz- (JAK) gátlás szerepe ezekben az esetekben nem ismert. A rheumatoid arthritises ázsiai betegeknél magasabb az interstitialis tüdőbetegség kockázata, ezért ezeknek a betegeknek a kezelése során óvatosan kell eljárni.

Gastrointestinalis perforációk

Klinikai vizsgálatokban gastrointestinalis perforációk eseteiről számoltak be, bár a JAK-gátlás szerepe ezekben az esetekben nem ismert. A tofacitinibet óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a gastrointestinalis perforáció kockázata magasabb (például a beteg anamnézisében diverticulitis szerepel, a beteg egyidejűleg kortikoszteroidokat és/vagy nem szteroid gyulladásgátló gyógyszereket szed). Az újonnan fellépő hasi jelekkel és tünetekkel jelentkező betegeket azonnal ki kell vizsgálni a gastrointestinalis perforáció mielőbbi azonosítása érdekében.

Csonttörések

Csonttörésekről számoltak be tofacitinib-kezelésben részesülő betegeknél.

A tofacitinibet körültekintéssel kell alkalmazni, ha a betegnél fennállnak a csonttörés ismert kockázati tényezői, például idős életkor, női nem és kortikoszteroid-kezelés, függetlenül az indikációtól és az adagolástól.

Májenzimek

A tofacitinib-kezelés a májenzimszintek emelkedésének magasabb incidenciájával járt néhány betegnél (lásd 4.8 pont, májenzim vizsgálatok). Óvatosság szükséges a tofacitinib-kezelés megkezdésének megfontolásakor az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) [angolszász

nyelvterületen alanin-aminotranszferáz (ALAT)] vagy glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT [angolszász nyelvterületen aszpartát-aminotranszferáz (ASAT)] szinttel rendelkező betegeknél, különösen potenciálisan májkárosító gyógyszerekkel, például MTX-szel kombinációban történő elkezdésénél. A kezelés megkezdését követően a májenzimek rutinszerű monitorozása és az esetleges májenzimszint-emelkedés haladéktalan kivizsgálása ajánlott a gyógyszer által indukált májkárosodás potenciális eseteinek azonosítása érdekében. Ha felmerül a gyógyszer által indukált májkárosodás gyanúja, a tofacitinib alkalmazását meg kell szakítani, amíg ez a diagnózis kizárásra nem került.

Túlérzékenység

A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján a tofacitinib alkalmazásával kapcsolatosan gyógyszer-túlérzékenység eseteiről számoltak be. Az allergiás reakciók közé tartozott az angiooedema és az urticaria. Súlyos reakciók fordultak elő. Amennyiben bármilyen súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakció jelentkezik, a tofacitinib adását azonnal fel kell függeszteni.

Laboratóriumi paraméterek

Lymphocyták

A tofacitinib-kezelés a lymphopenia placebóhoz viszonyított magasabb incidenciájával társult.

750 sejt/mm³ alatti lymphocytaszám esetén magasabb a súlyos fertőzések kockázata. Nem ajánlott a tofacitinib-kezelés elkezdése vagy folytatása olyan betegeknél, akiknél a lymphocytaszám igazoltan 750 sejt/mm³ alatti. A lymphocytaszámot a kezelés elkezdésekor és azt követően 3 havonta ellenőrizni kell. A lymphocytaszámon alapuló dózismódosítás ajánlásokat lásd a 4.2 pontban.

Neutrophilek

A tofacitinib-kezelés a neutropenia (< 2000 sejt/mm³) placebóhoz viszonyított magasabb incidenciájával társult. Nem ajánlott a tofacitinib-kezelés elkezdése olyan felnőtt betegeknél, akiknél az ANC igazoltan 1000 sejt/mm³ alatti, illetve olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknél az ANC igazoltan 1200 sejt/mm³ alatti. Az ANC értéket a kezelés elkezdésekor, a kezelés megkezdése után 4–8 héttel, majd pedig 3 havonta ellenőrizni kell. Az ANC értékeken alapuló dózismódosítási ajánlásokat lásd a 4.2 pontban.

Hemoglobin

A tofacitinib-kezelés a hemoglobinszint csökkenéséhez vezethet. Nem ajánlott a tofacitinib-kezelés elkezdése azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél a hemoglobinszint < 90 g/l, illetve azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a hemoglobinszint < 100 g/l. A hemoglobinszintet a kezelés elkezdésekor a kezelés megkezdése után 4–8 héttel, majd pedig 3 havonta ellenőrizni kell. A hemoglobinszinteken alapuló dózismódosítási ajánlásokat lásd a 4.2 pontban.

A lipidszint ellenőrzése

A tofacitinib-kezelés a lipidparaméterek, mint például az összkoleszterin, az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) és a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) szintjének emelkedéséhez vezethet. A lipidértékek maximális emelkedése általában 6 héten belül megfigyelhető volt. A lipidszinteket tofacitinib-kezelés megkezdése után 8 héttel meg kell határozni. A betegeket a hyperlipidaemia kezelésére vonatkozó klinikai irányelveknek megfelelően kell kezelni. Az össz- és LDL-koleszterin-szint tofacitinib-kezeléssel összefüggő emelkedése sztatinterápiával lecsökkenthető a kezelés előtti szintre.

Hypoglykaemia cukorbetegség miatt kezelt betegeknél

A tofacitinib-kezelés megkezdését követően cukorbetegség miatt gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél hypoglykaemiaról számoltak be. Hypoglykaemia előfordulása esetén szükség lehet a cukorbetegség elleni gyógyszeres kezelés dózisának módosítására.

Védőoltások

A tofacitinib-kezelés megkezdése előtt ajánlott minden betegnél – különösen a pJIA-ban és jPsA-ban szenvedő betegeknél – az érvényes védőoltási irányelveknek megfelelő immunizációk naprakész elvégzése. A tofacitinib és élő kórokozót tartalmazó vakcina együttes adása nem javasolt. Az élő kórokozót tartalmazó vakcina alkalmazására vonatkozó döntés meghozatalakor figyelembe kell venni az egyes betegeknél már fennálló immunszuppressziót.

A zoster vakcina profilaktikus beadása megfontolandó a védőoltási irányelveknek megfelelően. Különösen fontolóra kell venni a tartós rheumatoid arthritisben szenvedő olyan betegeknél, akik korábban kettő vagy annál több biológiai DMARD-kezelést kaptak. Élő kórokozót tartalmazó zoster vakcina kizárólag olyan betegnek adható be, akinek az anamnézisében bárányhimlő szerepel vagy szeropozitív a varicella zoster vírusra (VZV). A beteg anamnézisében szereplő bárányhimlővel kapcsolatos kétség vagy bizonytalanság esetén javasolt varicella zoster vírus ellenes antitestek meghatározása.

Az élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltásnak legalább 2 héttel, de lehetőség szerint inkább 4 héttel a tofacitinib bevezetése előtt, illetve az immunmoduláns gyógyszerekre vonatkozó érvényes védőoltási irányelveknek megfelelően kell megtörténnie. Nincs adat arról, hogy a tofacitinibbel kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltása esetén bekövetkezhet-e a fertőzés másodlagos transzmissziója.

Segédanyagok

Propilénglikol

Ez a gyógyszer 2,39 mg propilénglikolt tartalmaz milliliterenként.

A napi dózisokon (lásd 4.2 pont) alapuló propilénglikol-expozíció példái a következők:

• A 10 kg és < 20 kg közötti testtömegű gyermekeknek naponta kétszer 3,2 mg dózisban beadott XELJANZ 1 mg/ml belsőleges oldat napi 1,53 mg/ttkg propilénglikol-expozíciót jelent.

• A 20 kg és < 40 kg közötti testtömegű gyermekeknek és serdülőknek naponta kétszer 4 mg dózisban beadott XELJANZ 1 mg/ml belsőleges oldat napi 0,96 mg/ttkg propilénglikol-expozíciót jelent.

• A ≥ 40 kg testtömegű gyermekeknek és serdülőknek naponta kétszer 5 mg dózisban beadott XELJANZ 1 mg/ml belsőleges oldat napi 0,60 mg/ttkg propilénglikol-expozíciót jelent.

Nátrium-benzoát

Ez a gyógyszer 0,9 mg nátrium-benzoátot tartalmaz milliliterenként.

Nátrium

Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Egyéb gyógyszerek hatása a tofacitinib farmakokinetikájára

Mivel a tofacitinibet a CYP3A4 metabolizálja, valószínűsíthető az olyan gyógyszerekkel fellépő kölcsönhatás, amelyek gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et. A tofacitinib-expozíció növekszik erős CYP3A4-inhibitorokkal (például ketokonazollal) való együttadáskor, vagy ha egy vagy több egyidejűleg alkalmazott gyógyszer közepes mértékben gátolja a CYP3A4-et, és egyben erősen gátolja a CYP2C19-et (például flukonazol) (lásd 4.2 pont).

A tofacitinib-expozíció csökken erős CYP-induktorokkal (például rifampicinnel) való együttadáskor. Az önmagában alkalmazott CYP2C19- vagy P-glikoprotein-inhibitorok nagy valószínűséggel nem befolyásolják jelentős mértékben a tofacitinib farmakokinetikáját.

Ketokonazollal (erős CYP3A4-inhibitor), flukonazollal (közepesen erős CYP3A4- és erős CYP2C19-inhibitor), takrolimusszal (gyenge CYP3A4-inhibitor) és ciklosporinnal (közepesen erős

CYP3A4-inhibitor) való együttes alkalmazás növeli a tofacitinib AUC-értékét, míg a rifampicin (erős CYP-induktor) csökkenti a tofacitinib AUC-értékét. A tofacitinib erős CYP-induktorokkal

(például rifampicinnel) való együttadása a klinikai válasz megszűnését vagy csökkenését eredményezheti (lásd 1. ábra). Erős CYP3A4-induktorok és tofacitinib egyidejű alkalmazása nem ajánlott. Ketokonazollal és flukonazollal való együttadása növelte a tofacitinib Cmax-értékét, míg takrolimusszal, ciklosporinnal és rifampicinnel való együttadása csökkentette a tofacitinib

Cmax-értékét. Rheumatoid arthritises betegeknél hetente egyszer 15–25 mg MTX-szel való együttadás nem befolyásolta a tofacitinib farmakokinetikáját (lásd 1. ábra).

1. ábra. Más gyógyszerek hatása a tofacitinib farmakokinetikájára

Megjegyzés: a referenciacsoport az önmagában alkalmazott tofacitinib

a A tofacitinib dózisát a naponta kétszer 5 mg-ot vagy a testtömegnek megfelelő dózist kapó betegeknél naponta egyszer 5 mg filmtablettára vagy a testtömegnek megfelelő dózisú belsőleges oldatra kell csökkenteni (lásd 4.2 pont).

A tofacitinib lehetséges hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára

A tofacitinib egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az oralis fogamzásgátlók, mint a levonorgesztrel és etinilösztradiol farmakokinetikáját egészséges önkéntes nőknél.

Rheumatoid arthritises betegeknél a XELJANZ egyidejű alkalmazása hetente egyszer 15-25 mg MTX-szel 10%-kal csökkentette az MTX AUC-értékét, illetve 13%-kal csökkentette a Cmax-értékét. Az MTX-expozíció csökkenésének mértéke nem indokolja az MTX egyéni dózisának módosítását.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Terhesség

A tofacitinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem végeztek megfelelő kontrollos vizsgálatokat. A tofacitinib teratogén hatásúnak bizonyult patkányoknál és nyulaknál, és befolyásolta az ellést és a peri-, illetve posztnatális fejlődést (lásd 5.3 pont).

A tofacitinib alkalmazása a terhesség alatt elővigyázatossági megfontolásból ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás nőknél

A fogamzóképes korú nőknek a tofacitinib-kezelés alatt és azt az utolsó dózist követően még legalább 4 hétig megfelelő fogamzásgátlást kell javasolni.

Szoptatás

Publikált adatok alapján a tofacitinib kiválasztódik a humán anyatejbe. A tofacitinib szoptatott csecsemőre gyakorolt hatása a publikált szakirodalom és a forgalomba hozatalt követő adatok alapján nem ismert, és csak néhány olyan esetre korlátozódik, amelyek nem állnak ok-okozati összefüggésben mellékhatásokkal. A szoptatott gyermekre kifejtett kockázat nem zárható ki. A tofacitinib alkalmazása a szoptatás alatt elővigyázatossági megfontolásból ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A humán termékenységre gyakorolt potenciális hatásra vonatkozóan nem végeztek célzott vizsgálatokat. A tofacitinib nőstény patkányoknál károsította a termékenységet, de a hímek termékenységét nem befolyásolta (lásd 5.3 pont).

A tofacitinib nem vagy elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A biztonságossági profil összefoglalása

Rheumatoid arthritis

A leggyakoribb súlyos mellékhatások a súlyos fertőzések voltak (lásd 4.4 pont). A hosszú távú biztonságossági vizsgálatokban az expozíciónak kitett populációban a tofacitinib-kezelés során jelentett leggyakoribb súlyos fertőzések a pneumonia (1,7%), herpes zoster (0,6%), húgyúti fertőzés (0,4%), cellulitis (0,4%), diverticulitis (0,3%) és appendicitis (0,2%) voltak. Az opportunista fertőzések közül tuberculosis és egyéb mycobacteriális fertőzések, cryptococcus, histoplasmosis, oesophagealis candidiasis, multidermatomás herpes zoster, cytomegalovirus-fertőzés, BK vírusfertőzés és listeriosis eseteiről számoltak be tofacitinib-kezelés során. Néhány betegnél a fertőzés nem lokalizált, hanem disszeminált formában jelentkezett. Egyéb, a klinikai vizsgálatok során nem jelentett súlyos fertőzések is előfordulhatnak (például coccidioidomycosis).

A kettős vak, placebo- vagy MTX-kontrollos klinikai vizsgálatok első 3 hónapjában leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (3,9%), felső légúti fertőzés (3,8%), felső légúti vírusfertőzés (3,3%), hasmenés (2,9%), hányinger (2,7%) és hypertensio (2,2%) voltak.

Azoknak a betegeknek az aránya, akik a mellékhatások miatt abbahagyták a kezelést a kettős vak, placebo- vagy MTX-kontrollos vizsgálatok első 3 hónapjában 3,8% volt a tofacitinibet szedő betegek

között. A kontrollos klinikai vizsgálatok első 3 hónapjában a kezelés megszakítását eredményező leggyakoribb fertőzések a herpes zoster (0,19%) és a pneumonia (0,15%) voltak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázatban felsorolt, rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica és colitis ulcerosa felnőttekkel végzett klinikai vizsgálataiból származó mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és a következő egyezményes gyakorisági kategóriák szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori

(≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 10 000) vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az

egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Mellékhatások

   Szervrendszer i kategória	Gyakori≥ 1/100 –< 1/10	Nem gyakori≥ 1/1000 –< 1/100	Ritka≥ 1/10 000 –< 1/1000	Nagyon ritka< 1/10 000	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezé sre álló adatokból nem állapíthatómeg)
   Fertőző betegségek és parazitafertő-zések	pneumonia influenza Herpes zoster húgyúti fertőzés sinusitis bronchitis nasopharyn-gitis pharyngitis	tuberculosis Diverticulitis pyelonephritis cellulitis Herpes simplex vírusos gastroenteritis vírusfertőzés	sepsis urosepsis disszeminált tbc bacteriaemia Pneumocystis jirovecii-pneumonia Pneumococcu s-pneumonia bakteriális pneumonia Cytomegaloví rus-fertőzés bakteriális arthritis	központi idegrendszeri tuberculosis Cryptococcus meningitis nekrotizáló fasciitis encephalitis Staphylococc us-bacteriaemia Mycobacteriu m avium komplex fertőzés atípusos mycobacteriu m-fertőzés
   Jó-,rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve acisztákat és polipokat is)		tüdőráknem melanoma típusú bőrrák	Lymphoma
   Vérképzőszerv i és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	lymphopenia anaemia	leukopenia neutropenia

   Szervrendszer i kategória	Gyakori≥ 1/100 –< 1/10	Nem gyakori≥ 1/1000 –< 1/100	Ritka≥ 1/10 000 –< 1/1000	Nagyon ritka< 1/10 000	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezé sre álló adatokból nem állapíthatómeg)
   Immun-rendszeri betegségek és tünetek					túlérzékeny-ség* Angiooede ma*Urticaria*
   Anyagcsere- és táplálkozásibetegségek és tünetek		dyslipidaemia hyper-lipidaemia dehidratáció
   Pszichiátriai kórképek		insomnia
   Idegrendszeri betegségek éstünetek	fejfájás	paraesthesia
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatostünetek		myocardialis infarctus
   Érbetegségek és tünetek	hypertensio	vénás thromboembolia**
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek	köhögés	dyspnoe pangás amelléküregekben
   Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek	hasi fájdalom vomitus hasmenés hányingergastritis dyspepsia
   Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		steatosis hepatis emelkedett májenzimszint emelkedett transzamináz-szint emelkedettgamma-glutamil-transzferáz-szint	kóros májfunkciós eredmény
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei	bőrkiütés akne	erythema pruritus

   Szervrendszer i kategória	Gyakori≥ 1/100 –< 1/10	Nem gyakori≥ 1/1000 –< 1/100	Ritka≥ 1/10 000 –< 1/1000	Nagyon ritka< 1/10 000	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezé sre álló adatokból nem állapíthatómeg)
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei éstünetei	arthralgia	izületi duzzanat tendinitis	mozgásszervi fájdalom
   Általános tünetek, az alkalmazáshelyén fellépő reakciók	perifériás oedema	láz fáradtságérzés
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	emelkedett kreatin-foszfokinázszin t a vérben	emelkedett kreatininszint a vérben emelkedett koleszterin-szint a vérben emelkedett alacsony sűrűségű lipoprotein szint testtömeg-növekedés
   Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények		szalaghúzódás izomrándulás

   *Spontán jelentések alapján

   **A vénás thromboemboliához tartozik a tüdőembolia, a mélyvénás thrombosis, a retina vénás thrombosisa és az agyi vénás sinustrombosis.

   Kiválasztott mellékhatások leírása

   Vénás thromboembolia Rheumatoid arthritis

   Egy rheumatoid arthritises betegek körében végzett nagyvolumenű (n = 4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban azt figyelték meg, hogy az 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis (CV) kockázati tényezővel élő betegek között fokozott és dózisfüggő volt a VTE incidenciája a tofacitinibbel kezelt betegeknél a TNF-gátlókat kapó betegekhez képest (lásd 5.1 pont). Ezeknek az eseményeknek a többsége súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű volt. A tüdőembolia incidenciaaránya (95%-os CI) a napi kétszer 5 mg tofacitinibet kapó betegeknél 0,17 (0,08–0,33), a napi kétszer 10 mg tofacitinibet kapó betegeknél 0,50 (0,32–0,74) és a TNF-inhibitorokat kapó betegeknél 0,06 (0,01–0,17) eseményt szenvedett beteg volt

   100 betegévre vonatkoztatva. A TNF-gátlókkal összehasonlítva a tüdőembolia relatív hazárdja (hazard ratio, HR) 2,93 (0,79–10,83) volt a napi kétszer 5 mg tofacitinibet és 8,26 (2,49–27,43) a napi kétszer

   10 mg tofacitinibet kapó betegeknél (lásd 5.1 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél PE-t figyeltek meg, a többségük (97%) esetében fennálltak a VTE kockázati tényezői.

   Összes fertőzés Rheumatoid arthritis

   Kontrollos III. fázisú vizsgálatokban a fertőzések aránya a naponta kétszer 5 mg (összesen 616 beteg) és a naponta kétszer 10 mg (összesen 642 beteg) tofacitinib-monoterápia csoportban a 0–3. hónapban 16,2% (100 beteg), illetve 17,9% (115 beteg) volt, szemben a placebocsoportban (összesen 122 beteg) észlelt 18,9%-kal (23 beteg). DMARD-terápia mellett végzett kontrollos III. fázisú vizsgálatokban a fertőzések aránya a naponta kétszer 5 mg (összesen 973 beteg) és a naponta kétszer 10 mg (összesen 969 beteg) tofacitinib plusz DMARD-csoportban a 0–3. hónapban 21,3% (207 beteg), illetve 21,8% (211 beteg) volt, szemben a placebo plusz DMARD-csoportban (összesen 559 beteg) észlelt 18,4%-kal (103 beteg).

   A leggyakrabban jelentett fertőzések a felső légúti fertőzések és a nasopharyngitis (3,7%, illetve 3,2%) voltak.

   A tofacitinib-kezelés során a fertőzések teljes incidenciája a hosszú távú biztonságossági vizsgálatokban az expozíciónak kitett populációban (összesen 4867 beteg) 46,1 eseménnyel érintett beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva (43,8 eseménnyel érintett beteg/100 betegév a naponta kétszer 5 mg és 47,2 eseménnyel érintett beteg/100 betegév a naponta kétszer 10 mg dózis esetében). A monoterápiát kapó betegeknél (összesen 1750) az arány 48,9 eseménnyel érintett beteg, illetve

   41,9 eseménnyel érintett beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva a naponta kétszer 5 mg, illetve naponta kétszer 10 mg dózisok esetében. Háttér DMARD-kezelést kapó betegeknél (összesen 3117) az incidencia 41,0 eseménnyel érintett beteg illetve 50,3 eseménnyel érintett beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva a naponta kétszer 5 mg, illetve naponta kétszer 10 mg dózisok esetében.

   Súlyos fertőzések Rheumatoid arthritis

   A 6 és 24 hónapos, kontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya a naponta kétszer 5 mg tofacitinib-monoterápiával kezelt csoportban 1,7 eseménnyel érintett beteg volt 100 betegévre vonatkozóan. A naponta kétszer 10 mg tofacitinib-monoterápiával kezelt csoportban az arány

   1,6 eseménnyel érintett beteg volt 100 betegévre vonatkozóan. A placebocsoportban az arány

   0 esemény volt 100 betegévre vonatkoztatva, és 1,9 eseménnyel érintett beteg volt az MTX-csoportban 100 betegévre vonatkoztatva.

   6, 12 és 24 hónap időtartamú vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya a naponta kétszer 5 mg és naponta kétszer 10 mg tofacitinib plusz DMARD-csoportokban 3,6 illetve 3,4 eseménnyel érintett beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva, szemben a placebo plusz DMARD-csoportban észlelt, 100 betegévre vonatkoztatott 1,7 eseménnyel érintett beteggel.

   A hosszú távú biztonságossági összexpozíciós populációban a fertőzések összes aránya 2,4 és

   3,0 eseménnyel érintett beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva a naponta kétszer 5 mg és a naponta kétszer 10 mg tofacitinib dózist kapó csoport esetében. A leggyakoribb súlyos fertőzések közé tartozott a pneumonia, a herpes zoster, a húgyúti fertőzés, a cellulitis, a gastroenteritis és a diverticulitis. Opportunista fertőzések eseteiről is beszámoltak (lásd 4.4 pont).

   Egy nagy (n = 4362) randomizált, engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálatban, amelyet

   50 éves vagy annál idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel érintett RA-betegeknél végeztek, a súlyos fertőzések dózisfüggő emelkedését figyelték meg tofacitinib alkalmazásakor a TNF-gátlókkal összehasonlítva (lásd 4.4 pont).

   A súlyos fertőzések incidenciaaránya (95%-os CI) napi kétszer 5 mg tofacitinib esetén 2,86 (2,41, 3,37), napi kétszer 10 mg tofacitinib esetén 3,64 (3,11, 4,23), TNF-gátlók esetén pedig 2,44 (2,02, 2,92) eseménnyel érintett beteg volt 100 betegévenként. A TNF-gátlókhoz viszonyítva a súlyos

   fertőzések relatív hazárdja (HR) napi kétszer 10 mg tofacitinib esetén 1,17 (0,92, 1,50), napi kétszer 5 mg tofacitinib esetén pedig 1,48 (1,17, 1,87) volt.

   Vírusreaktiváció

   A tofacitinibbel kezelt japán vagy koreai betegeknél, vagy hosszú ideje fennálló rheumatoid arthritisben szenvedő olyan betegeknél, akik korábban kettő vagy annál több biológiai DMARD-kezelést kaptak, vagy azoknál a betegeknél, akiknél az abszolút lymphocytaszám (ALC) alacsonyabb mint 1000 sejt/mm³, vagy naponta kétszer 10 mg dózissal kezelik őket, a herpes zoster-infekció kialakulásának magasabb a kockázata (lásd 4.4 pont).

   Egy nagy volumenű (n = 4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek), a herpes zosteres események számának növekedését figyelték meg a tofacitinib-kezelésben részesülő betegeknél a TNF-gátlókhoz képest. A herpes zoster incidenciaaránya (95%-os CI) a naponta kétszer 5 mg tofacitinib esetében 3,75 (3,22; 4,34), a naponta kétszer 10 mg tofacitinib esetében 3,94 (3,38; 4,57), és a TNF-

   gátlók esetében 1,18 (0,90; 1,52) eseményt tapasztalt beteg volt 100 betegévre.

   Laboratóriumi tesztek Lymphocyták

   A rheumatoid arthritis kontrollos klinikai vizsgálataiban az abszolút lymphocytaszám (ALC) igazoltan 500 sejt / mm³ alá csökkenése összesítve a betegek 0,3%-ánál fordult elő, míg 500 és 750 sejt/mm³ közötti ALC-értéket a betegek 1,9%-ánál találtak a naponta kétszer 5 mg és a naponta kétszer 10 mg adagolás összesített értékelése esetén.

   A hosszú távú rheumatoid arthritises biztonságossági populációban az ALC igazoltan 500 sejt/mm³ alá csökkenése összesítve a betegek 1,3%-ánál fordult elő, míg 500 és 750 sejt / mm3 közötti ALC-értéket a betegek 8,4%-ánál találtak a naponta kétszer 5 mg és a naponta kétszer 10 mg adagolás összesített értékelése alapján.

   Az igazoltan 750 sejt/mm³ alatti ALC esetén magasabb volt a súlyos fertőzések incidenciája (lásd 4.4 pont).

   Neutrophilek

   A rheumatoid arthritis kontrollos klinikai vizsgálataiban az abszolút neutrophilszám (ANC) igazoltan 1000 sejt/mm³ alá csökkenése összesítve a betegek 0,08%-ánál fordult elő a naponta kétszer 5 mg és a naponta kétszer 10 mg adagolás összesített értékelése esetén. Egy kezelési csoportban sem figyeltek meg igazoltan 500 sejt/mm³ alá történő ANC csökkenést. Nem volt egyértelmű összefüggés a neutropenia és a súlyos fertőzések előfordulása között.

   A rheumatoid arthritises hosszú távú biztonságossági populációban az igazolt ANC csökkenések megoszlása és gyakorisága konzisztens maradt a kontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztaltakkal (lásd 4.4 pont).

   Májenzimvizsgálatok

   Nem gyakran figyelték meg a normálérték felső határának háromszorosát (3 × ULN) meghaladó, igazolt májenzimszint-emelkedéseket rheumatoid arthritises betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél a májenzimszint emelkedését tapasztalták, a kezelési rend módosítása, mint például az egyidejűleg alkalmazott DMARD dózisának csökkentése, a tofacitinib adásának megszakítása vagy a tofacitinib dózisának csökkentése a májenzimek szintjének csökkenését vagy normalizálódását eredményezte.

   A rheumatoid arthritis III. fázisú monoterápiás vizsgálatának kontrollos szakaszában (0–3. hónap)

   (I. vizsgálat, lásd 5.1 pont) a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a placebót szedő betegek 1,65%-ánál, a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 0,41%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 0%-ánál figyeltek meg. Ebben a vizsgálatban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést a placebót szedő betegek 1,65%-ánál, a

   naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 0,41%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 0%-ánál figyeltek meg.

   A rheumatoid arthritis III. fázisú monoterápiás vizsgálatában (0–24. hónap) (VI. vizsgálat, lásd

   5.1 pont) a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést az MTX-et szedő betegek 7,1%-ánál, a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 3,0%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 3,0%-ánál figyeltek meg. Ebben a vizsgálatban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést az MTX-et szedő betegek 3,3%-ánál, a naponta kétszer

   5 mg tofacitinibet szedő betegek 1,6%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 1,5%-ánál figyeltek meg.

   A rheumatoid arthritis DMARD-kezelés mellett végzett III. fázisú vizsgálatainak kontrollos szakaszában (0-3. hónap) (II.–V. vizsgálat, lásd 5.1 pont) a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a placebót szedő betegek 0,9%-ánál, a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 1,24%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 1,14%-ánál figyeltek meg.

   Ezekben a vizsgálatokban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést a placebót szedő betegek 0,72%-ánál, a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 0,5%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 0,31%-ánál figyeltek meg.

   A rheumatoid arthritis monoterápia mellett végzett hosszú távú kiterjesztett vizsgálataiban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 1,1%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 1, 4%-ánál figyeltek meg. A normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést a naponta kétszer 5 mg, illetve 10 mg tofacitinibet szedő betegeknek egyaránt < 1,0%-ánál figyeltek meg.

   A rheumatoid arthritis DMARD-kezelés mellett végzett hosszú távú kiterjesztett vizsgálataiban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 1,8%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 1,6%-ánál figyeltek meg. A normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést a naponta kétszer

   5 mg, illetve 10 mg tofacitinibet szedő betegeknek egyaránt < 1,0%-ánál figyeltek meg.

   Egy nagy volumenű (n = 4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek), a normálérték felső határának háromszorosát (3 × ULN) meghaladó vagy azzal egyenlő GPT-szint-emelkedést a naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel kezelt betegek 6,01%-ánál, a naponta kétszer 10 mg tofacitinibbel kezelt betegek 6,54%-ánál, illetve TNF-gátlót kapó betegek 3,77%-ánál figyeltek meg. A normálérték felső határának háromszorosát (3 × ULN) meghaladó vagy azzal egyenlő GOT-szint-emelkedést a naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel kezelt betegek 3,21%-ánál, naponta kétszer 10 mg tofacitinibbel kezelt betegek 4,57%-ánál, illetve TNF-gátlót kapó betegek 2,38%-ánál figyeltek meg.

   Lipidek

   A lipidparaméterek (összkoleszterin, LDL-koleszterin, HDL-koleszterin, trigliceridek) emelkedését először a rheumatoid arthritis tofacitinib-kezelésének kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálataiban az

   1. hónap végén értékelték. Ekkor emelkedett szinteket figyeltek meg, amelyek később stabilak maradtak.

   A lipidparaméterek változásainak összefoglalása a vizsgálat kezdetétől a vizsgálat végéig (6–24 hónap) a rheumatoid arthritises indikációban végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban:

   • Az átlag LDL-koleszterin-szint 15%-kal emelkedett a naponta kétszer 5 mg tofacitinib-karon és 20%-kal a naponta kétszer 10 mg tofacitinib-karon a 12. hónapra, és 16%-kal emelkedett a naponta kétszer 5 mg tofacitinib-karon, illetve 19%-kal a naponta kétszer 10 mg tofacitinib-karon a 24. hónapra.

   • Az átlag HDL-koleszterin-szint 17%-kal emelkedett a naponta kétszer 5 mg tofacitinib-karon és 18%-kal a naponta kétszer 10 mg tofacitinib-karon a 12. hónapra, és 19%-kal emelkedett a naponta kétszer 5 mg tofacitinib-karon, illetve 20%-kal a naponta kétszer 10 mg tofacitinib-karon a 24. hónapra.

   A tofacitinib-kezelés elhagyásakor a lipidszintek a vizsgálat kezdetekor mért szintre csökkentek.

   Az átlag LDL-koleszterin/HDL-koleszterin arányok és az apolipoprotein B (ApoB)/ApoA1 arányok gyakorlatilag változatlanok voltak a tofacitinibbel kezelt betegeknél.

   A rheumatoid arthritis egy kontrollos klinikai vizsgálatában az emelkedett LDL-koleszterin és ApoB szint sztatinkezelés hatására lecsökkent a kezelés előtti szintekre.

   A rheumatoid arthritis hosszú távú biztonságossági populációjában a lipidparaméterek emelkedése konzisztens maradt a kontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztaltakkal.

   Egy nagy volumenű (n = 4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) a lipidparaméterek változásait a kiindulási értéktől 24 hónapig az alábbiakban foglaljuk össze:

   • A 12. hónapban mérve az átlagos LDL-koleszterin-szint a naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel kezelt betegeknél 13,80%-kal, a naponta kétszer 10 mg tofacitinibbel kezelt betegeknél 17,04%-kal, a TNF-gátlót kapó betegeknél 5,50%-kal emelkedett. A 24. hónapban a növekedés a fenti sorrendben 12,71%, 18,14%, illetve 3,64% volt.

   • A 12. hónapban mérve az átlagos HDL-koleszterin-szint a naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel

   kezelt betegeknél 11,71%-kal, a naponta kétszer 10 mg tofacitinibbel kezelt betegeknél 13,63%-kal, a TNF-gátlót kapó betegeknél 2,82%-kal emelkedett. A 24. hónapban a növekedés a fenti sorrendben 11,58%, 13,54%, illetve 1,42% volt.

   Myocardialis infarctus Rheumatoid arthritis

   Egy nagy volumenű (n = 4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban

   (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) az alábbi incidenciasűrűségeket (95%-os CI) állapították meg a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctusra vonatkozóan: napi kétszer 5 mg tofacitinib esetén 0,37 (0,22–0,57), napi kétszer 10 mg tofacitinib esetén 0,33 (0,19–0,53) eseményt átélt beteg 100 betegévre vonatkoztatva. A TNF-inhibitorok esetében ugyanez 0,16 (0,07–0,31). Jelentettek néhány halálos kimenetelű myocardialis infarctus esetet, ezek incidenciasűrűsége a tofacitinibbel kezelt betegeknél hasonló volt a TNF-gátlóknál tapasztaltakhoz (lásd 4.4 és 5.1 pont). A vizsgálati terv előírta, hogy legalább 1500 beteget 3 évig kövessenek.

   Rosszindulatú daganatok az NMSC kivételével Rheumatoid arthritis

   Egy nagy volumenű (n = 4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban

   (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) az alábbi incidenciasűrűségeket (95%-os CI) állapították meg a tüdőrákra vonatkozóan: a napi kétszer 5 mg tofacitinib esetében 0,23 (0,12, 0,40), a napi kétszer 10 mg tofacitinib esetében 0,32 (0,18, 0,51), a

   TNF-inhibitorok esetében pedig 0,13 (0,05, 0,26) eseményt átélt beteg 100 betegévre vonatkoztatva (lásd 4.4 és 5.1 pont). A vizsgálati terv előírta, hogy legalább 1500 beteget 3 évig kövessenek.

   A lymphoma incidenciasűrűsége (95%-os CI) a napi kétszer 5 mg tofacitinib esetében 0,07 (0,02, 0,18), a napi kétszer 10 mg tofacitinib esetében 0,11 (0,04, 0,24), míg a TNF-gátlók esetében 0,02

   (0,00, 0,10) eseményt átélt beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva (lásd 4.4 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők

   Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis és juvenilis PsA

   A III. fázisú kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban (JIA-I vizsgálat) és a hosszú távú kiterjesztett vizsgálatban, amelybe pJIA-ban, jPsA-ban, ERA-ban és sJIA-ban szenvedő gyermekek és serdülők kerültek bevonásra, a JIA-betegeknél jelentett mellékhatások típusukat és gyakoriságukat tekintve általánosságban összhangban voltak a felnőtt RA-betegeknél jelentettekkel, egyes fertőzéseket (felső légúti fertőzés és vírusfertőzés), illetve emésztőrendszeri és általános betegségeket (hasi fájdalom és láz) kivéve, amelyek a gyermekgyógyászati JIA-populációban gyakoribbak voltak. A leggyakrabban együtt adott csDMARD az MTX volt (az 1. napon 157 betegből 156 csDMARD-ot kapó beteg MTX-et kapott). Nincs elegendő adat a tofacitinib biztonságossági profilját illetően bármely más csDMARD együttes alkalmazására vonatkozóan.

   Fertőzések

   A JIA-I vizsgálat kettős vak részében a leggyakrabban jelentett mellékhatás a fertőzés volt (44,3%). A legtöbb fertőzés súlyossága általában enyhe vagy mérsékelt volt.

   A JIA-I vizsgálatban a tofacitinibbel kezelt betegek közül 3 betegnél (1,3%) jelentettek súlyos fertőzést, ez 100 betegévenként 2,43, eseménnyel rendelkező beteg értékű incidenciaarányt jelent. Herpes zoster-fertőzés 2 betegnél (0,9%) jelentkezett, ez 100 betegévenként 1,63, eseménnyel rendelkező beteg értékű incidenciaarányt jelent. Mindkét eset egyetlen dermatomát érintett, és nem minősült súlyosnak.

   A hosszú távú kiterjesztett vizsgálatban a tofacitinibbel kezelt betegek közül 14 betegnél (4,6%) fordult elő súlyos fertőzés, ez 100 betegévenként 1,50, eseménnyel rendelkező beteg értékű incidenciaarányt jelent. A leggyakoribb súlyos fertőzések a herpes zoster és a pneumonia voltak. Herpes zoster-fertőzés 6 betegnél (2,0%) fordult elő, ez 100 betegévenként 0,64, eseménnyel rendelkező beteg értékű incidenciaarányt jelent. Ezek közül 2 betegnél (0,7%) fordult elő súlyos, több dermatomára kiterjedő herpes zoster-fertőzés, ez 100 betegévenként 0,21, eseménnyel rendelkező beteg értékű incidenciaarányt jelent. Ezenkívül 3 herpes zoster-fertőzéses eseményről számoltak be (2 súlyos és 1 nem súlyos), amelyek egyetlen dermatomát érintettek. A fennmaradó herpes zoster-

   fertőzés nem volt súlyos, két szomszédos dermatomát érintett, és egy olyan betegnél fordult elő, akinél a vizsgálat során 5,8 évvel korábban már jelentettek egy nem súlyos varicella-fertőzést.

   Májjal kapcsolatos események

   A pivotális JIA vizsgálatban részt vevő betegeknek a normál felső határérték 1,5-szeresénél alacsonyabb GOT (ASAT)- és GPT (ALAT)-szinttel kellett rendelkezniük a bevonásra való alkalmassághoz. A JIA-I vizsgálatban a tofacitinibbel kezelt betegek közül 1 betegnél (0,4%), aki egyidejűleg metotrexát-kezelésben részesült, két egymást követő viziten a GPT (ALAT) értéke a normálérték felső határának (ULN) több mint ötszörösére emelkedett. Az eseményt a tofacitinibbel összefüggőnek minősítették, és a metotrexát és a tofacitinib alkalmazásának leállítását követően rendeződött. A hosszú távú kiterjesztett vizsgálatban 2 betegnél (0,66%) jelentettek két egymást követő viziten a normálérték felső határának (ULN) több mint ötszörösét meghaladó GOT (ASAT)-vagy GPT (ALAT)-szint emelkedést. Egyik eseményt sem minősítették a tofacitinibbel összefüggőnek. Egyik vizsgálat eseményei sem feleltek meg a Hyman J. Zimmerman-szabály feltételeinek.

   Laboratóriumi tesztek

   A JIA-betegeknél a klinikai fejlesztési programban a laboratóriumi tesztek eredményeiben tapasztalt változások megfeleltek a felnőtt RA-betegeknél tapasztaltakkal. A pivotális JIA vizsgálatban részt vevő betegeknek ≥ 100 000 sejt/mm³ thrombocytaszámmal kellett rendelkezniük a bevonásra való alkalmassághoz, így nem állnak rendelkezésre adatok a tofacitinib-kezelés előtti < 100 000 sejt/mm³ thrombocytaszámmal rendelkező JIA-betegekre vonatkozóan.

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

   kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás esetén javallott a betegnél monitorozni a mellékhatások jeleit és tüneteit. Tofacitinib-túladagolás esetén nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni.

Egészséges önkénteseknél alkalmazott egyszeri 100 mg-os és az alatti dózisok farmakokinetikai adatai arra utalnak, hogy az alkalmazott dózis több mint 95%-a várhatóan 24 órán belül eliminálódik.