ZIRABEV 25 MG/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes és immunmoduláns szerek, daganatellenes szerek, monoklonális antitestek és antitest gyógyszer konjugátumok, ATC kód: L01FG01

A Zirabev egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu.) érhető el.

Hatásmechanizmus

A bevacizumab kötődik a vascularis endothelialis növekedési faktorhoz (vascular endothelial growth factor, VEGF), a vasculogenesis és az angiogenesis legfontosabb tényezőjéhez, és ezáltal gátolja a VEGF kötődését receptoraihoz, az Flt-1-hez (VEGFR-1) és a KDR-hez (VEGFR-2) az endothelsejtek felszínén. A VEGF biológiai aktivitásának semlegesítése csökkenti a tumor vascularizatióját, normalizálja a tumor megmaradó érrendszerét és gátolja a tumorban az új erek kialakulását, ezáltal gátolja a tumor növekedését.

Farmakodinámiás hatások

A bevacizumabot, vagy ennek eredeti egér-antitestjét adva rák xenotranszplantátum modellekhez

meztelen egéren, kiterjedt tumorellenes hatást észleltek a humán tumorokon, beleértve a vastagbél, az emlő, a pancreas és a prosztata tumorjait. A metasztázis progressziója megállt, és csökkent a microvascularis permeabilitás.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinoma (mCRC)

Az ajánlott adagolás (5 mg/ttkg, 2 hetente) biztonságosságát és hatásosságát metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinomában vizsgálták három randomizált, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban, fluoropirimidin alapú, elsővonalbeli kemoterápiával kombinálva. A bevacizumabot két különböző kemoterápiás kezeléssel kombinálták:

• AVF2107g: ciklusonként hetente irinotekán/bolus 5-fluorouracil/folinsav (IFL) kezelés összesen 4 hétig adva a 6 hetes ciklusokban (Saltz kezelési séma).

• AVF0780g: ciklusonként kombinációban bolus 5-fluorouracil/folinsav (5-FU/FA) kezelés összesen 6 hétig adva a 8 hetes ciklusokban (Roswell Park kezelési séma).

• AVF2192g: ciklusonként kombinációban bolus 5-FU/FA kezelés összesen 6 hétig adva a 8 hetes ciklusokban (Roswell Park kezelési séma) olyan betegeken, akik nem voltak optimális jelöltek az elsővonalbeli irinotekán-kezelésre.

További három vizsgálatot végeztek bevacizumabbal a metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinomában szenvedő betegekkel: elsővonalbeli kezelés (NO16966), másodvonalbeli, előzőleg bevacizumab-kezelésben nem részesült betegekkel végzett kezelés (E3200), valamint másodvonalbeli, korábban bevacizumab-kezelésben részesült betegekkel végzett kezelés a betegségük elsővonalbeli progresszióját követően (ML18147). Ezekben a vizsgálatokban a bevacizumab kombinálva FOLFOX-4-gyel (5FU/leukovorin/oxaliplatin), XELOX-szal (kapecitabin/oxaliplatin), illetve fluoropirimidinnel/irinotekánnal és fluoropirimidinnel/oxaliplatinnal a következő adagolási sémákban került beadásra:

• NO16966: 7,5 mg/ttkg bevacizumab 3 hetente szájon át adott kapecitabinnal és intravénás oxaliplatinnal (XELOX) kombinálva, vagy 5 mg/ttkg bevacizumab 2 hetente leukovorinnal és bolus 5-fluorouracillal kombinálva, amit intravénás oxaliplatinnal adott 5-fluorouracil infúzió (FOLFOX-4) követett.

• E3200: 10 mg/ttkg bevacizumab 2 hetente leukovorinnal és bolus 5-fluorouracillal kombinálva, amit intravénás oxaliplatinnal adott 5-fluorouracil infúzió (FOLFOX-4) követett a bevacizumabbal korábban nem kezelt betegeknél.

• ML18147: 5,0 mg/ttkg bevacizumab 2 hetente vagy 7,5 mg/ttkg bevacizumab 3 hetente fluoropirimidinnel/irinotekánnal vagy fluoropirimidinnel/oxaliplatinnal kombinálva olyan betegeknél, ahol az elsővonalbeli bevacizumab-kezelést követően a betegség progressziója következett be. Irinotekán- vagy oxaliplatin-tartalmú kezelésre váltottak az oxaliplatin vagy az irinotekán elsővonalbeli használatától függően.

  AVF2107g

  Ez egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben a bevacizumab és IFL kombinációját értékelték a metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinoma elsővonalbeli kezelésében. Nyolcszáztizenhárom beteg kapott random módon IFL + placebo kezelést (1. kar) vagy IFL + bevacizumab (5 mg/ttkg 2 hetente, 2. kar) kezelést. Egy harmadik, 110 betegből álló csoport bolus 5-FU/FA + bevacizumab (3. kar) kezelést kapott. A 3. karba való beválogatást az előzetes terveknek megfelelően abbahagyták, amikor a bevacizumab + IFL kombinációs kezelés biztonságossága megalapozottnak és elfogadhatónak bizonyult. A kezeléseket a betegség progressziójáig folytatták. Az összesített átlagos életkor 59,4 év volt, a betegek 56,6%-ának volt 0, 43%-ának 1 és 0,4%-ának 2 az ECOG (European Cooperative Group) teljesítménystátusza. 15,5% kapott előzetesen sugárkezelést és 28,4% kemoterápiát.

  A vizsgálatban az elsődleges hatásossági paraméter a teljes túlélés volt. Az IFL kiegészítése bevacizumabbal statisztikailag szignifikánsan növelte a teljes túlélést, a progressziómentes túlélést és a teljes válaszarányt (lásd 4. táblázat). Az előnyös klinikai hatást, melyet a teljes túléléssel mértek, megfigyelték mindegyik, előre meghatározott jellemzőkkel rendelkező beteg-alcsoportban, beleértve a kor, nem, teljesítménystátusz, primer tumor helye, érintett szervek száma és metasztatikus betegség időtartama szerint meghatározottakat.

  A bevacizumabbal kombinált IFL-kemoterápia hatásosságra vonatkozó eredményeit a 4. táblázat mutatja.

  1. táblázat Az AVF2107g vizsgálat hatásosságra vonatkozó eredményei

     	AVF2107g
     	1. karIFL + placebo	2. karIFL + bevacizumaba
     Betegszám	411	402
     Teljes túlélés
     Medián idő (hónap)	15,6	20,3
     95%-os CI	14,29–16,99	18,46–24,18
     Kockázati arányb	0,660(p-érték = 0,00004)
     Progressziómentes túlélés
     Medián idő (hónap)	6,2	10,6
     Kockázati arány	0,54(p-érték < 0,0001)
     Teljes válaszarány
     Arány (%)	34,8	44,8
     	(p-érték = 0,0036)

     a 5 mg/ttkg 2 hetente.

     b A kontroll karhoz viszonyítva.

     A 3. karba (5-FU/FA + bevacizumab) randomizált 110 beteg esetében ennek a karnak a leállítását megelőzően a medián teljes túlélés 18,3 hónap és a medián progressziómentes túlélés 8,8 hónap volt.

     AVF2192g

     Ez egy II. fázisú, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben a bevacizumab hatásosságát és biztonságosságát értékelték 5-FU/FA-val kombinálva elsővonalbeli kezelésként olyan metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinomás betegek esetében, akik nem voltak optimális jelöltek elsővonalbeli irinotekán-kezelésre. Százöt beteget randomizáltak az 5-FU/FA + placebo karba és 104 beteget az 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/ttkg 2 hetente) karba. A kezeléseket a betegség progressziójáig folytatták. Az 5-FU/FA terápiát bevacizumabbal (5 mg/ttkg kéthetente) kiegészítve nőtt az objektív válaszarány, szignifikánsan megnyúlt a progressziómentes túlélési idő és a túlélés hosszabbodásának tendenciája volt megfigyelhető a csak 5-FU/FA kemoterápiához hasonlítva.

     AVF0780g

     Ez egy II. fázisú, randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt, amelyben a bevacizumab és 5-FU/FA kombinációt vizsgálták a metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinoma elsővonalbeli kezeléseként. A medián életkor 64 év volt. A betegek 19%-a kapott előzetesen kemoterápiát és 14%-a sugárkezelést. Hetvenegy beteget randomizáltan kezeltek bolus 5-FU/FA-val vagy 5-FU/FA + bevacizumabbal (5 mg/ttkg 2 hetente). Egy harmadik, 33 betegből álló csoport bolus 5-FU/FA + bevacizumab (10 mg/ttkg 2 hetente) kezelést kapott. A betegeket a betegség progressziójáig kezelték. A vizsgálat elsődleges végpontjai az objektív válaszarány és a progressziómentes túlélés voltak. A 2 hetente 5 mg/ttkg bevacizumab hozzáadása az 5-FU/FA-kezeléshez nagyobb objektív válaszarányt, hosszabb progressziómentes túlélést és a túlélés

     hosszabbodásának tendenciáját eredményezte a csak 5-FU/FA kemoterápiához viszonyítva (lásd

  2. táblázat). Ezek a hatásossági adatok összhangban vannak az AVF2107g vizsgálat eredményeivel.

  Az AVF0780g és AVF2192g vizsgálatban a bevacizumab és 5-FU/FA kemoterápia kombinációjának hatásossági eredményeit az 5. táblázat mutatja be.

  1. táblázat Az AVF0780g és AVF2192g vizsgálat hatásossági eredményei

     	AVF0780g			AVF2192g
     	5-FU/FA	5-FU/FA +bevacizumaba	5-FU/FA +bevacizumabb	5-FU/FA +placebo	5-FU/FA +bevacizumab
     Betegszám	36	35	33	105	104
     Teljes túlélés
     Medián idő (hónap)	13,6	17,7	15,2	12,9	16,6
     95%-os CI				10,35–16,95	13,63–19,32
     Kockázati arányc	–	0,52	1,01		0,79
     p-érték		0,073	0,978		0,16
     Progressziómentes túlélés
     Medián idő (hónap)	5,2	9,0	7,2	5,5	9,2
     Kockázati arány		0,44	0,69		0,5
     p-érték	–	0,0049	0,217		0,0002
     Teljes válaszarány
     Arány (%)	16,7	40,0	24,2	15,2	26
     95%-os CI	7,0–33,5	24,4–57,8	11,7–42,6	9,2–23,9	18,1–35,6
     p-érték		0,029	0,43		0,055
     A válasz időtartama
     Medián idő (hónap)	NR	9,3	5,0	6,8	9,2
     25–75. percentilis (hónap)	5,5–NR	6,1–NR	3,8–7,8	5,59–9,17	5,88–13,01

     a 5 mg/ttkg 2 hetente.

     b 10 mg/ttkg 2 hetente.

     c A kontroll karhoz viszonyítva. NR= nem érte el (not reached).

     NO16966

     Ez egy III. fázisú, randomizált, (a bevacizumab tekintetében) kettős vak klinikai vizsgálat volt, ami a 3 hetente alkalmazott bevacizumab (7,5 mg/ttkg dózisban) és XELOX-kezelés (szájon át adott kapecitabin és intravénás oxaliplatin) kombinációját, illetve a 2 hetente alkalmazott bevacizumab

     (5 mg/ttkg dózisban) és FOLFOX-4-kezelés (leukovorin, bolusban adott 5-fluorouracillal kombinálva, amit infúzióban adott 5-fluorouracil és intravénás oxaliplatin kombinációja követett) együttes alkalmazását vizsgálta. A vizsgálat két részből állt: egy kezdeti, nem vak, két karos részből (I. rész), amelyben a betegeket két különböző kezelési csoportba randomizálták (XELOX- és FOLFOX-4-csoport); ezt egy 2 × 2 faktoriális, négy karos rész követte (II. rész), melyben a betegeket négy különböző kezelési csoportba randomizálták (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, illetve FOLFOX-4 + bevacizumab). A II. részben a kezelési séma a bevacizumabra nézve kettős vak volt.

     A vizsgálat II. részének mind a 4 vizsgálati karjába kb. 350 beteget randomizáltak.

  2. táblázat Kezelési sémák a NO16966 vizsgálatban (mCRC)

     	Kezelés	Kezdő adag	Adagolási rend
     FOLFOX-4vagy FOLFOX-4 +bevacizumab	Oxaliplatin Leukovorin5-fluorouracil	85 mg/m2intravénásan, 2 óra200 mg/m2intravénásan 2 óra400 mg/m2 intravénásan bolus, 600 mg/m2intravénásan 22 óra	Oxaliplatin az 1. napon Leukovorin az 1. és 2. napon5-fluorouracil intravénás bolus/infúzió, mindegyik az 1. és 2. napon
     	Placebo vagy bevacizumab	5 mg/ttkgintravénásan 30–90 perc	1. nap, FOLFOX-4 adása előtt, 2 hetente
     XELOXvagy XELOX + bevacizumab	Oxaliplatin Kapecitabin	130 mg/m2intravénásan 2 óra1000 mg/m2 szájon át naponta kétszer	Oxaliplatin az 1. naponKapecitabin szájon át naponta kétszer 2 héten át (utána 1 hét szünet)
     	Placebo vagy bevacizumab	7,5 mg/ttkgintravénásan 30–90 perc	1. nap, XELOX adása előtt, 3 hetente
     5-fluorouracil:	intravénásan bolus injekció közvetlenül a leukovorin után

     A vizsgálat elsődleges hatásossági paramétere a progressziómentes túlélés időtartama volt. Ebben a vizsgálatban két elsődleges cél volt: kimutatni, hogy a XELOX nem rosszabb, mint a FOLFOX-4, valamint, hogy a bevacizumab és a FOLFOX-4 vagy XELOX kombinált kemoterápia jobb, mint az adott kemoterápia önmagában. Mindkét elsődleges cél teljesült:

     • A progressziómentes túlélés és a teljes túlélés tekintetében a megfelelő protokoll szerinti betegpopulációra vonatkozó általános összehasonlításban igazolták, hogy a XELOX-tartalmú karok nem voltak rosszabbak, mint a FOLFOX-4-et tartalmazó karok.

     • A progressziómentes túlélés tekintetében a bevacizumab-tartalmú karok eredményei jobbnak bizonyultak, mint a csak kemoterápiával kezelt csoportoké a kezelni kívánt populációra (ITT) vonatkozó általános összehasonlításban (7. táblázat).

       A progressziómentes túlélésre vonatkozó másodlagos analízisek a kezelés alatt adott terápiás válaszok értékelése alapján megerősítették a bevacizumabbal kezelt betegeknél tapasztalt szignifikánsan jobb klinikai eredményeket (az analíziseket lásd a 7. táblázatban) az összevont analízisben tapasztalt, statisztikailag szignifikánsan jobb eredményeknek megfelelően.

  3. táblázat A legfontosabb hatásossági eredmények a szuperioritási analízisben (ITT populáció, NO16966 vizsgálat)

     Végpont (hónap)	FOLFOX-4 vagy XELOX+ placebo (n = 701)	FOLFOX-4 vagy XELOX+ bevacizumab (n = 699)	P-érték
     Elsődleges végpont
     Medián PFS**	8,0	9,4	0,0023
     Kockázatarány (97,5%-os CI)a	0,83 (0,72–0,95)
     Másodlagos végpontok
     Medián PFS (kezelés alatt)**	7,9	10,4	< 0,0001
     Kockázatarány (97,5%-os CI)	0,63 (0,52–0,75)
     Teljes válaszarány (vizsgáló értékelése)**	49,2%	46,5%
     Medián teljes túlélés*	19,9	21,2	0,0769
     Kockázatarány (97,5%-os CI)	0,89 (0,76–1,03)

     * Teljes túlélés analízis a 2007. január 31-i klinikai zárópontnál.

     ** Elsődleges analízis a 2006. január 31-i klinikai zárópontnál.

     a A kontroll karhoz viszonyítva.

     A FOLFOX-szal kezelt alcsoportban a medián PFS 8,6 hónap volt a placebóval és 9,4 hónap a bevacizumabbal kezelt betegek esetében, HR = 0,89, 97,5%-os CI = [0,73–1,08]; p-érték = 0,1871, míg az ennek megfelelő eredmények a XELOX-szal kezelt alcsoportban 7,4 illetve 9,3 hónap,

     HR = 0,77, 97,5%-os CI = [0,63–0,94]; p-érték = 0,0026 voltak.

     A medián teljes túlélés 20,3 hónap volt a placebóval és 21,2 hónap a bevacizumabbal kezelt betegek esetében a FOLFOX-szal kezelt alcsoportban, HR = 0,94, 97,5%-os CI = [0,75–1,16]; p-érték = 0,4937, míg az ennek megfelelő eredmények a XELOX-szal kezelt alcsoportban 19,2 illetve 21,4 hónap, HR = 0,84, 97,5%-os CI = [0,68–1,04]; p-érték = 0,0698 voltak.

     ECOG E3200

     Ez egy III. fázisú randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, melyben a 2 hetente 10 mg/ttkg dózisban adott bevacizumabot értékelték leukovorinnal és bolus 5-

     fluorouracillal kombinálva, amit 5-fluorouracil infúzió intravénás oxaliplatinnal (FOLFOX-4) követett olyan előrehaladott vastagbél- vagy végbélcarcinomás betegségben szenvedő betegeknél, akik előzőleg már részesültek kezelésben (második vonal). A kemoterápiás karokon a FOLFOX-4-kezelés a NO16966 vizsgálatra vonatkozó, a 6. táblázatban feltüntetett adagokban és kezelési séma szerint történt.

     A vizsgálat elsődleges hatásossági paramétere a teljes túlélés volt, a randomizálástól a bármely okból bekövetkező halálozásig számítva. Összesen nyolcszázhuszonkilenc beteget randomizáltak (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab + FOLFOX-4 és 244 bevacizumab monoterápia). A FOLFOX-4 kiegészítése bevacizumabbal statisztikailag szignifikánsan növelte a túlélést. A progressziómentes túlélés és az objektív válaszarány tekintetében szintén statisztikailag szignifikáns javulást tapasztaltak (lásd 8. táblázat).

  4. táblázat Az E3200 vizsgálat hatásosságra vonatkozó eredményei

     	E3200
     	FOLFOX-4	FOLFOX-4 +bevacizumaba
     Betegszám	292	293
     Teljes túlélés
     Medián idő (hónap)	10,8	13,0
     95%-os CI	10,12–11,86	12,09–14,03
     Kockázati arányb	0,751(p-érték = 0,0012)
     Progressziómentes túlélés
     Medián idő (hónap)	4,5	7,5
     Kockázati arány	0,518(p-érték < 0,0001)
     Objektív válaszarány
     Arány	8,6%	22,2%
     	(p-érték < 0,0001)

     a 10 mg/ttkg 2 hetente.

     b A kontroll karhoz viszonyítva.

     A teljes túlélés időtartamában nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a bevacizumab monoterápiás kezelésben és a FOLFOX-4-kezelésben részesülő betegek között. A progressziómentes túlélés és az objektív válaszarány rosszabb volt a bevacizumab monoterápiával kezelt karon a FOLFOX-4-gyel kezelt karhoz képest.

     ML18147

     Ez egy III. fázisú randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyben a 2 hetente 5,0 mg/ttkg vagy 3 hetente 7,5 mg/ttkg dózisban adott bevacizumabot vizsgálták fluoropirimidin alapú kemoterápiával kombinálva az önmagában fluoropirimidin alapú kemoterápiával szemben olyan metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinomában szenvedő

     betegeknél, akiknél az elsővonalbeli bevacizumabot tartalmazó terápia után progresszió következett be.

     A szövettanilag igazolt metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinomában szenvedő betegeket, akiknél a betegség progressziója következett be 3 hónapon belül az elsővonalbeli bevacizumab terápia megszakítása után, 1:1 arányban randomizálták úgy, hogy vagy fluoropirimidin/oxaliplatin vagy fluoropirimidin/irinotekán alapú kemoterápiát kaptak (a kemoterápia-váltás az elsővonalbeli kemoterápiától függően történt), bevacizumabbal vagy anélkül. A kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig folytatták. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés volt, a randomizációtól a bármely okból bekövetkező elhalálozásig eltelt időként definiálva.

     Összesen 820 beteget randomizáltak. A bevacizumab hozzáadása a fluoropirimidin alapú kemoterápiához a túlélés statisztikailag szignifikáns növekedését eredményezte azoknál a metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinomában szenvedő betegeknél, akiknél az elsővonalbeli bevacizumabot is tartalmazó terápia után progresszió következett be (beválasztás szerinti [ITT] populáció = 819) (lásd 9. táblázat).

  5. táblázat Az ML18147 vizsgálat hatásossági eredményei (ITT populáció)

     	ML18147
     	fluoropirimidin/irinotekán vagy fluoropirimidin/oxaliplatin alapú kemoterápia	fluoropirimidin/irinotekán vagy fluoropirimidin/oxaliplatinalapú kemoterápiaa+ bevacizumab
     Betegszám	410	409
     Teljes túlélés
     Medián idő (hónap)	9,8	11,2
     Kockázatarány (95%-os CI)	0,81 (0,69–0,94)(p-érték = 0,0062)
     Progressziómentes túlélés
     Medián idő (hónap)	4,1	5,7
     Kockázatarány (95%-os CI)	0,68 (0,59–0,78)(p-érték < 0,0001)
     Objektív válaszarány (ORR)
     Analízisben szereplő betegek	406	404
     Arány	3,9%	5,4%
     	(p-érték = 0,3113)

     a 5,0 mg/ttkg 2 hetente vagy 7,5 mg/ttkg 3 hetente.

     A progressziómentes túlélés vonatkozásában is statisztikailag szignifikáns javulást tapasztaltak. Az objektív válaszarány mindkét kezelési karon alacsony volt, és a különbség nem volt szignifikáns.

     Az E3200 vizsgálatban heti 5 mg/ttkg-nak megfelelő dózis bevacizumabot alkalmaztak a bevacizumabbal korábban nem kezelt betegeknél, míg az ML18147 vizsgálatban heti 2,5 mg/ttkg-nak megfelelő bevacizumabot alkalmaztak a bevacizumab-kezelésben már részesült betegeknél. A vizsgálatok hatásossági és biztonságossági adatainak összevetése a vizsgálatok közötti különbségek, elsősorban a betegpopuláció, a korábbi bevacizumab-kezelés és a kemoterápiás kezelés miatt korlátozott. Mind a heti 5 mg/ttkg-nak megfelelő, mind a heti 2,5 mg/ttkg-nak megfelelő bevacizumab dózisok statisztikailag szignifikáns előny jelentettek a teljes túlélés tekintetében (HR az E3200 vizsgálatban: 0,751, az ML18147 vizsgálatban: 0,81) és a progressziómentes túlélés (HR az E3200 vizsgálatban: 0,518, az ML18147 vizsgálatban: 0,68). A gyógyszer-biztonságosság vonatkozásában az E3200 vizsgálatban a 3–5. fokozatú nemkívánatos események összességében magasabb incidenciával fordultak elő az ML18147 vizsgálathoz képest.

     Metasztatikus emlőcarcinoma (mBC)

     Két nagy fázis III vizsgálatot terveztek a bevacizumab terápiás hatásának vizsgálatára, két különböző kemoterápiás szerrel kombinálva, elsődleges végpontként a progressziómentes túlélést (PFS) mérve. A PFS klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulása volt tapasztalható mindkét vizsgálatban.

     Az indikációban foglalt egyes kemoterápiás szerekre vonatkozó PFS eredmények összegzése a következő:

     • E2100-vizsgálat (paklitaxel)

       • Medián PFS növekedés 5,6 hónap, relatív hazárd (HR) 0,421 (p < 0.0001, 95% CI 0,343-0,516)

     • AVF3694g-vizsgálat (kapecitabin)

       • Medián PFS növekedés 2,9 hónap, HR 0,69 (p = 0,0002, 95%-os CI 0,56 - 0,84)

     Az egyes vizsgálatokra vonatkozó további részletek és eredmények az alábbiakban találhatók.

     ECOG E2100

     Az E2100 vizsgálat egy nyílt, randomizált, aktív kontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálat volt, amelyben a bevacizumab és paklitaxel kombináció hatását olyan lokálisan recidiváló vagy metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeknél értékelték, akik előzőleg nem kaptak kemoterápiás kezelést lokálisan recidiváló vagy metasztatikus betegségükre. A betegeket csak paklitaxellel (90 mg/m² intravénásan, 1 óra alatt beadva, hetente egyszer, 3 héten keresztül egy négy hetes ciklusban), illetve paklitaxel és bevacizumab (10 mg/ttkg intravénás infúzió kéthetente) kombinációjával kezelt csoportokba randomizálták. A metasztatikus betegség kezelésére előzetesen kapott hormonterápia megengedett volt. Adjuváns taxán-terápia csak akkor volt megengedett, ha legalább 12 hónappal a jelen vizsgálatba történő belépés előtt befejeződött. A vizsgálatban részt vett 722 beteg többségének HER2-negatív betegsége volt (90%), kisszámú beteg ismeretlen (8%) vagy igazolt HER2-pozitív státuszú (2%) volt, akiket előzőleg vagy kezeltek trasztuzumabbal, vagy úgy ítélték meg, hogy a trasztuzumab-kezelés náluk nem alkalmazható. Továbbá, a betegek 65%-a kapott előzetesen adjuváns kemoterápiát, 19% taxánokat és 49% antraciklineket. A központi idegrendszeri metasztázisban szenvedő betegeket, beleértve az előzőleg kezelt vagy eltávolított agyi léziójú betegeket is, kizárták a vizsgálatból.

     Az E2100 vizsgálatban a betegeket a betegség progressziójáig kezelték. Azokban az esetekben, ahol a kemoterápia idő előtti abbahagyására volt szükség, a monoterápiában adott bevacizumabbal a betegség progressziójáig folytatták a kezelést. A betegek jellemző adatai hasonlók voltak a kezelési csoportokban. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés volt, amely a betegség progressziójának a vizsgálók által történő értékelésén alapult. Ezenkívül az elsődleges végpont független felülvizsgálatát is elvégezték. A vizsgálat eredményeit a 10. táblázat foglalja össze.

  6. táblázat Az E2100 vizsgálat hatásossági eredményei

     Progressziómentes túlélés
     	Vizsgáló értékelése*		Független felülvizsgálat értékelése
     	Paklitaxel(n = 354)	Paklitaxel / bevacizumab(n = 368)	Paklitaxel(n = 354)	Paklitaxel / bevacizumab(n = 368)
     Mediánprogressziómentes túlélés (hónap)	5,8	11,4	5,8	11,3
     Relatív hazárd (95%-os CI)	0,421(0,343–0,516)		0,483(0,385–0,607)
     p-érték	< 0,0001		< 0,0001
     Válaszarányok (mérhető betegséggel rendelkező betegeknél)
     	Vizsgáló értékelése		Független felülvizsgálat értékelése
     	Paklitaxel(n = 273)	Paklitaxel /bevacizumab (n = 252)	Paklitaxel(n = 243)	Paklitaxel /bevacizumab (n = 229)
     Objektív választ mutató betegek %-os aránya	23,4	48,0	22,2	49,8
     p-érték	< 0,0001		< 0,0001

     * Elsődleges analízis.

     Teljes túlélés
     	Paklitaxel (n = 354)	Paklitaxel / bevacizumab (n = 368)
     Medián teljes túlélés (hónap)	24,8	26,5
     Relatív hazárd (95%-os CI)	0,869(0,722–1,046)
     p-érték	0,1374

     Minden előzetesen meghatározott beteg-alcsoportban (beleértve a betegségmentes időszakot, a metasztatikus helyek számát, az előzetesen kapott adjuváns kemoterápiát és az ösztrogén-receptor státuszt) igazolták a bevacizumab-kezelés előnyös klinikai hatását a progressziómentes túlélés vonatkozásában.

     AVF3694g

     Az AVF3694g-vizsgálat egy fázis III, multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amelynek célja a kemoterápiával kombinált bevacizumab hatásosságának és biztonságosságának vizsgálata a placebóval kombinált kemoterápiával összehasonlítva, elsővonalbeli kezelésként, HER-2 negatív metasztatikus vagy lokálisan kiújuló emlőkarcinómában szenvedő betegeknél.

     A kemoterápiát a vizsgáló mérlegelése alapján választották ki a randomizáció előtt úgy, hogy a betegek 2:1 arányban kemoterápia plusz bevacizumab vagy kemoterápia plusz placebo-kezelést kaptak. A választott kemoterápiás kezelések között a kapecitabint, a taxánt (fehérjéhez kötött paklitaxel, docetaxel) és az antraciklin alapú szereket (doxorubicin/ ciklofoszfamid, epirubicin/ ciklofoszfamid, 5-fluorouracil/ doxorubicin/ ciklofoszfamid, 5-fluorouracil/epirubicin/ ciklofoszfamid) adták háromhetente. A bevacizumabot vagy placebót 15 mg/ttkg dózisban háromhetente adták.

     Ez a vizsgálat egy vak kezelési fázisból, egy opcionális nyílt, progresszió utáni fázisból és egy túlélés követéses fázisból állt. A vak kezelési fázis alatt a betegek háromhetente kapták a kemoterápiát és a gyógyszerkészítményt (bevacizumabot vagy placebót) a betegség progressziójáig, a kezelést korlátozó mértékű toxicitásig vagy a halálig. A betegség dokumentált progressziójánál az opcionális nyílt fázisba átlépő betegek nyílt elrendezésben bevacizumabot kaphattak többféle másodvonalbeli kemoterápiával kombinálva.

     Független statisztikai analízist végeztek 1) azoknál a betegeknél, akik kapecitabint kaptak bevacizumabbal vagy placebóval kombinálva; 2) azoknál a betegeknél, akik taxán vagy antraciklin alapú kemoterápiát kaptak bevacizumabbal vagy placebóval kombinálva. Az elsődleges végpont a vizsgáló értékelése alapján a progressziómentes túlélés (PFS) volt. Ezen kívül az elsődleges végpont egy független felülvizsgálatát is elvégezték.

     Az AVF3694g-vizsgálat végső protokoll által meghatározott, a kapecitabin kohorsz progressziómentes túlélésre és a válaszarányokra vonatkozó független statisztikai értékelésének eredményei a 11. táblázatban láthatóak. A teljes túlélés, egy további 7 hónapos követést (a betegek kb. 46%-a halt meg) is magában foglaló feltáró elemzésének eredményei szintén feltüntetésre kerültek. Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akik nyílt elrendezésben bevacizumabot kaptak 62,1% volt a kapecitabin+placebo-karon és 49,9% a kapecitabin+ bevacizumab-karon.

  7. táblázat Az AVF3694g-vizsgálat hatásossági eredményei: Kapecitabin^a és Bevacizumab

     /Placebo (Kap + Bevacizumab/Pl)

     bProgressziómentes túlélés
     	Vizsgáló értékelése alapján		Független felülvizsgálat értékelése alapján
     	Kap + Pl (n=206)	Kap + bevacizumab(n=409)	Kap + Pl (n=206)	Kap + bevacizumab (n=409)
     Medián PFS (hónap)	5,7	8,6	6,2	9,8
     Relatív hazárd vs placebo-kar (95%-os CI)	0,69 (0,56; 0,84)		0,68 (0,54; 0,86)
     p-érték	0,0002		0,0011
     bVálaszarány (mérhető betegséggel bíró betegeknél)
     	Kap + Pl (n=161)		Kap + Bevacizumab (n=325)
     Objektív választ mutató betegek aránya (%)	23,6		35,4
     p-érték	0,0097
     bTeljes túlélés
     Relatív hazárd (95%-osCI)	0,88 (0,69; 1,13)
     p-érték (feltáró)	0,33

     1. háromhetente 14 napon keresztül naponta kétszer per os adott 1000 mg/m²

     2. Stratifikált analízis, amely minden progressziót és halálesetet tartalmazott, kivéve azokat az eseteket, ahol a protokollban meghatározottól eltérő kezelést alkalmaztak a dokumentált progresszió előtt; ezen beteg adatait kizárták az utolsó tumor értékelésnél a protokolltól eltérő kezelés megkezdése előtt.

     Egy nem stratifikált PFS elemzést (vizsgáló által értékelt) is elvégeztek, amelyből nem zárták ki azokat az eseteket, ahol a protokollban meghatározottól eltérő kezelést alkalmaztak a betegség progressziója előtt. Ezen elemzések eredményei az elsődleges PFS eredményekhez nagyon hasonlóak voltak.

     Nem kissejtes tüdőcarcinoma

     Nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőcarcinoma elsővonalbeli kezelése platina alapú kemoterápiával kombinálva

     A bevacizumab biztonságosságát és hatásosságát platina alapú kemoterápiával kombinálva a nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek elsővonalbeli kezelésében az E4599 és BO17704 vizsgálatban tanulmányozták. Az E4599 vizsgálat bizonyította a 3 hetente

     15 mg/ttkg dózisban adott bevacizumab teljes túlélésre gyakorolt előnyös hatását. A BO17704 vizsgálat azt bizonyította, hogy mind a 7,5 mg/ttkg-os, mind a 15 mg/ttkg-os dózisban 3 hetente adott bevacizumab növeli a progressziómentes túlélést és a válaszarányt.

     E4599

     Az E4599 nyílt, randomizált, aktív kontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálatban, a bevacizumabot mint elsővonalbeli terápiát értékelték lokálisan előrehaladott (IIIb stádium, malignus pleuralis

     folyadékgyülemmel), metasztatikus vagy kiújuló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél, a túlnyomóan laphámsejtes hisztológiájú eseteket kivéve.

     A betegeket platina alapú kemoterápiás kezelésre randomizálták: paklitaxel 200 mg/m² és karboplatin AUC = 6,0, mindkettő intravénás infúzióban adva (PC) a 3 hetes ciklusok 1. napján, összesen legfeljebb 6 cikluson keresztül vagy paklitaxelt és karboplatint bevacizumabbal kombinálva, ahol a bevacizumabot 15 mg/ttkg intravénás infúzióban, minden 3 hetes ciklus

     1. napján alkalmazták. A bevacizumab és karboplatin + paklitaxel kombinációjával kezelt karban lévő betegek a karboplatin + paklitaxel kemoterápia hat ciklusának befejezése után vagy a kemoterápia idő előtti abbahagyását követően monoterápiában tovább kapták a bevacizumabot,

     3 hetente alkalmazva, a betegség progressziójáig. A két karba 878 beteget randomizáltak.

     A vizsgálat során azon betegek közül, akik a vizsgálati kezelésben részesültek, 32,2% (422 beteg közül 136 beteg) kapott 7-12 alkalommal, és 21,1% (422 beteg közül 89 beteg) kapott 13 vagy több alkalommal bevacizumabot.

     Az elsődleges végpont a túlélés időtartama volt. Az eredményeket a 12. táblázat mutatja.

  8. táblázat Az E4599 vizsgálat hatásosságra vonatkozó eredményei

     	1. karKarboplatin/ Paklitaxel	2. karKarboplatin/ Paklitaxel + bevacizumab15 mg/ttkg 3 hetente
     Betegszám	444	434
     Teljes túlélés
     Medián idő (hónap)	10,3	12,3
     Relatív hazárd	0,80 (p = 0,003)95%-os CI (0,69–0,93)
     Progressziómentes túlélés
     Medián idő (hónap)	4,8	6,4
     Relatív hazárd	0,65 (p < 0,0001)95%-os CI (0,56–0,76)
     Teljes válaszarány
     Arány (%)	12,9	29,0 (p < 0,0001)

     Egy feltáró jellegű analízis szerint a bevacizumab előnyös hatásának mértéke a teljes túlélés tekintetében kevésbé volt kifejezett a betegek azon alcsoportjában, akik hisztológiai típusa nem adenocarcinoma volt.

     BO17704

     A BO17704 egy randomizált, kettős vak, III. fázisú bevacizumab-vizsgálat volt, amelyben a ciszplatin és gemcitabin kombinációhoz hozzáadott bevacizumabot és placebót hasonlították össze olyan lokálisan előrehaladott (IIIb stádiumú, supraclavicularis nyirokcsomó metasztázissal vagy malignus pleuralis vagy pericardialis folyadékgyülemmel rendelkező), metasztatikus vagy kiújuló, nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél, akik előzőleg még nem kaptak kemoterápiát. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés volt, a teljes túlélés időtartama a vizsgálat másodlagos végpontjai között szerepelt.

     A betegeket platina alapú kemoterápiás kezelésre randomizálták, egyik csoport ciszplatint kapott

     80 mg/m² intravénás infúzióban a 3 hetes ciklus 1. napján, illetve gemcitabint 1250 mg/m² intravénás infúzióban a 3 hetes ciklus 1. és 8. napján, legfeljebb 6 cikluson keresztül (CG) placebóval kombinálva, a másik csoport ugyanezt a CG-kezelést bevacizumabbal kombinálva kapta, ahol a bevacizumabot 7,5 vagy 15 mg/ttkg intravénás infúzióban alkalmazták minden 3 hetes ciklus

     1. napján. A bevacizumabot tartalmazó kezelésben részesülő betegek tovább kaphatták a

     bevacizumabot monoterápiában 3 hetente egyszer, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig alkalmazva. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a beválasztott betegek 94%-a (296 beteg közül 277) folytatta a bevacizumab monoterápiát a 7. ciklusban. A betegek nagy része (kb. 62%) kapott a továbbiakban a protokollban meghatározottól eltérő daganatellenes kezelést, ami befolyásolhatta a teljes túlélés analízisét.

     A hatásossági eredményeket a 13. táblázat mutatja.

  9. táblázat A BO17704 vizsgálat hatásosságra vonatkozó eredményei

     	Ciszplatin / Gemcitabin+ placebo	Ciszplatin /Gemcitabin+ bevacizumab 7,5 mg/ttkg 3 hetente	Ciszplatin /Gemcitabin+ bevacizumab 15 mg/ttkg 3 hetente
     Betegszám	347	345	351
     Progressziómentes
     túlélés
     Medián idő	6,1	6,7	6,5
     (hónap)		(p = 0,0026)	(p = 0,0301)
     Relatív hazárd		0,75	0,82
     		[0,62–0,91]	[0,68–0,98]
     Legjobb teljes	20,1%	34,1%	30,4%
     válaszaránya		(p < 0,0001)	(p = 0,0023)

     Teljes túlélés
     Medián idő (hónap)	13,1	13,6	13,4
     		(p = 0,4203)	(p = 0,7613)
     Relatív hazárd		0,93	1,03
     		[0,78–1,11]	[0,86–1,23]

     a A vizsgálat megkezdésekor mérhető betegséggel rendelkező betegek.

     Az EGFR aktiváló mutációval együtt járó, nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőcarcinoma elsővonalbeli kezelése erlotinibbel kombinálva

     JO25567

     A JO25567 egy Japánban végzett, randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, II. fázisú vizsgálat volt az elrotinib mellett alkalmazott bevacizumab hatásosságának és biztonságosságának értékelésére EGFR aktiváló mutációkkal (exon 19 deléció vagy exon 21 L858R mutáció) együtt járó,

     nem laphámsejtes, nem kissejtes tűdőcarcinomás betegek körében, akik korábban nem kaptak szisztémás kezelést a IIIB./IV. stádiumú vagy kiújuló betegségükre.

     A vizsgálat elsődleges végpontja a független felülvizsgáló értékelése alapján megállapított progressziómentes túlélés (PFS) volt. A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés, a válaszarány, a betegségkontroll aránya, a válasz időtartama és a biztonságosság.

     A betegek szűrését megelőzően minden betegnél meghatározták az EGFR mutációs státuszt, és 154 beteget randomizáltak az erlotinibbel + bevacizumabbal kezelt csoportba (naponta 150 mg

     erlotinib szájon át alkalmazva + bevacizumab [3 hetente 15 mg/kg intravénásan alkalmazva]) vagy az erlotinib monoterápiával (naponta 150 mg erlotinib szájon át alkalmazva) kezelt csoportjáb; a kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatták. Ha a betegség progressziója nem következett be, a vizsgálati protokollnak megfelelően, az erlotinib + bevacizumab karon a kezelés egyik komponenségnek abbahagyása nem vezetett a kezelés másik komponensének abbahagyásához.

     A vizsgálat hatásossági ereményei a 14. táblázatban láthatók.

  10. táblázat A JO25567 vizsgálat hatásossági eredményei

      	Erlotinib N = 77#	Erlotinib + Bevacizumab N = 75#
      Progressziómentes túlélés^ (hónap)MediánHR (95%-os CI)p-érték	9,7	16,0
      	0,54 (0,36; 0,79)0,0015
      Teljes válaszarány Arány (n)p-érték	63,6% (49)	69,3% (52)
      	0,4951
      Teljes túlélés* (hónap) MediánHR (95%-os CI)p-érték	47,4		47,0
      	0,81 (0,53; 1,23)0,3267

      # Összesen 154 beteget (0-s vagy 1-es ECOG teljesítménystátusz) randomizáltak. Azonban két randomizált beteg még azelőtt befejezte a vizsgálatot, mielőtt bármilyen vizsgálati kezelésben részesült volna.

      ^ Vak független felülvizsgálat (protokollban meghatározott elsődleges analízis).

      * Feltáró analízis: a teljes túlélés végső analízise a 2017. október 31-i klinikai lezáráskor történt; a betegek kb.

      59%-a halt meg.

      CI: konfidencia intervalum; HR: kockázati arány nem rétegzett Cox-féle regressziós analízisből; NR: not reached (nem került elérésre).

      Előrehaladott és/vagy metasztatikus vesesejtes carcinoma

      Bevacizumab és interferon alfa-2a kombináció alkalmazása az előrehaladott és/vagy metasztatikus vesesejtes carcinoma elsővonalbeli kezelésére (BO17705)

      Ebben a III. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálatban a bevacizumab hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták interferon (IFN) alfa-2a-val kombinációban az önmagában adott interferon alfa-2a-val összehasonlítva metasztatikus vesesejtes carcinoma elsővonalbeli kezeléseként. A 649 randomizált beteg (641 kezelt) Karnofsky-féle teljesítmény státusza (KPS)

      ≥ 70% volt, nem volt központi idegrendszeri metasztázisuk és szervfunkcióik megfelelők voltak. A primer vesesejtes carcinomában szenvedő betegeket nephrectomizálták. A bevacizumabot 2 hetente 10 mg/ttkg dózisban alkalmazták a betegség progressziójáig. IFN alfa-2a-kezelést 52 hétig vagy a betegség progressziójáig, az ajánlott kezdő adagban kapták (9 millió NE-t hetente háromszor), és az adagot 2 lépésben hetente háromszor 3 millió NE-re lehetett csökkenteni. A betegeket ország és Motzer-pontszám szerint rétegezték, a kezelési karok a prognosztikus faktorokat tekintve jól kiegyensúlyozottak voltak.

      Az elsődleges végpont a teljes túlélés volt, a vizsgálat másodlagos végpontjai között pedig szerepelt a progressziómentes túlélés. A bevacizumabbal kiegészített IFN alfa-2a-kezelés esetén szignifikánsan emelkedett a progressziómentes túlélés és az objektív tumor válaszarány. Ezeket az eredményeket egy független radiológiai felülvizsgálat során is megerősítették. Az elsődleges végpontban, a teljes túlélésben tapasztalt 2 hónapos növekedés azonban nem volt szignifikáns (HR = 0,91). A betegek nagy része (kb. 63% az IFN/placebo; 55% a bevacizumab/IFN karban) kapott különböző, nem meghatározott, vizsgálaton túli daganatellenes kezelést, köztük antineoplasztikus szereket, amelyek befolyásolhatták a teljes túlélés analízisét.

      A hatásossági eredményeket a 15. táblázat mutatja.

  11. táblázat A BO17705 vizsgálat hatásosságra vonatkozó eredményei

      	BO17705
      	Placebo + IFNa Bevacizumabb + IFNa
      Betegszám	322 327
      Progressziómentes túlélés
      Medián idő (hónap) Relatív hazárd95%-os CI	5,4 10,20,630,52–0,75(p-érték < 0,0001)
      Objektív válaszarány (%) mérhető
      betegséggel bíró betegeknél
      N	289 306
      Válaszarány	12,8% 31,4%
      	(p-érték < 0,0001)

      Teljes túlélés
      Medián idő (hónap) Relatív hazárd95%-os CI	21,3	0,910,76–1,10(p-érték = 0,3360)	23,3

      a Interferon alfa-2a 9 millió NE hetente 3-szor.

      b Bevacizumab 10 mg/ttkg 2 hetente

      Egy feltáró, többváltozós, fordított lépésenkénti kiválasztást alkalmazó Cox-féle regressziós modell azt mutatta, hogy a következő kiindulási prognosztikai faktorok szorosan összefüggtek a túléléssel a kezeléstől függetlenül: nem, fehérvérsejtszám, vérlemezkeszám, testtömegcsökkenés a vizsgálatba történő belépést megelőző 6 hónapban, a metasztázisok száma, a célléziók összesített legnagyobb átmérője, Motzer-pontszám. Ezekhez a kiindulási faktorokhoz való igazodás 0,78 (95%-os CI [0,63–0,96], p = 0,0219) kezelési kockázatarányt eredményezett, a halálozási kockázat 22%-os csökkenését mutatva a bevacizumab + IFN alfa-2a karon, az IFN alfa-2a karhoz képest.

      Kilencvenhét (97) beteg az IFN alfa-2a karban és 131 beteg a bevacizumab karban a hetente háromszor alkalmazott 9 millió NE-ről 6 vagy 3 millió NE-re csökkentette az IFN alfa-2a adagját a protokoll előírása szerint. Egy alcsoport-analízis szerint az eseménymentes, progressziómentes túlélés idejét alapul véve az IFN alfa-2a dózisának csökkentése nem befolyásolta a bevacizumab és IFN alfa-2a kombináció hatásosságát. A 131 betegnél a bevacizumab + IFN alfa-2a-csoportban, akiknek az IFN alfa-2a adagját 6 vagy 3 millió NE-re csökkentették, majd ezt az adagolást fenntartották a vizsgálat folyamán, a progressziómentes túlélés 6., 12. és 18. hónapjában az eseménymentes időszakok 73, 52 és 21%-os arányát tapasztalták, szemben a bevacizumab + IFN alfa-2a kombinációval kezelt teljes populáció 61, 43 és 17%-os arányával.

      AVF2938

      Ebben a randomizált, kettős vak, II. fázisú klinikai vizsgálatban, 2 hetente adott 10 mg/ttkg bevacizumab hatását és ugyanilyen dózisú bevacizumab és napi 150 mg erlotinib kombinációját vizsgálták metasztatikus világossejtes vesesejtes carcinomás betegeknél. A vizsgálatba összesen 104 beteget randomizáltak, 53 beteg kapott 2 hetente 10 mg/ttkg bevacizumabot és placebót,

      51 beteg pedig 2 hetente 10 mg/ttkg bevacizumabot és naponta 150 mg erlotinibet. Az elsődleges végponti elemzés nem mutatott ki különbséget a bevacizumab + placebo és a bevacizumab + erlotinib kar között (a progressziómentes túlélés medián értéke 8,5 hónap volt, szemben a

      9,9 hónappal). Mindkét karon hét beteg mutatott objektív választ. A bevacizumab erlotinibbel történő kiegészítése nem eredményezte a teljes túlélés (HR = 1,764; p = 0,1789), az objektív válasz időtartam (6,7 hónap, vs. 9,1 hónap) vagy a tünetekkel járó progresszióig eltelt idő (HR = 1,172;

      p = 0,5076) javulását.

      AVF0890

      Ez egy randomizált, II. fázisú vizsgálat volt, amelyben a bevacizumab hatásosságát és biztonságosságát hasonlították a placebóéhoz. Összesen 116 beteg kapott random módon bevacizumabot 3 mg/ttkg adagban, 2 hetente (n = 39), 10 mg/ttkg adagban 2 hetente (n = 37) vagy placebót (n = 40). Egy időközi elemzés azt mutatta, hogy a betegség progressziójáig eltelt idő szignifikánsan megnőtt a 10 mg/ttkg csoportban a placebo-csoporthoz hasonlítva (HR = 2,55;

      p < 0,001). Kis, a szignifikancia határán lévő különbség volt a betegség progressziójáig eltelt időben a 3 mg/ttkg csoport és a placebo-csoport között (HR = 1,26; p = 0,053). Négy beteg adott objektív (részleges) választ, ők mindannyian 10 mg/ttkg dózisban bevacizumabot kaptak. Az objektív válaszarány (ORR) a 10 mg/ttkg adagra vonatkozóan 10% volt.

      Epithelialis petefészek-, petevezeték- és primer peritonealis karcinóma

      Petefészek karcinóma elsővonalbeli kezelése

      A bevacizumab biztonságosságát és hatásosságát epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinómában szenvedő betegek elsővonalbeli kezelése során két olyan fázis III vizsgálatban (GOG-0218 és BO17707) elemezték, amelyben összehasonlították a bevacizumabbal kiegészített karboplatin és paklitaxel hatását az önmagában adott kemoterápia hatásával.

      GOG-0218

      A GOG-0218 egy fázis III, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, három-karú vizsgálat volt, amelyben a bevacizumab egy jóváhagyott kemoterápiás kezeléshez (karboplatin és paklitaxel) történő hozzáadásának hatását elemezték előrehaladott (a FIGO stádium beosztás 1988-as verziója szerinti IIIB, IIIC és IV stádium) epithelialis petefészek-, petevezeték- és primer peritonealis karcinómában szenvedő betegeknél.

      Azokat a betegeket, akik korábban bevacizumab-kezelést vagy korábban szisztémás tumorellenes-kezelést kaptak a petefészek karciómára (pl. kemoterápia, monoklonális antitest-terápia, tirozin-kináz inhibitor-kezelés vagy hormonkezelés) vagy korábban hasi-vagy kismedencei sugárkezelést kaptak, kizárták a vizsgálatból.

      Összesen 1873 beteget randomizáltak egyenlő arányban az alábbi három karra:

      • CPP-kar: Öt ciklus placebo (a második ciklustól kezdve) karboplatinnal (AUC 6) és paklitaxellel (175 mg/m²) kombinálva 6 cikluson keresztül, amit önmagában adott placebo követ, összesen legfeljebb 15 hónapig

      • CPB15-kar: Öt ciklus bevacizumab (15 mg/kg háromhetente a második ciklustól kezdve) karboplatinnal (AUC 6) és paklitaxellel (175 mg/m²) kombinálva 6 cikluson keresztül, amit önmagában adott placebo követ, összesen legfeljebb 15 hónapig

      • CPB15+-kar: Öt ciklus bevacizumab (15 mg/kg háromhetente a második ciklustól kezdve) karboplatinnal (AUC 6) és paklitaxellel (175 mg/m²) kombinálva 6 cikluson keresztül, amit önmagában adott bevacizumab követ (15 mg/kg háromhetente), összesen legfeljebb 15 hónapig

      A vizsgálatba beválasztott betegek többsége fehérbőrű volt (87% mindhárom karon); a medián életkor 60 év volt a CPP- és CPB15-karokon és 59 év a CPB15+-karon; valamint a betegek 29%-a a CPP-vagy CPB15-karokon és 26%-a a CPB15+-karon 65 évnél idősebb volt. Összesen a betegek körülbelül 50%-ának a vizsgálat megkezdésekor a GOG PS pontszáma 0, 43%-ának a GOG PS pontszáma 1, és 7%-ának a GOG PS pontszáma 2 volt. A betegek többsége epithelialis petefészek karcinómában (82% a CPP- és CPB15-karokon, 85% a CPB15+-karon), kisebb részük primer peritonealis karcinómában (16% a CPP-, 15% a CPB15-karokon, 13% a CPB15+-karon) és petevezeték karcinómában szenvedett (1% a CPP-, 3% a CPB15-, 2% a CPB15+-karon). A betegek többségének szerózus szövettani típusú adenokarcinómája volt (85% a CPP- és CPB15-karokon, 86% a CPB15+-karon). Összesen a betegek körülbelül 34%-a volt FIGO III stádiumban, optimális tumorméret csökkentő műtétet követően jelentős reziduális betegséggel, 40%-a III stádiumban szub-optimálisan csökkentett tumormérettel, és 26%-a volt IV stádiumban.

      Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amely a radiológiai vizsgálatok vagy a CA 125-szint által meghatározott betegség progresszió alapján vagy a protokoll által meghatározott tüneti romlás alapján a vizsgáló értékelésén alapult. Ezen kívül a CA 125 által meghatározott progresszió események cenzorálásával nyert adatok egy előre meghatározott elemzését, valamint a radiológiai vizsgálatok alapján meghatározott PFS-értékek egy független elemzését is elvégezték.

      A vizsgálat teljesítette az elsődleges célkitűzést, a PFS javulását. Az elsővonalban csak kemoterápiával (karboplatin és paklitaxel) kezelt betegekkel összehasonlítva klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns mértékben javult a PFS azoknál a betegeknél, akik 15 mg/kg bevacizumabot kaptak háromhetente kemoterápiával kombinálva, majd folyamatosan kapták a bevacizumabot monoterápiában (CPB15+).

      Nem észleltek klinikailag jelentős PFS javulást azoknál a betegeknél, akiknél a kemoterápiával kombinált bevacizumab-kezelést nem követte a bevacizumab monoterápia (CPB15).

      A vizsgálat eredményenek összefoglalása a 16. táblázatban látható.

  12. táblázat A GOG-0218 vizsgálat hatásossági eredményei

      Progressziómentes túlélés 1
      	CPP	CPB15	CPB15+
      	(n=625)	(n= 625)	(n=623)
      Medián PFS (hónapok)	10,6	11,6	14,7
      Relatív hazárd (95% CI) 2		0,89	0,70
      		(0,78, 1,02)	(0,61, 0,81)
      p-érték 3,4		0,0437	< 0,0001
      Objektív válaszarány 5
      	CPP	CPB15	CPB15 +
      	(n=396)	(n=393)	(n=403)
      Objektív választ mutató	63,4	66,2	66,0
      betegek
      p-érték		0,2341	0,2041
      Teljes túlélés 6
      	CPP	CPB15	CPB15 +
      	(n=625)	(n=625)	(n=623)
      Medián teljes túlélés	40,6	38,8	43,8
      (hónapok)
      Relatív hazard (95% CI) 2		1,07 (0,91, 1,25)	0,88 (0,75, 1,04)
      p-érték3		0,2197	0,0641

      1 GOG protokoll által meghatározott, vizsgáló által értékelt PFS (a CA-125 által meghatározott progresszió, ill. a progresszió előtt végzett nem protokoll szerinti kezeléseket nem cenzorálták) 2010. február 25-i adatzárással.

      2 Kontroll karhoz viszonyítva; stratifikált relatív hazárd.

      3 Egyoldalas lograng p-érték.

      4 p-érték határ 0,0116

      5 A vizsgálat megkezdésekor lemérhető nagyságú betegséggel bíró betegek

      6 A végső teljes túlélés elemzését akkor végezték, amikor a betegek 46,9%-a elhalálozott.

      Előre meghatározott PFS elemzéseket végeztek 2009. szeptember 29-i adatzárással. Ezen előre meghatározott elemzések eredményei a következők szerint alakultak:

      • A vizsgáló által értékelt PFS protokoll által meghatározott elemzése során (a CA-125-által meghatározott progresszió vagy a nem protokoll szerinti kezeléseket nem cenzorálták) a CPB15+- és a CPP-kar összehasonlításának stratifikált relatív hazárd értéke 0,71 (95% CI: 0,61-0,83, egyoldalas lograng p-érték <0,0001) a CPP-karon a PFS medián értéke 10,4 hónap, míg a CPB15+-karon 14,1 hónap volt.

      • A vizsgáló által értékelt PFS elsődleges elemzése során (CA-125 által meghatározott progresszió és a nem protokoll szerinti kezelések cenzorálásával) a CPB15+- és a CPP-kar összehasonlításának stratifikált relatív hazárd értéke 0,62 (95% CI: 0,52-0,75, egyoldalas lograng p-érték <0,0001); a CPP-karon a PFS medián értéke 12,0 hónap, míg a CPB15+-karon 18,2 hónap volt.

      • A független értékelő bizottság által meghatározott PFS elemzése során (a nem protokoll szerinti kezelések cenzorálásával) a CPB15+- és a CPP-kar összehasonlításának stratifikált relatív hazárd értéke 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, egyoldalas lograng p-érték

      <0,0001); a CPP-karon a PFS medián értéke 13,1 hónap, míg a CPB15+-karon 19,1 hónap volt.

      A betegség stádiuma és a tumorméret-csökkentő műtétet követő státusz alapján meghatározott alcsoport PFS analízisének összefoglalása a 17. táblázatban található. Ezek az eredmények a 16. táblázatban látható PFS analízis robusztusságát mutatják.

  13. táblázat PFS¹ eredmények a betegség stádiuma és a tumorméret-csökkentő műtétet követő státusz alapján a GOG-0218 vizsgálatban

      III stádiumú randomizált betegek optmálisan csökkentett tumorméretű betegséggel 2,3
      Medián PFS (hónapok) Relatív hazárd (95% CI)4	CPP (n=219) 12,4	CPB15 (n=204) 14,30,81(0,62, 1,05)	CPB15+ (n=216) 17,50,66(0,50, 0,86)
      III. stádiumú randomizált betegek szuboptimálisan csökkentett tumorméretű betegséggel3
      Medián PFS (hónapok) Relatív hazárd (95% CI)4	CPP (n=253) 10,1	CPB15 (n=256) 10,90,93(0,77, 1,14)	CPB15+ (n=242) 13,90,78(0,63, 0,96)
      Randomizált betegek IV stádiumú betegséggel
      Medián PFS (hónapok) Relatív hazárd (95% CI)4	CPP (n=153) 9,5	CPB15 (n=165) 10,40,90(0,70, 1,16)	CPB15+ (n=165) 12,80,64(0,49, 0,82)

      1 GOG protokoll által meghatározott, vizsgáló által értékelt PFS (a CA-125 által meghatározott progresszió, ill. a progresszió előtt végzett nem protokoll szerinti kezeléseket nem cenzorálták) 2010. február 25-i adatzárással.

      2 Jelentős reziduális betegséggel.

      3 A teljes randomizált betegpopuláció 3,7%-ának volt IIIB stádiumú betegsége.

      4 A kontroll karhoz képest.

      BO17707 (ICON7)

      A BO17707 egy fázis III, két-karú, multicentrikus, randomizált, kontrollos, nyílt vizsgálat volt, amelyben a bevacizumabbal kiegészített karboplatin és paklitaxel hatását elemezték FIGO I vagy IIA (3. fokozatú vagy csak világossejtes szövettani kép; n=142) vagy FIGO IIB – IV stádiumú (minden fokozat és szövettani típus, n=1386) epithelialis petefészek-, petevezeték- és primer peritonealis karcinómában szenvedő, műtéten átesett betegeknél (NCI-CTCAE v.3). Ebben a vizsgálatban a FIGO stádium beosztás 1988-as verzióját használták.

      Azokat a betegeket, akik korábban bevacizumab-kezelést vagy korábban szisztémás tumorellenes-kezelést kaptak a petefészek karcinómára (pl. kemoterápia, monoklonális antitest-terápia, tirozin-kináz inhibitor-kezelés vagy hormonkezelés) vagy korábban hasi- vagy kismedencei sugárkezelést kaptak, kizárták a vizsgálatból.

      Összesen 1528 beteget randomizáltak egyenlő arányban az alábbi két karra:

      • CP-kar: karboplatin (AUC 6) és paklitaxel (175 mg/m²) 6 háromhetes cikluson keresztül

      • CPB7,5+-kar: karboplatin (AUC 6) és paklitaxel (175 mg/m²) 6 háromhetes cikluson keresztül bevacizumabbal kiegészítve (7,5 mg/kg háromhetente) legfeljebb 12 hónapig (a bevacizumabbal a kemoterápia második ciklusában adták először, ha a kezelést a műtétet követő 4 héten belül elkezdték vagy a kemoterápia első ciklusában, ha a kezelést több mint 4 héttel a műtét után kezdték el).

      A vizsgálatba beválasztott betegek többsége fehérbőrű volt (96%); a medián életkor 57 év volt mindkét kezelési karon, valamint a betegek 25%-a mindkét karon 65 éves vagy idősebb volt. A betegek körülbelül 50%-ának a vizsgálat megkezdésekor az ECOG PS pontszáma 1; 7%-ának az ECOG PS pontszáma 2 volt mindkét karon. A betegek többsége epithelialis petefészek karcinómában (87,7%), kisebb részük primer peritonealis karcinómában (6,9%) és petevezeték karcinómában (3,7%) vagy mindhárom különböző karcinóma típusban (1,7%) szenvedett. A betegek többsége FIGO III stádiumban (68% mindkét karon), kisebb részük FIGO IV stádiumban (13% és 14%), FIGO II stádiumban (10% és 11%) és FIGO I stádiumban (9% és 7%) volt. A betegek többségének mindkét karon karon (74% és 71%) a vizsgálat megkezdésekor rosszul differenciált (3. fokozatú) primer tumora volt. Az epithelialis petefészek karcinóma egyes hisztológiai altípusainak előfordulása hasonló volt a kezelési karok között; a betegek 69%-ának mindkét karon szerózus hisztológiai típusú adenokarcinómája volt.

      Az elsődleges végpont a vizsgáló által a RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) szerint értékelt PFS volt.

      A vizsgálat teljesítette az elsődleges célkitűzést, a PFS javulását. Az elsővonalban csak kemoterápiával (karboplatin és paklitaxel) kezelt betegekkel összehasonlítva statisztikailag szignifikáns mértékben javult a PFS azoknál a betegeknél, akik 7,5 mg/kg bevacizumabot kaptak háromhetente kemoterápiával kombinálva, majd folyamatosan kapták a bevacizumabot monoterápiában 18 cikluson keresztül.

      A vizsgálat eredményeinek összefoglalása a 18. táblázatban látható.

  14. táblázat A BO17707 (ICON7) vizsgálat hatásossági eredményei

      Progressziómentes túlélés
      Medián PFS (hónapok)2 Relatív hazárd [95% CI] 2	CP (n=764) 16,9	CPB7,5+ (n=764) 19,3
      	0,86 [0,75; 0,98](p-érték = 0,0185)
      Objektív válaszarány 1
      	CP	CPB7,5+
      	(n=277)	(n=272)
      Válaszarány	54,9%	64,7%
      	(p-érték = 0.0188)
      Teljes túlélés 3
      	CP	CPB7.5+
      	(n=764)	(n=764)
      Medián (hónapok)	58,0	57,4
      Relatív hazárd [95% CI]	0,99 [0,85;1,15]
      	(p-érték = 0,8910)

      1 A vizsgálat megkezdésekor lemérhető nagyságú betegséggel bíró betegeknél

      2 Vizsgáló által értékelt PFS elemzés, 2010. november 30-i adatzárással.

      3 A végső teljes túlélés elemzése, 2013. március 31-i adatzárással, akkor készült, amikor a betegek kb. 46,7%-a elhalálozott.

      A vizsgáló által értékelt PFS elsődleges elemzése 2010. február 28-i adatzárással azt mutatta, hogy a nem stratifikált relatív hazárd 0,79 volt (95% CI: 0,68-0,91, kétoldalas lograng p-érték 0,0010); a medián PFS a CP-karon 16,0 hónap, míg a CPB7,5+-karon 18,3 hónap volt.

      A betegség stádiuma és a tumorméret-csökkentő műtétet követő státusz alapján meghatározott alcsoport PFS analízisének összefoglalása a 19. táblázatban található. Ezek az eredmények a 18. táblázatban látható PFS analízis robusztusságát mutatják.

  15. táblázat PFS¹ eredmények a betegség stádiuma és a tumorméret-csökkentő műtétet követő státusz alapján az BO17707 (ICON7) vizsgálatban

      III stádiumú randomizált betegek optimálisan csökkentett tumorméretű betegséggel 2,3
      Medián PFS (hónapok) Relatív hazárd (95% CI) 4	CP (n=368) 17,7	CPB7,5+ (n=383) 19,30,89(0,74, 1,07)
      III stádiumú randomizált betegek szuboptimálisan csökkentett tumorméretű betegséggel3
      	CP	CPB7,5+
      	(n=154)	(n=140)
      Medián PFS (hónapok)	10,1	16,9
      Relatív hazárd (95% CI) 4		0,67
      		(0,52, 0,87)
      Randomizált betegek IV stádiumú betegséggel
      	CP	CPB7,5+
      	(n=97)	(n=104)
      Medián PFS (hónapok)	10,1	13,5
      		0,74
      Relatív hazárd (95% CI) 4		(0,55, 1,01)

      1 A vizsgáló által értékelt PFS analízis 2010 november 30-I adatzárással

      2 Jelentős reziduális betegséggel vagy anélkül.

      3 A teljes randomizált betegpopuláció 5,8%-ának volt IIIB stádiumú betegsége.

      4 A kontroll karhoz képest.

      Kiújult petefészek karcinóma

      A bevacizumab biztonságosságát és hatásosságát a kiújult epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinóma kezelésében három fázis III vizsgálatban (AVF4095g, MO22224 és GOG-0213) elemezték különböző betegpopulációkban, különböző kemoterápiás rezsimek mellett.

      • Az AVF4095g vizsgálat a karboplatinnal és gemcitabinnel kombinált bevacizumab hatásosságát és biztonságosságát értékelte, melyet bevacizumab monoterápia követett, platina-érzékeny, kiújult epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinómában szenvedő betegeknél.

      • GOG- 0213 vizsgálat a karboplatinnal és paklitaxellel kombinált bevacizumab hatásosságát és biztonságosságát értékelte, melyet bevacizumab monoterápia követett, platina-érzékeny, kiújult epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinómában szenvedő betegeknél.

      • Az MO22224 vizsgálat a paklitaxellel, topotekánnal vagy pegilált liposzómás doxorubicinnel kombinált bevacizumab hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta platina-rezisztens, kiújult epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinómában szenvedő betegeknél.

        AVF4095g

        Ez egy fázis III, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat (AVF4095g) volt, amelyben a bevacizumab biztonságosságát és hatásosságát vizsgálták kiújult, platina-érzékeny, epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritoneális karcinomában szenvedő betegeknél, akik nem kaptak először kemoterápiát a kiújult fázisban vagy a bevacizumab kezelést megelőzően. A vizsgálat összehasonlította a karboplatin és gemcitabin kemoterápiához hozzáadott, majd önállóan a monoterápiaként a progresszióig adagolt bevacizumab hatását, valamint az önmagában alkalmazott karboplatin és gemcitabin terápiát.

        Csak azok a betegek kerültek beválasztásra a vizsgálatba, akik szövettanilag dokumentált petefészek-, petevezeték- vagy primer peritoneális karcinomában szenvedtek és betegségük >6 hónappal a platina alapú kemoterápia után kiújult és akik nem részesültek kemoterápiában a kiújulást követően és akik a terápiát megelőzően nem kaptak bevacizumabot vagy más VEGF inhibitort vagy VEGF receptort célzó szert.

        Összesen 484 beteget randomizáltak mérhető megbetegedéssel egyenlő arányban:

      • Karboplatin (AUC4, 1.nap) és gemcitabin (1000 mg/m² 1. és 8. napokon) egyidejűleg placebóval kombinálva 3 hetente 6 cikluson keresztül legfeljebb 10 cikluson át, amit (3 hetente) önmagában adott placebo követ, a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig

      • Karboplatin (AUC4, 1.nap) és gemcitabin (1000 mg/m² 1. és 8. napokon) egyidejűleg bevacizumabbal (15 mg/kg 1. nap) kombinálva 3 hetente 6 cikluson keresztül legfeljebb 10 cikluson át, amit önmagában adott bevacizumab (15 mg/kg 3 hetente) követ, a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig.

      Az elsődleges végpont a vizsgáló által a módosított RECIST 1.0 szerint értékelt progressziómentes túlélés volt. További végpontok voltak még: objektív válasz, objektív válasz időtartam, tejes túlélés és a biztonságosság. Az elsődleges végpontra vonatkozóan egy független felülvizsgálatot is végeztek.

      A vizsgálat eredményeinek összefoglalása a 20. táblázatban található.

  16. táblázat AVF4095 vizsgálat hatásossági eredményi

      Progressziómentes túlélés
      	Vizsgáló értékelése alapján		Független felülvizsgálat
      	Placebo+ K/G(n=242)	Bevacizumab+ K/G (n=242)	Placebo+ K/G (n=242)	Bevacizumab+ K/G (n=242)
      Nem protokoll szerinti kezeléseket nem cenzorálták
      Medián PFS (hónapok)	8,4	12,4	8,6	12,3
      Relatív hazárd (95% CI)	0,524 [0,425, 0,645]		0,480 [0,377, 0,613]
      p-érték	<0,0001		<0,0001
      Nem protokoll szerinti kezeléseket cenzorálták
      Medián PFS (hónapok)	8,4	12,4	8,6	12,3
      Relatív hazárd (95% CI)	0,484 [0,388, 0,605]		0,451 [0,351, 0,580]
      p-érték	< 0,0001		<0,0001

      Objectiv válasz aránya
      	Vizsgáló értékelése alapján		Független felülvizsgálatalapján
      	Placebo+ K/G (n=242)	Bevacizumab+ K/G (n=242)	Placebo+ K/G (n = 242)	Bevacizumab+ K/G(n = 242)
      Objektív választ mutató betegek %-a	57,4%	78,5%	53,7%	74,8%
      p-érték	< 0,0001		< 0,0001
      Teljes túlélés
      	Placebo+ K/G (n=242)			Bevacizumab+ K/G(n=242)
      Medián teljes túlélés(hónap)	32,9			33,6
      Relatív hazárd (95%)	0,952 [0,771, 1,176]
      p-érték	0,6479

      A PFS alcsoport analízis az utolsó platina-terápia óta történt kiújulás függvényében a 21. táblázatban található összefoglalva.

  17. táblázat Progressziómentes túlélés az utolsó platina-terápiától a kiújulásig eltelt idő függvényében

      	Vizsgáló értékelése alapján
      Az utolsó platina-terápiától a kiújulásig eltelt idő	Placebo + K/G (n=242)	Bevacizumab+ K/G (n=242)
      6 - 12 hónap (n=202)
      Medián	8,0	11,9
      Relatív hazárd (95% CI)	0,41 (0,29 - 0.,8)
      > 12 hónap (n=282)
      Medián	9,7	12,4
      Relatív hazárd (95% CI)	0,55 (0,41 – 0,73)

      GOG-0213

      A GOG-0213 fázis III, randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat a bevacizumab biztonságosságát és hatásosságát vizsgálta platina-érzékeny, kiújult epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinómában szenvedő betegek kezelése során, akik a kiújult betegségükre korábban nem kaptak kemoterápiát. A korábbi angiogenezis-gátló terápia nem volt kizáró ok. A vizsgálat a karboplatin plusz paklitaxel mellé adott bevacizumabot, majd ezt követően a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig monoterápiában folytatott bevacizumab hatásosságát értékelte az önmagában alkalmazott karboplatin plusz paklitaxel kezeléshez képest.

      Összesen 673 beteget randomizáltak egyenlően elosztva az alábbi két kezelési kar között:

      • CP kar: karboplatin (AUC5) és paklitaxel (175 mg/m² intravénásan) 3 hetente, 6, de legfeljebb 8 cikluson keresztül.

      • CPB kar: karboplatin (AUC5) és paklitaxel (175 mg/m² intravénásan) valamint egyidejűleg alkalmazott bevacizumab (15 mg/ttkg) 3 hetente, 6, de legfeljebb 8 cikluson keresztül, melyet bevacizumab monoterápia (15 mg/ttkg 3 hetente) követ a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig.

        A legtöbb beteg mind a CP karon (80,4%), mind a CPB karon (78,9%) fehérbőrű volt. A betegek median életkora a CP karon 60,0 év, a CPB karon pedig 59,0 év volt. A betegek többsége (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) 65 év alatti korcsoportba tartozott. Kiinduláskor mindkét kezelési karon a betegek többségének GOG PS pontszáma 0 (CP: 82,4%; CBP: 80,7%) vagy 1 volt (CP: 16,7%: CPB; 18,1%). A CP karon a betegek 0,9%-ánál, a CPB karon a betegek 1,2%-ánál jelentettek a kiinduláskor GOG PS 2-es pontszámot.

        Az elsődleges hatékonysági végpont a teljes túlélés volt (OS). A fő másodlagos hatékonysági végpont a progressziómentes túlélés volt (PFS). Az eredményeket a 22. táblázat mutatja.

  18. táblázat A GOG-0213 vizsgálat hatásossági eredményei táblázat

      Elsődleges végpont
      Teljes túlélés (OS)	CP (n=336)	CPB (n=337)
      Medián túlélés (hónapok)	37,3	42,6
      Relatív hazard (95% CI) (eCRF)a	0,823 [CI: 0,680, 0,996]
      p-érték	0,0447
      Relatív hazárd (95% CI) (regisztrációs formanyomtatvány)b	0,838 [CI: 0,693, 1,014]
      p-érték	0,0683
      Másodlagos végpont
      Progressziómentes túlélés (PFS)	CP (n=336)	CPB (n=337)
      Medián progressziómentes túlélés (hónapok)	10,2	13,8
      Relatív hazárd (95% CI)	0,613 [CI: 0,521, 0,721]
      p-érték	<0.0001

      1 Végső elemzés

      2 A tumor értékeléseket és a válasz értékeléseket a vizsgálók határozták meg a GOG RECIST kritériumok alkapján (Felülvizsgált RECIST iránymutatás (1.1 verzió) Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).

      a A relatív hazárdot a vizsgálatba való beválasztást megelőző, eCRF (elektronikus Case Report Form) szerinti platina-mentes időintervallum hossza és a másodlagos tumorméret-csökkentő műtétet (Interval Debulking Surgery) követő Igen/Nem státusz (Igen=citoredukcióra randomizált vagy nem citoredukcióra randomizált; Nem=nem alkalmas vagy nem egyezett bele a citoredukcióba) alapján stratifikált Cox-féle proporcionális hazárd modellek segítségével becsülték meg.

      b A regisztrációs formanyomtatvány szerint megállapított (a vizsgálatba való beválasztást megelőző) kezelésmentes időintervallum hossz és a másodlagos tumorméret-csökkentő műtétet követő Igen/Nem státusz alapján stratifikált relatív hazárd.

      A vizsgálat teljesítette az elsődleges célkitűzést, az OS javulását. A kemoterápiával kombináltan (karboplatin és paklitaxel), 15 mg/ttkg dózisban, 3 hetente, 6, legfeljebb 8 cikluson keresztül alkalmazott bevacizumab kezelés, melyet a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig bevacizumab monoterápia követett, az eCRF-ből származó adatok alapján klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a teljes túlélés tekintetében a csak karboplatin és paklitaxel kezeléssel összehasonlítva.

      MO22224

      Az MO22224 vizsgálat a kemoterápiával kombinált bevacizumab hatásosságát és biztonságosságát értékelte platina-rezisztens, kiújult epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinómában. A vizsgálat elrendezését tekintve egy nyílt, randomizált, kétkaros, fázis III vizsgálat volt a bevacizumab plusz kemoterápia (KT + BV) versus önmagában adott kemoterápia (KT) összehasonlítására.

      A vizsgálatba összesen 361 beteget vontak be, akik a kemoterápiát (paklitaxel, topotekán vagy pegilált liposzómás doxorubicin (PLD)) vagy önmagában vagy bevacizumabbal kombinálva kapták:

      • KT kar (önmagában kemoterápia):

        • Paklitaxel 80 mg/m² 1 órás intravénás infúzióban 4 hetente az 1., 8., 15. és 22. napon.

        • Topotekán 4 mg/m² 30 perces intravénás infúzióban 4 hetente az 1., 8. és 15. napon,

          vagy 1,25 mg/m²-es adag 30 perces infúzióban 3 hetente az 1-5. napokon.

        • PLD 40 mg/m² 1 mg/perc sebességű intravénás infúzióban 4 hetente az 1. napon. Az első ciklust követően a gyógyszert 1 órás infúzióban is lehetett adni.

      • KT+BV kar (kemoterápia plusz bevacizumab):

        • A választott kemoterápiát 2 hetente intravénásan adott, 10 mg/ttkg dózisú bevacizumabbal kombinálták (vagy 15 mg/ttkg bevacizumabbal 3 hetente adva, ha 1,25 mg/m² dózisú, 3 hetente az 1-5. napokon adott topotekánnal kombinálva alkalmazták).

      A vizsgálatban olyan betegek vehettek részt, akiknek epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinómája az előző, legalább négyterápiás ciklusból álló platina-kezelés befejezése után 6 hónapon belül progrediált. A betegeknek legalább 12 hónapnál hosszabb várható élettartammal kellett rendelkezniük és nem kaphattak előzőleg sugárterápiát a has vagy a medence területére. A legtöbb beteg FIGO IIIC és IV stádiumú volt. A betegek nagy részének mindkét karon 0 volt az ECOG teljesítmény státusza (KT:56,4% vs KT+BV:61,2%). A betegek 38,7%-a illetve 5%-a a KT karon és 29,8%-a, ill 9,8%-a KT+BV karon ECOG 1 vagy ≥2 teljesítmény státuszú volt. Rasszra vonatkozó információ a betegek 29,3%-ánál áll rendelkezésre, és majdnem minden beteg fehérbőrű volt. A betegek median életkora 61,0 (tartomány: 25-84) év volt. Az összes beteg közül 16 (4,4%) volt 75 éven felüli. A mellékhatások miatti kezelés felfüggesztések aránya 8,8% volt a KT karon és 43,6% a KT+BV karon (többnyire 2.-3. fokozatú mellékhatások miatt), és a felfüggesztésig eltelt medián időtartam a KT+BV karon 5,2 hónap volt, szemben 2,4 hónappal a KT karon. A nemkívánatos események miatt történt kezelésfelfüggesztések aránya a >65 éves betegek alcsoportjában 8,8% volt a KT karon és 50,0% a KT+BV karon. A PFS-re vonatkozó HR 0,47 (95% CI:035, 0,62) és 0,45 (95% CI:0,31, 0,67) volt a <65 éves, illetve ≥65 éves alcsoportokra vonatkozóan.

      Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés, a másodlagos végpontok az objektív válaszarány és a teljes túlélés voltak. Az eredményeket a 23. táblázat mutatja.

  19. táblázat Az MO22224 vizsgálat hatásossági eredményei

      Elsődleges végpont
      Progressziómentes túlélés*
      	KT(n=182)	KT+BV(n=179)
      Medián (hónapok)	3,4	6,7
      Relatív hazárd(95% CI)	0,379 [0,296, 0,485]
      p-érték	<0,0001
      Másodlagos végpontok
      Objektív válaszarány**
      	CT(n=144)	CT+BV(n=142)
      Objektív választ mutató betegek (%)	18 (12.5%)	40 (28.2%)
      p –érték	0, 0007
      Teljes túlélés (végső elemzés)***
      	KT(n=182)	KT+BV(n=179)
      Medián teljes túlélés (hónapok)	13,3	16,6
      Relatív hazárd (95%CI)	0,870 [0,678, 1,116]
      p-érték	0,2711

      A táblázatban szereplő sszes elemzés rétegzett elemzés.

      * Az elsődleges elemzést 2011. november 14-I adatzárással végezték.

      ** Kiinduláskor mérhető betegséggel rendelkező randomizált betegek.

      *** A teljes túlélés végső elemzését akkor végezték el, amikor a beválasztott betegek 73,7%-ának megfelelő 266 haláleset megfigyelésre került.

      A vizsgálat teljesítette az elsődleges célkitűzést, a PFS javulását. Kiújult, platina-rezisztens betegségben a csak kemoterápiával (paklitaxel, topotekán vagy PLD) kezelt betegekkel összehasonlítva statisztikailag szignifikáns mértékben javult a PFS azoknál a betegeknél, akik a kemoterápiával kombinálva 2 hetente 10 mg/ttkg bevacizumabot kaptak (vagy 3 hetente 15 mg/ttkg-ot, ha a bevacizumabot 3 hetente az 1-5. napokon adott, 1,25 mg/m² dózisú topotekánnal kombinálva alkalmazták), majd folyamatosan kapták a bevacizumabot a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. A PFS és teljes túlélés kemoterápiás kohorszonként elvégzett feltáró analízise valamennyi kohorszban (paklitaxel, topotekán és PLD) javulást mutatott bevacizumab hozzáadásával. Az eredmények a 24. táblázatban kerültek összefoglalásra

  20. táblázat A PFS és teljes túlélés kemoterápiás kohorszonként végzett feltáró analízise

      	KT	KT+BV
      Paklitaxel	n=115
      Medián PFS (hónapok)	3,9	9,2
      Relatív hazárd (95%)	0,47 [0,31, 0,72]
      Medián teljes túlélés (hónapok)	13,2	22,4
      Relatív hazárd (95% CI)	0,64 [0,41, 0,99]
      Topotekán	n=120
      Medián PFS (hónapok)	2,1	6,2
      Relatív hazárd (95% CI)	0,28 [0,18, 0,44]
      Medián teljes túlélés (hónapok)	13,3	13,8
      Relatív hazárd (95% CI)	1,07 [0,70, 1,63]
      PLD	n=126
      Medián PFS (hónapok)	3,5	5,1
      Relatív hazárd (95% CI)	0,53 [0,36, 0,77]
      Medián teljes túlélés (hónapok)	14,1	13,7
      Relatív hazárd (95% CL)(95% CI)	0,91 [0,61, 1,35]

      Cervix-carcinoma

      GOG-0240

      A kemoterápiával kombinált (paklitaxel és ciszplatin vagy paklitaxel és topotekán) bevacizumab hatásosságát és biztonságosságát perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-carcinomában a GOG-0240 randomizált, négy karos, nyílt, multicentrikus, III. fázisú vizsgálat értékelte.

      A vizsgálatba összesen 452 beteget randomizáltak, akik az alábbi kezelések valamelyikében részesültek:

      • Paklitaxel 135 mg/m² 24 órás intravénás infúzióban az 1. napon és ciszplatin 50 mg/m² intravénás infúzióban a 2. napon, 3 hetente; vagy

        Paklitaxel 175 mg/m² 3 órás intravénás infúzióban az 1. napon és ciszplatin 50 mg/m² intravénás infúzióban a 2. napon, 3 hetente; vagy

        Paklitaxel 175 mg/m² 3 órás intravénás infúzióban az 1. napon és ciszplatin 50 mg/m² intravénás infúzióban az 1. napon, 3 hetente.

      • Paklitaxel 135 mg/m² 24 órás intravénás infúzióban az 1. napon és ciszplatin 50 mg/m² intravénás infúzióban a 2. napon, plusz bevacizumab 15 mg/ttkg intravénás infúzióban a

        2. napon, 3 hetente; vagy

        Paklitaxel 175 mg/m² 3 órás intravénás infúzióban az 1. napon és ciszplatin 50 mg/m² intravénás infúzióban a 2. napon, plusz bevacizumab 15 mg/ttkg intravénás infúzióban a

        2. napon, 3 hetente; vagy

        Paklitaxel 175 mg/m² 3 órás intravénás infúzióban az 1. napon és ciszplatin 50 mg/m² intravénásan az 1. napon, 3 hetente, plusz bevacizumab 15 mg/ttkg intravénás infúzióban az

        1. napon, 3 hetente.

      • Paklitaxel 175 mg/m² 3 órás intravénás infúzióban az 1. napon és topotekán 0,75 mg/m² 30 perces intravénás infúzióban az 1–3. napon, 3 hetente.

      • Paklitaxel 175 mg/m² 3 órás intravénás infúzióban az 1. napon és topotekán 0,75 mg/m²

        30 perces intravénás infúzióban az 1–3. napon, plusz bevacizumab 15 mg/ttkg intravénás infúzióban az 1. napon, 3 hetente.

        A vizsgálatban olyan betegek vehettek részt, akiknek perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix squamosus sejtes carcinomájuk, adenosquamosus carcinomájuk vagy adenocarcinomájuk kuratív sebészi beavatkozásra és/vagy sugárterápiára nem volt alkalmas, és akik korábban nem kaptak bevacizumabot vagy más VEGF-inhibitort vagy VEGF-receptort célzó szert.

        A betegek medián életkora 46,0 év (tartomány: 20–83 év) volt a csak kemoterápiában részesülő csoportban és 48,0 év (tartomány: 22–85 év) a kemoterápia + bevacizumab-kezelésben részesülő csoportban. A betegek 9,3%-a volt 65 évnél idősebb a csak kemoterápiában részesülő csoportban, és 7,5%-a a kemoterápia + bevacizumab-kezelésben részesülő csoportban.

        A kezdetben beválasztott 452 beteg nagy része fehér bőrű volt (80,0% a csak kemoterápiában részesülő csoportban, és 75,3% a kemoterápia + bevacizumab-kezelésben részesülő csoportban), squamosus sejtes carcinomával (67,1% a csak kemoterápiában részesülő csoportban és 69,6% a kemoterápia + bevacizumab-kezelésben részesülő csoportban), perzisztáló/kiújuló betegséggel (83,6% a csak kemoterápiában részesülő csoportban és 82,8% a kemoterápia + bevacizumab-kezelésben részesülő csoportban), 1-2 metasztázissal (72,0% a csak kemoterápiában részesülő csoportban és 76,2% a kemoterápia + bevacizumab-kezelésben részesülő csoportban), nyirokcsomó érintettséggel (50,2% a csak kemoterápiában részesülő csoportban és 56,4% a kemoterápia + bevacizumab-kezelésben részesülő csoportban), és ≥ 6 hónapos platina-mentes időszakkal (72,5% a csak kemoterápiában részesülő csoportban és 64,4% a kemoterápia + bevacizumab-kezelésben részesülő csoportban).

        Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés volt. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a progressziómentes túlélés és az objektív válaszarány. Az elsődleges elemzésből és az utánkövetési elemzésből származó eredményeket a bevacizumab-kezelés és a vizsgálati kezelések szerint a 25., illetve a 26. táblázat mutatja.

  21. táblázat A GOG-0240 vizsgálat hatásossági eredményei a bevacizumab-kezelés szerint

      	Kemoterápia (n = 225)	Kemoterápia + bevacizumab (n = 227)
      Elsődleges végpont
      Teljes túlélés – elsődleges elemzés6
      Medián idő (hónap)1	12,9	16,8
      Relatív hazárd [95%-os CI]	0,74 [0,58 – 0,94](p-érték5 = 0,0132)
      Teljes túlélés – utánkövetési elemzés7
      Medián idő (hónap)1	13,3	16,8
      Relatív hazárd [95%-os CI]	0,76 [0,62 – 0,94](p-érték5,8 = 0,0126)
      Másodlagos végpontok
      Progressziómentes túlélés – elsődleges elemzés6
      Medián progressziómentes túlélés (hónap)1	6,0	8,3
      Relatív hazárd [95%-os CI]	0,66 [0,54 – 0,81](p-érték5 < 0,0001)
      Legjobb teljes válaszarány – elsődleges elemzés6
      Reagálók (Válaszarány2)	76 (33,8%)	103 (45,4%)
      A válaszarányok 95%-os CI-értéke3	[27,6% – 40,4%]	[38,8% – 52,1%]
      Válaszarányok különbsége	11,60%
      A válaszarányok különbségének 95%-os CI-értéke4	[2,4% – 20,8%]
      p-érték (khi-négyzet teszt)	0,0117

      1 Kaplan–Meier-féle módszerrel becsült érték.

      2 Megerősített CR-t és PR-t, mint legjobb teljes választ mutató betegek száma és a betegek százalékos aránya. A százalékos arányt a vizsgálat megkezdésekor mérhető betegséggel rendelkező betegek száma alapján számították ki.

      3 95%-os CI az egymintás binomiális Pearson–Clopper-módszerrel meghatározott próbához.

      4 A két arány közti különbségre Hauck–Anderson-módszerrel meghatározott közelítő 95%-os CI.

      5 Lograng teszt (rétegzett).

      6 Az elsődleges elemzést 2012. december 12-i adatzárással végezték, és ezt tekintették a végső elemzésnek.

      7 Az utánkövetési vizsgálati elemzést 2014. március 7-i adatzárással végezték.

      8 A p-érték kizárólag leíró célzattal került feltüntetésre.

  22. táblázat A GOG-0240 vizsgálat teljes túlélési eredményei a vizsgálati kezelések szerint

  Kezelésösszehasonlí Egyéb tényező tása	Teljes túlélés – elsődleges elemzés1 Relatív hazárd (95%-os CI)	Teljes túlélés – utánkövetési elemzés2 Relatív hazárd (95%-os CI)
  Bevacizumab Ciszplatin + vs. paklitaxel bevacizumab	0,72 (0,51 – 1,02)(17,5 vs.14,3 hónap; p = 0,0609)	0,75 (0,55 – 1,01)(17,5 vs.15,0 hónap; p = 0,0584)
  nélkül
  Topotekán +	0,76 (0,55 – 1,06)	0,79 (0,59 – 1,07)
  Paklitaxel	(14,9 vs. 11,9 hónap; p = 0,1061)	(16,2 vs. 12,0 hónap; p = 0,1342)
  Topotekán + Bevacizumab paklitaxel vs.	1,15 (0,82 – 1,61)(14,9 vs.17,5 hónap; p = 0,4146)	1,15 (0,85 – 1,56)(16,2 vs.17,5 hónap; p = 0,3769)
  Ciszplatin Bevacizumab+ nélkül	1,13 (0,81 – 1,57)(11,9 vs.14,3 hónap; p = 0,4825)	1,08 (0,80 – 1,45)(12,0 vs.15,0 hónap; p = 0,6267)
  paklitaxel

  1 Az elsődleges elemzést 2012. december 12-i adatzárással végezték, és ezt tekintették a végső elemzésnek.

  2 Az utánkövetési vizsgálati elemzést 2014. március 7-i adatzárással végezték, az összes p-érték kizárólag leíró célzattal került feltüntetésre.

  Gyermekek és serdülők

  Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a vizsgálati eredmények benyújtási kötelezettségétől emlőcarcinomában, a vastagbél és a végbél adenocarcinomájában, tüdőcarcinomában (kissejtes és nem kissejtes carcinoma), vese- és vesemedence-carcinomában (kivéve nephroblastoma, nephroblastomatosis, világossejtes sarcoma, mesoblasticus nephroma, renalis medullaris carcinoma és a vese rhabdoid tumora), petefészek-carcinomában (kivéve rhabdomyosarcoma és csírasejttumorok), petevezeték-carcinomában (kivéve rhabdomyosarcoma és csírasejttumorok), peritonealis carcinomában (kivéve blastomák és sarcomák), cervix-carcinomában és méhtestcarcinomában.

  „High-grade” glioma

  Nem figyeltek meg tumorellenes aktivitást abban a két korábbi vizsgálatban, melyben összesen 30, 3 évesnél idősebb, relapszált vagy progresszív „high-grade” gliomában szenvedő gyermeket kezeltek bevacizumabbal és irinotekánnal (CPT-11). Nincs elegendő információ a bevacizumab biztonságosságának és hatásosságának meghatározásához újonnan diagnosztizált „high-grade” gliomában szenvedő gyermekeknél.

  • Egy egykaros vizsgálatban (PBTC-022) 18, kiújuló vagy progresszív, nem a hídban elhelyezkedő „high-grade” gliomában (köztük 8 glioblastomában [WHO IV. fokozat], 9 anaplasztikus astrocytomában [III. fokozat] és 1 anaplasztikus oligodendrogliomában [III. fokozat]) szenvedő gyermeket kezeltek bevacizumabbal (10 mg/ttkg) két hét

    különbséggel, majd bevacizumab és CPT-11 (125-350 mg/m²) kombinációjával kéthetente egyszer a progresszióig. Objektív radiológiai választ (részleges vagy teljes) nem tapasztaltak (MacDonald-kritériumok). Toxicitás és a mellékhatások között artériás hypertonia és kimerültség, valamint központi idegrendszeri ischaemia akut neurológiai deficittel fordult elő.

  • Egy retrospektív, egyetlen intézmény betegeit magába foglaló sorozatban (2005-től 2008-ig) 12, relapszált vagy progresszív „high-grade” gliomában szenvedő (köztük 3 WHO

  IV. fokozat, 9 III. fokozat) gyermeket kezeltek bevacizumabbal (10 mg/ttkg) és irinotekánnal (125 mg/m²) kéthetente. Teljes válasz nem volt, 2 esetben részleges választ figyeltek meg (MacDonald-kritériumok).

  Egy randomizált, II. fázisú, összesen 121, 3 éves vagy idősebb és 18 évesnél fiatalabb életkor közötti, újonnan diagnosztizált supratentorialis vagy infratentorialis cerebellaris vagy peduncularis

  „high-grade” gliomában (HGG) szenvedő betegen végzett vizsgálatban (BO25041) a betegeket műtétet követően sugárterápiával (RT) és adjuváns temozolomiddal (T) kezelték bevacizumab adása mellett vagy anélkül: 10 mg/ttkg 2 hetente intravénásan adva.

  A vizsgálat elsődleges végpontjában, az eseménymentes túlélésben (EFS) nem mutatkozott szignifikáns javulás (a Központi Radiológiai Értékelő Bizottság (CRRC) értékelése alapján) a bevacizumab sugárkezelés és temozolomid (RT/T) mellé történő adásakor az önmagában alkalmazott RT/T terápiához képest (HR = 1,44; 95%-os CI: 0,90 – 2,30). Ezek az eredmények összhangban voltak a különféle szenzitivitási analízisekből, továbbá a klinikailag releváns alcsoportokból származó adatokkal. Az eredmények a másodlagos végpontok tekintetében (vizsgáló által megállapított EFS, valamint ORR és OS) is összhangban voltak, mert nem mutattak javulást a bevacizumab plusz RT/T kezelési kar esetében a csak RT/T karhoz képest.

  A bevacizumab hozzáadása az RT/T terápiához nem mutatott klinikai előnyöket a BO25041 vizsgálat során a 60 értékelhető, újonnan diagnosztizált supratentorialis vagy infratentorialis cerebellaris vagy peduncularis „high-grade” gliomában (HGG) szenvedő gyermekkorú beteg esetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati felhasználásra vonatkozó információk).

  Lágyrész-sarcoma

  Egy randomizált, II. fázisú, összesen 154, 6 hónapos vagy idősebb és 18 évesnél fiatalabb életkor közötti, újonnan diagnosztizált, metasztatikus rhabdomyosarcomában vagy nem rhabdomyosarcoma lágyrész sarcomában szenvedő betegen végzett vizsgálatban (BO20924) a gyermekeket standard terápiával (IVADO/IVA indukciós kezelés helyi kezelés mellett vagy anélkül, melyet vinorelbin és ciklofoszfamid fenntartó kezelés követett) kezelték bevacizumabbal vagy anélkül (2,5 mg/ttkg hetente), a kezelés teljes időtartama megközelítőleg 18 hónap volt. A végleges elsődleges analízisnél az elsődleges végpontban, az EFS a független központi értékelés alapján nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns különbség a két kezelési csoport között, HR = 0,93 értékkel (95%-os CI: 0,61–1,41; p-érték = 0,72).

  A független központi értékelés alapján az ORR-értékben mutatkozó eltérés 18% volt (CI: 0,6%–35,3%) a két kezelési csoport között annál a néhány betegnél, akik a vizsgálat megkezdésekor értékelhető tumorral rendelkeztek, és bármilyen helyi kezelést megelőzően bizonyított választ mutattak: a 75 betegből 27 (36,0%, 95%-os CI: 25,2%–47,9%) a kemoterápiás karon és a 63 betegből 34 (54,0%, 95%-os CI: 40,9%–66,6%) a bevacizumab + kemoterápia karon. Ebben a betegpopulációban a bevacizumab hozzáadása a kemoterápiához a teljes túlélés (OS) végső elemzésekor nem mutatott szignifikáns klinikai előnyt.

  A BO20924 vizsgálat során a bevacizumab hozzáadása a standard terápiához nem mutatott klinikai előnyöket a 71 értékelhető, metasztatikus rhabdomyosarcomában vagy nem rhabdomyosarcoma lágyrész sarcomában szenvedő gyermekkorú (6 hónapos vagy annál idősebb, és 18 évesnél fiatalabb életkor közötti) beteg esetében

  (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

  A nemkívánatos események előfordulásának gyakorisága, beleértve a 3. vagy magasabb súlyossági fokozatú nemkívánatos eseményeket és súlyos nemkívánatos eseményeket, hasonló volt a két kezelési csoport esetében. Egyik kezelési csoportban sem fordult elő halálos kimenetelű nemkívánatos esemény, a halálozás minden esetben a betegség progressziójával volt összefüggésbe

  hozható. Úgy tűnt, hogy a bevacizumab hozzáadása a standard kombinációs kezeléshez tolerálható volt ebben a gyermekkorú betegpopulációban.

A bevacizumabra vonatkozó farmakokinetikai adatok tíz klinikai vizsgálatból származnak, melyeket szolid tumoros betegek körében végeztek. A bevacizumabot mindegyik klinikai vizsgálatban intravénás infúzióban adták. Az első infúzió időtartama 90 perc volt, de az infúzió sebességét a tolerálhatóságtól tették függővé. A bevacizumab farmakokinetikája lineáris volt az 1–10 mg/ttkg dózistartományban.

Eloszlás

A centrális térfogat (Vc) jellemző értéke 2,73 l volt nők és 3,28 l férfiak esetében, ami az IgG molekula és más monoklonális antitestek esetében leírt tartományon belül van. A perifériás térfogat (Vp) jellemző értéke 1,69 l volt nők és 2,35 l férfiak esetében, amikor a bevacizumabot daganatellenes szerekkel együtt adták. Testtömeg szerint korrigálva a férfiak Vc-értéke nagyobb volt (+ 20%), mint a nőké.

Biotranszformáció

A bevacizumab metabolizmusának értékelése nyulakon azt mutatta, hogy egyszeri intravénás adag ¹²⁵I-bevacizumab után a metabolikus profil hasonló a natív, VEGF-hez nem kötődő IgG molekula esetében várhatóhoz. A bevacizumab metabolizmusa és eliminációja hasonló az endogén IgG molekuláéhoz, vagyis elsődlegesen proteolitikus katabolizmus a szervezet egészében, beleértve az endothelsejteket is, és nem korlátozódik elsődlegesen a vesén és a májon át történő eliminációra. Az IgG-nek az FcRn-receptorhoz való kötődése eredményezi egyrészt a molekula védelmét a sejtszintű metabolizmussal szemben, másrészt a hosszú terminális felezési idejét.

Elimináció

A clearance értéke átlagosan 0,188 l/nap nők és 0,220 l/nap férfiak esetében. Testtömeg szerint korrigálva a férfi betegek bevacizumab clearance-értéke nagyobb volt (+ 17%), mint a nőké. A két-kompartment modell szerint az eliminációs felezési idő 18 nap egy átlagos nőbetegnél és 20 nap egy átlagos férfi betegnél.

Az alacsony albuminszint és magas tumortömeg általában jellemzik a betegség súlyosságát. A bevacizumab clearance-e körülbelül 30%-kal nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknek alacsony volt a szérum albumin szintjük és 7%-kal magasabb azoknál, akiknek nagyobb volt a tumortömegük, összehasonlítva egy jellemző beteggel, aki medián albuminszinttel és tumortömeggel rendelkezik.

Farmakokinetika különleges betegcsoportok esetén

A populációs farmakokinetikai tulajdonságokat felnőtteknél és gyermekeknél vizsgálták, hogy értékeljék a demográfiai jellemzők hatását. Felnőtteknél az eredmények nem mutattak jelentős, a bevacizumab farmakokinetikájában mutatkozó, életkortól függő különbségeket.

Vesekárosodás

A bevacizumab farmakokinetikáját vesekárosodott betegeken nem vizsgálták, mivel a vesének nincs lényeges szerepe a bevacizumab metabolizmusában és kiválasztásában.

Májkárosodás

A bevacizumab farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegeken nem vizsgálták, mivel a májnak nincs lényeges szerepe a bevacizumab metabolizmusában és kiválasztásában.

Gyermekek és serdülők

A bevacizumab farmakokinetikáját 152 gyermeknél, serdülőnél és fiatal felnőttnél (7 hónapostól 21 éves korig, 5,9 kg-tól 125 kg-ig), 4 klinikai vizsgálatban értékelték egy populációs farmakokinetikai modell alkalmazásával. A farmakokinetikai eredmények azt mutatják, hogy a bevacizumab testtömegre normalizált (kisebb testtömegnél trendszerűen alacsonyabb expozíció) clearance-e és eloszlási térfogata hasonló volt a gyermekek és a fiatal felnőttek esetében. A testtömeg figyelembevétele mellett az életkor nem befolyásolta a bevacizumab farmakokinetikáját.

A bevacizumab farmakokinetikáját jól jellemezte az alkalmazott gyermekgyógyászati farmakokinetikai modell 70 betegnél (1,4–17,6 év közötti, 11,6–77,5 kg közötti) a BO20924 vizsgálatban és 59 betegnél (1–17 év közötti; 11,2–82,3 kg közötti) a BO25041 vizsgálatban. Azonos dózis mellett a bevacizumab-expozíció a BO20924 vizsgálatban általánosságban alacsonyabb volt, mint egy tipikus felnőtt beteg esetében. A BO25041 vizsgálatban a bevacizumab-expozíció hasonló volt egy tipikus felnőtt beteg esetében azonos dózis mellett tapasztalható expozícióhoz. A bevacizumab-expozíció mindkét vizsgálat esetében csökkenő tendenciát mutatott a testtömeg csökkenésével.

Szacharóz Borostyánkősav Dinátrium-edetát Poliszorbát 80 (E 433)

Nátrium-hidroxid (a pH beállítására) Injekcióhoz való víz

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

A bevacizumab lebomlási profilja koncentrációfüggő volt, ha glükózoldattal (5%) hígították.

Injekciós üveg (bontatlan)

3 év.

Hígított gyógyszer

Felbontást követően, 9 mg/ml (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal történő hígítás után a hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 2°C – 8°C-on tárolva legfeljebb 35 napig, 30°C-on vagy az alatt tárolva 48 óráig igazolt. Mikrobiológiai okokból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás közbeni eltartási idő hossza és az eltartás feltételei a felhasználó felelősségét képezik. Általában nem lehet 24 óránál hosszabb ideig

2°C – 8°C közötti hőmérsékleten tárolni, kivéve, ha a hígítást kontrollált és validált aszeptikus körülmények között végezték.

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

4 ml oldat dugóval (butilgumi) lezárt injekciós üvegben (I. típusú üveg), ami 100 mg bevacizumabot tartalmaz. 16 ml oldat dugóval (butilgumi) lezárt injekciós üvegben (I. típusú üveg), ami 400 mg bevacizumabot tartalmaz.

Egy csomagolási egység 1 db injekciós üveget tartalmaz.

Ne rázza fel az injekciós üveget!

A Zirabev-et egészségügyi szakembernek, az elkészített oldat sterilitásának biztosítása érdekében aszeptikus technikát alkalmazva kell elkészítenie. Steril tűt és fecskendőt kell használni a Zirabev elkészítéséhez.

A szükséges mennyiségű bevacizumabot fel kell szívni és hígítani a szükséges beadási térfogat eléréséig injekcióhoz való 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldattal. A végleges, beadásra kerülő bevacizumab oldat koncentrációját az 1,4 mg/ml és 16,5 mg/ml közötti tartományon belül kell tartani. Az esetek többségében a szükséges mennyiségű Zirabev injekcióhoz való 0,9%-os nátrium-klorid oldattal 100 ml össztérfogatra hígítható.

A parenterálisan alkalmazott gyógyszereket a beadás előtt ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaznak-e szabad szemmel látható szilárd részecskéket, illetve hogy az oldat nem színeződött-e el.

Nem figyeltek meg inkompatibilitást a Zirabev és a poli(vinil-klorid)-ból vagy poliolefinből készült infúziós zsákok és szerelékek között.

A Zirabev egyszer használatos gyógyszer, mivel a készítmény nem tartalmaz tartósítószert. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.