XOTERNA BREEZHALER 85 MIKROGRAMM/43 MIKROGRAMM INHALÁCIÓS POR KEMÉNY KAPSZULÁBAN
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - XOTERNA 85 MIKROGRAMM/43 MIKROGRAMM
A Xoterna Breezhaler fenntartó hörgőtágító kezelésként a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő felnőtt betegek tüneteinek enyhítésére javallott.
Adagolás
Az ajánlott adag egy kapszula tartalmának napi egyszeri belégzése a Xoterna Breezhaler inhalátor
segítségével.
A Xoterna Breezhaler-t minden nap ugyanabban az időpontban javasolt alkalmazni. Ha egy adag kimaradt, azt még aznap, amilyen hamar csak lehet, alkalmazni kell. A betegeket utasítani kell arra, hogy ne alkalmazzanak napi egy dózisnál többet.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A Xoterna Breezhaler alkalmazható az ajánlott dózisban időseknél (75 éves és idősebb korban).
Vesekárosodás
A Xoterna Breezhaler alkalmazható az ajánlott dózisban az enyhe-közepesen súlyos vesekárosodásban
szenvedő betegeknél. A súlyos vesekárosodásban vagy a dialysist igénylő végstádiumú
vesebetegségben szenvedő betegeknél csak akkor alkalmazható, ha a várható előny meghaladja a
potenciális kockázatot (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
A Xoterna Breezhaler alkalmazható az ajánlott dózisban az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Xoterna Breezhaler súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazását illetően nem állnak rendelkezésre adatok, ezért ezeknél a betegeknél elővigyázatosság szükséges (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Xoterna Breezhaler-nek gyermekek és serdülők esetén (18 év alatt) COPD javallata esetén nincs releváns alkalmazása. A Xoterna Breezhaler biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Kizárólag inhalációra. A kapszulákat tilos lenyelni.
A kapszulákat kizárólag a Xoterna Breezhaler inhalátorral szabad alkalmazni (lásd 6.6 pont). Minden
új gyógyszerfelírásnál az akkor kapott inhalátort kell használni.
A betegeket meg kell tanítani a gyógyszer helyes alkalmazására. Azokat a betegeket, akik nem tapasztalják a légzés javulását, meg kell kérdezni, hogy esetleg nem nyelték-e le a gyógyszert, ahelyett hogy belélegezték volna.
A gyógyszer alkalmazás előtti használatára vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A Xoterna Breezhaler-t nem szabad egyidejűleg alkalmazni olyan gyógyszerekkel, amelyek más, hosszú hatású béta-adrenerg agonistákat vagy hosszú hatású muszkarin antagonistákat tartalmaznak, azokat a farmakoterápiás csoportokat, amelybe a Xoterna Breezhaler összetevői is tartoznak (lásd 4.5 pont).
Asthma
A Xoterna Breezhaler nem alkalmazható asthma kezelésére, mivel ebben az indikációban nincsenek adatok.
Ha asthma kezelésére alkalmazzák, akkor a hosszú hatású béta2-adrenerg agonisták növelhetik az asthmával összefüggő, súlyos nemkívánatos események kockázatát, beleértve az asthmával összefüggő halálozást is.
Nem akut alkalmazásra való
A Xoterna Breezhaler nem javallt akut bronchospasmus kezelésére. Túlérzékenység
Az indakaterol vagy a glikopirrónium alkalmazása után, amelyek a Xoterna Breezhaler hatóanyagai, azonnali típusú túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Ha allergiás reakcióra utaló tünetek jelentkeznek, különös tekintettel az angiooedemára (nehézlégzés vagy nehezített nyelés, a nyelv, az
ajkak és az arc feldagadása, urticaria vagy bőrkiütés), akkor a kezelést azonnal abba kell hagyni, és
más kezelést kell elkezdeni. Paradox bronchospasmus
A Xoterna Breezhaler alkalmazása is paradox bronchospasmust eredményezhet, ami életveszélyes is
lehet. Ha ilyen alakul ki, akkor a kezelést azonnal abba kell hagyni, és alternatív kezelést kell kezdeni. A glikopirróniummal összefüggő antikolinerg hatások
Szűkzugú glaucoma
A szűkzugú glaucomában szenvedő betegekkel nem állnak rendelkezésre adatok, ezért a Xoterna Breezhaler-t ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni.
A betegeket tájékoztatni kell az akut szűkzugú glaucoma okozta panaszokról és tünetekről, és tudatni kell velük, hogy hagyják abba a Xoterna Breezhaler alkalmazását, ha ezek közül a panaszok és tünetek közül bármelyik jelentkezik.
Vizeletretenció
A vizeletretencióban szenvedő betegekkel nem állnak rendelkezésre adatok, ezért a Xoterna Breezhaler-t ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni.
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek
A glikopirrónium teljes szisztémás expozíció (AUClast) legfeljebb 1,4-szeres közepes mértékű átlagos emelkedését észlelték az enyhe és a közepesen súlyos vesekárosodásban valamint 2,2-szeres emelkedését észlelték a súlyos vesekárosodásban szenvedő és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (ahol a számított glomerulus filtrációs ráta kisebb, mint 30 ml/perc/1,73 m2), beleértve a dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket is, a Xoterna Breezhaler csak akkor alkalmazható, ha a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél gondosan monitorozni kell a potenciális mellékhatásokat.
Cardiovascularis hatások
A Xoterna Breezhaler-t a cardiovascularis betegségekben (koszorúér-betegség, acut myocardialis
infarctus, szívritmuszavarok, hypertonia) szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni.
A béta2-adrenerg agonisták a betegek egy részénél klinikailag jelentős cardiovascularis hatással bírhatnak, ami a pulzusszám emelkedésében, a vérnyomás növekedésében és/vagy a tünetek fokozódásában mérhető. Ha a gyógyszer mellett ilyen hatások jelentkeznek, lehet, hogy a kezelést le kell állítani. Ezen felül arról számoltak be, hogy a béta2-adrenerg agonisták electrocardiogram (EKG) elváltozásokat idéznek elő, például a T-hullám ellapulását, a QT-intervallum megnyúlását és az
ST-szakasz depresszióját, bár ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai jelentősége nem ismert. Ezért a hosszú hatású béta2-adrenerg agonistákat (LABA) vagy LABA-kat tartalmazó kombinációs készítményeket, például a Xoterna Breezhaler-t óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknél a QT-intervallum ismerten vagy feltételezetten megnyúlt, vagy akiket a QT-intervallumot befolyásoló gyógyszerekkel kezelnek.
Az instabil ischaemiás szívbetegségben, balkamra elégtelenségben szenvedő betegeket, továbbá akiknek az anamnézisében myocardialis infarctus, arrhythmia szerepel (kivéve a krónikus, stabil pitvarfibrillációt), valamint akiknek a kórelőzményében hosszú QT-szindróma szerepel, vagy akiknek a QTc-je (Fridericia módszerrel számítva) megnyúlt volt (> 450 ms), kizárták a klinikai vizsgálatokból, és ezért ezekkel a betegcsoportokkal nincs tapasztalat. A Xoterna Breezhaler-t ezeknél a betegcsoportoknál óvatosan kell alkalmazni.
Hypokalaemia
A béta2-adrenerg agonisták a betegek egy részénél jelentős hypokalaemiát idézhetnek elő, ami potenciálisan cardiovascularis mellékhatásokat okozhat. A szérum káliumszint csökkenése rendszerint átmeneti, és nem igényel káliumpótlást. Súlyos COPD-ben szenvedő betegeknél hypokalaemiát válthat ki a hypoxia és az egyidejű kezelés, ami növelheti a szívritmuszavarok iránti hajlamot (lásd 4.5 pont).
A Xoterna Breezhaler ajánlott terápiás adagjával végzett klinikai vizsgálatokban a hypokalaemia
klinikailag jelentős hatásait nem észlelték (lásd 5.1 pont).
Hyperglykaemia
A béta2-adrenerg agonisták nagy adagjainak inhalációja növelheti a plazma glükózszintet. A Xoterna Breezhaler-kezelés kezdetén a plazma glükózszintet szorosabban kell ellenőrizni a diabeteses betegeknél.
A hosszú távú klinikai vizsgálatok alatt több, a Xoterna Breezhaler ajánlott adagját kapó betegnél észleltek a vércukorszintben bekövetkező, klinikailag jelentős változásokat (4,9%), mint a placebo esetén (2,7%). A Xoterna Breezhaler-t nem jól beállított diabetes mellitusos betegeknél nem vizsgálták, ezért ezeknél a betegeknél óvatosság és megfelelő monitorozás szükséges.
Általános kórképek
A Xoterna Breezhaler-t convulsióval járó betegségekben vagy thyreotoxicosisban szenvedő betegeknél, valamint olyan betegeknél, akik a béta2-adrenerg agonistákra kifejezetten érzékenyen reagálnak, óvatosan kell alkalmazni.
Segédanyagok
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem alkalmazható.
A szájon át inhalált indakaterol és glikopirrónium egyidejű alkalmazása mindkét hatóanyag dinamikus egyensúlyi állapota mellett egyik hatóanyag farmakokinetikáját sem befolyásolta.
A Xoterna Breezhaler-rel specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az interakciók
lehetőségére vonatkozó információk a benne lévő két hatóanyag lehetséges kölcsönhatásain alapulnak.
Egyidejű alkalmazása nem javasolt
Béta-adrenerg blokkolók
A béta-adrenerg blokkolók gyengíthetik vagy antagonizálhatják a béta2-adrenerg agonisták hatását. A Xoterna Breezhaler-t nem szabad béta-adrenerg blokkolókkal együtt adni (beleértve a szemcseppeket is), hacsak nincs kényszerítő körülmény azok alkalmazására. Amikor arra szükség van, cardioselectiv béta-adrenerg blokkolókat kell preferálni, bár azokat is óvatosan kell alkalmazni.
Antikolinerg szerek
A Xoterna Breezhaler más antikolinerg szereket tartalmazó gyógyszerekkel történő egyidejű
alkalmazását nem vizsgálták, és ezért az nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Sympathomimeticumok
Más sympathomimeticumok egyidejű adása (önmagukban vagy kombinált kezelés részeként) potencírozhatja az indakaterol mellékhatásait (lásd 4.4 pont).
Egyidejű alkalmazás esetén elővigyázatosság szükséges
Hypokalaemiát okozó kezelés
Egyidejű hypokalaemiát okozó kezelés metilxantin-származékokkal, szteroidokkal vagy káliumot nem megtakarító diureticumokkal potencírozhatja a béta2-adrenerg agonisták esetleges hypokalaemiát kiváltó hatását, ezért alkalmazásukkor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont).
Egyidejű alkalmazás esetén tekintetbe kell venni
Metabolikus és transzporter-függő interakciók
Az indakaterol-clearance legfontosabb résztvevőinek, a CYP3A4-nek és a P-glikoproteinnek (P-gp) a gátlása akár kétszeresére is megemeli az indakaterol szisztémás expozícióját. Az indakaterollal akár egy évig tartó, és az ajánlott maximális terápiás indakaterol dózis legfeljebb kétszeresével végzett klinikai vizsgálatok során szerzett biztonságossági tapasztalatok alapján az expozíció interakciók miatti emelkedésének nagysága nem okoz semmilyen biztonságossági problémát.
Cimetidin vagy a szerves kation transzport egyéb inhibitorai
Egy egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a cimetidin, ami a glikopirrónium renalis excretiójában vélhetően részt vevő szerves kation transzport egy inhibitora, a glikopirrónium teljes expozícióját (AUC) 22%-kal növelte, és 23%-kal csökkentette a renalis clearance-ét. Ezeknek a változásoknak a nagysága alapján nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás, ha a glikopirróniumot cimetidinnel vagy a szerves kation transzport más inhibitoraival egyidejűleg alkalmazzák.
Terhesség
Terhes nőkön történő alkalmazásra nem áll rendelkezésre adat a Xoterna Breezhaler tekintetében. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében klinikailag releváns expozíció mellett (lásd 5.3 pont).
Az indakaterol a méh simaizomzatára gyakorolt relaxáns hatása következtében akadályozhatja a vajúdást. Ezért a Xoterna Breezhaler csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a betegnél várható előny indokolja a magzatot érintő potenciális kockázatot.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az indakaterol, a glikopirrónium és ezek metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló farmakokinetikai/toxikológiai adatok az indakaterol, a glikopirrónium és ezek metabolitjainak szoptató patkányok anyatejébe történő kiválasztódását igazolták. A Xoterna Breezhaler szoptató nők által történő alkalmazása csak akkor mérlegelhető, ha a nőknél várható előny nagyobb, mint a csecsemőt érintő bármilyen lehetséges kockázat (lásd 5.3 pont).
Termékenység
A reprodukciós vizsgálatok és egyéb, állatokon végzett kísérletek adatai nem jeleznek sem a hím, sem a nőstény fertilitással kapcsolatos problémát.
Ez a gyógyszer nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a szédülés előfordulása befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil bemutatása a Xoterna Breezhaler-rel és az egyes hatóanyagokkal szerzett tapasztalatokon alapul.
A biztonságossági profil összefoglalása
A Xoterna Breezhaler-rel szerzett biztonságossági tapasztalat az ajánlott terápiás dózisban legfeljebb 15 hónapos expozíciót tartalmaz.
A Xoterna Breezhaler hasonló mellékhatásokat mutatott, mint az egyes hatóanyagai. Mivel a Xoterna Breezhaler indakaterolt és glikopirroniumot tartalmaz, ezen hatóanyagokhoz társuló típusú és súlyosságú mellékhatások várhatóak a kombináció esetében is.
A biztonságossági profilt típusos antikolinerg és béta-adrenerg tünetek jellemzik, amelyek a kombináció egyes összetevőivel vannak összefüggésben. Az egyéb, gyógyszerrel összefüggő leggyakoribb mellékhatások (a Xoterna Breezhaler-t kapó betegek legalább 3%-ánál, a placebónál nagyobb arányban) a köhögés, a nasopharyngitis és a fejfájás voltak.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A klinikai vizsgálatok során észlelt és posztmarketing forrásokból származó mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként kerülnek felsorolásra (1. táblázat). Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra. Emellett minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat Mellékhatások| Mellékhatások | Gyakorisági kategória |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Felső légúti fertőzés | Nagyon gyakori |
| Nasopharyngitis | Gyakori |
| Húgyúti fertőzés | Gyakori |
| Sinusitis | Gyakori |
| Rhinitis | Gyakori |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Túlérzékenység | Gyakori |
| Angiooedema2 | Nem gyakori |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Hyperglykaemia és diabetes mellitus | Gyakori |
| Pszichiátriai kórképek | |
| Insomnia | Nem gyakori |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Szédülés | Gyakori |
| Fejfájás | Gyakori |
| Paraesthesia | Ritka |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |
| Glaucoma1 | Nem gyakori |
Ischaemiás szívbetegség Pitvarfibrilláció Tachycardia Szívdobogásérzés
Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetekKöhögés
Oropharyngealis fájdalom (a garat irritatiót is beleértve) Paradox bronchospasmus
Dysphonia2 Epistaxis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetekDyspepsia Fogszuvasodás Gastroenteritis Szájszárazság
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tüneteiViszketés/bőrkiütés
Gyakori Gyakori Nem gyakori
Nem gyakori Nem gyakori
Gyakori Gyakori Nem gyakori Nem gyakori
Nem gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tüneteiMusculoskeletalis fájdalom Izomspasmus
Myalgia Végtagfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetekHúgyhólyag obstructio és vizeletretenció
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciókLáz1
Mellkasi fájdalom Perifériás oedema
Fáradtság
Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori
Nem gyakori
Gyakori
Gyakori Gyakori Nem gyakori
Nem gyakori
1 A Xoterna Breezhaler-rel megfigyelt mellékhatás, amit az egyes összetevőkkel nem észleltek.
2 Forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó jelentések; az előfordulási gyakoriságot
azonban a klinikai vizsgálati adatok alapján számították. Válogatott mellékhatások leírása
A köhögés gyakori volt, de intenzitása rendszerint enyhe volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság
részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Nem áll rendelkezére információ a Xoterna Breezhaler klinikailag jelentős túladagolásáról.
Túladagolás a béta2-adrenerg stimulánsokra jellemző túlzott hatásokhoz, azaz tachycardiához, tremorhoz, palpitatiókhoz, fejfájáshoz, hányingerhez, hányáshoz, álmossághoz, kamrai arrhythmiákhoz, metabolikus acidosishoz, hypokalaemiához és hyperglykaemiához vezethet, vagy kiválthat antikolinerg hatásokat, pl. emelkedett szembelnyomást (amely fájdalmat, látászavarokat vagy
szemvörösödést okoz), székrekedést, illetve vizeletürítési nehézségeket. Szupportív és tüneti kezelés javallt. Súlyos esetekben a betegeket hospitalizálni kell. Cardioselectiv béta-blokkolók alkalmazását lehet mérlegelni béta2-adrenerg hatások kezelésére, de csak orvosi felügyelet mellett, és csak rendkívül körültekintően, mivel a béta-adrenerg blokkolók alkalmazása bronchospasmust provokálhat.
Farmakológiai tulajdonságok - XOTERNA 85 MIKROGRAMM/43 MIKROGRAMM
Farmakoterápiás csoport: Obstructiv légúti betegségekre ható szerek, Adrenerg szerek, inhaláló szerek
antikolinerg szerekkel kombinálva, ATC kód: R03AL04 Hatásmechanizmus
Xoterna Breezhaler
Amikor az indakaterolt és a glikopirróniumot együtt adják a Xoterna Breezhaler-ben, akkor a simaizom relaxáció elérése érdekében különböző receptorokat és útvonalakat célzó, eltérő hatásmechanizmusuk következtében additív hatásosságot biztosítanak. A béta2-adrenoceptorok és M3-receptorok központi, illetve perifériás légutakban való eltérő sűrűsége miatt a béta2-agonisták hatékonyabban relaxálják a perifériás légutakat, miközben egy antikolinerg vegyület hatékonyabb lehet a centrális légutakon. Így az emberi tüdő perifériás és központi légutainak bronchodilatációja érdekében egy béta2-adrenerg agonista és egy muszkarin antagonista kombinációja hasznos lehet.
Indakaterol
Az indakaterol egy naponta egyszer alkalmazandó, hosszú hatású béta2-adrenerg agonista. A béta2-adrenoceptor agonisták, köztük az indakaterol farmakológiai hatása legalább részben az intracellularis adenil-cikláz stimulációjának tulajdonítható. Ez az az enzim, ami az
adenozin-trifoszfátnak (ATP) ciklikus-3’, 5’-adenozin monofoszfáttá (ciklikus AMP) történő átalakulását katalizálja. A ciklikus AMP-szint emelkedése a bronchialis simaizmok relaxációját okozza. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az indakaterol többszörösen nagyobb agonista aktivitással rendelkezik a béta2-receptorokon, mint a béta1-receptorokon és a béta3-receptorokon.
Inhaláláskor az indakaterol lokálisan hat bronchodilatátorként a tüdőben. Az indakaterol a humán
béta2-adrenerg receptoron egy nanomoláris potenciállal rendelkező parciális agonista.
Noha a béta2-adrenerg receptorok a túlsúlyban lévő adrenerg receptorok a bronchiális simaizomban, és a béta1-receptorok a túlsúlyban lévő receptorok az emberi szívben, vannak béta2-adrenerg receptorok is az emberi szívben, melyek az összes adrenerg receptor 10-50%-át teszik ki. A szívben lévő jelenlétük növeli annak lehetőségét, hogy még a szuperszelektív béta2-adrenerg agonistáknak is lehetnek cardialis hatásaik.
Glikopirrónium
A glikopirrónium egy inhalált, hosszú hatású muszkarin-receptor antagonista (antikolinerg), a COPD napi egyszeri fenntartó bronchodilatátor kezelésére. A paraszimpatikus idegek a légutak fő bronchoconstrictor útvonalai, és a kolinerg tónus a krónikus obstruktív tüdőbetegségben lévő légúti obstructio legfontosabb reverzibilis komponense. A glikopirrónium úgy hat, hogy gátolja az acetilkolinnak a légutak simaizomsejtjeire gyakorolt bronchoconstrictor hatását, ezáltal tágítva ki a légutakat.
A glikopirrónium-bromid egy nagy affinitású muszkarin-receptor antagonista. Izotóppal jelölt liganddal végzett vizsgálatok alkalmazásával a humán M2-receptorokhoz képest a humán
M3-receptorok esetén több, mint 4-szeres szelektivitást igazoltak.
Farmakodinámiás hatások
Az indakaterol és a glikopirrónium Xoterna Breezhaler-ben történő kombinálása a hatás gyors, az adagolást követő, 5 percen belüli megjelenését mutatta. A hatás a teljes 24 órás adagolási intervallum alatt konstans marad.
A FEV1 24 órán át tartó, sorozatos méréseiből származó átlagos bronchodilatátor hatás 26 hetes kezelés után 320 milliliter volt. A Xoterna Breezhaler hatása lényegesen nagyobb volt, mint az önmagában adott indakaterol, glikopirrónium vagy tiotropium esetén (a különbség minden összehasonlítás esetén 110 milliliter).
Az alatt az idő alatt, amikor a Xoterna Breezhaler-t a placebóhoz vagy monoterápiás összetevőihez hasonlították, nem volt tachyphylaxiás hatásra utaló bizonyíték.
A pulzusszámra gyakorolt hatás
A pulzusszámra gyakorolt hatást a Xoterna Breezhaler ajánlott dózisának 4-szeresét egyetlen adagban kapó egészséges önkénteseknél vizsgálták, amit 4 dózislépcsőben adtak, mindegyiket egy-egy óra különbséggel, és amit a placebo, az indakaterol, a glikopirrónium, valamint a szalmeterol hatásához hasonlítottak.
A legnagyobb, időben párosított, placebóhoz viszonyított pulzusszám-emelkedés +5,69 szívverés/perc
volt (90%-os CI [2,71; 8,66]), a legnagyobb csökkenés pedig -2,51 szívverés/perc volt (90%-os CI [-5,48; 0,47]). Összességében az idővel a pulzusszámra gyakorolt hatás nem mutatta a Xoterna Breezhaler konzisztens farmakodinámiás hatását.
Vizsgálták a COPD-s betegek pulzusszámát a terápiásnál magasabb dózisszintek mellett. A pulzusszám 30 perc, 4 óra és 24 óra utáni mérése alapján a Xoterna Breezhaler-nek 24 óra alatt nem volt jelentős hatása az átlagos pulzusszámra.
QT-intervallum
Egy egészséges önkéntesekkel, az inhalált indakaterol nagy dózisaival (a maximális ajánlott terápiás dózis legfeljebb kétszerese) végzett részletes QT-vizsgálat (TQT) nem igazolt a QT-intervallumra gyakorolt, klinikailag jelentős hatást. Ehhez hasonlóan a glikopirrónium esetén, az ajánlott terápiás dózis 8-szorosának inhalálását követően egy TOT vizsgálatban nem észlelték a QT megnyúlását.
A Xoterna Breezhaler QTc-intervallumra gyakorolt hatását egészséges önkénteseknél vizsgálták, a Xoterna Breezhaler-nek az ajánlott terápiás dózis legfeljebb 4-szeresében történt inhalációja után, amit 4 dózislépcsőben adtak, mindegyiket egy-egy óra különbséggel. A legnagyobb, időben párosított, placebóhoz viszonyított különbség 4,62 ms volt (90%-os CI 0,40; 8,85 ms), a legnagyobb, időben párosított csökkenés -2,71 ms volt (90%-os CI -6,97; 1,54 ms), ami azt mutatja, hogy a Xoterna Breezhaler-nek nem volt a QT-intervallumra gyakorolt jelentős hatása, amint az az összetevői tulajdonságai alapján várható volt.
A COPD-s betegeknél a 116 mikrogramm/86 µg és 464 mikrogramm/86 mikrogramm közé eső, a
terápiásnál magasabb Xoterna Breezhaler dózis mellett a betegek nagyobb arányánál mutattak ki
30 ms és 60 ms közé eső QTcF-növekedést a kiindulási értékhez képest (szélső értékek 16,0% - 21,6% vs. 1,9% a placebo esetén) de a kiindulási értékhez viszonyított > 60 ms-os QTcF növekedést nem mutattak ki. A legmagasabb, 464 mikrogramm/86 mikrogramm Xoterna Breezhaler dózisszint esetén magasabb arányban mutatottak ki > 450 ms-os abszolút QTcF-értékeket is (12,2% vs. 5,7% a placebo esetén).
Szérum kálium- és vércukorszint
Egészséges önkénteseknél a Xoterna Breezhaler ajánlott terápiás dózisa 4-szeresének adása után a szérum káliumszintre gyakorolt hatás nagyon kicsi volt (a placebóhoz viszonyított maximális különbség -0,14 mmol/l). A vércukorszintre gyakorolt maximális hatás 0,67 mmol/l volt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A Xoterna Breezhaler klinikai fázis III fejlesztési programba hat vizsgálat tartozott, amelyekbe több mint 8000 beteget vontak be: 1) egy 26 hetes placebo- és aktív-kontrollos (indakaterol naponta egyszer, glikopirrónium naponta egyszer, nyílt elrendezésű tiotropium, naponta egyszer) vizsgálat; 2) egy 26 hetes aktív-kontrollos (flutikazon/szalmeterol naponta kétszer) vizsgálat; 3) egy 64 hetes aktív-kontrollos (glikopirrónium naponta egyszer, nyílt elrendezésű tiotropium, naponta egyszer) vizsgálat; 4) egy 52 hetes placebo-kontrollos vizsgálat; 5) egy 3 hetes placebo- és aktív-kontrollos (napi egyszeri tiotropium) terhelési tolerancia vizsgálat; és 6) egy 52 hetes aktív-kontrollos (flutikazon/szalmeterol naponta kétszer) vizsgálat.
Ezek közül a vizsgálatok közül négybe olyan betegeket vontak be, akiknél közepesen súlyos vagy súlyos COPD volt a klinikai diagnózis. A 64 hetes vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknek súlyos, nagyon súlyos COPD-jük volt, és anamnézisükben ≥ 1 közepesen súlyos vagy súlyos COPD exacerbatio szerepelt a megelőző évben. Az 52 hetes aktív-kontrollos vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknek közepesen súlyos vagy súlyos COPD-jük volt, és anamnézisükben a megelőző évben ≥ 1 közepesen súlyos vagy súlyos COPD exacerbatio szerepelt.
A légzésfunkcióra gyakorolt hatások
A Xoterna Breezhaler számos klinikai vizsgálatban a légzésfunkció klinikailag jelentős javulását mutatta (az egy másodperc alatti forszírozott exspirációs volumennel, a FEV1-gyel mérve). A fázis III vizsgálatokban az első dózist követő 5 percen belül bronchodilatátor hatást észleltek, ami az első adagot követő 24 órás adagolási intervallumban fennmaradt. A bronchodilatátor hatás nem csökkent az idő múlásával.
A hatás nagysága a kezelése megkezdésekor mért légáramlás korlátozottság reverzibilitásának mértékétől függött (ezt rövid hatású muszkarin antagonista bronchodilatátor és egy rövid hatású béta2-agonista bronchodilatátor adásával vizsgálták). A kezelés megkezdésekor legalacsonyabb
reverzibilitású (< 5%-os) betegek általában gyengébb bronchodilatátor válaszreakciót mutattak, mint a kezelés megkezdésekor magasabb fokú reverzibilitást (≥ 5%) mutató betegek. A 26. héten (elsődleges végpont) a Xoterna Breezhaler a placebóhoz képest a mélyponti FEV1-et 80 ml-rel emelte a legalacsonyabb reverzibilitású (< 5%-os) betegeknél (p = 0,053) (Xoterna Breezhaler n = 82; placebo n = 42) és 220 ml-rel a kezelés megkezdésekor magasabb fokú reverzibilitást (≥ 5%) mutató betegeknél (Xoterna Breezhaler n = 392, placebo n = 190) (p < 0,001).
Mélyponti és csúcsérték FEV1:
A Xoterna Breezhaler a placebóhoz képest 200 ml-rel növelte az adagolás utáni mélyponti FEV1-et a 26 hetes elsődleges végpontban (p < 0,001), és statisztikailag szignifikáns növekedést mutatott minden, monoterápiában alkalmazott összetevővel vizsgált terápiás karhoz (indakaterol és glikopirrónium), valamint a tiotropium terápiás karhoz képest, amint azt az alábbi táblázat mutatja.
Az adagolás utáni mélyponti FEV1 (legkisebb négyzetes becslés átlaga) az 1. napon és a 26. héten (elsődleges végpont)| Kezelések közti különbség | 1. nap | 26. hét |
| Xoterna Breezhaler – placebo | 190 ml (p < 0,001) | 200 ml (p < 0,001) |
| Xoterna Breezhaler – indakaterol | 80 ml (p < 0,001) | 70 ml (p < 0,001) |
| Xoterna Breezhaler – glikopirrónium | 80 ml (p < 0,001) | 90 ml (p < 0,001) |
| Xoterna Breezhaler – tiotropium | 80 ml (p < 0,001) | 80 ml (p < 0,001) |
Az átlagos, adagolás előtti FEV1 (a vizsgált gyógyszer reggeli adagja előtt -45 és -15 perccel mért értékek átlaga statisztikailag szignifikánsan kedvezőbb volt a Xoterna Breezhaler esetében a 26. héten a flutikazon/szalmeterol kezeléshez viszonyítva (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 100 ml, p < 0,001), az 52. héten a placebóhoz viszonyítva (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 189 ml, p < 0,001), valamint minden vizit alkalmával a 64. hétig a glikopirróniumhoz (70-80 ml, p < 0,001) és a tiotropiumhoz viszonyítva (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 60-80 ml, p < 0,001). Az 52 hetes
aktív-kontrollos vizsgálatban az átlagos, adagolás előtti FEV1 statisztikailag szignifikánsan kedvezőbb volt a Xoterna Breezhaler esetében minden vizit alkalmával az 52. hétig a flutikazon/szalmeterol kezeléshez viszonyítva (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége
62-86 ml, p < 0,001). A 26. héten a Xoterna Breezhaler a csúcsérték FEV1 statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte az adagolást követő első 4 órában a placebóhoz képest (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 330 ml) (p < 0,001).
FEV1AUC:
A Xoterna Breezhaler az adagolás utáni FEV1 AUC0-12-t (elsődleges végpont) 140 ml-rel emelte a
26. héten (p < 0,001), a flutikazonhoz/szalmeterolhoz viszonyítva.
A tünetekre gyakorolt hatások Légszomj:
Az átmeneti dyspnoe indexszel (Transitional Dyspnoea Index – TDI) történt mérés szerint a Xoterna Breezhaler statisztikailag szignifikánsan csökkentette a légszomjat. A TDI fokális pontszám statisztikailag szignifikáns javulását mutatta a 26. héten a placebóhoz (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 1,09, p < 0,001), a tiotropiumhoz (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 0,51, p = 0,007) és a flutikazonhoz/szalmeterolhoz képest (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 0,76, p = 0,003). Az indakaterolhoz és a glikopirróniumhoz viszonyított javulás sorrendben 0,26 és 0,21 volt.
A Xoterna Breezhaler-t kapó betegek statisztikailag szignifikánsan magasabb százalékaránya reagált a TDI fokális pontszámban bekövetkező 1 pontos vagy nagyobb javulással a 26. héten, a placebóhoz viszonyítva (sorrendben 68,1% és 57,5%, p = 0,004). A Xoterna Breezhaler-t kapó betegek nagyobb aránya mutatott klinikailag jelentős válaszreakciót a 26. héten, a tiotropiumot kapókhoz képest (68,1% Xoterna Breezhaler versus 59,2% tiotropium, p = 0,016) és a flutikazont/szalmeterolt kapókhoz képest (65,1% Xoterna Breezhaler versus 55,5% flutikazon/szalmeterol, p = 0,088).
Az egészségi állapottal összefüggő életminőség:
A Xoterna Breezhaler adása a St. George-féle légzési kérdőívvel (St. George’s Respiratory Questionnaire – SGRQ) mérve statisztikailag szignifikáns hatást mutatott még az egészségi állapottal összefüggő életminőségre is, amit a 26. héten az SGRQ összpontszám placebóhoz (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége -3,01, p = 0,002) és tiotropiumhoz viszonyított csökkenése (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége -2,13, p = 0,009), és az indakaterolhoz és a glikopirróniumhoz viszonyított csökkenése jelez, ami sorrendben -1,09
és -1,18 volt. A 64. héten a tiotropiumhoz viszonyított csökkenése statisztikailag szignifikáns volt (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége -2,69, p < 0,001). Az 52. héten a flutikazon/szalmeterol kezeléshez viszonyított csökkenése statisztikailag szignifikáns volt (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége -1,3, p = 0,003).
A Xoterna Breezhaler-t kapó betegek nagyobb százalékaránya reagált az SGRQ-pontszám klinikailag jelentős javulásával (definíciója szerint legalább 4 egységgel történő csökkenés a kiindulási értékhez képest) a 26. héten a placebóhoz (sorrendben 63,7% és 56,6%, p = 0,088) és a tiotropiumhoz viszonyítva (63,7% Xoterna Breezhaler vs. 56,4% tiotropium, p = 0,047), a 64. héten a glikopirróniumhoz és a tiotropiumhoz viszonyítva (sorrendben 57,3% Xoterna Breezhaler versus 51,8% glikopirrónium, p = 0,055; versus 50,8% tiotropium, p = 0,051) és az 52. héten a flutikazon/szalmeterol kezeléshez viszonyítva (49,2% Xoterna Breezhaler versus 43,7% flutikazon/szalmeterol, esélyhányados: 1,30, p < 0,001).
Mindennapi tevékenység
A Xoterna Breezhaler statisztikailag nagyobb javulást mutatott, mint a tiotropium a „napok, amikor képes elvégezni a szokásos mindennapi tevékenységet” százalékarányában a 26 hét alatt (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 8,45%, p < 0,001). A 64. hétre a Xoterna Breezhaler számszerű javulást mutatott a glikopirróniumhoz (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 1,95%; p = 0,175) és statisztikai javulást mutatott a tiotropiumhoz képest (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 4,96%; p = 0,001).
COPD exacerbatiók
Egy 64 hetes vizsgálatban, amely a Xoterna Breezhaler-t (n = 729), a glikopirroniumot (n = 739) és a tiopropiumot (n = 737) hasonlította össze, a Xoterna Breezhaler a glikopirroniumhoz képest 12%-kal (p = 0,038), a tiotropiumhoz képest 10%-kal (p = 0,096) csökkentette a közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatiók egy évre vetített arányát. A közepesen súlyos vagy súlyos COPD exacerbatio/betegév arányszám a Xoterna Breezhaler esetén 0,94 (812 esemény), a glikopirronium esetén 1,07
(900 esemény), a tiotropium esetén 1,06 (898 esemény) volt. A Xoterna Breezhaler statisztikailag szignifikánsan csökkentette az összes (enyhe, középsúlyos, súlyos) COPD exacerbatiók egy évre vetített arányát is, a glipopirroniumhoz képest 15%-kal (p = 0,001) és a tiotropiumhoz képest 14%-kal (p = 0,002). Az összes COPD exacerbatio/betegév arányszám a Xoterna Breezhaler esetén 3,34
(2893 esemény), glikopirronium esetén 3,92 (3294 esemény), míg a tiotropium esetén 3,89
(3301 esemény) volt.
Az 52 hetes vizsgálatban, amely a Xoterna Breezhaler-t (n = 1675) és a flutikazon/szalmeterol kezelést (n = 1679) hasonlította össze, a Xoterna Breezhaler elérte a vizsgálat elsődleges célkitűzését, azaz nem volt kevésbé hatásos a flutikazon/szalmeterol kezelésnél az összes COPD exacerbáció aránya (enyhe, közepes vagy súlyos) tekintetében. Az összes COPD exacerbatio/betegév arányszám a Xoterna Breezhaler esetén 3,59 (4531 esemény), flutikazon/szalmeterol kezelés esetén 4,03 (4969 esemény) volt. A Xoterna Breezhaler továbbá hatásosabbnak mutatkozott az összes COPD exacerbatio egy évre vetített arányának csökkentésében a flutikazon/szalmeterol kezeléshez képest 11%-kal (p = 0,003).
A flutikazon/szalmeterol kezeléshez képest a Xoterna Breezhaler 17%-kal (p < 0,001) csökkentette mind a középsúlyos, mind a súlyos exacerbatiók egy évre vetített arányát, és a súlyos exacerbatiókét (kórházi ellátást igénylő) 13%-kal csökkentette (statisztikailag nem szignifikáns, p = 0,231). A közepesen súlyos vagy súlyos COPD exacerbatio/betegév száma a Xoterna Breezhaler esetén 0,98 (1265 esemény) és flutikazon/szalmeterol kezelés esetén 1,19 (1452 esemény) volt. A Xoterna Breezhaler meghosszabbította az első közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatióig eltelt időt, az exacerbatio kockázatának 22%-os csökkentésével (p < 0,001), és meghosszabbította az első súlyos exacerbatióig eltelt időt, az exacerbatio kockázatának 19%-os csökkentésével (p = 0,046).
A pneumonia előfordulási gyakorisága 3,2% volt a Xoterna Breezhaler karban a flutikazon/szalmeterol karnál tapasztalt 4,8%-hoz képest (p = 0,017). Az első pneumonia kialakulásáig eltelt idő meghosszabbodott a Xoterna Breezhaler-rel a flutikazon/szalmeterol kezeléshez képest
(p = 0,013).
Egy másik vizsgálatban, amely a Xoterna Breezhaler-t (n = 258) és a flutikazon/szalmeterol kombinációt (n = 264) hasonlította össze 26 héten át, a közepesen súlyos vagy súlyos COPD exacerbatio/betegév arányszám a megadott sorrendben 0,15 vs. 0,18 (18 esemény vs. 22 esemény)
(p = 0,512), míg az összes (enyhe, közepesen súlyos és súlyos) COPD exacerbatio/betegév arányszám
szintén a megadott sorrendben 0,72 vs. 0,94 (86 esemény vs. 113 esemény) (p = 0,098) volt.
Sürgősségi kezelés alkalmazása
A 26 hét alatt a Xoterna Breezhaler statisztikailag szignifikánsan csökkentette a rohamoldó kezelés (szalbutamol) alkalmazását, napi 0,96 puffal (p < 0,001) a placebóhoz képest, napi 0,54 puffal
(p < 0,001) a tiotropiumhoz és napi 0,39 puffal (p = 0,019) a flutikazonhoz/szalmeterolhoz képest. A 64 hét alatt ez a csökkenés napi 0,76 puff (p < 0,001) volt a tiotropiumhoz képest. Az 52 hét alatt a Xoterna Breezhaler csökkentette a rohamoldó kezelés alkalmazását, napi 0,25 puffal a flutikazonhoz/szalmeterolhoz képest (p < 0,001).
Terhelési tolerancia
A reggel adagolt Xoterna Breezhaler csökkentette a dinamikus hiperinflációt, és az első dózistól kezdve javította a fenntartható terhelés időtartamát. A kezelés első napján a terhelés alatti belégzési kapacitás a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 250 ml, p < 0,001) javult. Három hétig tartó kezelés után a belégzési kapacitás Xoterna Breezhaler melletti javulása nagyobb (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 320 ml, p < 0,001) volt, és a terhelhetőség időtartama nőtt (a kezelések közötti
legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 59,5 másodperc, p = 0,006) a placebóhoz
viszonyítva.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Xoterna Breezhaler vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Xoterna Breezhaler
A Xoterna Breezhaler inhalációja után a plazma csúcskoncentráció eléréséig tartó medián időtartam az indakaterol és a glikopirrónium esetén sorrendben megközelítőleg 15 perc és 5 perc volt.
Az in vitro teljesítmény adatok alapján a tüdőkbe juttatott indakaterol dózis a Xoterna Breezhaler és az indakaterol monoterápiás készítmény esetén várhatóan hasonló. Az indakaterol Xoterna Breezhaler inhalációt követő dinamikus egyensúlyi állapotban mért expozíciója vagy hasonló, vagy kissé alacsonyabb volt, mint az indakaterol monoterápiás készítmény inhaláció utáni szisztémás expozíciója.
Az indakaterol Xoterna Breezhaler inhalációja utáni abszolút biohasznosulását a távozó dózis
61-85%-a közé esőnek becsülték, és ugyanez a glikopirrónium esetén megközelítőleg a távozó dózis
47%-a.
A glikopirrónium Xoterna Breezhaler inhalációt követő dinamikus egyensúlyi állapotban mért expozíciója hasonló volt, mint a glikopirrónium monoterápiás készítmény inhalációja utáni szisztémás expozíció.
Indakaterol
Az indakaterol dinamikus egyensúlyi koncentrációja napi egyszeri alkalmazást követően 12-15 nap alatt alakult ki. Az indakaterol átlagos akkumulációs aránya, azaz a 24-órás adagolási intervallum alatti AUC a 14. napon vagy a 15. napon az 1. napéhoz hasonló, és a 60 mikrogrammtól
480 mikrogrammig terjedő dózisok között (távozó dózis) napi egyszeri inhaláció esetén 2,9-3,8 közé esett.
Glikopirrónium
COPD-s betegeknél a glikopirrónium farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapota a kezelés elkezdését követő egy héten belül kialakult. A napi egyszeri ajánlott adagolási rend esetén a glikopirrónium dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos csúcskoncentrációja 166 pikogramm/ml és maradék-koncentrációja 8 pikogramm/ml volt. A glikopirrónium dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciója (a 24 órás adagolási intervallum alatti AUC) megközelítőleg 1,4-1,7-szer magasabb volt, mint az első dózis után.
Eloszlás
Indakaterol
Intravénás infúziót követően az indakaterol megoszlási térfogata a terminális eliminációs fázis alatt 2557 liter volt, ami extenzív megoszlásra utal. Az in vitro humán szérum- és plazmafehérjéhez történő kötődés megközelítőleg 95% volt.
Glikopirrónium
Intravénás adagolás után a glikopirrónium dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata 83 liter és a terminális fázisban az eloszlási térfogat 376 liter volt. Inhaláció után a terminális fázisban a látszólagos eloszlási térfogat majdnem 20-szor nagyobb volt, ami az inhalációt követő, sokkal lassabb
eliminációra utal. A glikopirrónium in vitro humán plazmafehérje kötődése 1-10 nanogramm/ml-es koncentrációk mellett 38%-41% volt.
Biotranszformáció
Indakaterol
Izotóppal jelzett indakaterol per os adását követően egy humán ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion – felszívódás, megoszlás, metabolizmus, kiválasztás) vizsgálatban a szérumban a változatlan indakaterol volt a fő komponens, ami a teljes, gyógyszerrel összefüggő, 24 óra alatti AUC mintegy egyharmadáért volt felelős. Egy hidroxilált származék volt a szérumban a legnagyobb mennyiségben előforduló metabolit. Az indakaterol fenolos O-glükuronidjai és a hidroxilált indakaterol voltak további lényeges metabolitok. További metabolitként azonosították a hidroxilált származék diasztereomerjét, az indakaterol egy N-glükuronidját, valamint C- és N-dealkilált termékeket.
In vitro az UGT1A1 izoenzim nagymértékben közreműködik az indakaterol metabolikus
clearance-ében. Ugyanakkor, amint azt egy eltérő UGT1A1 genotípusú populációkkal végzett klinikai vizsgálat kimutatta, az indakaterol szisztémás expozícióját nem befolyásolta jelentősen az UGT1A1 genotípus.
Az oxidatív metabolitokat a rekombináns CYP1A1, CYP2D6 és CYP3A4 enzimekkel találták inkubációban. Arra a következtetésre jutottak, hogy a CYP3A4 az indakaterol hidroxilációjáért elsősorban felelős izoenzim. In vitro vizsgálatok azt is jelzik továbbá, hogy az indakaterol a P-gp efflux pumpa alacsony affinitású szubsztrátja.
Glikopirrónium
In vitro metabolizmus vizsgálatok állatok és emberek esetén a glikopirrónium-bromid azonos metabolikus útvonalait mutatták. Különböző mono- és bisz-hidroxilált metabolitokat eredményező hidroxilációt és egy karboxilsav derivátum (M9) képződését eredményező hidrolízist észleltek. In vivo, az M9 az inhalált glikopirrónium-bromid lenyelt dózis frakciójából képződik. A glikopirrónium glükuronid- és/vagy szulfát konjugátumait ismételt inhaláció után kimutatták az emberi vizeletben, ami a távozó dózis körülbelül 3%-át tette ki.
Több CYP izoenzim felelős a glikopirrónium oxidatív biotranszformációjáért. Nem valószínű, hogy a glikopirrónium metabolizmusának a gátlása vagy az indukciója a hatóanyag szisztémás expozíciójának jelentős változását eredményezi.
In vitro inhibiciós vizsgálatok igazolták, hogy a glikopirrónium-bromidnak nincs jelentős CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4/5 izoenzimekre vagy az MDR1, MRP2 vagy MXR efflux-transzporterekre és az OCT1 vagy OCT2 uptake-transzporterekre gyakorolt inhibiciós kapacitása. In vitro enzimindukciós vizsgálatok nem jelezték, hogy a glikopirrónium-bromid klinikailag jelentős mértékben indukálná a vizsgált citokróm P450 izoenzimeket vagy az UGT1A1-et és az MDR1- és MRP2-transzportereket.
Elimináció
Indakaterol
A klinikai vizsgálatokban a vizelet útján változatlan formában kiválasztódó indakaterol mennyisége általában kevesebb volt, mint a távozó adag 2,5%-a. Az indakaterol átlagos renalis clearance-e 0,46 és 1,20 liter/óra között volt. Az indakaterol 23,3 liter/órás szérum clearance-ével összehasonlítva nyilvánvalóvá válik, hogy a renalis clearance csekély szerepet játszik a szisztémásan hozzáférhető indakaterol eliminációjában (a szisztémás clearance kb. 2-5%-a).
Egy humán ADME-vizsgálatban, a szájon át adott indakaterol széklettel történő excretiója dominált a vizelettel történő kiválasztás felett. Az indakaterol az emberi székletbe elsősorban változatlan anyavegyület formájában (a dózis 54%-a) és kisebb mértékben hidroxilált indakaterol metabolitok (a dózis 23%-a) formájában választódott ki.
Az indakaterol szérumkoncentrációk multifázisos módon csökkentek, 45,5-126 óra közé eső átlagos terminális felezési idővel. Az indakaterol ismételt adagolását követő akkumulációjából számított effektív felezési idő 40-52 óra közé esett, ami összeegyeztethető a dinamikus egyensúlyi állapot kialakulásáig szükséges kb. 12-15 nappal.
Glikopirrónium
[3H]-izotóppal jelölt glikopirrónium-bromid intravénás beadása után a radioaktivitás vizeletbe történő
átlagos kiválasztása 48 óra alatt a dózis 85%-át tette ki. A dózis további 5%-át az epében mutatták ki.
Az anyavegyület renalis eliminációja a szisztémásan rendelkezésre álló glikopirrónium teljes clearance-ének körülbelül a 60-70%-át teszi ki, míg a nem renalis clearance-folyamatok megközelítőleg a 30-40%-ért felelősek. A biliaris clearance hozzájárul a nem renalis clearance-hez, de az elképzelések szerint a nem renalis clearance jelentős része a metabolizmus következménye.
Inhalációt követően a glikopirrónium átlagos renalis clearance-e a 17,4 és 24,4 liter/óra tartományba esett. A glikopirrónium renalis eliminációjában az aktív tubuláris szekréció működik közre. A vizeletben legfeljebb a távozó dózis 23%-a volt az anyavegyület.
A glikopirrónium plazmakoncentrációja többfázisos módon csökkent. Az átlagos terminális felezési idő sokkal hosszabb volt inhaláció után (33-57 óra), mint intravénás (6,2 óra) és oralis alkalmazást követően (2,8 óra). Az eliminációs mintázat az inhaláció utáni 24. órában és azt követően is hosszan tartó pulmonalis abszorpcióra és/vagy a glikopirróniumnak a szisztémás keringésbe történő transzportjára utal.
Linearitás/nem-linearitás
Indakaterol
Az indakaterol szisztémás expozíciója a (távozó) dózis növekedésével 120 mikrogrammtól 480 mikrogrammig) a dózissal arányos módon nőtt.
Glikopirrónium
COPD-s betegeknél, farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapot mellett, a glikopirróniumnak mind a szisztémás expozíciója, mind a vizelettel történő összes excretiója a 44-176 mikrogrammos (távozó) dózistartományban megközelítőleg a dózissal arányosan növekedett.
Különleges betegcsoportok
Xoterna Breezhaler
A COPD-s betegekkel a Xoterna Breezhaler inhalációja után nyert adatok populációs farmakokinetikai analízise nem mutatta, hogy az életkor, a nem és a (zsírmentes) testtömeg jelentős hatást gyakorolna az indakaterol és a glikopirrónium szisztémás expozíciójára. A zsírmentes testtömeget (ami a testtömeg és a testmagasság függvénye) kovariánsként azonosították. A szisztémás expozíció és a zsírmentes testtömeg (vagy testtömeg) közötti negatív korrelációt figyeltek meg. Ugyanakkor a változás nagysága vagy a zsírmentes testtömeg prediktív pontossága miatt a dózis módosítása nem javasolt.
A dohányzási státusznak és a FEV1-nek nem volt nyilvánvaló hatása az indakaterol és a glikopirrónium Xoterna Breezhaler inhalációja utáni szisztémás expozíciójára.
Indakaterol
Egy populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy az életkornak (felnőttek, 88 éves korig), a nemi hovatartozásnak, a testtömegnek (32-168 kg) vagy a rassznak nincs klinikailag lényeges hatása az indakaterol farmakokinetikájára. Ez arra utalt, hogy ebben a populációban az etnikai alcsoportok között nincs semmilyen különbség.
Glikopirrónium
A COPD-s betegekkel szerzett adatok populációs farmakokinetikai analízise a testtömeget és az életkort a szisztémás expozíció betegek közötti változatosságát elősegítő faktorként azonosította. A glikopirrónium az ajánlott dózisban minden életkorban és minden testtömeg-csoportban biztonságosan alkalmazható.
A nemi hovatartozásnak, a dohányzási státusznak és a kiindulási FEV1-nek nem volt a szisztémás
expozícióra gyakorolt nyilvánvaló hatása.
Májkárosodásban szenvedő betegek Xoterna Breezhaler:
Monoterápiás összetevőinek klinikai farmakokinetikai jellegzetességei alapján a Xoterna Breezhaler az ajánlott dózisban alkalmazható az enyhe és a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem áll rendelkezésre adat.
Indakaterol:
Az enyhe és a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem észlelték az indakaterol Cmax-ban vagy AUC-ben bekövetkező lényeges változását, és a fehérjekötődés sem különbözött az enyhe és a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek és azok egészséges kontrolljai között. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat.
Glikopirrónium:
Májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek klinikai vizsgálatokat. A glikopirrónium a szisztémás keringésből főként renalis excretióval ürül. Az elképzelések szerint a glikopirrónium hepaticus metabolizmusának károsodása nem eredményezi a szisztémás expozíció klinikailag jelentős emelkedését.
Vesekárosodásban szenvedőbetegek Xoterna Breezhaler:
Monoterápiás összetevőinek klinikai farmakokinetikai jellegzetességei alapján a Xoterna Breezhaler az ajánlott dózisban alkalmazható az enyhe, és a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A súlyos vesekárosodású vagy a dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a Xoterna Breezhaler csak akkor alkalmazható, ha a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot.
Indakaterol:
Tekintettel arra, hogy a szervezetből történő eliminációban a vizelettel történő kiválasztás csak nagyon kis mértékű, ezért vesekárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat.
Glikopirrónium:
A vesekárosodás kihat a glikopirrónium-bromid szisztémás expozíciójára. A teljes szisztémás expozíció (AUClast) legfeljebb 1,4-szeres, közepes mértékű átlagos emelkedését észlelték az enyhe és a közepesen súlyos vesekárosodású, valamint a 2,2-szeres emelkedését észlelték a súlyos vesekárosodású és a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodású COPD-s betegeknél (számított glomerulus filtrációs ráta, eGFR ≥ 30 ml/perc/1,73 m2) a glikopirrónium-bromid alkalmazható az ajánlott dózisban.
Etnikai hovatartozás
Xoterna Breezhaler:
Egyik hatóanyag esetén sem volt lényeges különbség a teljes szisztémás expozícióban (AUC) a japán és a fehér bőrű vizsgálati alanyok között. Más etnikumok és rasszok esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat.
Indakaterol:
Az etnikai alcsoportok között nem azonosítottak különbségeket. A fekete bőrű populációval
korlátozott terápiás tapasztalat áll rendelkezésre.
Glikopirrónium:
Nem volt lényeges különbség a teljes szisztémás expozícióban (AUC) a japán és a fehér bőrű vizsgálati alanyok között. Más etnikumok és rasszok esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat.
Gyógyszerészeti jellemzők - XOTERNA 85 MIKROGRAMM/43 MIKROGRAMM
Kapszula tartalom
Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát
Kapszulahéj
Hipromellóz Kalcium-klorid Tartrazin (E102)
Fekete jelölőfesték (a kapszula felső részén)
Sellak (E904) Propilén-glikol Ammónium-hidroxid Kálium-hidroxid
Fekete vas-oxid (E172)
Kék jelölőfesték (a kapszula alsó részén)
Sellak (E904) Indigókármin (E132) Titán-dioxid (E171)
2 év
A csomagolásban lévő inhalátort ki kell dobni, miután a vele egy csomagolásban található összes kapszulát felhasználták!
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében a kapszulákat mindig az eredeti buborékcsomagolásban kell
tárolni, és csak közvetlenül az alkalmazás előtt szabad abból eltávolítani.
Az inhalátor teste és kupakja akrilonitril butadién sztirénből készült, a nyomógombok metil metakrilát akrilonitril butadién sztirénből készültek. A tűk és a rugók rozsdamentes acélból készültek.
PA/Alu/PVC – Alu adagonként perforált buborékcsomagolás. Buborékcsomagolásonként 6 vagy 10 kemény kapszulát tartalmaz.
Egyszeres csomagolás, mely 6 x 1, 10 x 1, 12 x 1, 30 x 1 vagy 90 x 1 kemény kapszulát tartalmaz,
1 inhalátorral együtt.
Gyűjtőcsomagolás, mely 96 (4 csomag, 24 x 1) kemény kapszulát és 4 inhalátort tartalmaz.
Gyűjtőcsomagolás, mely 150 (15 csomag, 10 x 1) kemény kapszulát és 15 inhalátort tartalmaz.
Gyűjtőcsomagolás, mely 150 (25 csomag, 6 x 1) kemény kapszulát és 25 inhalátort tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Minden új gyógyszerfelírásnál az akkor kapott inhalátort kell használni. A csomagolásban lévő
inhalátort ki kell dobni, miután a vele egy csomagolásban található összes kapszulát felhasználták!
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Kezelési és használati útmutató
Kérjük, olvassa végig a használati utasítást, mielőtt elkezdi alkalmazni a Xoterna Breezhaler-t.
Helyezze be a kapszulát
Szúrja át, és engedje el
2
Lélegezze be mélyen Ellenőrizze, hogy
1
3
Ellenőr
zés
üres-e a kapszula
| 1a. lépés:Húzza le a kupakot.1b. lépés:Nyissa fel az inhalátort. | 2a. lépés:Szúrja át a kapszulát. Tartsa az inhalátort függőleges helyzetben. Mindkét oldalsó gomb egyidőben történő, határozott benyomásával lyukassza ki a kapszulát. A kapszula átszúrásakor egy hangot kell hallania. A kapszulát csak egyszer szúrja át.2b. lépés:Engedje el az oldalsó gombokat. | 3a. lépés:Fújja ki teljesen alevegőt.Ne fújjon bele az inhalátorba!3b. lépés:Lélegezze be mélyen a gyógyszert.Tartsa az inhalátort a képen látható módon. Vegye a szájába a szájrészt, és szorosan zárja körül az ajkaival. Ne nyomja be az oldalsó gombokat! | Ellenőrizze, hogy üres-e a kapszula.Nyissa ki az inhalátort, hogy lássa, maradt-e por a kapszulában.Ha por maradt akapszulában:Por Üresmaradvány |
-
Zárja be az inhalátort.
-
Ismételje meg a 3a-3c. lépéseket.
| Gyorsan és olyan mélyen lélegezzen be, amilyen mélyen csak tud.A belélegzés során búgó hangot fog hallani.Előfordulhat, hogy belégzés közben érzi a gyógyszer ízét. | |||
| 1c. lépés:Vegye ki a kapszulát. Válasszon le egy kapszulát tartalmazó buborékot a buborékcsomagolásról. Nyissa fel a buborékcsomagolást, és vegye ki a kapszulát.Ne nyomja keresztül akapszulát a fólián!Ne nyelje le a kapszulát! | 3c. lépés:Tartsa vissza a lélegzetét.Tartsa vissza a lélegzetét legfeljebb5 másodpercig. | Vegye ki az üreskapszulát.Az üres kapszulát dobja aháztartási hulladékba. Csukja be az inhalátort, és tegye vissza a kupakját. | |
| Fontos információk:az inhalátort! | |||
| 1d. lépés:Helyezze be a kapszulát. Soha ne tegyen kapszulát közvetlenül a szájrészbe! | |||
| 1e. lépés:Zárja be az inhalátort. |
-
A Xoterna Breezhaler kapszulákat mindig a buborékcsomagolásban kell tárolni, és csak közvetlenül az alkalmazás előtt szabad abból kivenni.
-
Ne nyomja keresztül a kapszulát a fólián a buborékcsomagolásból való eltávolításkor!
-
Ne nyelje le a kapszulát!
-
Ne használja a Xoterna Breezhaler kapszulát más inhalátorral!
-
Ne használja a Xoterna Breezhaler inhalátort más kapszula belégzésére!
-
Soha ne tegyen kapszulát a szájába vagy az inhalátor szájrészébe!
-
Ne nyomja be az oldalsó gombokat egynél többször!
-
Ne fújjon bele a szájrészbe!
-
Ne nyomja be az oldalsó gombokat, miközben a szájrészen át belélegzi a gyógyszert!
-
Ne érjen a kapszulákhoz nedves kézzel!
-
Soha ne mossa el vízzel
| A Xoterna Breezhaler csomagolás a következőket tartalmazza:SzájrészKapszula- kamra | Gyakori kérdések:Miért nem ad ki hangot az inhalátor a gyógyszer belélegzése során?A kapszula beszorulhat a kapszulakamrába. Ha ez bekövetkezik, az inhalátor aljának megütögetésével óvatosan szabadítsa ki a kapszulát. A3a-3c. lépések megismétlésével lélegezze be újra a gyógyszert.Mit tegyek, ha por maradt a kapszula belsejében?Nem kapott elegendő mennyiséget a gyógyszeréből. Zárja be az inhalátort, és ismételje meg a 3a-3c. lépéseket.Köhögtem a gyógyszer belélegzése után – gondot jelent ez?Ez előfordulhat. Ha a kapszula üres, elegendő mennyiséget kapott a gyógyszeréből.Apró kapszuladarabokat érzek a nyelvemen – gondot jelent ez?Ez előfordulhat. Nem ártalmas. A kapszula apró darabokra törésének esélye megnő, ha a kapszulátegynél többször lyukasztja ki. | Az inhalátor tisztítása: Egy tiszta, száraz, nem bolyhosodó ruhával töröljön le minden port a szájrészről, belül és kívül is.Tartsa az inhalátort szárazon! Soha ne mossa el vízzel az inhalátort! |
| KupaSzűrő | ||
| Oldalsó | ||
| gombok | ||
| BuborékA készülék aljaInhalátor Az inhalátor alja Buborékcsomagolás | ||
| Az inhalátor megsemmisítése használat után:Minden inhalátort ki kell dobni, miután a vele egy csomagolásban található összes kapszulát felhasználták. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy szükségtelenné vált gyógyszereit és inhalátorait miként semmisítse meg. |
-
Egy Xoterna Breezhaler inhalátor.
-
Egy vagy több buborékcsomagolás, melyek mindegyike 6 vagy 10 darab, az inhalátorban történő alkalmazásra való Xoterna Breezhaler kapszulát tartalmaz.