TYBOST 150 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TYBOST 150 MG
A Tybost napi egyszeri 300 mg atazanavir, illetve napi egyszeri 800 mg darunavir farmakokinetikai hatásnövelőjeként, kombinált antiretrovirális terápia részeként javallott, humán immundeficiencia vírus-1-fertőzött (HIV-1-fertőzött) felnőttek, valamint olyan 12 éves vagy annál idősebb
HIV-1-fertőzött serdülők kezelésére, akiknek:
A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni.
Adagolás
A Tybost-ot atazanavirral vagy darunavirral kombinációban alkalmazzák, ezért el kell olvasni az atazanavir vagy a darunavir alkalmazási előírását.
A Tybost-ot szájon át, naponta egyszer, étkezés közben kell bevenni.
A Tybost, illetve az egyidejűleg alkalmazott proteázinhibitor atazanavir vagy darunavir adagját az
-
és 2. táblázat mutatja be.
-
táblázat: Ajánlott adagolási rendek felnőtteknél
A Tybost adagja A HIV-1-proteázinhibitor adagja naponta egyszer 150 mg naponta egyszer 300 mg atazanavir naponta egyszer 800 mg darunavir -
táblázat: Ajánlott adagolási rend 12 éves vagy annál idősebb, legalább 35 kg testtömegű serdülőknél
Testsúly (kg) A Tybost adagja A HIV-1-proteázinhibitor adagja ≥ 40 naponta egyszer 150 mg naponta egyszer 300 mg atazanavir naponta egyszer 800 mg darunavir 35 - < 40 naponta egyszer 150 mg naponta egyszer 300 mg atazanavir Ha a beteg elfelejt bevenni egy Tybost-adagot, és ezt a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül észleli, akkor a beteg a lehető leghamarabb vegye be a Tybost-ot étkezés közben, majd folytassa az atazanavirral vagy darunavirral kombinációban való szokásos adagolási rend szerint. Ha több mint 12 óra telt el a Tybost-adag kihagyása óta, akkor a beteg ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a szedést a szokásos adagolási rend szerint.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nem állnak rendelkezésre adatok, melyek alapján javaslatot lehetne tenni a 65 éven felüli betegek esetén alkalmazható adagokra vonatkozóan (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban, köztük súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a kobicisztát dózisának módosítására. A kobicisztátot dialízisben részesülő betegeknél nem vizsgálták, ezért ilyen betegek esetében az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható.
A kobicisztát esetében kimutatták, hogy a tubuláris kreatininszekréció gátlása útján csökkenti a becsült kreatinin-clearance-értéket. A kobicisztát-kezelés nem kezdhető meg olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 70 ml/percnél alacsonyabb, ha a szert bármilyen, a kreatinin-clearance alapján módosítandó adagú szerrel (pl. emtricitabin, lamivudin, tenofovir- dizoproxil vagy adefovir) egyidejűleg alkalmazzák. Lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont.
Májkárosodás
Enyhe (Child-Pugh A osztály) vagy közepes mértékű (Child-Pugh B osztály) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a kobicisztát dózisának módosítására. A kobicisztátot nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) szenvedő betegeknél. Ezért a Tybost alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az atazanavirral együtt alkalmazott kobicisztát biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb vagy 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. A darunavirral együtt alkalmazott kobicisztát biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb vagy 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Tybost-ot naponta egyszer, szájon át, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). A filmtablettát tilos szétrágni vagy összetörni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Az együttes alkalmazás ellenjavallt olyan gyógyszerekkel, melyek jelentősen függnek a CYP3A clearance-étől, és amelyek megnövekedett plazmakoncentrációi súlyos és/vagy életet veszélyeztető események lehetőségeihez köthetők. Ezért a Tybost együttes alkalmazása többek között a következőket tartalmazó gyógyszerekkel ellenjavallt: (lásd 4.4 és 4.5 pont):
-
alfa-1-adrenoreceptor-antagonisták: alfuzozin
-
antiarritmiás gyógyszerek: amiodaron, kinidin
-
ergotszármazékok: dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin
-
HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok: lovasztatin, szimvasztatin
-
neuroleptikumok/antipszichotikumok: pimozid, lurazidon
-
PDE-5-inhibitorok: szildenafil, melyet pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmaznak
-
szedatívumok/hipnotikumok: triazolám, valamint orálisan alkalmazott midazolám
Az együttes alkalmazás ellenjavallt olyan gyógyszerekkel, melyek jelentős mértékben indukálhatják a CYP3A-t, mivel ez a terápiás hatás elvesztéséhez vezethet. Ezért a Tybost nem alkalmazható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek többek között a következőket tartalmazzák (lásd 4.4 és 4.5 pont):
-
antikonvulzív szerek: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin
-
antimikobakteriális szerek: rifampicin
-
gyógynövénykészítmények: közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)
Egyidejű alkalmazás dabigatrán-etexiláttal, amely a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja, ellenjavallt (lásd 4.5 pont).
Más gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás
A kobicisztát egy erős, a gyógyszer hatásmechanizmusán alapuló CYP3A-inhibitor, valamint a CYP3A szubsztrátja.
A CYP3A által metabolizált gyógyszerek (ideértve az atazanavirt és a darunavirt is) emelkedett plazmakoncentrációját figyelték meg az adott gyógyszer kobicisztáttal egyidejűleg történő alkalmazásakor. Az egyidejűleg alkalmazott készítmények magasabb plazmakoncentrációi fokozott vagy elhúzódó terápiás hatást, illetve mellékhatások kialakulását eredményezhetik. A CYP3A által metabolizált gyógyszerek esetében a magasabb plazmakoncentráció potenciálisan súlyos és/vagy életveszélyes események kialakulásához vezethet (lásd 4.3 pont). A kobicisztát olyan gyógyszerekkel történő együttes alkalmazása, amelyeknek az aktív metabolitja(i) CYP3A által képződnek, csökkentheti ezen aktív metabolit(ok) plazmakoncentrációját, és potenciálisan a terápiás hatás elvesztéséhez vezethet.
A kobicisztát CYP3A-t indukáló gyógyszerekkel együtt történő alkalmazása ellenjavallt vagy nem javasolt (lásd 4.3 és 4.5 pont), mivel a kobicisztát csökkent plazmakoncentrációja olyan plazmaszinteket eredményezhet, amelyek elégtelenek az atazanavir vagy a darunavir megfelelő farmakológiai hatásnövelésének eléréséhez.
A kobicisztát CYP3A-t gátló gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazása csökkentheti a kobicisztát
clearance-ét, amely emelkedett kobicisztát-plazmakoncentrációhoz vezet (lásd 4.5 pont).
A kobicisztát gyenge CYP2D6-inhibitor, és kismértékben a CYP2D6 által metabolizálódik. A kobicisztáttal történő egyidejű alkalmazás növelheti a CYP2D6 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját (lásd 4.3 és 4.5 pont).
A kobicisztát a P-gp-, a BCRP-, a MATE1-, az OATP1B1- és az OATP1B3-transzportereket gátolja. A kobicisztát alkalmazása olyan betegeknél, akik ilyen transzporterek szubsztrátjaiként viselkedő
gyógyszereket szednek, az együttesen alkalmazott készítmények magasabb plazmakoncentrációját eredményezheti (lásd 4.5 pont).
A ritonavirtól eltérően, a kobicisztát nem indukálja a CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- vagy UGT1A1-enzimeket. Amennyiben a ritonavir farmakológiai hatásnövelőről kobicisztátra váltanak, a kobicisztát-kezelés első két hetében kellő elővigyázatosság szükséges, különösen akkor, ha az egyidejűleg alkalmazott bármely gyógyszer adagját a farmakológiai hatásnövelőként alkalmazott ritonavir adagolása mellett titrálták vagy módosították (lásd 4.5 pont).
A fogamzásgátlásra vonatkozó követelmények
Az etinilösztradiol plazmakoncentrációi csökkentek a drospirenon/etinilösztradiol-kombinációnak darunavir/kobicisztát-kombinációval történő együttes alkalmazása során. Alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátló intézkedéseket javasolnak, ha az ösztrogénalapú fogamzásgátlókat darunavir/kobicisztát-kombinációval együtt adják.
A drospirenon plazmakoncentrációi megemelkedtek a drospirenon/etinilösztradiol-kombináció atazanavir/kobicisztát-kombinációval vagy darunavir/kobicisztát-kombinációval történő együttes adagolása során. Amennyiben a drospirenon/etinilösztradiol-kombinációt atazanavir/kobicisztát- kombinációval vagy darunavir/kobicisztát-kombinációval együtt alkalmazzák, szoros megfigyelés ajánlatos a hyperkalaemia kialakulásának lehetősége miatt.
Nem állnak rendelkezésünkre ajánlások az atazanavir/kobicisztát-kombináció vagy a darunavir/kobicisztát-kombináció orális fogamzásgátlókkal történő együttes szedésére vonatkozóan. Más fogamzásgátló módszer alkalmazását kell megfontolni (lásd 4.5 pont).
A Tybost egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása
A Tybost-ot vagy napi egyszeri 300 mg atazanavirral vagy napi egyszeri 800 mg darunavirral egyidejűleg kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). A kobicisztát atazanavirral vagy darunavirral együtt történő alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát más adagolási rend esetén nem igazolták. A kobicisztáttal felerősített hatású atazanavir esetében rendelkezésre állnak randomizált, kontrollos vizsgálatokból származó antivirális hatásossági adatok, de a kobicisztáttal felerősített hatású darunavir esetében nem (lásd 5.1 és 5.2 pont).
A Tybost-ot tilos bármilyen egyéb HIV-1-proteáz-inhibitor, vagy egyéb, hatásnövelő szer alkalmazását igénylő antiretrovirális gyógyszer farmakokinetikai hatásnövelőjeként alkalmazni, mivel ilyen kombinációkra vonatkozóan nem állapítottak meg adagolási javaslatot, és az alkalmazás az antiretrovirális gyógyszer(ek) elégtelen plazmaszintjét eredményezheti, ami a terápiás hatás csökkenéséhez, illetve rezisztencia kialakulásához vezethet (lásd 4.2 pont).
Az atazanavirral vagy darunavirral kombinációban alkalmazott kobicisztát nem alkalmazható együtt olyan egyéb antiretrovirális szerrel, amely farmakológiai hatásnövelést igényel CYP3A4 inhibitorral történő együttes alkalmazás révén a kívánatos terápiás plazmakoncentráció eléréséhez (vagyis egyéb proteázinhibitorral). Az ilyen kombinációkra vonatkozóan nem állapítottak meg adagolási javaslatot, és az együttes alkalmazás az atazanavir, darunavir és/vagy az egyéb, farmakológiai hatásnövelést igénylő antiretroviralis szer csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami az antivirális aktivitás csökkenéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet.
A kobicisztát és a ritonavir CYP3A-ra kifejtett hasonló hatása miatt tilos a Tybost-ot más, kobicisztátot tartalmazó gyógyszerrel vagy ritonavirral kombinációban alkalmazni.
A becsült kreatinin-clearance-re gyakorolt hatás
A kobicisztát esetében kimutatták, hogy a tubuláris kreatinin-szekréció gátlása útján csökkenti a becsült kreatinin-clearance-értéket. Ezt, a szérum kreatininszintjére kifejtett hatást, amely a becsült kreatinin-clearance csökkenéséhez vezet, figyelembe kell venni, ha a kobicisztátot olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél a becsült kreatinin-clearance alapján határozzák meg a klinikai kezelést, ideértve az együttesen alkalmazott gyógyszerek adagjának módosítását is.
A Tybost-kezelés nem kezdhető meg olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 70 ml/percnél alacsonyabb, ha a szert a kreatinin-clearance alapján módosítandó adagú, egy vagy több gyógyszerrel (pl. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-dizoproxil vagy adefovir) együtt alkalmazzák. Lásd 4.2, 4.8 és
5.2 pont.
Jelenleg elégtelen adatok állnak rendelkezésre annak meghatározására, hogy a tenofovir-dizoproxil és a kobicisztát egyidejű alkalmazása a vesével kapcsolatos mellékhatások emelkedett kockázatával társul-e azon terápiákhoz képest, amelyek a tenofovir-dizoproxilt kobicisztát nélkül tartalmazzák.
Májbetegség
A kobicisztátot nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) szenvedő betegeknél.
Ezért a Tybost alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Terhesség
A terhesség második és harmadik trimesztere során a kobicisztáttal és atazanavirral vagy darunavirral végzett együttes kezelés hatására alacsonyabb atazanavir- vagy darunavir-expozíciót mutattak ki a post partumhoz képest. Csökken a kobicisztát-szint, ezért lehet, hogy a felerősítő hatás nem lesz megfelelő. Az atazanavir- vagy darunavir-expozíció jelentős csökkenése virológiai sikertelenséghez vezethet, és megnövelheti a HIV-fertőzés anyáról gyermekre való terjedésének a kockázatát. Ezért a terhesség folyamán nem szabad kobicisztát- és atazanavir- vagy darunavir-kezelést kezdeni, azokat a nőket pedig, akik teherbe esnek a kobicisztát- és atazanavir-vagy darunavir-kezelés közben, másik kezelésre kell átállítani (lásd 4.6 pont). A darunavir alacsony dózisú ritonavirral adva másik kezelési protokollnak tekinthető.
Segédanyagok
A Tybost sunset yellow FCF (E110) azofestéket tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat.
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
A kobicisztát egy erős, a gyógyszer hatásmechanizmusán alapuló CYP3A-inhibitor és a CYP3A szubsztrátja. A CYP3A által metabolizált gyógyszerek (ideértve az atazanavirt és a darunavirt is) emelkedett plazmakoncentrációját figyelték meg az adott gyógyszer kobicisztáttal egyidejűleg történő alkalmazásakor. A kobicisztát olyan gyógyszerekkel történő együttes alkalmazása, amelyeknek az aktív metabolitja(i) CYP3A által képződnek, csökkentheti ezen aktív metabolit(ok) plazmakoncentrációját (lásd 4.4 pont).
A kobicisztát gyenge CYP2D6-inhibitor, és kismértékben a CYP2D6 által metabolizálódik. A kobicisztáttal történő egyidejű alkalmazás növelheti a CYP2D6 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját (lásd 4.3 és 4.4 pont).
A kobicisztát a P-gp-, a BCRP-, a MATE1-, az OATP1B1- és az OATP1B3-transzportereket gátolja. A Tybost együttes alkalmazása ilyen transzporterek szubsztrátjaiként viselkedő gyógyszerekkel az együttesen alkalmazott készítmények magasabb plazmakoncentrációját eredményezheti (lásd
4.4 pont).
A kobicisztát esetében nem várható a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 vagy CYP2C19 gátlása. A kobicisztát esetében nem várható a CYP3A4 vagy a P-gp (MDR1) indukálása.
A ritonavirtól eltérően, a kobicisztát nem indukálja a CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- vagy UGT1A1-enzimeket. Amennyiben a ritonavir farmakológiai hatásnövelőről kobicisztátra váltanak, a Tybost-kezelés első két hetében kellő elővigyázatosság szükséges, különösen akkor, ha az egyidejűleg alkalmazott bármely gyógyszer adagját a farmakológiai hatásnövelőként alkalmazott ritonavir adagolása mellett titrálták vagy módosították (lásd 4.4 pont).
Egyidejű alkalmazás ellenjavallt
A kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén a CYP3A által nagymértékben metabolizált, illetve jelentős first-pass-metabolizáción áteső gyógyszerek esetében várható leginkább az expozíció nagymértékű fokozódása. A kobicisztát együttes alkalmazása ellenjavallt olyan gyógyszerekkel, melyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, ilyen például a dihidroergotamin, ergotamin, ergometrin, midazolám (oralisan alkalmazott), triazolám, amiodaron, kinidin, pimozid, lurazidon, alfuzozin, szimvasztatin, lovasztatin valamint szildenafil, mivel ezeknél az emelkedett plazmakoncentráció súlyos és/vagy életveszélyes eseményekkel járhat (lásd 4.3 pont).
A kobicisztát és erős CYP3A-induktor gyógyszerek [például a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin] együttes alkalmazása a kobicisztát csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami a hatásnövelt atazanavir vagy darunavir plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezet, melynek következtében csökken a terápiás hatás, és rezisztencia alakulhat ki (lásd 4.3 pont).
Egyidejű alkalmazás nem javasolt
A kobicisztát és közepes, illetve gyenge CYP3A-induktor gyógyszerek együttes alkalmazása a kobicisztát csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami a hatásnövelt atazanavir vagy darunavir plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezet, melynek következtében csökken a terápiás hatás és rezisztencia alakulhat ki. Néhány példa erre többek között az etravirin, efavirenz, nevirapin és a bozentán (lásd 3. táblázat).
A kobicisztát CYP3A-t gátló gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazása a kobicisztát emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti. Néhány példa erre többek között az itrakonazol, ketokonazol és a vorikonazol (lásd 3. táblázat).
Az atazanavirral vagy darunavirral kombinációban alkalmazott kobicisztát nem alkalmazható együtt olyan egyéb antiretrovirális szerrel, amely farmakológiai hatásnövelést igényel CYP3A4-inhibitorral történő együttes alkalmazás révén, a kívánatos terápiás plazmakoncentráció eléréséhez (vagyis egyéb proteázinhibitorral). Az ilyen kombinációkra vonatkozóan nem állapítottak meg adagolási javaslatot, és az együttes alkalmazás az atazanavir, darunavir és/vagy az egyéb, farmakológiai hatásnövelést igénylő antiretrovirális szer csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami az antivirális aktivitás csökkenéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet.
Egyéb interakciók
A kobicisztát, valamint a vele esetlegesen együttesen alkalmazott gyógyszerek összetevői között fellépő interakciók az alábbi, 3. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést
„↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi). Ezek az interakciók vagy gyógyszerinterakciós vizsgálatokon, vagy az interakció súlyosságából, illetve a súlyos és/vagy életveszélyes nemkívánatos események kialakulásának és a hatásosság csökkenésének lehetőségéből megjósolt kölcsönhatásokon alapulnak.
A Tybost-tal együtt alkalmazott atazanavir, illetve darunavir mellett előforduló további gyógyszerkölcsönhatásokról az adott készítmény alkalmazási előírásából kell tájékozódni.
-
táblázat: A kobicisztát és egyéb gyógyszerek közötti interakciók
Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos százalékos változás azAUC-, Cmax- és Cmin-értékekben A 150 mg kobicisztát atazanavirral vagy darunavirral történő együttes alkalmazására vonatkozó ajánlás RETROVÍRUS-ELLENES SZEREK Nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k) Tenofovir-dizoproxil1 Tenofovir-dizoproxil kobicisztáttal együtt történő alkalmazása várhatóan emeli a tenofovir plazmakoncentrációját.Tenofovir:AUC: ↑ 23%Cmax: ↑ 55% A plazmakoncentráció emelkedését nem tartják klinikailag relevánsnak és nincs szükség a tenofovir-dizoproxil dózisának módosítására. Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k) Efavirenz (600 mg-os egyszeri adag) Az efavirenz kobicisztáttal együtt történő alkalmazása várhatóan csökkenti a kobicisztát plazmakoncentrációját.Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↓ 13%Cmin: NM Az atazanavir és a darunavir plazmakoncentrációja csökkenhet a kobicisztát plazmakoncentrációjának csökkenése következményeként, ami a terápiás hatás csökkenéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. Az egyidejű alkalmazás nem javasolt (lásd 4.4 pont). Etravirin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.Az etravirin kobicisztáttal együtt történő alkalmazása várhatóan csökkenti a kobicisztát plazmakoncentrációját. Az atazanavir és a darunavir plazmakoncentrációja csökkenhet a kobicisztát plazmakoncentrációjának csökkenése következményeként, ami a terápiás hatás csökkenéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. Az egyidejű alkalmazás nem javasolt(lásd 4.4 pont). Nevirapin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.A nevirapin kobicisztáttal együtt történő alkalmazása várhatóan csökkenti a kobicisztát plazmakoncentrációját.Kobicisztáttal együtt történőalkalmazás esetén a nevirapin plazmakoncentrációja emelkedhet. Az atazanavir és a darunavir plazmakoncentrációja csökkenhet a kobicisztát plazmakoncentrációjának csökkenése következményeként, ami a terápiás hatás csökkenéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. Az egyidejű alkalmazás nem javasolt (lásd 4.4 pont). Rilpivirin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.A rilpivirin kobicisztáttal együtt történő alkalmazása várhatóan emeli a rilpivirin plazmakoncentrációját.A rilpivirin esetében nem kell arra számítani, hogy befolyásolná a kobicisztát plazmakoncentrációját. Rilpivirin atazanavir/kobicisztát- kombinációval vagy darunavir/kobicisztát-kombinációval együtt történő alkalmazása esetén nincs szükség a rilpivirin dózisának módosítására. Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos százalékos változás azAUC-, Cmax- és Cmin-értékekben A 150 mg kobicisztát atazanavirral vagy darunavirral történő együttes alkalmazására vonatkozó ajánlás CCR5-antagonisták Maravirok Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.A maravirok a CYP3A szubsztrátja és plazmakoncentrációja emelkedik erős CYP3A-gátlókkal együtttörténő alkalmazásakor. A maravirok Tybost-tal együtt történő alkalmazásakor a maravirokból naponta kétszer 150 mg-ot kell adni a betegnek. További tájékoztatásért el kell olvasni a maravirok alkalmazási előírását. FERTŐZÉSELLENES SZEREK Gombaellenes szerek Ketokonazol Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.Kobicisztáttal együtt történőalkalmazás esetén a ketokonazolés/vagy a kobicisztát koncentrációja emelkedhet. Tybost-tal együtt történő alkalmazás során a ketokonazol maximális napi adagja nem haladhatja meg a200 mg-ot.Az együttes alkalmazás soránelővigyázatosság szükséges, valamintjavasolt a klinikai ellenőrzés. Itrakonazol Vorikonazol Pozakonazol Flukonazol Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén az itrakonazol, flukonazol és pozakonazol koncentrációja emelkedhet.A kobicisztát vorikonazollal együtt történő alkalmazása esetén a vorikonazol koncentrációja emelkedhet vagy csökkenhet. Tybost-tal együtt történő alkalmazás esetén klinikai ellenőrzés javasolt.Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás során az itrakonazol maximális napi adagja nem haladhatja meg a 200 mg-ot.A vorikonazolt nem szabad alkalmazni, hacsak a lehetséges előny vélhetően meg nem haladja a plazmakoncentrációra kifejtettmegjósolhatatlan hatáshoz társuló kockázatot. Antimikobakteriális szerek Rifabutin (kétnaponta150 mg)/elvitegravir (napontaegyszer 150 mg)/kobicisztát (naponta egyszer 150 mg) Az erős CYP3A-induktor rifabutinnal együtt történő alkalmazás jelentősen csökkentheti a kobicisztát plazmakoncentrációját.Kobicisztát:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 66%Rifabutin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔25-O-dezacetil-rifabutin:AUC: ↑ 525%Cmax: ↑ 384%Cmin: ↑ 394% Kobicisztát és rifabutin egyidejű alkalmazása nem javasolt. Amennyiben a kombinációs terápia szükséges, a rifabutin javasolt adagja 150 mg hetente három alkalommal, meghatározott napokon (például hétfőn, szerdán és pénteken). A rifabutin várhatóan magasabb expozíciója miatt fokozott ellenőrzés indokolt a dezacetil-rifabutin okozta mellékhatások, köztük a neutropenia és az uveitis szempontjából. A rifabutin adagjának további csökkentését nem vizsgálták. Nem szabad figyelmen kívül hagyni, hogy egy hetente kétszer 150 mg-os adag esetleg nem biztosít optimális rifabutin-expozíciót, ami rifabutinnal szembeni rezisztencia kialakulásához, és a kezeléssikertelenségéhez vezethet. Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos százalékos változás azAUC-, Cmax- és Cmin-értékekben A 150 mg kobicisztát atazanavirral vagy darunavirral történő együttes alkalmazására vonatkozó ajánlás Makrolid antibiotikumok Klaritromicin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás során a klaritromicin koncentrációja emelkedhet. Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás során a klaritromicin koncentrációja emelkedhet.Atazanavir/kobicisztát-kombinációval egyidejűleg végzett kezelés esetén megfontolandó más antibakteriális szer alkalmazása. Az adagolásra vonatkozó ajánlásokat lásd az atazanavir alkalmazási előírásában.Klaritromicin darunavir/kobicisztát- kombinációval együtt történő alkalmazása esetén az adagolásijavaslatokat illetően el kell olvasni a darunavir alkalmazási előírását. DAGANATELLENES SZEREK Dazatinib Nilotinib Vinblasztin Vinkrisztin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén e gyógyszerek koncentrációja emelkedhet. Tybost-tal együtt történő alkalmazás esetén e gyógyszerek koncentrációja emelkedhet, ami az ilyen antineopláziás készítmények esetében általában előforduló nemkívánatosesemények kialakulásának fokozódását eredményezheti. Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos százalékos változás azAUC-, Cmax- és Cmin-értékekben A 150 mg kobicisztát atazanavirral vagy darunavirral történő együttes alkalmazására vonatkozó ajánlás GLÜKOKORTIKOIDOK Kortikoszteroidok Kortikoszteroidok, amelyek elsősorban a CYP3A révén metabolizálódnak (ideértve a betametazont, budezonidot, flutikazont, mometazont, prednizont, triamcinolont). Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.Az említett gyógyszerek plazmakoncentrációja emelkedhet, ha a kobicisztáttal együtt alkalmazzák, ami csökkent szérum-kortizolkoncentrációt eredményez. A kobicisztát egyidejű alkalmazása a CYP3A által metabolizált kortikoszteroidokkal (például flutikazon-propionáttal vagy egyéb inhalációs vagy nasalis kortikoszteroidokkal) fokozhatja a szisztémás kortikoszteroid hatás kialakulásának kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese- szuppressziót is.Nem javasolt az együttes alkalmazás CYP3A által metabolizált kortikoszteroidokkal, kivéve, ha a betegre gyakorolt előnyös hatás meghaladja a kockázatot, amely esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid hatások. Mérlegelni kell azokat az alternatív kortikoszteroidokat, amelyek kevésbé függnek a CYP3A-metabolizmustól, például a beklometazon intranasalis vagy inhalációs alkalmazása, különösen hosszú távú alkalmazás esetén.A bőrfelületen alkalmazott, CYP3A- gátlásra érzékeny kortikoszteroidok együttes alkalmazásához tekintse át a kortikoszteroid alkalmazási előírását a szisztémás felszívódást fokozókörülményekkel vagy alkalmazásokkal kapcsolatban. ORÁLIS ANTIDIABETIKUMOK Metformin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.A kobicisztát reverzibilisen gátolja a MATE1-et és kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén ametformin koncentrációja emelkedhet. Tybost-ot szedő betegeknél a beteg gondos ellenőrzése és a metformin adagjának módosítása javasolt. NARKOTIKUS FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK Metadon Metadon: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ Nincs szükség a metadon adagjának módosítására. Buprenorfin/naloxon Buprenorfin:AUC: ↑ 35%Cmax: ↔Cmin: ↑ 66%Naloxon:AUC: ↓ 28%Cmax: ↓ 28% Nincs szükség a kobicisztát adagjának módosítására. Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos százalékos változás azAUC-, Cmax- és Cmin-értékekben A 150 mg kobicisztát atazanavirral vagy darunavirral történő együttes alkalmazására vonatkozó ajánlás ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK Drospirenon/etinilösztradiol (3 mg/0,02 mg egyetlen adag)/ darunavir (800 mg naponta egyszer)/ kobicisztát (150 mg naponta egyszer) Drospirenon:AUC: ↑ 58%Cmax: ↔Cmin: NCEtinilösztradiol: AUC: ↓ 30%Cmax: ↔Cmin: NC Az etinilösztradiol plazmakoncentrációja a drospirenon/etinilösztradiol- kombináció darunavir/kobicisztát- kombinációval történő együttes alkalmazása során csökken. Alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátló módszerek alkalmazása javasolt az ösztrogénalapú fogamzásgátlók darunavir/kobicisztát-kombinációval történő együttes alkalmazása során.Az etinilösztradiol plazmakoncentrációja a drospirenon/etinilösztradiol- kombináció darunavir/kobicisztát- kombináció történő együttes alkalmazása során megemelkedik. Amennyiben a drospirenon/etinilösztradiol- kombinációt darunavir/kobicisztát- kombinációval együtt alkalmazzák, a hyperkalaemia lehetségeskialakulásának kockázata miatt a betegek szoros megfigyelése ajánlott. Drospirenon/etinilösztradiol (3 mg/0,02 mg egyetlen adag)/ atazanavir (300 mg naponta egyszer)/ kobicisztát (150 mg naponta egyszer) Drospirenon:AUC: ↑ 130%Cmax: ↔Cmin: NCEtinilösztradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: NC A drospirenon plazmakoncentrációja a drospirenon/etinilösztradiol- kombináció atazanavir/kobicisztát- kombinációval történő együttes alkalmazása során megemelkedik.Amennyiben a drospirenon/etinilösztradiol- kombinációt atazanavir/kobicisztát- kombinációval együtt alkalmazzák, a hyperkalaemia lehetségeskialakulásának kockázata miatt a betegek szoros megfigyelése ajánlott. Norgesztimát/etinilösztradiol Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.Együttes alkalmazás esetén a kobicisztát befolyásolhatja a norgesztimát koncentrációját. Az atazanavir/kobicisztát-kombináció vagy darunavir/kobicisztát-kombináció más (nem drospirenon/etinilösztradiol- tartalmú) orális fogamzásgátlókkal együtt történő alkalmazását illetően nem állnak rendelkezésre adatok ahhoz, hogy ajánlást lehessen adni.Más fogamzásgátló módszereket kellalkalmazni. ANTIARRITMIÁS SZEREK Dizopiramid Flekainid Szisztémás lidokain Mexiletin Propafenon Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén ezen antiarritmiás készítményekkoncentrációja emelkedhet. Ezen antiarritmiás készítmények Tybost-tal együtt történő együttes alkalmazása során elővigyázatosság szükséges, valamint javasolt a klinikai ellenőrzés. Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos százalékos változás azAUC-, Cmax- és Cmin-értékekben A 150 mg kobicisztát atazanavirral vagy darunavirral történő együttes alkalmazására vonatkozó ajánlás Digoxin (0,5 mg egyszeri adag)/kobicisztát (150 mg ismételt adagokban) Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén a digoxin plazmakoncentrációja emelkedhet.Digoxin:AUC: ↔Cmax: ↑ 41%Cmin: NM Tybost-tal együtt történő alkalmazás esetén a digoxin csúcskoncentrációja a plazmában emelkedhet. Először a legalacsonyabb digoxin-adagot kell felírni. A kívánt klinikai hatás eléréséhez ellenőrizni kell a szérum digoxin-koncentrációját, és azértékeket fel kell használni a digoxin adagjának titrálásához. VÉRNYOMÁSCSÖKKENTŐK MetoprololTimolol Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.Kobicisztáttal együtt történőalkalmazás esetén a bétablokkolók koncentrációja emelkedett lehet. Klinikai ellenőrzés javasolt, és szükség lehet az adag csökkentésére, ha ezeket a bétablokkoló szereket Tybost-tal együtt alkalmazzák. Amlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.Kobicisztáttal együtt történőalkalmazás esetén akalciumcsatorna-blokkolók koncentrációja emelkedett lehet. A terápiás hatás és a nemkívánatos események klinikai ellenőrzése javasolt, ha ezeket a gyógyszereket Tybost-tal együtt alkalmazzák. ENDOTELIN-RECEPTOR ANTAGONISTÁK Bozentán Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.A bozentán kobicisztáttal együtt történő alkalmazása a kobicisztát csökkent plazmakoncentrációjához vezethet. Az atazanavir és a darunavir plazmakoncentrációja csökkenhet a kobicisztát plazmakoncentrációjának csökkenése következményeként, ami a terápiás hatás csökkenéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet.Az egyidejű alkalmazás nem javasolt(lásd 4.4 pont). ANTIKOAGULÁNSOK Dabigatrán Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.A Tybost-tal együtt történő alkalmazás emelheti a dabigatrán plazmakoncentrációját, ami hasonló hatásokat eredményezhet,mint más, erős P-gp-gátlók esetén. A kobicisztát és a dabigatrán együtttörténő alkalmazása ellenjavallt. Apixabán Rivaroxabán Edoxabán Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.A kobicisztáttal együtt történő alkalmazás emelheti a direkt oralis véralvadásgátlóplazmakoncentrációját, ami vérzés fokozott kockázatához vezethet. Az apixabán, a rivaroxabán, illetve az edoxabán egyidejű alkalmazása Tybost-tal nem javasolt. Warfarin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.A kobicisztáttal együtt történő alkalmazás befolyásolhatja a warfarin koncentrációját. Tybost-tal együtt történő alkalmazás esetén javasolt a nemzetközi normalizált arányszám (INR) ellenőrzése. Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos százalékos változás azAUC-, Cmax- és Cmin-értékekben A 150 mg kobicisztát atazanavirral vagy darunavirral történő együttes alkalmazására vonatkozó ajánlás THROMBOCYTA-GÁTLÓK Klopidogrel Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.A klopidogrel és a kobicisztát együttes alkalmazása várhatóan csökkenti a klopidogrel aktív metabolitjának plazmakoncentrációját, amicsökkentheti a klopidogrel thrombocyta-ellenes aktivitását. A klopidogrel és a kobicisztát egyidejűalkalmazása nem javasolt. Prazugrel Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.A kobicisztátnak várhatóan nincs klinikailag jelentős hatása a prazugrel aktív metabolitjánakplazmakoncentrációjára. A prazugrel adagjának módosítása nem szükséges. ANTIKONVULZÍV SZEREK Karbamazepin (naponta kétszer 200 mg)/elvitegravir (napontaegyszer 150 mg)/kobicisztát (naponta egyszer 150 mg) Az erős CYP3A-induktor karbamazepinnel együtt történő alkalmazás jelentősen csökkentheti a kobicisztát plazmakoncentrációját.Kobicisztát:AUC: ↓ 84%Cmax: ↓ 72%Cmin: ↓ 90%Karbamazepin:AUC: ↑ 43%Cmax: ↑ 40%Cmin: ↑ 51%Karbamazepin-10,11-epoxid:AUC: ↓ 35%Cmax: ↓ 27%Cmin: ↓ 41% Az erős CYP3A-induktor karbamazepin csökkenti a kobicisztát és az atazanavir vagy darunavir plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás csökkenéséhez, illetve rezisztencia kialakulásához vezethet. A kobicisztát és a karbamazepin együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK Szalmeterol Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.A kobicisztáttal együtt történő alkalmazás a szalmeterol emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti. A szalmeterol emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes reakciók kialakulásával jár.Szalmeterol és Tybost egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos százalékos változás azAUC-, Cmax- és Cmin-értékekben A 150 mg kobicisztát atazanavirral vagy darunavirral történő együttes alkalmazására vonatkozó ajánlás HMG-COA-REDUKTÁZ-INHIBITOROK Fluvasztatin Pitavasztatin Pravasztatin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén a HMG-CoA- reduktáz-inhibitorok plazmakoncentrációja emelkedhet. Atazanavir/kobicisztát- vagy darunavir/kobicisztát-kombinációval együtt történő alkalmazás esetén a pitavasztatin, fluvasztatin vagy pravasztatin plazmakoncentrációjának emelkedése várható.A kobicisztát és a pitavasztatin együttes alkalmazása esetén elővigyázatosság szükséges.Az ezekkel a gyógyszerekkel kombinációban történő alkalmazásra vonatkozó további tájékoztatásért el kell olvasni az atazanavir, illetve adarunavir alkalmazási előírását. Rozuvasztatin (10 mg-os egyszeri adag)/atazanavir (naponta egyszer300 mg)/kobicisztát (napontaegyszer 150 mg) Rozuvasztatin:AUC: ↑ 242%Cmax: ↑ 958%Cmin: ↑ NKKobicisztát:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ A rozuvasztatin plazmakoncentrációi megemelkedtek az atazanavir/kobicisztát-kombinációval történő együttes alkalmazás során.Amennyiben az adagolása egyéb gyógyszerekkel együtt szükséges, ne lépje túl a rozuvasztatin napi 10 mg-os adagját és a betegek biztonságaérdekében (pl. myopathia lehetősége miatt) ellenőrizze klinikai állapotukat. Rozuvasztatin (100 mg-os egyszeri adag)/darunavir (naponta egyszer800 mg)/kobicisztát (napontaegyszer 150 mg) Rozuvasztatin:AUC: ↑ 93%Cmax: ↑ 277%Cmin: ↑ NKKobicisztát:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ A rozuvasztatin plazmakoncentrációi megemelkedtek az atazanavir/kobicisztát-kombinációval történő együttes alkalmazás során.Ajánlott a kezelést a rozuvasztatin javasolt legalacsonyabb dózisával kezdeni, mely titrálható a betegmegfigyelés (pl. myopathia kialakulásának lehetősége miatt) alatt abetegek klinikai válaszreakciói alapján. Atorvasztatin (10 mg-os egyszeri adag)/ atazanavir (300 mg)/ kobicisztát (naponta egyszer 150 mg) Atorvasztatin:AUC: ↑ 822%Cmax: ↑ 1785%Cmin: ↑ NKKobicisztát:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ Az atorvasztatin plazmakoncentrációi megemelkedtek a darunavir/kobicisztát-kombinációval történő együttes alkalmazás során.Együttes alkalmazás nem javasolt. Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos százalékos változás azAUC-, Cmax- és Cmin-értékekben A 150 mg kobicisztát atazanavirral vagy darunavirral történő együttes alkalmazására vonatkozó ajánlás Atorvasztatin (10 mg-os egyszeri adag)/ darunavir(800 mg)/ kobicisztát (naponta egyszer 150 mg) Atorvasztatin:AUC: ↑ 290%Cmax: ↑ 319%Cmin: ↑ NKKobicisztát:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ Az atorvasztatin plazmakoncentrációi megemelkedtek a darunavir/kobicisztát-kombinációval történő együttes alkalmazás során.Amennyiben az együttes alkalmazás szükséges, ajánlott a kezelést az atorvasztatin 10 mg-os dózisával indítani, és a beteg szoros megfigyelése mellett (pl. myopathia kialakulásánaklehetősége) a klinikai válaszreakcióknak megfelelően titrálni. 5. TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ- (PDE-5) INHIBITOROK Szildenafil Tadalafil Vardenafil Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.A PDE-5-inhibitorok elsősorban a CYP3A által metabolizálódnak. Kobicisztáttal együtt történő alkalmazásuk esetén a szildenafil, a tadalafil és a vardenafil plazmakoncentrációja emelkedhet, ami PDE-5-inhibitorokkal kapcsolatos mellékhatásokat eredményezhet. Tybost és pulmonalis artériás hypertonia kezelésére adott szildenafil együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).Tybost és pulmonalis artériás hypertonia kezelésére adott tadalafil együttes alkalmazása során elővigyázatosság szükséges, melybe az adag csökkentésének megfontolása is beletartozik.Tybost-tal együtt, erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazva a szildenafilből 48 óra alatt 25 mg-ot nem meghaladó, a vardenafilből 72 óra alatt 2,5 mg-ot nem meghaladó, a tadalafilből pedig 72 óra alatt 10 mg-ot nem meghaladóegyszeri adag alkalmazása javasolt. ANTIDEPRESSZÁNSOK Szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k) Trazodon Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.Kobicisztáttal együtt történőalkalmazás esetén a trazodon plazmakoncentrációja emelkedhet. A legtöbb SSRI-gyógyszerosztályba tartozó készítmény Tybost-tal együtt történő alkalmazása esetén szükség lehet dózistitrálásra. IMMUNSZUPPRESSZÍV SZEREK Ciklosporin Szirolimusz Takrolimusz Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.Kobicisztáttal együtt történőalkalmazás esetén ezen immunszuppresszív szerekkoncentrációja emelkedhet. Tybost-tal együtt történő alkalmazás esetén terápiás ellenőrzés javasolt. NEUROLEPTIKUMOK Perfenazin Riszperidon Tioridazin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.Neuroleptikumok kobicisztáttal együtt történő alkalmazása a neuroleptikumok emelkedettplazmakoncentrációját eredményezheti. E neuroleptikumok Tybost-tal együtt történő alkalmazása esetén megfontolandó a neuroleptikum adagjának csökkentése. Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos százalékos változás azAUC-, Cmax- és Cmin-értékekben A 150 mg kobicisztát atazanavirral vagy darunavirral történő együttes alkalmazására vonatkozó ajánlás SZEDATÍVUMOK/HIPNOTIKUMOK Buspiron Klorazepát Diazepám Esztazolám Flurazepám Zolpidem Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.Kobicisztáttal együtt történőalkalmazás esetén e szedatívumok/hipnotikumokkoncentrációja emelkedhet. E szedatívumok/hipnotikumok esetében az adag csökkentése válhat szükségessé és a koncentráció ellenőrzése javasolt. KÖSZVÉNYELLENES SZEREK Kolchicin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.Kobicisztáttal együttes alkalmazás esetén a kolchicinplazmakoncentrációja emelkedhet. A kolchicin adagjának csökkentése válhat szükségessé. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében a kobicisztát nem alkalmazható együtt kolchicinnel. NM = nincs meghatározva NK = nincs kiszámítva
DOAC = direkt hatású orális antikoaguláns
1 A vizsgálatot tenofovir-dizoproxil-fumaráttal végezték.
Terhesség
A kobicisztát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre klinikai
információ, vagy korlátozott mennyiségű klinikai információ áll rendelkezésre.
Állatkísérletek nem igazolták a kobicisztát direkt vagy indirekt káros hatását a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).
A terhesség során kobicisztáttal és atazanavirral vagy darunavirral való kezelés alacsonyabb atazanavir- vagy darunavir-expozíciót eredményez, mely összefüggésben állhat a virológiai sikertelenség és a HIV-fertőzés anyáról gyermekre való terjedésének megnövekedett kockázatával. A terhesség folyamán nem szabad kobicisztát- és atazanavir- vagy darunavir-kezelést kezdeni, azokat a nőket pedig, akik teherbe esnek a kobicisztát- és atazanavir- vagy darunavir-kezelés közben, másik kezelésre kell átállítani (lásd 4.4 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a kobicisztát/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a kobicisztát/metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért a Tybost szoptatás alatt nem alkalmazható.
A HIV-fertőzés csecsemőre történő átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.
Termékenység
A kobicisztát termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták a kobicisztát termékenységre gyakorolt káros hatását.
A Tybost nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket azonban tájékoztatni kell arról, hogy kobicisztátot tartalmazó kezelések során szédülésről számoltak be.
A biztonságossági profil összefoglalása
A kobicisztáttal felerősített hatású atazanavirral észlelt mellékhatások összhangban voltak a ritonavirral felerősített hatású atazanavir biztonságossági profiljával. A kobicisztáttal felerősített hatású atazanavir alkalmazása mellett leggyakrabban jelentett mellékhatások az emelkedett bilirubinszinttel voltak összefüggésben (lásd 4. táblázat).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A kobicisztát biztonságossága egy 144 hetes, III. fázisú, randomizált, aktív kontrollos klinikai vizsgálatból (GS-US-216-0114) származó adatokon alapul, melyben 692, korábbi kezelésben nem részesült beteg kapott – emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációja mellett – legalább egy adag kobicisztáttal felerősített hatású atazanavirt (n = 344) vagy ritonavirral felerősített hatású atazanavirt (n = 348). Ebből a 692 betegből 613 (300 atazanavir/kobicisztát-kombináció és
313 atazanavir/ritonavir-kombináció) beteg kapott legalább 48 hétig, illetve 496
(250 atazanavir/kobicisztát-kombináció és 246 atazanavir/ritonavir-kombináció) beteg kapott legalább 144 hétig kezelést.
A GS-US-216-0114 klinikai vizsgálatból származó tapasztalatok alapján a kobicisztáttal felerősített hatású atazanavir mellett, a 144 hét során jelentkező mellékhatásokat az alábbi, 4. táblázat mutatja be szervrendszerek és gyakoriság szerint. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10) gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: A kobicisztáttal felerősített hatású atazanavir mellett, a 144 hét során tapasztalt mellékhatások táblázatos összefoglalása a GS-US-216-0114 számú III. fázisú vizsgálatból származó tapasztalatok alapján
| Gyakoriság | Mellékhatás |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Gyakori | hyperglykaemia, fokozott étvágy |
| Pszichiátriai kórképek | |
| Gyakori | álmatlanság, rendellenes álmok |
| Nem gyakori | depresszió, alvászavar |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek: | |
| Gyakori: | fejfájás, szédülés, aluszékonyság, dysgeusia |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek: | |
| Nagyon gyakori: | ocularis icterus |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: | |
| Nagyon gyakori: | hányinger |
| Gyakori: | hányás, hasmenés, emésztési zavar, hasi fájdalom, haspuffadás, flatulentia, szájszárazság |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: | |
| Nagyon gyakori: | icterus |
| Gyakori: | hyperbilirubinaemia |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: | |
| Gyakori: | kiütés |
| Nem gyakori: | pruritus |
| Gyakoriság | Mellékhatás |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Nem gyakori | izomfájdalom |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori | vesekövesség, haematuria, proteinuria |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Gyakori: | fáradtság |
| Nem gyakori | láz, asthenia |
Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése
Vesekárosodás
A kobicisztát esetében kimutatták, hogy a tubuláris kreatininszekréció gátlása útján csökkenti a becsült kreatinin-clearance-értéket. Kizárólag a kobicisztát gátló hatása miatt a szérum-kreatininszintben a kiindulási értékhez képest bekövetkező emelkedés általában nem haladja meg a 0,4 mg/dl-t.
A GS-US-216-0114 vizsgálatban a kobicisztát-kezelés kezdetén alakult ki a becsült
kreatinin-clearance csökkenése, majd ezután stabilizálódtak az értékek. A Cockcroft-Gault-módszerrel meghatározott becsült glomeruláris filtrációs rátában (eGFR) 144 hetes kezelés után bekövetkezett átlagos (± SD) változás a kobicisztáttal megnövelt hatású atazanavir + emtricitabin és
tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációját kapó csoportban -15,1 ± 16,5 ml/perc, a ritonavirral felerősített hatású atazanavir + emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációját kapó csoportban pedig –8,0 ± 16,8 ml/perc volt.
Májra gyakorolt hatások
A GS-US-216-0114 számú vizsgálatban a hyperbilirubinaemia (> 1 × ULN) gyakori volt: a betegek
97,7%-ánál a kobicisztáttal megnövelt hatású atazanavir + emtricitabin és
tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációját kapó csoportban, míg a ritonavirral megnövelt hatású atazanavir + emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációját kapó csoportban a betegek 97,4%-ánál fordult elő a kezelés 144 hete során. Ugyanakkor a kobicisztáttal hatásnövelt csoportban lévő betegek nagyobb százalékánál észlelték az összbilirubinszint > 2 × ULN emelkedését, mint a ritonavirral hatásnövelt csoport betegeinél (88,0% vs. 80,9%). A vizsgálati készítmény alkalmazása megszakításának aránya bilirubinnal kapcsolatos nemkívánatos hatás miatt, alacsony és hasonló volt a két csoport esetében (4,9% a kobicisztáttal hatásnövelt csoportban és 4,0% a ritonavirral hatásnövelt csoportban). Az alanin-aminotranszferáz vagy aszpartát-aminotranszferáz szintjének > 3 × ULN emelkedését a kobicisztáttal hatásnövelt csoport betegeinek 12,8%-ánál, míg a ritonavirral hatásnövelt csoport betegeinek 9,0%-ánál észlelték.
Gyermekek és serdülők
A kobicisztát biztonságosságát 21 HIV-1-fertőzött, virológiailag szuppresszált, 12 évesnél idősebb, de
18. életévét be nem töltött gyermekgyógyászati betegnél értékelték – 48 héten át, kobicisztáttal felerősített hatású atazanavirt (n = 14) vagy darunavirt (n = 7) és két NRTI-t alkalmazó, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-216-0128). Ebben a vizsgálatban a kobicisztát biztonságossági profilja hasonló volt a felnőttekéhez.
Egyéb különleges betegcsoport(ok)
Vesekárosodásban szenvedő betegek
A Tybost biztonságosságát 73, HIV-1-fertőzött, korábban már kezelt, enyhe-közepes fokú vesekárosodásban (az eGFR a Cockcroft-Gault-módszerrel 50-89 ml/perc) szenvedő, ritonavir farmakokinetikai hatásnövelőről kobicisztátra áttérő beteg esetében értékelték a kobicisztáttal felerősített hatású atazanavir vagy darunavir mellé adott két NRTI nyílt elrendezésű klinikai vizsgálata (GS-US-236-0118) során. A 96. héten a szérum-kreatininszintben bekövetkezett átlagos változás
0,07 ± 0,15 mg/dl volt, a Cockcroft-Gault-módszerrel meghatározott eGFR-ben bekövetkezett átlagos változás pedig -6,2 ± 9,07 ml/perc volt. A GS-US-236-0118 vizsgálatban a ritonavirről kobicisztátra áttérő betegek körében a kobicisztát szérum-kreatitinszintjére, valamint eGFR-re kifejtett hatása
megegyezett a GS-US-216-0114 vizsgálat során a korábban kezelésben nem részesült betegeknél észlelt hatással.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolás esetén ellenőrizni kell a betegnél a toxicitás tüneteinek esetleges megjelenését (lásd 4.8 pont). A kobicisztát túladagolásának kezelése általános tüneti intézkedésekből áll, beleértve az életfunkciók ellenőrzését és a beteg klinikai állapotának megfigyelését.
A kobicisztát-túladagolás esetére nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Mivel a kobicisztát nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy a kobicisztátot hemodialízis vagy peritoneális dialízis útján jelentős mértékben el lehetne távolítani.
Farmakológiai tulajdonságok - TYBOST 150 MG
Farmakoterápiás csoport: Az összes egyéb terápiás készítmény, ATC kód: V03AX03 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
A kobicisztát a citokróm P450-enzimrendszer CYP3A-alcsaládjának szelektív, a gyógyszer hatásmechanizmusán alapuló inhibitora. A CYP3A-mediált metabolizmus kobicisztát általi gátlása fokozza a CYP3A-dependens metabolizmus miatt korlátozott oralis biológiai hasznosulással rendelkező és rövid felezési idejű CYP3A-szubsztrátok (így például az atazanavir, illetve a darunavir) szisztémás expozícióját.
A kobicisztát által az atazanavir farmakokinetikájára gyakorolt hatást a GS-US-216-0114 számú,
III. fázisú vizsgálat farmakokinetikai alvizsgálatában (n = 48) igazolták, melynek során
HIV-1-fertőzésben szenvedő betegek 300 mg atazanavir és 150 mg kobicisztát kombinációját vagy 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir kombinációját kapták, mindkét esetben emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációjával együtt. Az atazanavir dinamikus egyensúlyi farmakokinetikai paraméterei a kobicisztáttal, illetve a ritonavirral végzett hatásnövelés esetében összehasonlíthatóak voltak (lásd 5. táblázat).
-
táblázat: Az atazanavir farmakokinetikai paraméterei [átlag ± SD (CV%)] a III. fázisú,
GS-US-216-0114 számú vizsgálat farmakokinetikai alvizsgálatában
Az atazanavir farmakokinetikai paraméterei Atazanavir + kobicisztáta (n = 22) Atazanavir + ritonavira (n = 26) AUCtau (mikrogramm×óra/ml) 46,13 ± 26,18 (56,8) 47,59 ± 24,39 (51,2) Cmax (mikrogramm/ml) 3,91 ± 1,94 (49,6) 4,76 ± 1,94 (40,8) Ctau (mikrogramm/ml) 0,80 ± 0,72 (90,3) 0,85 ± 0,72 (84,7) a Plusz 200 mg emtricitabin és 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációjából álló háttérkezelés
A kobicisztát által a darunavir farmakokinetikájára kifejtett serkentő hatást az I. fázisú,
GS-US-216-0115 számú klinikai vizsgálat során, 31 egészséges vizsgálati alany bevonásával értékelték, akik 800 mg darunavirt kaptak 150 mg kobicisztáttal vagy 100 mg ritonavirral kombinációban, mindegyiket naponta egyszer, 10 napon át. A darunavir dinamikus egyensúlyi
farmakokinetikai paraméterei a kobicisztáttal, illetve a ritonavirral végzett hatásnövelés esetében összehasonlíthatóak voltak (lásd 6. táblázat).
-
táblázat: A naponta egyszer 150 mg kobicisztáttal vagy 100 mg ritonavirral együtt
alkalmazott 800 mg darunavir farmakokinetikai paraméterei [átlag ± SD (CV%)]
A darunavir farmakokinetikai paraméterei Naponta egyszer 800 mg darunavir+ 150 mg kobicisztát (n = 31) Naponta egyszer 800 mgdarunavir + 100 mg ritonavir (n = 31) AUCtau (mikrogramm×óra/ml) 81,08 ± 25,15 (31,0) 79,99 ± 27,20 (34,0) Cmax (mikrogramm/ml) 7,74 ± 1,69 (21,8) 7,46 ± 1,52 (20,3) C0h (mikrogramm/ml) 2,40 ± 1,22 (50,7) 2,48 ± 0,85 (34,3) In vitro antivirális aktivitás
A kobicisztátnak nincs kimutatható antivirális aktivitása a HIV-1-gyel, a HBV-vel vagy a HCV-vel szemben, és nem antagonizálja a HIV-inhibitorok antivirális hatását.
Klinikai tapasztalat
A kobicisztáttal felerősített hatású atazanavir esetében rendelkezésre állnak randomizált, kontrollos vizsgálatokból származó antivirális hatásossági adatok, de a kobicisztáttal felerősített hatású darunavir esetében nem (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Korábban nem kezelt, HIV-1-fertőzésben szenvedő betegek esetében
A HIV-1-fertőzőtt betegeknél atazanavirral együtt alkalmazott kobicisztát biztonságosságát és hatásosságát a randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, III. fázisú, GS-US-216-0114 számú vizsgálat során értékelték olyan HIV-1-fertőzött betegek bevonásával, akiknek a vizsgálat kezdetén a becsült kreatinin-clearance-ük 70 ml/perc felett volt, és korábban nem részesültek kezelésben (n = 692).
A betegeket 1:1 arányban randomizálták, hogy naponta egyszer 300 mg atazanavir és 150 mg kobicisztát kombinációját vagy naponta egyszer 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir kombinációját kapják, amelyek mindegyikét egyetlen, 300 mg tenofovir-dizproxil-fumarátot és 200 mg emtricitabint tartalmazó fix dózisú kombinációt tartalmazó tabletta formájában adott háttérkezelés mellett alkalmazták. A randomizáció során a szűréskor mért HIV-1 RNS-szint szerinti rétegzést végeztek
(≤ 100 000 kópia/ml vagy > 100 000 kópia/ml). Mindkét kezelési karon értékelték a virológiai
válaszarányt, amely a meghatározás szerint a kimutathatatlan vírusterhelés elérése volt
(< 50 HIV-1 RNS kópia/ml). A kiinduláskor ismert volt a vírusokról, hogy érzékenyek az atazanavirra, emtricitabinra és tenofovir-dizoproxil-fumarátra.
A kiindulási jellemzőket és a 48. és 144. heti kezelési eredményeket a GS-US-216-0114 vizsgálatra vonatkozóan sorrendben a 7. táblázat, illetve a 8. táblázat mutatja be.
-
táblázat: A GS-US-216-0114 vizsgálat antiretrovirális kezelésben korábban nem részesült, HIV-1-fertőzött felnőtt résztvevőinek demográfiai jellemzői, valamint betegségük kiindulási jellemzői
Atazanavir +kobicisztáta (n = 344) Atazanavir + ritonavira (n = 348) Demográfiai jellemzők Medián életkor években (min-max) 36(19-62) 37(19-70) Nem Férfi 83,4% 82,5% Nő 16,6% 17,5% Atazanavir +kobicisztáta (n = 344) Atazanavir + ritonavira (n = 348) Származás Fehér 57,6% 61,8% Fekete/afrikai származás 18,9% 18,1% Ázsiai 12,8% 10,6% Egyéb 10,8% 9,5% Kiindulási betegségjellemzők Kiindulási plazma-HIV-1-RNS mediánja (intervallum), log10 kópia/ml 4,78(3,22-6,43) 4,84(3,21-6,44) 100 000 kópia/ml-nél nagyobb vírusterhelésselrendelkező vizsgálati alanyok százalékos aránya 38,4% 41,1% Kiindulási CD4+-sejtszám mediánja (intervallum), sejt/mm3 348(1-1075) 341(10-1455) 200 sejt/mm3-nél alacsonyabb CD4+-sejtszámmalrendelkező vizsgálati alanyok százalékos aránya 17,4% 16,4% a Plusz 200 mg emtricitabin és 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációjából álló háttérkezelés
-
táblázat: A randomizált kezelés virológiai eredménye a GS-US-216-0114 vizsgálat 48. és
144. hetében
48. héta 144. hétb Atazanavir + kobicisztátf (n = 344) Atazanavir + ritonavirf (n = 348) Atazanavir + kobicisztátf (n = 344) Atazanavir + ritonavirf (n = 348) Sikeres virológiai válaszHIV-1 RNS <50 kópia/ml 85% 87% 72% 74% Kezelési különbség -2,2% (95% CI = -7,4%, 3,0%) -2,1% (95% CI = -8,7%, 4,5%) Virológiai válasz hiányac 6% 4% 8% 5% A 48. vagy a 144. heti ablakperiódusban nincs virológiai adat 9% 9% 20% 21% Nemkívánatos esemény vagy elhalálozás miatt abbahagyta avizsgálati gyógyszer szedésétd 6% 7% 11% 11% Egyéb ok miatt abbahagyta avizsgálatot, és az utolsó meglévő HIV-1-RNS-adata <50 kópia/mle 3% 2% 8% 10% Nincs adat az ablakperiódusban, de szedi a vizsgálati gyógyszert 0% 0% < 1% < 1% a A 48. heti ablakperiódus a 309. és a 378. (beleszámított) nap között van.
b A 144. heti ablakperiódus a 967. és a 1050. (beleszámított) nap között van.
c Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akiknek a 48. vagy a 144. heti ablakperiódusban ≥ 50 kópia/ml volt a vírusterhelésük; illetve akik a hatásosság hiánya vagy csökkenése miatt idő előtt abbahagyták a kezelést; illetve akik a nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve csökkenésén kívül egyéb ok miatt kiléptek a vizsgálatból, és a kilépés időpontjában ≥50 kópia/ml-es vírusterheléssel rendelkeztek.
d Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akik az 1. naptól az ablakperiódus végéig bármikor abbahagyták a vizsgálatot nemkívánatos esemény kialakulása vagy elhalálozás miatt, ha emiatt nem volt a kezelésre vonatkozóan virológiai adat a megadott ablakperiódusban.
e Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akik nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve csökkenésén kívül egyéb ok miatt léptek ki a vizsgálatból, például visszavonták beleegyezésüket, nem jelentek meg az utánkövetésen.
f Plusz 200 mg emtricitabin és 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációjából álló háttérkezelés
Az atazanavir-kobicisztát-emtricitabin és tenofovir-dizoproxil fumarát fix dózisú kombinációja nem volt rosszabb hatású az atazanavir-ritonavir-emtricitabin és tenofovir-dizoproxil fumarát fix dózisú kombinációjánál az 50 kópia/ml alatti HIV-1-RNS-szint elérésében.
A CD4+-sejtszámokban a GS-US-216-0114 számú vizsgálat 48. és 144. hetére bekövetkező
változásokat a 9. táblázat mutatja be.
-
táblázat: A CD4+-sejtek számában a GS-US-216-0114 számú vizsgálat 48. és 144. hetére
bekövetkező változások
| 48. hét | 144. hét | |||
| Atazanavir + kobicisztáta (n = 344) | Atazanavir + ritonavira (n = 348) | Atazanavir + kobicisztáta (n = 344) | Atazanavir + ritonavira (n = 348) | |
| A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm3)b átlagos emelkedése a kiindulásiértékhez képest | 213 | 219 | 310 | 332 |
a Plusz 200 mg emtricitabin és 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációjából álló háttérkezelés
b Hiányzó = az elemzésből kizárt
A GS-US-216-0114 számú vizsgálatban, a 144. hétig sikertelenül kezelt vizsgálati alanyok elemzése során, a kobicisztát-csoportban mind a 21, virológiai választ nem mutató vizsgálati alanynál rendelkezésre álltak értékelhető genotípus-adatok a kiinduláskori és a kezelésre nem reagáló izolátum-párokról. A 21 beteg közül 3-nál emtricitabinnal kapcsolatos M184V szubsztitúciós rezisztencia alakult ki. Egyik vizsgálati alanynál sem alakult ki tenofovirral kapcsolatos K65R vagy K70E szubsztitúciós rezisztencia vagy bármilyen proteázinhibitorral kapcsolatos szubsztitúció okozta elsődleges rezisztencia. A ritonavir-csoportban mind a 19, virológiai választ nem mutató vizsgálati
alany esetében rendelkezésre álltak genotípusadatok. A 19 beteg közül 1-nél alakult ki emtricitabinnal kapcsolatos M184V szubsztitúciós rezisztencia tenofovir- vagy proteázinhibitorral kapcsolatos szubsztitúció okozta elsődleges rezisztencia nélkül.
Gyermekek és serdülők
Az atazanavirral vagy darunavirral együtt alkalmazott kobicisztát biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt elrendezésű, 2/3. fázisú vizsgálatban (GS-US-216-0128) értékelték 21 HIV-1-fertőzött, virológiailag szuppresszált, 12 évesnél idősebb, de 18. életévét be nem töltött gyermekgyógyászati betegnél, akiknél a kiindulási becsült kreatinin-clearance-érték ≥ 90 ml/perc volt. A betegek naponta egyszer 150 mg kobicisztátot kaptak naponta egyszer 300 mg atazanavirral (n = 14) vagy naponta egyszer 800 mg darunavirral (n = 7) együtt, melyeket mindkét esetben két NRTI-t tartalmazó háttérkezeléssel együtt adtak.
A betegek átlagéletkora 14 év volt (tartomány: 12-17); 62% férfi; 38% ázsiai, 33% fehér és
19% fekete volt. A kiinduláskor 21-ből 20 betegnél a HIV-1 RNS kevesebb mint 50 kópia/ml volt a plazmában, 1 betegnél pedig 50 kópia/ml volt a kiindulási érték.
A kobicisztáttal + atazanavirral kezelt betegek esetében az átlagos kiindulási CD4+-sejtszám
770 sejt/mm3 volt (tartomány: 486-1765) és a CD4+% 33% volt (tartomány: 23%-45%). A 48. héten a betegek 93%-a (14/13) érte el a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml értéket, és az átlagos változás a kiindulási CD4+-sejtszámhoz képest -60 sejt/mm3, a kiindulási CD4+%-hoz képest -0,03% volt. A kobicisztáttal
+ darunavirral kezelt betegek esetében az átlagos kiindulási CD4+-sejtszám 1117 sejt/mm3 volt (tartomány: 658-2416), az átlagos kiindulási CD4+% pedig 45% volt (tartomány: 28%-56%). A
48. héten a betegek 86%-a (7/6) érte el a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml értéket (1 beteg adata hiányzott), és az átlagos változás a kiindulási CD4+-sejtszámhoz képest -342 sejt/mm3, a kiindulási CD4+%-hoz képest -6% volt. Általánosságban 21-ből 3 betegnél volt indokolt rezisztencia-elemzés: 1 beteg nem mutatott rezisztenciát proteázzal és reverz transzkriptázzal kapcsolatban, 2 beteg adatai pedig hiányoztak az elemzés során bekövetkezett hiba miatt.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a kobicisztát vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően, a HIV-1- fertőzés kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).
Felszívódás
HIV-1-fertőzött vizsgálati alanyoknál a kobicisztát étkezés közben, szájon át történő beadása után, a kobicisztát esetében az adag beadása után 4 óra elteltével figyelték meg a csúcskoncentrációt a plazmában. HIV-1-fertőzött betegeknél (n = 68) a kobicisztát ismételt adagjainak alkalmazása után dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos Cmax-érték (átlag ± SD) 1,2 ± 0,3 mikrogramm/ml, az átlagos AUCtau-érték 10,9 ± 3,8 mikrogramm×óra/ml, illetve az átlagos Ctrough-érték
0,07 ± 0,07 mikrogramm/ml volt.
Az étkezés hatását nem vizsgálták a Tybost esetében. Klinikai vizsgálatok során a kobicisztátot étkezés után, atazanavirral vagy darunavirral együtt alkalmazták, az e szerek alkalmazási előírásaiban foglaltaknak megfelelően. A Tybost-ot étkezés közben javasolt bevenni.
Eloszlás
A kobicisztát 97-98%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez, és a plazmában, illetve a vérben mérhető gyógyszerkoncentráció átlagos aránya 2 volt.
Biotranszformáció
A kobicisztát CYP3A- (nagyobb részben) és/vagy CYP2D6-mediált (kisebb részben) oxidáció útján metabolizálódik, és nem megy glükuronidáción keresztül. [14C]kobicisztát orális alkalmazását követően a plazmában keringő radioaktivitás 99%-át a változatlan formában lévő kobicisztát tette ki. A vizeletben és a székletben kis koncentrációkban figyelhetők meg metabolitok, és ezek nem járulnak hozzá a kobicisztát CYP3A-gátló aktivitásához.
Elimináció
Orális alkalmazás esetén a [14C]kobicisztát-dózis 86%-a a székletből, 8,2%-a a vizeletből volt kimutatható. A Tybost alkalmazása után a kobicisztát plazmában mérhető medián terminális felezési ideje körülbelül 3-4 óra.
Linearitás/nonlinearitás
A kobicisztát-expozíció az 50-400 mg-os tartományban nem lineáris, és a dózisarányost meghaladó
mértékű, ami összhangban van azzal, hogy a CYP3A gátlása a hatásmechanizmuson alapul. Idősek
A kobicisztát farmakokinetikáját nem vizsgálták teljeskörűen idős (65 éves vagy idősebb) betegek
esetében. Nem
A kobicisztát esetében nem mutattak ki klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket a nemek tekintetében.
Etnikai csoport
A kobicisztát esetében nem mutattak ki klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket az etnikai hovatartozás tekintetében.
Gyermekek és serdülők
Egy kobicisztáttal felerősített hatású atazanavirt (n = 14) vagy darunavirt (n = 7) kapó, 12 évesnél idősebb, de 18. életévét be nem töltött betegek körében lefolytatott vizsgálatban (GS-US-216-0128), az atazanavir- és kobicisztát-expozíció (AUCtau, Cmax, és Ctrough) magasabb volt (24-180%-al), mint a felnőtteknél; a növekedéseket azonban nem tekintették klinikailag szignifikánsnak, mivel a biztonságossági profilok hasonlóak voltak a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegeknél. A darunavir átlagos Ctrough-értéke alacsonyabb (61%) volt a gyermekgyógyászati betegeknél a felnőttekhez képest, de ezt klinikailag nem tekintették szignifikánsnak az expozíció-válasz összefüggések alapján. A kobicisztát farmakokinetikáját 12 év alatti vagy 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták.
Vesekárosodás
A kobicisztát farmakokinetikájának vizsgálatát HIV-1-gyel nem fertőzött, súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc-nél alacsonyabb becsült kreatinin-clearance) szenvedő vizsgálati alanyok esetében végezték. A súlyos vesekárosodásban szenvedő, valamint az egészséges vizsgálati alanyok között nem figyeltek meg lényeges különbséget a kobicisztát farmakokinetikájában, ami összhangban van a kobicisztát alacsony renalis clearance-ével.
Májkárosodás
A kobicisztátot elsősorban a máj metabolizálja és választja ki. A kobicisztát farmakokinetikájának
vizsgálatát HIV-1-gyel nem fertőzött, közepes fokú májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh B osztály) vizsgálati alanyok esetében végezték. A közepes fokú vesekárosodásban szenvedő,
valamint az egészséges vizsgálati alanyok között nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a kobicisztát farmakokinetikájában. Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a kobicisztát dózisának módosítására. A súlyos májkárosodásnak (Child-Pugh C osztály) a kobicisztát farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták.
Egyidejű hepatitis B- és/vagy hepatitis C-fertőzés
A kobicisztát farmakokinetikáját nem vizsgálták teljes körűen egyidejű hepatitis B- és/vagy hepatitis C-fertőzésben szenvedő vizsgálati alanyok esetében.
Gyógyszerészeti jellemzők - TYBOST 150 MG
Tablettamag
Szilícium-dioxid (E551) Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Mikrokristályos cellulóz (E460)
Filmbevonat
Sunset yellow FCF (E110) Makrogol 3350 (E1521)
Poli(vinil-alkohol) (részlegesen hidrolizált) (E1203) Talkum (E553B)
Titán-dioxid (E171)
Sárga vas-oxid (E172)
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) műanyagból készült, polipropilén gyermekbiztos zárással ellátott,
30 db filmtablettát tartalmazó tartály, amely nedvességmegkötő szilikagél betétet tartalmaz. Kiszerelés: 1 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály vagy 3 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.