ZOKINVY 75 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ZOKINVY 75 MG
A Zokinvy olyan 12 hónapos és idősebb betegek kezelésére javallott, akiknél Hutchinson–Gilford-progéria szindróma vagy a feldolgozáshiányos progeroid laminopathia genetikailag igazol diagnózisa áll fenn, amelyhez vagy a progerinszerű fehérje felhalmozódásával járó, heterozigóta LMNA mutáció, vagy homozigóta vagy összetett heterozigóta ZMPSTE24 mutáció társul.
A kezelést az igazolt progeroid szindrómákban vagy a ritka genetikai metabolikus szindrómákban szenvedő betegek kezelésében jártas szakorvosnak kell megkezdenie.
Adagolás
Kezdő dózis
Az ajánlott kezdő dózis minden javallatban naponta kétszer 115 mg/m2. A klinikai vizsgálatokban a Du Bois-képletet alkalmazták, és a testfelületet ennek segítségével kell kiszámítani az adagoláshoz. Minden teljes napi dózist a legközelebbi 25 mg-os dózisra kell kerekíteni, és két egyenlő vagy közel egyenlő dózisra kell osztani (lásd az 1. táblázatot). A dózisok bevétele között (reggel és este) körülbelül 12 órának kell eltelnie.
-
táblázat. Ajánlott kezdő dózis és adagolási rend 115 mg/m2-es, testfelületen alapuló adagolás esetén
Testfelület mérete (m2) A teljes napi dózis a legközelebbi 25 mg-ra kerekítve Reggeli dózis kapszulák száma Esti dózis kapszulák száma 50 mg lonafarnib 75 mg lonafarnib 50 mg lonafarnib 75 mg lonafarnib 0,30 – 0,38 75 1* 1* 0,39 – 0,48 100 1 1 0,49 – 0,59 125 1 1 0,6 – 0,7 150 1 1 0,71 – 0,81 175 2 1 0,82 – 0,92 200 2 2 0,93 – 1 225 1 1 2 *A 0,30 m2 és 0,38 m2 közötti testfelületű betegek esetén a 75 mg-os kapszula tartalmát 10 ml lágy étellel kell összekeverni (lásd: Az alkalmazás módja). Ezt a dózist naponta kétszer kell elkészíteni és elfogyasztani (lásd 6.6 pont).
Fenntartó dózis
A napi kétszer 115 mg/m2-es kezdőadagot alkalmazó 4 hónapos kezelést követően az adagot napi kétszer (reggel és este alkalmazandó) 150 mg/m2-es fenntartó dózisra kell emelni. Minden teljes napi dózist a legközelebbi 25 mg-os dózisra kell kerekíteni, és két egyenlő vagy közel egyenlő dózisra kell osztani (lásd 2. táblázat).
-
táblázat: Javasolt fenntartó adag és adagolási rend 150 mg/m2-es, testfelületen alapuló adagolás esetén
Testfelület mérete (m2) A teljes napi dózis a legközelebbi25 mg-ra kerekítve Reggeli dózis kapszulák száma Esti dózis kapszulák száma 50 mg lonafarnib 75 mg lonafarnib 50 mg lonafarnib 75 mg lonafarnib 0,30 – 0,37 100 1 1 0,38 – 0,45 125 1 1 0,46 – 0,54 150 1 1 0,55 – 0,62 175 2 1 0,63 – 0,7 200 2 2 0,71 – 0,79 225 1 1 2 0,8 – 0,87 250 1 1 1 1 0,88 – 0,95 275 2 1 1 0,96 – 1 300 2 2 Kihagyott dózis
Ha egy dózis kimaradt, azt a lehető leghamarabb, legfeljebb 8 órával a következő tervezett dózis bevétele előtt, étkezés közben kell bevenni. Ha kevesebb mint 8 óra marad a következő tervezett dózis előtt, akkor az elfelejtett dózist ki kell hagyni, és az adagolási rendet a következő tervezett dózissal kell folytatni.
A 115 mg/m2-es kezdő dózist szedő, 0,30 m2és 0,38 m2közötti testfelületű betegek
A betegeknek 75 mg-os napi dózist kell kapniuk (37,5 mg naponta kétszer). A 75 mg-os kapszula tartalmát 10 ml lágy étellel kell összekeverni (Lásd: Az alkalmazás módja). Ezt a dózist naponta kétszer kell elkészíteni és elfogyasztani (lásd 6.6 pont).
Dózismódosítás tartós, kiszáradáshoz vagy testtömegcsökkenéshez vezető hányásban és/vagy hasmenésben szenvedő betegeknél
Azoknál a betegeknél, akiknek a dózisát naponta kétszer 150 mg/m2-re növelték, és akiknél ismételten kiszáradáshoz vagy testtömegcsökkenéshez vezető hányás és/vagy hasmenés jelentkezik (lásd
4.4 pont), a dózis a napi kétszer 115 mg/m2-es kezdő dózisra csökkenthető. Minden napi dózist a legközelebbi 25 mg-os dózisra kell kerekíteni, és két egyenlő vagy közel egyenlő dózisra kell osztani (lásd 1. táblázat).
Kiszáradáshoz vagy testtömegcsökkenéshez vezető hányás és/vagy hasmenés megelőzése vagy kezelése Fontolóra vehető a hányás és/vagy hasmenés hányáscsillapító és/vagy hasmenés elleni gyógyszerrel való megelőzése vagy kezelése (lásd 4.4 pont).
Dózismódosítás azoknál a betegeknél, akik már eleve alkalmaznak egy közepes CYP3A-gátlót (lásd 4.5 pont)
Ha a lonafarnibot egy olyan meglévő kezelési rendhez adják hozzá, amelynek része egy közepes CYP3A-gátló, akkor indokolt lehet a lonafarnib alacsonyabb kezdő dózisát alkalmazni. Ha a beteg az egyidejűleg alkalmazott közepes CYP3A-gátlót elhagyja, a lonafarnib dózisa emelhető (testfelület-alapú adagolás szerint).
Dózismódosítás a CYP3A4 ismert diszfunkcionális polimorfizmusaiban szenvedő betegeknél
A beteg lonafarnib dózisát 50%-kal csökkenteni kell, és a napi csökkentett dózist két egyenlő dózisra kell osztani. Minden dózist a legközelebbi 25 mg-os dózisra kell kerekíteni. Az adagolási rend vagy naponta kétszer 25 mg, vagy naponta kétszer 50 mg, vagy naponta kétszer 75 mg. Például azoknál a betegeknél, akiknél a csökkentett napi dózis 50 mg (naponta kétszer 25 mg), az 50 mg-os lonafarrnib kapszula tartalmát 10 ml lágy étellel kell összekeverni (lásd: Az alkalmazás módja). A keverék felét (5 ml vagy 1 teáskanál) kell alkalmazni, mely a lonafarnib 25 mg-os dózisának felel meg. A megmaradt keveréket ki kell dobni, és minden egyes alkalmazáshoz új dózist kell készíteni. (lásd
6.6 pont). Javasolt a QTc monitorozása.
Dózismódosítás olyan betegeknél, akiknél valamilyen sebészeti beavatkozás miatt parenterális midazolám alkalmazására van szükség
A midazolám egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél műtéti beavatkozás miatt parenterális midazolám alkalmazására van szükség, a lonafarnib adását a midazolám alkalmazása előtt 14 nappal fel kell függeszteni, egészen a midazolám alkalmazását követő 2 napig bezárólag.
Speciális kölcsönhatások élelmiszerekkel és italokkal
A lonafarnib nem szedhető együtt grépfrútot, tőzegáfonyát, gránátalmát vagy sevillai narancsot, más néven keserűnarancsot tartalmazó élelmiszerekkel (például narancslekvár) vagy gyümölcslevekkel (lásd 4.5 pont). A lonafarnib ilyen gyümölcsöket vagy gyümölcsleveket tartalmazó étellel vagy itallal történő bevétele fokozhatja a lonafarnib okozta mellékhatásokat.
Dózismódosítás a QTc-intervallum megnyúlása esetén
Az elektrokardiogramokat (EKG-kat) a lonafarnib-kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés során monitorozni kell (lásd a 4.4 pontot). Azoknál a betegeknél, akiknél a QTc-intervallum ≥ 500 ms, a lonafarnib-kezelést fel kell függeszteni mindaddig, amíg az ismételt EKG-ellenőrzések során a QTc-intervallum normalizálódik. Ekkor a lonafarnib-kezelés azonos dózissal folytatható. Amennyiben ismételt EKG-ellenőrzés során QTc-intervallum ≥ 500 ms értékek figyelhetők meg, a lonafarnib-kezelés megszakítását mérlegelni kell.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodásban szenvedő betegek
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A. vagy B. osztály) szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A lonafarnib súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C. osztály) szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek
A lonafarnibot nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel a lonafarnib és a HM21 metabolit csak korlátozott mértékben választódik ki a vizelettel, vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az adagolás felnőttek és 12 hónapos és annál idősebb gyermekek esetén megegyezik.
A lonafarnib biztonságosságát és hatásosságát 12 hónapnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 pont).
Az alkalmazás módja
A lonafarnib szájon át alkalmazandó. A kapszulát egészben kell lenyelni. A kapszulát nem szabad szétrágni. Minden dózist étkezés közben kell bevenni.
Azokra a betegekre vonatkozóan, akik nem képesek a kapszulát egészben lenyelni, a kapszula tartalmának narancslével, pépesített banánnal, joghurttal vagy tejbegrízzel való összekeverésére vonatkozó utasítások a 6.6 pontban találhatók.
A készítmény hatóanyagával vagy a farnezil-transzferáz osztály bármely más tagjával vagy a
6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.
Erős CYP3A-gátlókkal való egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont).
Olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek túlnyomórészt a CYP3A4 által metabolizálódnak, mint például a midazolám, az atorvasztatin, a lovasztatin és a szimvasztatin (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont).
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C. osztály) (lásd 5.2 pont).
Életkor a kezelés megkezdésekor
A lonafarnibbal történő kezelést a diagnózis felállítása után azonnal meg kell kezdeni. A klinikai adatok azt mutatják, hogy azoknál a Hutchinson–Gilford progéria szindrómában (HGPS) szenvedő betegeknél, akik 10 évesen vagy annál idősebb korban kezdték meg a kezelést, kisebb a lonafarnib-kezelés várható előnye a túlélésre nézve, mint azoknál, akik fiatalabb korban kezdték meg a kezelést (lásd 5.1 pont).
Idősebb betegeknél a lonafarnib-kezelés megkezdésekor mérlegelni kell a mellékhatásokat (azaz hányás, hányinger és hasmenés) a kezelés első néhány hónapjában.
A QTc-intervallum megnyúlása
A lonafarnibról kimutatták, hogy egészséges felnőtt önkéntesekben koncentrációfüggő módon meghosszabbítja a kamrai repolarizációt – amelyet a felszíni EKG-n mért QTc-intervallum jelez. A QTc-intervallum megnyúlása növeli a torsades de pointes, más súlyos ritmuszavarok és a hirtelen
szívhalál kockázatát. A terápiásnál alacsonyabb expozíciók mellett akár 20 ms-os QTc-intervallum-megnyúlást is megfigyeltek (lásd 5.1 pont).
E megállapítás alapján a lonafarnib alkalmazását kerülni kell azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében szívritmuszavar szerepel, vagy akiknél olyan állapot áll fenn, amely növeli a torsades de pointes vagy a hirtelen szívhalál kockázatát, például hosszú QT-szindróma, tünetekkel járó bradycardia, hypokalaemia, hypomagnesaemia vagy pangásos szívelégtelenség. Jelentős QTc-intervallum-megnyúlás fordulhat elő, ha a lonafarnibot erős CYP3A4-gátlókkal vagy más, QTc-intervallumot megnyújtó gyógyszerekkel együtt alkalmazzák (lásd 4.5 pont). Ez a kockázat hypokalaemia vagy hypomagnesaemia fennállása esetén tovább fokozódhat, növelve az életveszélyes ritmuszavarok kialakulásának lehetőségét.
Az EKG-kat és a szérumban az elektrolitokat a lonafarnib-kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés során rendszeresen értékelni kell, és az esetleges elektrolitzavarokat haladéktalanul korrigálni szükséges.
Gastrointestinalis mellékhatások és kiszáradás
Elektroliteltérésekről (hypermagnesaemia, hypokalaemia, hyponatraemia) számoltak be (lásd 4.8 pont). A gastrointestinalis mellékhatások súlyosságát szorosan ellenőrzés alatt kell tartani, különösen a kezelés első 4 hónapja során. Ha gastrointestinalis mellékhatások jelentkeznek, rendszeresen ellenőrizni kell a beteg testtömegét, illetve kilokalória- és folyadékbevitelét. Egyes
esetekben a tartós hasmenés hypovolaemiához vezethet, amely infúziós vagy orális kezelést igényel.
Azoknál a betegeknél, akiknél hasmenés alakul ki és ez ellen loperamid-kezelésben részesülnek, monitorozni kell a loperamid fokozott expozíciójával járó mellékhatásokat (lásd 4.5 pont).
Műtét miatt parenterális midazolámot igénylő betegek
A lonafarnib és a midazolám egyidejű alkalmazása (lásd 4.3 és 4.5 pont) a túlzott mértékű szedáció és a légzésdepresszió fokozott kockázata miatt ellenjavallt. Azon betegek esetében, akiknél a műtéti beavatkozás során az anaesthesia részeként midazolámot kell alkalmazni, a lonafarnib-kezelést a parenterális midazolám alkalmazása előtt 14 nappal fel kell függeszteni, egészen a midazolám alkalmazását követő 2 napig bezárólag.
Májkárosodás
A májenzimek, például a glutamát-oxálacetát-transzamináz vagy a glutamát-piruvát-transzamináz szintjének emelkedését jelentették (lásd 4.8 pont). A csökkent májfunkció jeleit és tüneteit rendszeresen ellenőrizni kell. A májfunkciót évente, illetve a májkárosodás bármely új vagy súlyosbodó jelének vagy tünetének megjelenésekor meg kell vizsgálni.
Nephrotoxicitás
A lonafarnib a humán dózissal megközelítőleg megegyező plazma expozíciók mellett nephrotoxicitást váltott ki patkányoknál, a klinikai kémiai és vizeletvizsgálatokban tapasztalható eltérések mellett (lásd 5.3 pont). A vesekárosdás jeleit és tüneteit rendszeresen ellenőrizni kell. A vesefunkciót évente, illetve a vesekárosodás bármely új vagy súlyosbodó jelének vagy tünetének megjelenésekor meg kell vizsgálni.
Retinatoxicitás
A lonafarnib a humán dózishoz hasonló plazma expozíciók mellett majmoknál pálcikafüggő, gyenge fény melletti látásromlást okozott (lásd 5.3 pont). Évente, valamint a kezelés alatt fellépő bármilyen új látászavar kialakulásakor szemészeti vizsgálatot kell végezni.
Közepes és erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása
A közepes és erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, mivel ezek csökkenthetik a lonafarnib hatásosságát (lásd 4.5 pont).
CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása
A lonafarnib és az erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont). Gyenge CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása
A gyenge CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, mivel ezek csökkenthetik a lonafarnib hatásosságát. Ha alkalmazásuk elkerülhetetlen, a lonafarnib dózisának módosítására nincs szükség (lásd 4.5 pont).
A CYP3A4 ismert diszfunkcionális polimorfizmusával rendelkező betegek
A CYP3A4 diszfunkcionális polimorfizmusa esetén a kezelést a javasolt dózis 50%-ával kell megkezdeni. A QTc monitorozása szükséges (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Egyéb progeroid szindrómák
A lonafarnib várhatóan nem hatásos az LMNA-tól vagy a ZMPSTE24-től eltérő gének mutációi által okozott progeroid szindrómák, valamint a progerinszerű fehérjék felhalmozódásával nem összefüggő laminopathiák kezelésében. A lonafarnib várhatóan nem hatásos a következő progeroid szindrómák kezelésében: Werner-szindróma, Bloom-szindróma, Rothmund–Thomson-szindróma, Cockayne-szindróma, xeroderma pigmentosum, trichothiodystrophia és ataxia-telangiectasia.
Ismert hatású segédanyagok
A Zokinvy kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
A lonafarnibot a CYP3A4 és CYP3A5 metabolizálja, és ismert róla, hogy közepes CYP3A4-gátló is. Ennek következtében önmaga metabolizmusát is gátolja (autoinhibíció). Többszöri adagolást követően (75 mg naponta kétszer, 6 napon át) a Cmax megközelítőleg négyszeresére emelkedett az egyszeri
75 mg-os dózishoz viszonyítva. A Cmax- és az AUC-értékek alapján az egyensúlyi (steady state) állapotban a hatóanyag akkumulációja egyértelműen kimutatható volt. Ugyanez megfigyelhető volt a lonafarnib fő metabolitja esetében is, bár kisebb mértékben.
A lonafarnib mint „victim” (áldozat) gyógyszer
Erős CYP3A-gátlók
Egészséges felnőtteknél a lonafarnib és az erős CYP3A-gátló ketokonazol együttes alkalmazásakor a ketokonazol (200 mg 5 dózishoz) a lonafarnib (egyszeri 50 mg-os dózis) Cmax-értékét 3,7-szeresére, az AUC-értékét pedig 5,3-szorosára növelte. Ez a mellékhatások fokozott kockázatához vezethet. Ezért a lonafarnib és az erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Közepes CYP3A-gátlók
Amikor a flukonazolt (200 mg naponta egyszer, 4 napon át), amely közepes CYP3A4-gátló, hozzáadják a több adagban alkalmazott lonafarnib-kezeléshez (75 mg naponta kétszer, 6 napon át, majd együttes alkalmazás flukonazollal 4 napon keresztül), a lonafarnib-expozíciók közötti különbségeket nem tekintik klinikailag jelentősnek (a Cmax nem változik, és az AUC 1,2-szeres csökkenést mutat). A több dózisban alkalmazott lonafarnibot követő autoinhibíciós hatáson túl további
gátlás nem figyelhető meg, amikor a közepes CYP3A4-gátló flukonazolt hozzáadják a kezelési rendhez. Mindazonáltal a lonafarnib hozzáadása egy olyan meglévő kezelési rendhez, amelynek része egy közepes CYP3A-gátló, körültekintést igényel, és indokolt lehet az alacsonyabb kezdő dózis alkalmazása (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Gyenge CYP3A-gátlók
Gyenge CYP3A-gátlókkal nem végeztek gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatokat. Dózismódosítás általában nem szükséges; azonban ha egy gyenge CYP3A-gátló egyidejű alkalmazása tartós toxicitást vált ki, a lonafarnib dózisát 50%-kal csökkenteni kell, és QTc-monitorozás javasolt (lásd 4.2 és 6.6 pont).
Erős CYP3A-induktorok
Egy (100 mg ritonavir egyszeri orális adagjával kombinált) 50 mg-os egyszeri orális lonafarnib-dózis 600 mg rifampin 8 napig történő, napi egyszeri alkalmazását követő egyidejű alkalmazása a lonafarnib Cmax-értékének 12,5-szörös, AUC-értéknek pedig 50-szeres csökkenését eredményezte az egészséges felnőtteknél önmagában alkalmazott rifampinhez képest. Nem állnak rendelkezésre hatásossági adatok, amelyek igazolnák, hogy a lonafarnib továbbra is hatékony marad, ha erős CYP3A-induktorral egyidejűleg alkalmazzák. Ezért a lonafarnib és egy erős CYP3A-induktor egyidejű alkalmazása kerülendő, és más terápiás alternatívákat kell keresni (lásd 4.4 pont).
Közepes CYP3A-induktorok
Interakciós vizsgálatokat közepesen erős CYP3A induktorokra vonatkozóan nem végeztek. Nem állnak rendelkezésre hatásossági adatok, amelyek igazolnák, hogy a lonafarnib továbbra is hatékony marad, ha közepes CYP3A-induktorral egyidejűleg alkalmazzák. Ezért a lonafarnib és egy közepes CYP3A-induktor egyidejű alkalmazása kerülendő, és más terápiás alternatívákat kell keresni (lásd 4.4 pont).
Gyenge CYP3A-induktorok
Interakciós vizsgálatokat gyenge CYP3A induktorokkal nem végeztek. Nem állnak rendelkezésre hatásossági adatok, amelyek igazolnák, hogy a lonafarnib továbbra is hatékony marad, ha gyenge CYP3A-induktorral egyidejűleg alkalmazzák. Ezért a lonafarnib és egy gyenge CYP3A-induktor egyidejű alkalmazása kerülendő, és más terápiás alternatívákat kell keresni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ha elkerülhetetlen a gyenge CYP3A-induktorral való együttes alkalmazás, a lonafarnib aktuális dózisát kell fenntartani. Ha a betegnél még nem vezették be a napi kétszeri 150 mg/m2 fenntartó dózist, a tervezett dózisemelés időzítését nem szabad megváltoztatni.
A lonafarnib anyagcseréjét befolyásoló bizonyos élelmiszerek és gyümölcslevek
A grépfrút, a tőzegáfonya, a gránátalma és a sevillai, más néven keserűnarancs (például narancslekvár formájában) gátolja a CYP3A-rendszert. A lonafarnib szedése alatt kerülni kell az ilyen gyümölcsöket tartalmazó étel vagy gyümölcslé fogyasztását (lásd 4.2 pont).
A lonafarnib mint „perpetrator” (elkövető) gyógyszer
CYP3A4-szubsztrátok
A lonafarnib CYP3A4-gátló. Amikor egészséges felnőtt alanyokban a lonafarnibot együtt adták a CYP3A4-szubsztrát midazolámmal, a több dózisban alkalmazott lonafarnib-kezelés (100 mg naponta kétszer, egymást követő 5 napon keresztül) a midazolám (egyszeri 3 mg-os orális dózis) Cmax-értékét-át 2,8-szorosára, AUC-értékét pedig 7,4-szeresére növelte. Ez az interakció fokozza a súlyos szedáció és a légzésdepresszió kockázatát. Ezért a lonafarnib és a midazolám egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.2., 4.3. és 4.4. pont).
Interakciós vizsgálatokat HMG-CoA-reduktáz gátlókkal nem végeztek. Az atorvasztatin, a lovasztatin és a szimvasztatin – mint HMG-CoA-reduktáz gátlók – mind a CYP3A enzimre támaszkodnak a metabolizmusuk során. A lonafarnib erős, in vivo mechanizmus-alapú CYP3A-gátló, és amikor atorvasztatinnal, lovasztatinnal vagy szimvasztatinnal együtt adják, várhatóan növeli ezen sztatinok plazmakoncentrációját. Ez a myopathia – beleértve a rhabdomyolysist is – fokozott kockázatához vezet. Ezért a lonafarnib és az atorvasztatin, a lovasztatin vagy a szimvasztatin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Loperamid
Amikor egészséges felnőtt alanyoknál a lonafarnib és loperamid kombinációját alkalmazták, a több dózisban alkalmazott lonafarnib (naponta kétszer 100 mg, 5 egymást követő napon keresztül) 3,1-szeresére növelte a loperamid (egyszeri 2 mg-os orális dózis) Cmax-értékét, és 4,0-szorosára az AUC-t. A loperamid dózisa nem haladhatja meg a napi 1 mg-ot (lásd 4.4 pont). Amennyiben naponta több mint 1 mg loperamid alkalmazása szükséges, a dózist lassan, elővigyázatosan, a hasmenés kezeléséhez szükséges mértékben kell emelni.
CYP2C19-szubsztrátok
Egészséges felnőtt alanyoknál a lonafarnib és a CYP2C19-szubsztrát omeprazol egyidejű alkalmazásakor a több dózisban alkalmazott lonafarnib (naponta kétszer 75 mg, 5 egymást követő napon) 28%-kal növelte az omeprazol (egyszeri 40 mg-os orális dózis) Cmax-értékét, illetve 60%-kal az AUC-értékét. A CYP2C19-szubsztrátnak minősülő gyógyszereket szedő betegeket ebben az időszakban meg kell figyelni a lehetséges mellékhatások szempontjából, és szükség esetén módosítani kell a dózist.
MATE1 és MATE2-K
In vitro adatok alapján a lonafarnib klinikailag releváns maximális szisztémás koncentrációkban MATE1/MATE2-K-gátló, és potenciálisan klinikailag releváns kölcsönhatást válthat ki. Jelenleg a MATE1/MATE2-K egyetlen klinikailag releváns ismert szubsztrátja a metformin. A metformin és a lonafarnib együttes alkalmazása kerülendő. Ha metformin alkalmazása szükséges, az orvosnak gondosan figyelemmel kell kísérnie, hogy nem alakul-e ki gyógyszerkölcsönhatás a lonafarnibbal.
P- glikoprotein szubsztrátok
Egészséges felnőtt alanyoknál a lonafarnib és a P-glikoprotein szubsztrát fexofenadin egyidejű alkalmazásakor a többszöri dózisban adott lonafarnib (naponta kétszer 100 mg, 5 egymást követő napon keresztül) 21%-kal növelte a fexofenadin (egyszeri 180 mg-os orális dózis) Cmax-értékét és 24%-kal az AUC-t. Amennyiben a lonafarnibet P-glikoprotein szubsztrátokkal (például digoxin, dabigatrán) együtt alkalmazzák, amelyeknél a minimális koncentrációváltozás is súlyos vagy életveszélyes toxicitáshoz vezethet, monitorozni kell a mellékhatásokat, és a P-glikoprotein szubsztrát dózisát a készítmény engedélyezett kísérőiratainak megfelelően csökkenteni kell.
OCT1-szubsztrátok
In vitro vizsgálatok alapján a lonafarnib klinikailag releváns szisztémás koncentrációk mellett OCT1-gátló. Ennek klinikai jelentősége azonban jelenleg nem ismert.
Antiaritmiás gyógyszerek és más, a QT-intervallumot esetlegesen megnyújtó anyagok
A lonafarnibot körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél fennáll vagy kialakulhat a QT-intervallum megnyúlása, ideértve azokat is, akik antiaritmiás gyógyszereket szednek, például amiodaront, dizopiramidot, prokainamidot, kinidint vagy szotalolt, illetve más olyan gyógyszereket, amelyek QT-megnyúlást okozhatnak, mint például a klorokin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon vagy moxifloxacin (lásd 4.4 pont). Ez a lista nem teljes körű, és minden antiaritmiás gyógyszert egyedileg kell értékelni a QT-megnyújtó hatás szempontjából.
Orális fogamzásgátlók
Az egyidejűleg alkalmazott lonafarnib és orális fogamzásgátló kölcsönhatásának értékelésére nem végeztek vizsgálatokat. Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Zokinvy-kezelés alatt és legalább egy hétig az utolsó dózis bevételét követően (lásd 4.6 pont).
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Zokinvy-kezelés alatt és legalább egy hétig az utolsó dózis bevételét követően. A fogamzóképes korú, női partnerrel rendelkező férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Zokinvy-kezelés alatt és az utolsó dózist követően legalább három hónapig.
A Zokinvy fogamzásgátló szteroidokra kifejtett hatását nem vizsgálták. Ha szisztémásan alkalmazott szteroidokat alkalmaznak fogamzásgátlásra, barrier-elvű módszert kell alkalmazni.
Terhesség
Az lonafarnib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy csak korlátozott mértékben áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A lonafarnib alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a lonafarnib kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletekben kimutatták, hogy a lonafarnib kiválasztódik az anyatejbe (a részleteket lásd az 5.3 pontban). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.
El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik-e fel, vagy a lonafarnib kezelést szakítják-e meg –
figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység
Nem állnak rendelkezésre adatok a lonafarnib emberi termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatosan. Állatkísérletekben a lonafarnib elváltozásokat okozott a férfi és női reproduktív traktusokban és a reszorpciós folyamatokban (lásd 5.3 pont). A lonafarnib emberi termékenységre gyakorolt lehetséges hatása jelenleg nem ismert.
A lonafarnib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A lonafarnib alkalmazása után fáradtság léphet fel (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban előforduló mellékhatások a következők: hányás (86%), hasmenés (78%), a glutamát-oxálacetát-transzamináz emelkedett szintje (64%), a glutamát-piruvát-transzamináz emelkedett szintje (50%), étvágycsökkenés (41%), hányinger (38%), hasi fájdalom (35%), fáradtság (29%), testtömegcsökkenés (27%), székrekedés (18%) és felső légúti fertőzés (11%). A legtöbb mellékhatás a kezelés megkezdését követő 4 héten belül jelentkezett, és általában a kezelés időtartamának növekedésével folyamatosan csökkent.
A legsúlyosabb mellékhatások a glutamát-piruvát-transzamináz emelkedett szintje (3,6%), a glutamát-oxálacetát-transzamináz emelkedett szintje (3,6%), az agyi ischaemia (3,2%), a láz (1,6%) és a kiszáradás (1,6%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatok során jelentkező mellékhatásokat a 3. táblázat ismerteti szervrendszerek és javasolt kifejezések szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori
(≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások gyakoriság szerint csökkenő sorrendben kerülnek feltüntetésre az egyes szervrendszerek esetében.
-
táblázat: Mellékhatások
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Fertőző betegségek és parazitafertőzések Felső légúti fertőzés Fertőzés Rhinitis Gastroenteritis Influenza Oralis pustulaPerirectalis tályog Pneumonia Sinusitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Csökkent haemoglobinszint Csökkent fehérvérsejtszám Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágycsökkenés Testtömegcsökkenés Kiszáradás Hypermagnesaemia HypokalaemiaHypalbuminaemia Hyponatraemia Pszichiátriai kórképek Depressziós hangulat Idegrendszeri betegségek és tünetek Agyi ischaemia Fejfájás Szédülés Paraesthesia Légzőszervi, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés OrrvérzésLaryngealis/oropharyngealis fájdalomOrrdugulás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás Diarrhoea NauseaHasi fájdaloma Székrekedés Szélgörcs Colitis Dyspepsia GastritisAlsó gastrointestinalis vérzés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szintEmelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szintCsökkent vérbikarbonátszint Csökkent vérkreatininszint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Pruritus BőrszárazságBőr hyperpigmentatio A csont-izomrendszerés a kötőszövet betegségei és tünetei Musculoskeletalis fájdalom HátfájásVégtagfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyénfellépő reakciók Fáradtság LázMellkasi fájdalom Hidegrázás Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Fogtörés a A hasi fájdalom magában foglalja a hasi fájdalmat és a gyomortáji fájdalmat. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Gastrointestinalis mellékhatások
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a gastrointestinalis mellékhatások (hányás [85,7%], hasmenés [77,8%], hányinger [38,1%]) voltak. A kezeléssel összefüggő hányásban szenvedő betegek közül 29-nél (53,7%) jelentkezett 1. fokú (a meghatározás szerint beavatkozást nem igénylő) hányás és 25-nél (46,3%) 2. fokú (a meghatározás szerint járóbeteg-ellátás keretében alkalmazott intravénás hidratálást; orvosi beavatkozást igénylő) hányás. A kezeléssel összefüggő hányingertől szenvedő betegek közül 23-nál (95,8%) jelentkezett 1. fokú hányinger (az étvágy elvesztése az étkezési szokások megváltoztatása nélkül), 1-nél (4,2%) pedig 2. fokú hányinger (az orális bevitel jelentős csökkenése jelentős testtömegcsökkenés, kiszáradás vagy alultápláltság nélkül). A ProLon1 vizsgálatban a kezelés első 4 hónapjában 19 betegnél (67,9%) jelentkezett hányás, és 10 betegnél (35,7%) jelentkezett hányinger. A kezelés végéig 4 betegnek (14,3%) volt szüksége hányáscsillapítókra vagy hányinger elleni készítményekre (lásd 4.4 pont). Összesen 4 beteg hagyta abba a kezelést, főként hányinger vagy hányás miatt.
A kezeléssel összefüggő hasmenésben szenvedő betegek többsége (körülbelül 94%) enyhe vagy közepesen súlyos hasmenést tapasztalt; 38 beteg (77,6%) 1. fokú (a meghatározás szerint a kiindulási értékhez képest naponta 4 alkalomnál kevesebbel nőtt a székelések száma) és 8 beteg (16,3%) 2. fokú kezeléssel összefüggő hasmenést jelentett (a meghatározás szerint a kiindulási értékhez képest napi 4–6 alkalommal nőtt a székelések száma; korlátozva a mindennapi alapvető tevékenységeket). Három beteg (6,1%) 3. fokú hasmenésről számolt be (a meghatározás szerint napi legalább 7 alkalommal több széklet a kiindulási értékhez képest; kórházi ápolás javallott; az osztómiás kimenet súlyos mértékben növekedett a kiindulási értékhez képest; korlátozva a napi önellátási tevékenységeket). A ProLon1 vizsgálatban a kezelés első 4 hónapjában 23 betegnek (82,1%) volt hasmenése; a kezelés végéig pedig 3 betegnek (10,7%) volt hasmenése. Tizenkét beteget (42,9%) loperamiddal kezeltek.
Elektroliteltérések
Elektroliteltérések (hypermagnesaemia, hypokalaemia, hyponatraemia) 4 betegnél (6,3%) fordultak elő. A hypermagnaesemiát tapasztaló 2 beteg közül 2-nél (100%) jelentkezett 1. fokú hypermagnaesemia (a meghatározás szerint a normálérték felső határát meghaladó, legfeljebb
3,0 mg/dl-es érték; a normálérték felső határát meghaladó, legfeljebb 1,23 mmol/l-es érték). A hypokalaemiát tapasztaló 2 beteg közül 1-nél (50%) jelentkezett 1. fokú hypokalaemia (a meghatározás szerint a normál tartomány alsó határát meghaladó, legfeljebb 3,0 mmol/l-es érték),
1 betegnél pedig (50%) 3. fokú hypokalaemia (a meghatározás szerint legalább 3,0–2,5 mmol/l közötti érték; kórházi ellátás javallott). A hyponatraemiában szenvedő 1 beteg közül 1-nél (100%) jelentkezett 1-es fokozatú hyponatraemia (a meghatározás szerint a normál tartomány alsó határát meghaladó, legfeljebb 130 mmol/l-es érték). Kiszáradást 3 (4,8%) beteg tapasztalt. A kiszáradást tapasztaló
3 beteg közül 1 betegnél (33,3%) fordult elő 1. fokú kiszáradás (a meghatározás szerint javallott a fokozott folyadékbevitel szájon át; száraz nyálkahártyák; csökkent bőrturgor), 2 betegnél (66,7%) pedig 2. fokú kiszáradás (a meghatározás szerint intravénás folyadékbevitel javallott).
Az transzamináz szintjének emelkedése
A glutamát-piruvát-transzamináz szintjének emelkedését 14 (a betegek 50,0%-ánál) beteg esetén jegyezték fel a ProLon1 vizsgálatban. Az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szinttel rendelkező betegek közül 11 (78,6%) betegnél észleltek 1. fokú emelkedést (a meghatározás szerint a normál érték felső határának több mint 3,0-szerese, ha a kiindulási érték normális volt; a kiindulási érték 1,5-3,0-szorosa, ha a kiindulási érték rendellenes volt), 1 betegnél (7,1%) 2. fokú emelkedést (a normálérték felső határának több mint 3,0-5,0-szorosa, ha ha a kiindulási érték normális volt; a kiindulási érték több mint 3,0-5,0-szöröse, ha a kiindulási érték rendellenes volt), 2 betegnél (14,3%) pedig 3. fokú emelkedést (a normálérték felső határának több mint 5,0-20,0-szerese, ha a kiindulási érték normális volt; a kiindulási érték több mint 5,0-20,0-szorosa, ha a kiindulási érték rendellenes volt).
A glutamát-oxálacetát-transzamináz szintjének emelkedését 18 (64,3%) betegnél jegyezték fel a ProLon1 vizsgálatban. Ezen betegek közül 17-nél (94,4%) tapasztaltak 1. fokú emelkedést (a meghatározás szerint a normálérték felső határának több mint 3,0-szerese, ha a kiindulási érték normális volt; a kiindulási érték 1,5-3,0-szerese, ha a kiindulási érték rendellenes volt) és 1-nél (5,6%)
3. fokú emelkedést (a meghatározás szerint a kiindulási érték több mint 5,0-20,0-szerese, ha a
kiindulási érték normális volt; több mint 5,0-20,0-szerese a kiindulási értéknek, ha a kiindulási érték rendellenes volt).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat az
V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Akut túladagolás esetén a klinikai indikációnak megfelelően támogató orvosi ellátást kell nyújtani, beleértve az elektrolit-egyensúly felborulásának elkerülése érdekében történő folyadékpótlást és a vitális jelek szoros monitorozását is. A lonafarnibnak nincs a túladagolás visszafordítására szolgáló antidotuma.
Farmakológiai tulajdonságok - ZOKINVY 75 MG
Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, ATC-kód: A16AX20
Hatásmechanizmus
A lonafarnib egy betegségmódosító szer, amely megakadályozza a farnezilációt, ezáltal csökkentve a rendellenes progrein és progerinszerű fehérjék felhalmozódását a sejt belső nukleáris membránjában. Ez a sejtek integritásának és normális működésének fenntartását eredményezi. A progerin és a progerinszerű fehérjék nagyerek falában található sejtekben történő felhalmozódása gyulladást és fibrózist okoz.
Farmakodinámiás hatások
A QTc-intervallum megnyúlása
Egészséges önkénteseknél a lonafarnib napi kétszer 200 mg-os (összesen 400 mg/nap) dózisának alkalmazását követően a 10. napon mért Cmax-érték 2233 ng/mL volt, ami hasonló a HGPS-ben szenvedő betegcsoportban megfigyelt 2695 ng/mL átlagos Cmax-értékhez. Ilyen lonafarnib-expozíció mellett a 10. napon a placebo-korrigált legkisebb négyzet (LN) átlagos változása a kiindulási értékhez képest 0 és 20 ms között volt a szívfrekvenciára Fridericia-formulával korrigált QTc-intervallumban (QTcF).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A lonafarnib klinikai hatásosságát és biztonságosságát két II. fázisú vizsgálatban (ProLon1 és ProLon2) értékelték. Mindkét vizsgálat egycentrumos, nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálat volt, amely a lonafarnib hatásosságát és biztonságosságát értékelte genetikailag igazolt HGPS-ben vagy feldolgozáshiányos progeroid laminopathiában szenvedő betegeknél. A vizsgálatokat egy összevont elemzés keretében értékelték, összevetve a lonafarnib-kezelésben részesülő, illetve lonafarnib-kezelésben nem részesülő HGPS-ben szenvedő betegeknél a túlélésben tapasztalt különbségeket. A túlélési elemzéseket 1, 2 és 3 év elteltével végezték el a ProLon1 vagy ProLon2 vizsgálatban monoterápia formájában alkalmazott lonafarnib terápiás időszaka alapján, a 2021. augusztus 1-jei, más néven utolsó utánkövetéskor ismert vitális státuszt felhasználva.
A ProLon1 vizsgálatban 28 beteg vett részt (26 szenvedett klasszikus HGPS-ben, 1 nem klasszikus HGPS-ben és egy az LMNA heterozigóta mutációjával társuló, a progerinszerű fehérje akkumulációval
járó geroid laminopathiában). A betegek 24–30 hónapon keresztül kaptak lonafarnibot. A betegek naponta kétszer 115 mg/m2 lonafarnibbal kezdték meg a kezelést. 4 hónapig tartó kezelést követően a kezelést toleráló betegeknél a dózist naponta kétszer 150 mg/m2-re emelték. A 28 kezelt beteg közül 27, HGPS-ben szenvedő beteget (16 nő, 11 férfi) vontak be a túlélési értékelésbe. A medián életkor a kezelés megkezdésekor a 27 beteg esetében 7,5 év volt (tartomány: 3 – 16 év). A vizsgálat kezdetekor minden beteg 18 évesnél fiatalabb volt.
A ProLon2 vizsgálatban 35 beteg vett részt (34 klasszikus HGPS-ben és 1 nem klasszikus HGPS-ben szenvedő beteg). A betegek 12–36 hónapon keresztül kaptak lonafarnibot. A betegeket naponta kétszer 150 mg/m2 lonafarnibbal kezelték. A 35 kezelt beteg közül mindegyik szerepelt a túlélési értékelésben. A medián életkor a kezelés megkezdésekor 6,0 év volt (tartomány: 2–17 év). A vizsgálat kezdetekor minden beteg 18 évesnél fiatalabb volt.
A ProLon1 és ProLon2 vizsgálatban részt vevő 63 beteg közül 15 (24%) esetében volt szükség valamilyen dózismódosításra. Egy beteg (2%) abbahagyta a kezelést, 11 betegnél (17%) megszakították az adagolást, 3 betegnél pedig (5%) csökkentették az adagot. 10 beteg esetében (10/63, 16%) az intézkedésekre gastrointestnalis zavar, a lonafarnib ismert és gyakori mellékhatása miatt került sor.
A retrospektív 3 éves túlélési elemzés 62 HGPS-ben szenvedő beteg (27, kezelésben korábban még nem részesült beteg a ProLon1 vizsgálatban; 35, kezelésben korábban még nem részesült beteg a ProLon2 vizsgálatban) mortalitási adatain alapult, akiket lonafarnib monoterápiával kezeltek, összevetve egy külön, természetes kórlefolyású kohorsz nem kezelt betegeinek adataival.
A HGPS-ben szenvedő, lonafarnib-kezelésben részesülő betegek átlagos élettartama átlagosan 0,44–0,47 évvel nőtt (a kezelés kezdetekori életkor szerinti korrigálással, illetve anélkül) az utánkövetés első 3 évében. A rendelkezésre álló adatokban fennálló bizonytalanságok miatt azonban előfordulhat, hogy ez csupán 2,4 hónap.
Az utolsó utánkövetési időpontra (azaz 2021. augusztus 1-re) a lonafarnibbal kezelt, HGPS-ben szenvedő betegek átlagos élettartama átlagosan 4,3 évvel nőtt. Mivel az adatkészletek korlátozott mértékű információt tartalmaznak, előfordulhat, hogy ez csupán 2,6 év. Az utolsó utánkövetési időpontra vonatkozó eredményeket némi körültekintéssel kell értelmezni, mivel a betegek további (potenciálisan előnyös) kezeléseken estek át.
A túlélési elemzés összefoglalása a 4. táblázatban található.
-
táblázat: A túlélési elemzés összefoglalása Hutchinson–Gilford progéria szindrómában szenvedő betegeknél (a lonafarnib-kezelést kapó betegek, illetve a külső, természetes kórlefolyású kohorsz)
Az RMST*-ben tapasztaltkülönbség években (95%-os CI) Relatív hazárd* (95%-os CI) 3 éves utánkövetés 0,466 (0,204–0,728) P1+P20,414 (0,042–0,785) P10,172 (–0,101-től 0,445-ig) P2 0,28 (0,107–0,756) P1+P20,15 (0,017–1,263) P10,71 (0,199–2,556) P2 utolsó utánkövetés (2021.augusztus 1.) 4,338 (2,551–6,126) P1+P2 0,28 (0,154–0,521) P1+P2 2 éves utánkövetés 0,237 (0,074–0,401) P1+P2 0,29 (0,097–0,838) P1+P2 1 éves utánkövetés 0,094 (0,034–0,154) P1+P2 0,20 (0,054– 0,732) P1+P2 CI = megbízhatósági tartomány; P1 = ProLon1; P2 = ProLon2; RMST = korlátozott átlagos túlélési idő
A ProLon1 csoportban 27, a ProLon2 csoportban 35 beteg volt.
* A becslések az alábbiak szerinti összepárosításon alapulnak: minden egyes lonafarnibot kapó beteg esetében véletlenszerűen kiválasztottak egy hozzá párosított, azonos nemű és azonos földrészen élő, kezeletlen beteget. A lonafarnibbal kezelt betegeket sorra a legidősebb korú betegtől a legfiatalabbig párosították össze. A kezeletlen beteg életkora a kezelés megkezdésekor az illesztett párban a
lonafarnibot kapó betegéhez volt igazítva. Ha az illesztett párban a nem kezelt beteg esetén hosszabb volt az utánkövetés, mint a lonafarnibbal kezelt betegnél, az utánkövetést a lonafarnibbal kezelt beteg utánkövetésének hosszánál cenzúrázták. Az RMST regresszióanalízise és a Cox-féle arányos hazárdregresszió során a relatív hazárd vonatkozásában rétegzési faktorként a nem és a földrész szerepelt, kovariánsként pedig az életkor a kezelés megkezdésekor.
Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.
Felszívódás
A gyógyszer abszolút biohasznosulását nem értékelték. A lonafarnib orális úton szívódik fel. A maximális csúcskoncentráció eléréséig eltelt medián idő (tmax) 2–4 óra volt. A lonafarnib (100 mg naponta kétszer 5 napig) ismételt dózisának egészséges önkénteseknek történő beadását követően az átlagos maximális csúcskoncentráció 964 ng/ml volt, amit átlagosan 4 órás időpontban (2–5 órás tartomány) figyeltek meg.
Egészséges önkénteseknél a lonafarnib ép kapszula formájában bevett 75 mg-os egyszeri orális dózisát követő expozíciót hasonlították össze a 75 mg-os lonafarnib kapszula narancslével, banánnal, joghurttal vagy tejbegrízzel kevert tartalmát követő expozícióval (a kapszula tartalmának narancslével, banánnal, joghurttal vagy tejbegrízzel való összekeverésére vonatkozó utasításokat lásd a
6.6 pontban). A keverést követően a lonafarnib-expozíció a 5. táblázatban jelzett módon nőtt vagy csökkent.
-
táblázat: A lonafarnib-expozícióra gyakorolt hatás a kapszulatartalom étellel való elkeverése esetén
| Lágy étel | Cmax | AUC |
| Narancslé | ↓9% | ↓8% |
| Pépesített banán | ↓11% | ↓7% |
| Tejbegríz | ↑7% | ↓9% |
| Joghurt | ↑4% | ↓12% |
↑ = növekedés; ↓ = csökkenés; AUC = a koncentrációgörbe alatti területe; Cmax = maximális megfigyelt koncentráció
Egészséges önkénteseknél egy egyszeri 100 mg-os orális dózist követően az étkezés csökkentette a lonafarnib felszívódását, és a relatív orális biohasznosulás étkezés utáni állapotban 48% és 77% volt a Cmax, illetve az AUC alapján az éhomi állapothoz képest. A lonafarnib ismételt adagolása étellel egészséges felnőtt egyéneknél nem befolyásolta jelentősen a biohasznosulást, és az egyének közötti kisebb variabilitást (~16%) eredményezett.
Egészséges önkénteseknél az akkumulációs arányt az AUCTAU/AUC0-12 esetében 4,46-ra, a Cmax
esetében pedig 3,36-ra becsülik.
Az egyénen belüli variabilitás 20,79% a Cmax és 21,13% az AUCTAU esetén, az egyének közötti variabilitás pedig 36,92% a Cmax és 50,75% az AUCTAU esetén.
Eloszlás
In vitro a lonafarnib plazmafehérje-kötődése ≥99% volt a 0,5 és 40,0 mikrogramm/ml közötti koncentrációtartományban. A vér/plazma arány 0,992 és 1,56 között volt.
A lonafarnib farmakokinetikája időfüggő. Egészséges, felnőtt önkéntesekkel végzett, a lonafarnib naponta egyszeri 75 mg-os és naponta kétszer 75 mg-os, 5 napig alkalmazott dózisát összehasonlító
vizsgálatok azt mutatják, hogy a lonafarnib látszólagos eloszlási térfogata 60%-kal csökken (242 l,
illetve 97,4 l) több dózis lonafarnib 5 napig történő alkalmazását követően. Biotranszformáció
A lonafarnib nagymértékben metabolizálódik a májban. A lonafarnib a profilozott plazma radioaktivitás 50–57%-áért volt felelős. A vizsgált két metabolit teljes plazma visszanyerése: HM17 (15,1%) és HM21 (13,9%), vagyis a plazma radioaktivitás összesen 79–86%-át nyerték vissza. A közös metabolikus útvonalak közé tartozott az oxidáció, a dehidrogénezés és e két folyamat kombinációja. A legtöbb metabolit a lonafarnib csatlakozó piperidingyűrű régiójának szerkezeti változásaiból származott.
A HM21 farmakológiailag aktív metabolit. Napi kétszer 100 mg lonafarnib 5 napon át, szájon át történő alkalmazását követően a HM21 plazma csúcskoncentrációja körülbelül 4 óra elteltével (tartomány: 3–6), az AUCTAU-értéke 864 ng óra/ml. Naponta kétszer 75 mg lonafarnib 5 napon át, szájon át történő alkalmazását követően a HM21 plazma csúcskoncentrációja körülbelül 3 óra elteltével 82,1 ng/ml (tartomány: 3-5), az AUCTAU 767 ng óra/ml volt.
Az in vitro metabolikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a CYP3A4 és a CYP3A5 főként a lonafarnib oxidatív metabolizmusáért felelős, és a lonafarnib egy in vivo érzékeny CYP3A4-szubsztrát.
Huszonegy metabolitot határoztak meg/azonosítottak a vizeletben és a székletben. Egyetlen nem meghatározott metabolit sem haladta meg a dózis 5%-át.
Transzporterek
Az in vitro adatok alapján a lonafarnib valószínűleg a P-glikoprotein szubsztrátja, a BCRP, OCT1, OATP1B1 és OATP1B3 enzimeknek pedig nem szubszrátja.
Elimináció
A 14C- felszívódását, metabolizmusát és exkrécióját tanulmányozó vizsgálat, amelyet egészséges önkénteseken végeztek a lonafarnib egyszeri dózisának beadását követően, azt mutatta, hogy a gyógyszerből származó radioaktivitás elsősorban a széklettel ürült. A radioaktivitás átlagos kumulatív kiválasztása 61% volt a székletben és kevesebb mint 1% a vizeletben az adag beadását követő
24 órában (a teljes visszanyerés kb. 62% volt a tömegegyensúly vizsgálatban).
A lonafarnib farmakokinetikája időfüggő. Egészséges, felnőtt önkéntesekkel végzett, a naponta egyszer 75 mg lonafarnib és naponta kétszer 75 mg lonafarnib 5 napig tartó alkalmazását összehasonlító vizsgálatok azt mutatják, hogy a lonafarnib-clearance 75%-kal csökkent (48,2 l/óra, illetve 12,1 l/óra), a t1/2 pedig 60%-kal nőtt (3,5 óra, illetve 5,6 óra) a több adagban alkalmazott lonafarnib 5 napig történő alkalmazását követően.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
A lonafarnibot nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a lonafarnib egyetlen 50 mg-os orális dózisának (100 mg ritonavir egyszeri orális dózisával kombinálva) alkalmazása esetén a lonafarnib expozíciója hasonlónak mutatkozott, mint a megfelelő normál kontrollcsoportban (normál májműködés). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 4.2 pont). A lonafarnib súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont) a hasmenés kockázata miatti dekompenzáció előre jelzett biztonságossági problémája miatt ellenjavallt (lásd 4.4 és 4.8 pont). A lonafarnib (és valószínűleg a HM21) nagymértékben metabolizálódik a májban. Ezért a csökkent májműködés minden valószínűség szerint a lonafarnib-expozíció növekedéséhez vezet (a HM21-re gyakorolt hatás nem ismert) (lásd 4.4 pont).
Vesekárosodás
A lonafarnibot vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.4 pont). A lonafarnib és a HM21 csak korlátozott mértékben választódik ki a vizelettel. Ezért a vesekárosodás várhatóan nem befolyásolja a lonafarnib és a HM21 expozícióját.
Nem
Egészséges önkénteseknél a 100 mg-os egyszeri orális dózist követően a farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy a lonafarnib-expozíció (AUC0-inf) magasabb a nőknél (44%-kal magasabb), mint a férfiaknál. A nem kevésbé befolyásolta a Cmax-értékét (26%), mint az AUC0-inf-értéket.
Életkor
Egészséges önkénteseknél a lonafarnib egyszeri 100 mg-os orális dózisának beadását követően a farmakokinetikai adatok azt mutatják, hogy a lonafarnib-expozíció (AUC0-inf) idős betegeknél magasabb (59%-kal magasabb a 65 éves vagy idősebb személyeknél), mint fiatalabb, 18–45 éves személyeknél. Az életkor az AUC0-inf-értékhez képest kevésbé befolyásolta a Cmax-értéket (27%).
Gyógyszerészeti jellemzők - ZOKINVY 75 MG
A kapszula tartalma
povidon poloxamer
kroszkarmellóz-nátrium
vízmentes kolloid szilícium-dioxid
magnézium-sztearát
Kapszulahéj
zselatin (E 171)
titán-dioxid
sárga vas-oxid (E 172)
vörös vas-oxid (E 172) (csak a 75 mg-os kapszulák) napraforgólecitin (E 322)
Fekete tinta
sellak
fekete vas-oxid (E 172) propilén-glikol ammónia-oldat
kálium-hidroxid
Az eredeti csomagolásban tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
Egy dobozban nedvességmegkötő anyagot és kapszulákat tartalmazó HDPE tartály, indukciós zárógyűrűvel és polipropilén kupakkal ellátva. 30 db kemény kapszula csomagonként.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
A kapszulát egészben lenyelni képtelen betegek
Ha a kapszulát valaki nem tudja egészben lenyelni, azokat szét lehet nyitni, és a kapszula tartalma narancslével, pépesített banánnal, joghurttal vagy tejbegrízzel keverhető.
A kapszula tartalmát nem szabad almaszósszal, mogyoróvajjal vagy zabkásával elkeverni.
-
lépés: Ha narancslével keveri a gyógyszert, tiszta gyógyszeradagoló pohár segítségével mérjen ki 5 ml vagy 10 ml narancslevet. Választhat, hogy 5 ml vagy 10 ml narancslevet használ.
Ha lágy étellel keveri a gyógyszert, mérjen ki 1 vagy 2 teáskanál pépesített banánt, joghurtot vagy tejbegrízt. Használhat 1 vagy 2 teáskanál pépesített banánt, joghurtot vagy tejbegrízt.
-
lépés: Helyezze az 1. lépésben kimért narancslevet, pépesített banánt, joghurtot vagy tejbegrízt egy
tiszta pohárba.
-
lépés: Tartsa a kapszulát a narancslevet, pépesített banánt, joghurtot vagy tejbegrízt tartalmazó pohár fölé. Tartsa a kapszulát hüvelykujja és mutatóujja között, mindkét oldalánál fogva. Óvatosan csavarja el és húzza szét a kapszulát.
-
lépés: Ürítse a kapszula tartalmát közvetlenül a narancslevet, pépesített banánt, joghurtot vagy tejbegrízt tartalmazó pohárba.
-
lépés: Egy tiszta kanállal alaposan keverje össze a kapszula tartalmát és a narancslevet, pépesített banánt, joghurtot vagy tejbegrízt. Ha csak egy kapszulát kell bevenni, folytassa a 7. lépéssel. Ha
2 kapszulát kell bevenni, folytassa a 6. lépéssel.
-
lépés: Ha két kapszulát kell bevenni, a második kapszulánál ismételje meg az 1–5. lépéseket. A befejezést követően folytassa a 7., 8. és 9. lépéssel.
-
lépés: Az elkészítéstől számított körülbelül 10 percen belül vegye be az összes keveréket étkezés közben. Az összes adagot 10 percen belül össze kell keverni és el kell fogyasztani. A keveréket csak a fogyasztás idején szabad elkészíteni.
-
lépés: Ha narancslevet használ, öblítse át a narancslé mérésére használt gyógyszeradagoló poharat, és töltse fel a narancslével elkevert kapszulánként 5 ml vízzel. Ha lágy ételt használ, töltsön meg egy tiszta gyógyszeradagoló poharat a pépesített banánnal, joghurttal vagy tejbegrízzel elkevert kapszulánként 5 ml vízzel.
-
lépés: Öntse a 8. lépésben mért vizet a Zokinvy és a narancslé vagy lágy étel összekeverésére használt pohárba. Óvatosan öblítse körbe vízzel a poharat. Igya meg a vizet.
A Zokinvy csökkentett napi adagját igénylő betegek
-
lépés: Ha narancslével keveri a gyógyszert, egy tiszta gyógyszeradagoló pohár segítségével mérjen ki 10 ml narancslevet. Ha lágy étellel keveri a gyógyszert, mérjen ki 2 teáskanál pépesített banánt, joghurtot vagy tejbegrízt.
-
lépés: Helyezze az 1. lépésben kimért narancslevet, pépesített banánt, joghurtot vagy tejbegrízt egy
tiszta pohárba az összekeveréshez.
-
lépés: Kezelőorvosa utasításának megfelelően tartson egy 75 mg-os vagy egy 50 mg-os Zokinvy kapszulát a narancslevet, pépesített banánt, joghurtot vagy tejbegrízt tartalmazó pohár fölé. Tartsa a kapszulát mindkét végén a hüvelykujja és a mutatóujja között. Óvatosan csavarja el és húzza szét a kapszulát.
-
lépés: Ürítse a kapszula tartalmát közvetlenül a narancslevet, pépesített banánt, joghurtot vagy tejbegrízt tartalmazó pohárba.
-
lépés: Egy tiszta kanállal alaposan keverje össze a kapszula tartalmát és a narancslevet, pépesített banánt, joghurtot vagy tejbegrízt.
-
lépés: Helyezze át a keverék felét a keverőpohárból egy tiszta gyógyszeradagoló pohárba (5 ml
narancsleves keveréket vagy 1 teáskanál lágy ételes keveréket).
-
lépés: Az 5 ml vagy 1 teáskanál keveréket az elkészítést követő körülbelül 10 percen belül vegye be étellel együtt. Minden egyes adagot 10 percen belül össze kell keverni és el kell fogyasztani. A keveréket csak a fogyasztás idején szabad elkészíteni.
-
lépés: Töltse meg a keverék elfogyasztásához használt adagolópoharat 5 ml vízzel.
-
lépés: Óvatosan öblítse körbe vízzel a poharat. Igya meg a vizet.