AVODART 0,5 MG LÁGY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - AVODART 0,5 MG
Közepes és súlyos fokú benignus prostata hyperplasia (BPH) kezelése.
Az akut vizeletretenció és a sebészi kezelés rizikójának csökkentése közepes és súlyos fokú benignus prostata hyperplasiában szenvedő betegekben.
A klinikai vizsgálatokban a kezelés hatásával és a betegpopulációval kapcsolatos információkat lásd az 5.1pontban.
Az Avodart alkalmazható önmagában, vagy az alfa‑blokkoló tamszulozinnal (0,4mg) kombinációban (lásd 4.4, 4.8 és 5.1pont).
Adagolás felnőtteknek (az időseket is beleértve)
Az Avodart ajánlott adagja napi 1kapszula (0,5mg) per os. A kapszulát egészben kell lenyelni elrágás, illetve kinyitás nélkül, mert a tartalmával való érintkezés irritálhatja a szájgarat nyálkahártyáját. A kapszulák étkezéssel vagy anélkül egyaránt bevehetők. Bár a kezelés elején tapasztalhatnak némi javulást, néha akár 6havi kezelés is szükséges ahhoz, hogy kellő javulást lehessen elérni. Idős betegek esetében nem szükséges a dózison változtatni.
Vesekárosodás
A vesekárosodás hatását a dutaszterid farmakokinetikájára nem vizsgálták. Feltételezhetően nem kell módosítani az adagolást vesekárosodás esetén (lásd 5.2pont).
Májkárosodás
A májelégtelenség hatását a dutaszterid farmakokinetikájára nem vizsgálták, ezért enyhe és közepes fokú májkárosodás esetén elővigyázatosan kell eljárni (lásd 4.4 és 5.2pont). Súlyos májkárosodásban szenvedőknek a dutaszterid szedése ellenjavallt (lásd 4.3pont).
Az Avodart adása ellenjavallt:
-
nőknek, gyermekeknek és serdülőknek (lásd 4.6pont).
-
a dutaszteriddel, egyéb 5‑alfa‑reduktáz gátlókkal, szójával, földimogyoróval vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén.
-
súlyos májkárosodásban.
A kombinációs terápia a mellékhatás‑kockázat (beleértve a szívelégtelenséget) potenciális emelkedése miatt a kockázat‑előny körültekintő mérlegelése és az alternatív kezelési lehetőségek, köztük a monoterápiák számbavétele után rendelhető (lásd 4.2pont).
Prosztatarák és előrehaladott stádiumú daganatok
A REDUCE vizsgálat egy 4 éven át tartó multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amely napi 0,5mg dutaszterid hatását vizsgálta nagy prosztatarák kockázatú betegeken (köztük 50‑75 éves életkorú férfiakon, akiknél 6hónappal a vizsgálatba való beválogatás előtt 2,5‑10ng/ml PSA szintet mértek és prosztata biopsziájuk negatív volt) placebóval összehasonlítva. E vizsgálat eredményei a dutaszteriddel kezelt férfiaknál (n=29,0, 0,9%) a Gleason 8-10 prosztatarákok nagyobb előfordulási gyakoriságát mutatták a placebóval összehasonlítva (n=19, 0,6%). A dutaszterid és a Gleason 8-10 prosztatarákok közötti kapcsolat nem egyértelmű. Így az Avodart‑ot szedő férfiaknál rendszeres prosztatarák vizsgálatot kell végezni (lásd 5.1pont).
Prosztata specifikus antigén (PSA)
A szérum prosztata‑specifikus antigén (PSA) koncentrációjának meghatározása fontos a prosztatarák felismerése szempontjából. Az Avodart 6havi kezelés után hozzávetőleg 50%‑kal csökkenti a szérum PSA átlagszintjét.
Az Avodart‑ot kapó betegeknél 6hónappal az Avodart‑kezelés kezdetét követően új PSA alapértéket kell megállapítani. Ezt követően ajánlott a PSA értékek rendszeres ellenőrzése. A PSA érték Avodart‑kezelés során bekövetkező bármilyen igazolt megemelkedése a legalacsonyabb szinthez képest prosztatarákot jelezhet vagy az Avodart‑kezeléssel kapcsolatos noncompliance‑re utalhat, és gondosan ki kell vizsgálni, még akkor is, ha azok az értékek egyébként az 5‑alfa‑reduktáz gátlót nem szedő férfiak normál tartományán belül vannak (lásd 5.1pont). Az Avodart‑ot szedő beteg PSA értékének interpretációjánál a korábbi PSA értékekkel való összehasonlítás szükséges.
Az Avodart‑kezelés nem zavarja a PSA prosztatarák diagnózisát segítő módszerként történő alkalmazását, miután az új alapérték megállapításra került.
A kezelés abbahagyása után 6hónappal a teljes szérum PSA szint visszatér a kiindulási értékre. A szabad és a teljes PSA aránya az Avodart hatása alatt is változatlan marad. Amennyiben a kezelőorvosok a százalékban kifejezett szabad PSA értéket választják a prosztatarák kimutatására Avodart‑tal kezelt férfiaknál, akkor nem szükséges a kapott értéken igazítani.
A betegeknél az Avodart‑kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt rendszeres időközönként rektális digitális vizsgálatot és egyéb, a prosztatarák kimutatására irányuló vizsgálatokat kell végezni.
Cardivascularis mellékhatások
Két 4éves klinikai vizsgálatban a szívelégtelenség (a leírt események, elsősorban szívelégtelenség és pangásos szívelégtelenség, mint összetett fogalom) gyakorisága marginálisan magasabb volt azon betegek körében, akik az Avodart és valamely alfa‑blokkoló, elsősorban tamszulozin kombinációját szedték, mint azon betegek körében, akik nem szedték ezt a kombinációt. Mindazonáltal a szívelégtelenség előfordulási gyakorisága ezekben a vizsgálatokban minden aktív kezelést kapó csoportban alacsonyabb volt a placebóhoz képest, és a dutaszteridről vagy más alfa-blokkolókról rendelkezésre álló egyéb adatok nem támasztják alá az emelkedett cardiovascularis kockázatra való következtetést (lásd 5.1pont).
Emlőrák
Ritkán férfi emlőrák eseteket jelentettek dutaszteridet szedő férfiaknál klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszakban. Epidemiológiai vizsgálatok azonban nem mutatták ki a férfi emlőrák kockázatának emelkedését az 5-alfa-reduktáz gátlók szedése esetében (lásd 5.1pont). Az orvosoknak figyelmeztetniük kell a betegeiket, hogy azonnal jelezzék, ha bármilyen változást tapasztalnak (pl. csomókat vagy a mellbimbó váladékozását) a mellszövetükben.
Szivárgó kapszulák
A dutaszterid a bőrön keresztül felszívódik, ezért nők, gyermekek és serdülők ügyeljenek arra, hogy szivárgó kapszulával ne érintkezzenek (lásd 4.6pont). Amennyiben mégis érintkeznek szivárgó kapszulákkal, az érintett területet szappannal és vízzel azonnal le kell mosni.
Májkárosodás
A dutaszteridet nem vizsgálták májbetegségben szenvedő betegeknél. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén a dutaszterid alkalmazásakor elővigyázatosan kell eljárni (lásd 4.2, 4.3 és 5.2pont).
A dutaszteriddel történő kezelés során a szérum PSA szintek csökkenésével és a prosztatarák kimutatásával kapcsolatos információ tekintetében lásd a 4.4pontot.
Egyéb gyógyszerek hatása a dutaszterid farmakokinetikájára
Dutaszterid egyidejű alkalmazása CYP3A4 és/vagy P‑glikoprotein inhibitorokkal:
A dutaszterid főleg metabolizmus révén eliminálódik. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a metabolizmust a CYP3A4 és a CYP3A5 katalizálja. Erős CYP3A4 inhibitorokkal formális interakciós vizsgálatok nem történtek. Mindazonáltal egy populációs farmakokinetikai vizsgálat során a dutaszterid szérumszintek más betegekhez viszonyítva átlagban 1,6‑szor, 1,8‑szor magasabbak voltak olyan kis számú betegek körében, akik egyidejűleg verapamilt vagy diltiazemet (mérsékelt CYP3A4 és P‑glikoprotein inhibitorok) szedtek.
A dutaszterid tartós együtt adása olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 enzim erős inhibitorai (pl. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol szájon át adva), a dutaszterid szérumszintjének emelkedéséhez vezethet. Nem valószínű, hogy a megnövekedett dutaszterid expozíció az 5‑alfa‑reduktáz további gátlásához vezetne. Azonban mellékhatások észlelése esetén fontolóra kell venni a dutaszterid adagolási gyakoriságának a csökkentését. Meg kell jegyezni, hogy enzimgátlás esetén a hosszú felezési idő tovább hosszabbodhat, és több mint 6hónapos kezelésre lehet szükség az új egyensúlyi plazmaszint eléréséhez.
12g kolesztiramin adagolása egy órával az egyszeri 5mg‑os dutaszterid adag bevétele után nem befolyásolta a dutaszterid farmakokinetikáját.
A dutaszterid hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára
A dutaszterid nincs hatással sem a warfarin, sem a digoxin farmakokinetikájára. Ez arra utal, hogy se nem gátolja, se nem indukálja a CYP2C9‑et, ill. a transzporter P‑glikoproteint. In vitro interakciós vizsgálatok szerint a dutaszterid nem gátolja a CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, ill. CYP3A4 enzimeket.
Egészséges férfiakkal végzett kis (N=24), kéthetes vizsgálatban a dutaszterid (napi 0,5mg) nem változtatta meg a tamszulozin és a terazozin farmakokinetikáját. A vizsgálat során farmakodinámiás kölcsönhatás sem volt kimutatható.
Az Avodart‑ot nők nem szedhetik.
Terhesség
A többi 5‑alfa‑reduktáz inhibitorhoz hasonlóan, a dutaszterid gátolja a tesztoszteron átalakulását dihidrotesztoszteronná, és hímnemű magzatot hordó anya kezelése esetén gátolhatja a foetus külső genitáliáinak a fejlődését (lásd 4.4pont). a dutaszteridet kis mennyiségben sikerült kimutatni olyan betegek ondójában, akik napi 0,5mg Avodart‑ot kaptak. Nem ismeretes, hogy a férfinemű foetust károsan befolyásolná, ha az anya dutaszteriddel kezelt férfi ondójával érintkezik (a kockázat a terhesség első 16hetében a legnagyobb).
Mint minden 5‑alfa‑reduktáz gátló esetén, ha a beteg partnere terhes vagy terhes lehet, ajánlott, hogy a beteg gumióvszer használatával kerülje, hogy partnere az ondójával érintkezzen.
A preklinikai adatokról szóló információkat lásd az 5.3pontban.
Szoptatás
Nem ismeretes, hogy a dutaszterid kiválasztódik‑e az anyatejbe.
Termékenység
Leírták, hogy a dutaszterid egészséges férfiakban befolyásolja a sperma jellemzőit (a spermaszám, az ondótérfogat és a sperma motilitás csökkenése) (lásd 5.1pont). A férfiak fertilitásának esetleges csökkenése nem zárható ki.
A dutaszterid farmakodinámiás tulajdonságai alapján a dutaszterid kezelés várhatóan nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
AVODART MONOTERÁPIA
A placebo kontrollos, 2éves időtartamú fázisIII vizsgálatok során dutaszteriddel kezelt 2167 beteg kb. 19%‑ánál észleltek nemkívánatos reakciókat a kezelés első évében. A reakciók többsége enyhe, illetve közepes fokú volt és a reproduktív rendszert érintette. Nem mutatkozott változás a mellékhatásprofilban egy további 2éves, nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatban.
Az alábbi táblázat tartalmazza az ellenőrzött klinikai vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során megfigyelt nemkívánatos reakciókat. A klinikai vizsgálatok során a kezelés első évében a felsorolt mellékhatások a vizsgálóorvos megítélése szerint a gyógyszerrel összefüggő események (több mint 1% vagy megegyező gyakorisággal) gyakrabban fordulnak elő a dutaszteriddel kezelt, mint a placebót kapó betegekben. A forgalomba hozatal utáni gyakorlatban jelentkező mellékhatásokat a spontán posztmarketing bejelentésekből azonosították, ezért tényleges gyakoriságuk nem ismert:
Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Szervrendszer | Nemkívánatos reakció | Gyakoriság a klinikai vizsgálati adatok alapján | |
| Gyakoriság a kezelés 1.éve alatt (n=2167) | Gyakoriság a kezelés 2.éve alatt (n=1744) | ||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Impotencia* | 6,0% | 1,7% |
| Megváltozott (csökkent) libidó* | 3,7% | 0,6% | |
| Ejakulációs zavarok*^ | 1,8% | 0,5% | |
| Emlő rendellenességek+ | 1,3% | 1,3% | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Allergiás reakciók, köztük bőrkiütés, pruritus, urticaria, lokális oedema és angio‑oedema | Post-marketing adatokból becsült gyakoriság Nem ismert | |
| Pszichiátriai kórképek | Depresszió | Nem ismert | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Alopecia (elsősorban a testszőrzet hullása), hypertrichosis | Nem gyakori | |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Herefájdalom és hereduzzanat | Nem ismert | |
*Ezek a szexuális mellékhatások összefüggésben állnak a dutaszterid kezeléssel (beleértve a monoterápiát és a tamszulozinnal való kombinációt). Ezek a mellékhatások a kezelés abbahagyását követően is fennmaradhatnak. A dutaszterid szerepe a mellékhatások fennmaradásában ismeretlen.
^ magában foglalja a csökkent ondótérfogatot.
+ magában foglalja az emlőérzékenységet és az emlőmegnagyobbodást.
AVODART AZ ALFA-BLOKKOLÓ TAMSZULOZINNAL KOMBINÁCIÓBAN
Naponta egyszer önmagában adott 0,5mg dutaszteridet (n=1623) és 0,4mg tamszulozint (n=1611), valamint kombinációjukat (n=1610) hasonlították össze a CombAT vizsgálatban, amelyben a 4év adatai azt mutatták, hogy minden, a vizsgálók megítélése szerint gyógyszerekkel összefüggő nemkívánatos esemény előfordulása az első, második, harmadik és negyedik év során 22%, 6%, 4% és 2% volt a dutaszterid/tamszulozin kombinációs kezelés, 15%, 6%, 3% és 2% a dutaszterid monoterápia, és 13%, 5%, 2% és 2% a tamszulozin monoterápia esetében. A nemkívánatos eseményeknek a kombinációs kezelést kapó csoportban észlelt nagyobb gyakorisága arra vezethető vissza, hogy ebben a csoportban a reprodukciós rendszer betegségeinek – különösen az ejakulációs zavaroknak – gyakoribb előfordulását észlelték.
A következő, a vizsgálók megítélése szerint gyógyszerekkel összefüggő nemkívánatos események fordultak elő 1%‑os vagy nagyobb gyakorisággal az első kezelési évben, a CombAT vizsgálat szerint.
Az alábbi táblázat tartalmazza a kezelés következtében előforduló mellékhatásokat gyakoriság szerint a kezelés négy éve során.
| Szervrendszer | Mellékhatás | Gyakoriság a kezelés alatt | |||
| 1.év | 2.év | 3.év | 4.év | ||
| Kombinációa (n) | (n=1610) | (n=1428) | (n=1283) | (n=1200) | |
| Dutaszterid | (n=1623) | (n=1464) | (n=1325) | (n=1200) | |
| Tamszulozin | (n=1611) | (n=1468) | (n=1281) | (n=1112) | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Szédülés | ||||
| Kombinációa | 1,4% | 0,1% | <0,1% | 0,2% | |
| Dutaszterid | 0,7% | 0,1% | <0,1% | <0,1% | |
| Tamszulozin | 1,3% | 0,4% | <0,1% | 0% | |
| Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek | Szívelégtelenség (összetett kategóriab) | ||||
| Kombinációa | 0,2% | 0,4% | 0,2% | 0,2% | |
| Dutaszterid | <0,1% | 0,1% | <0,1% | 0% | |
| Tamszulozin | 0,1% | <0,1% | 0,4% | 0,2% | |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Impotenciac | ||||
| Kombinációa | 6,3% | 1,8% | 0,9% | 0,4% | |
| Dutaszterid | 5,1% | 1,6% | 0,6% | 0,3% | |
| Tamszulozin | 3,3% | 1,0% | 0,6% | 1,1% | |
| Megváltozott (csökkent) libidóc | |||||
| Kombinációa | 5,3% | 0,8% | 0,2% | 0% | |
| Dutaszterid | 3,8% | 1,0% | 0,2% | 0% | |
| Tamszulozin | 2,5% | 0,7% | 0,2% | <0,1% | |
| Ejakulációs zavarokc | |||||
| Kombinációa | 9,0% | 1,0% | 0,5% | <0,1% | |
| Dutaszterid | 1,5% | 0,5% | 0,2% | 0,3% | |
| Tamszulozin | 2,7% | 0,5% | 0,2% | 0,3% | |
| Emlő-rendellenességekd | |||||
| Kombinációa | 2,1% | 0,8% | 0,9% | 0,6% | |
| Dutaszterid | 1,7% | 1,2% | 0,5% | 0,7% | |
| Tamszulozin | 0,8% | 0,4% | 0,2% | 0% | |
a Kombináció = naponta egyszer 0,5mg dutaszterid + naponta egyszer 0,4mg tamszulozin.
b A szívelégtelenség összetett kategóriaként magában foglalja a pangásos szívelégtelenséget, a balkamra szívelégtelenséget, az akut szívelégtelenséget, a cardiogen sokkot, az akut balkamra‑elégtelenséget, a jobbkamra‑elégtelenséget, az akut jobbkamra‑elégtelenséget, a kamra‑elégtelenséget, a cardiopulmonalis sokkot és a pangásos cardiomyopathiát.
c Ezek a szexuális mellékhatások összefüggésben állnak a dutaszterid kezeléssel (beleértve a monoterápiát és a tamszulozinnal való kombinációt). Ezek a mellékhatások a kezelés abbahagyását követően is fennmaradhatnak. A dutaszterid szerepe a mellékhatások fennmaradásában ismeretlen.
d Magában foglalja az emlőérzékenységet és az emlőmegnagyobbodást.
^ Magában foglalja a csökkent ondótérfogatot.
EGYÉB ADATOK
A REDUCE vizsgálat kimutatta, hogy a dutaszteriddel kezelt férfiaknál a placebo csoporttal szemben nagyobb volt a 8–10 Gleason pontszámú prosztatarákok incidenciája (lásd 4.4 és 5.1pont). Nem állapították meg, hogy a dutaszterid prosztata‑térfogatot csökkentő hatása vagy más vizsgálattal kapcsolatos tényezők befolyásolták‑e e vizsgálat eredményeit.
A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő használat során az alábbiakat jelentették: férfi emlőrák (lásd 4.4pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az önkéntesekkel végzett Avodart vizsgálatok során napi legfeljebb 40mg/nap dutaszteridet adagoltak egyszeri adagban (a terápiás dózis 80‑szorosa) 7napon keresztül anélkül, hogy lényeges biztonságossági aggályok merültek volna fel. Klinikai vizsgálatok során napi 5mg‑os adagban alkalmazták a készítményt 6hónapon keresztül, és a terápiás 0,5mg‑os dózis mellett előforduló nemkívánatos hatásokhoz képest újabbakat nem észleltek. Az Avodart‑nak nincs specifikus antidotuma, ezért túladagolás gyanúja esetén tüneti és szupportív kezelést célszerű alkalmazni.
Farmakológiai tulajdonságok - AVODART 0,5 MG
Farmakoterápiás csoport: tesztoszteron‑5‑alfa‑reduktáz gátlók ATC kód: G04CB02
A dutaszterid oly módon csökkenti a keringésben a dihidrotesztoszteron (DHT) szinteket, hogy gátolja az 1. és 2.típusú 5-alfa‑reduktáz izoenzimeket, amelyek a tesztoszteront DHT‑vé alakítják.
AVODART MONOTERÁPIA
Hatás a DHT‑re/tesztoszteronra
Az Avodart napi adagjainak hatása a DHT csökkenésére dózisfüggő, és már 1‑2hét után észlelhető (85%‑os, illetve 90%‑os csökkenés).
BPH‑ban szenvedő betegekben egy évig tartó napi 0,5mg‑os dutaszterid kezelés után a szérum DHT szint átlagosan 94%‑kal, 2évig tartó kezelés után pedig 93%‑kal csökkent. A szérum tesztoszteron szint emelkedése ugyanakkor átlagosan 19%‑os volt 1, illetve 2év után is.
Hatás a prosztata térfogatára
A prosztata térfogatának szignifikáns csökkenését már 1hónapos kezelés után kimutatták és a csökkenés 24hónapig folytatódott (p<0,001). Az Avodart átlagosan 23,6%‑kal csökkentette a prosztata térfogatát 12hónap alatt (a kiindulási 54,9ml–ről 42,1ml–re), a placebo csoportban észlelt 0,5%‑os csökkenéshez képest (54,0ml‑ről 53,7ml–re). A prosztata átmeneti zónájának térfogata is szignifikánsan csökkent (p<0,001) már egy hónap után és a csökkenés a 24.hónapig megfigyelhető volt. Az Avodart‑ot szedők csoportjában 12hónap után az átmeneti zóna térfogata átlagosan 17,8%‑kal csökkent (a kiindulási 26,8ml‑ről 21,4ml–re), szemben a placebo csoportban észlelt 7,9%‑os átlagos növekedéssel (26,8 ml‑ről 27,5ml–re). A prosztata térfogatának javulása, amelyet az első 2éves kettős vak kezelési periódus során megfigyeltek, megmaradt a kiegészítő nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatok első 2évében is. A prosztata térfogatának csökkenése a tünetek javulásához, illetve az akut vizeletretenció és BPH miatt végzett műtétek rizikójának csökkenéséhez vezet.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Három primer hatékonysági 2éves, multicentrikus, nemzetközi, placebo kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban 4325, közepesen súlyos vagy súlyos fokú BPH‑ban szenvedő férfi betegen hasonlították össze napi 0,5mg Avodart és a placebo hatásosságát. A vizsgálatban olyan férfiak vettek részt, akiknek a prosztatája ≥30,0ml, a PSA értéke pedig 1,5 és 10ng/ml között volt. Ezután a vizsgálatok egy nyílt elrendezésű, 4évre kiterjesztett vizsgálattal folytatódtak, amelyben minden beteg, aki bennmaradt a vizsgálatban, ugyanazt a 0,5mg‑os dutaszterid adagot kapta. A kezdetben a placebo csoportba randomizált betegek 37%‑a és a dutaszterid csoportba randomizáltak 40%‑a maradt a vizsgálatban a 4.évben. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban részt vevő 2340 személy többsége (71%) befejezte a nyílt elrendezésű kezelés további két évét.
A legfontosabb klinikai hatásossági paraméterek az American Urological Association Index (AUA‑SI), a maximális vizeletáramlás (Qmax) és az akut vizeletretenció, illetve a BPH miatt végzett műtétek előfordulása voltak.
Az AUA-SI egy, a BPH tüneteihez kapcsolódó hét kérdést tartalmazó kérdőív, az elérhető legnagyobb érték 35. A kezelés kezdetekor az átlagérték körülbelül 17 volt. 6havi, 1évi, ill. 2évi kezelés után a placebo csoportban az észlelt javulás 2,5, 2,5, ill. 2,3 pont, míg az Avodart csoportban a javulás 3,2, 3,8, ill. 4,5pont volt. A két csoport közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt. Az AUA‑SI‑n a kettős vak elrendezésű kezelés első 2éve során megfigyelt javulás folytatódott a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatok további 2évében.
Qmax(maximális vizeletáramlás)
A kezelés kezdetekor a Qmax érték kb. 10ml/sec volt (a normál Qmax ≥15ml/sec). Egy, ill. két évig tartó kezelés után az áramlás javulásának mértéke a placebo csoportban 0,8 ill. 0,9ml/sec, az Avodart csoportban pedig 1,7 illetve 2,0ml/sec volt. Az első hónaptól a 24.hónapig szignifikáns volt a két csoport közötti különbség. A maximális vizeletáramlás sebességének növekedése, amit a kettős vak elrendezésű kezelés első 2éve során megfigyeltek, a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatok további 2évében folytatódott.
Akut vizeletretenció és műtéti beavatkozás
Két évig tartó kezelés után az akut vizeletretenció előfordulása a placebo csoportban 4,2% volt, szemben az Avodart csoportban tapasztalt 1,8%‑kal (57%‑os rizikócsökkenés). Ez a különbség statisztikailag szignifikáns, és azt jelenti, hogy 42beteg (95% CI 30‑73) két évig történő kezelésével egy akut vizeletretenciós eset kerülhető el.
Két évig tartó kezelés után a BPH miatt végzett műtétek előfordulása 4,1% volt a placebo csoportban és 2,2% az Avodart csoportban (48%‑os rizikócsökkenés). Ez a különbség statisztikailag szignifikáns, és azt jelenti, hogy 51beteg (95% CI 33‑109) két évig tartó kezelése esetén egy sebészi beavatkozás kerülhető el.
Hajeloszlás
A fázisIII klinikai vizsgálat során célzottan nem vizsgálták a dutaszteridnek a hajeloszlásra kifejtett hatását, azonban az 5‑alfa‑reduktáz gátlók csökkenthetik a hajhullást, és kopaszodó férfiaknál akár serkenthetik a hajnövekedést (férfiak androgén alopéciája).
Pajzsmirigyműködés
Egy éves vizsgálat során egészséges önkénteseken vizsgálták a pajzsmirigy működését. Dutaszterid kezelés során a szabad tiroxin szintek nem változtak, de az egy éves kezelés végén a TSH szintek enyhén emelkedtek (0,4MCIU/ml‑rel) a placebo csoporthoz viszonyítva. Viszont mivel a TSH szintek változóak voltak, az átlag TSH értékek (1,4‑1,9MCIU/ml) a normál tartományon belül maradtak (0,5‑5/6MCIU/ml), és a szabad tiroxin szintek stabilan a normál tartományon belül voltak mindkét csoportban, a TSH szint változásait nem tekintették klinikailag szignifikánsnak. Egyik klinikai vizsgálatban sem volt arra utaló eredmény, hogy a dutaszterid kórosan befolyásolná a pajzsmirigy működését.
Emlődaganatok
A 2évig tartó, 3374betegévnek megfelelő dutaszterid kezelést felmutató klinikai vizsgálatok során és a 2évig tartó nyílt vizsgálat kezdetekor a dutaszteriddel kezelt betegek közül 2esetben diagnosztizáltak férfi emlőrákot, a placebóval kezeltek közül pedig egy esetben. A 4éves időtartamú CombAT és a REDUCE klinikai vizsgálatokban, amelyekben 17489betegévnyi dutaszterid‑expozícióra és 5027betegévnyi dutaszterid és tamszulozin kombinációval történt expozícióra került sor, egyik kezelési csoportban sem jelentettek emlőrákos eseteket.
Két esetkontrollos, epidemiológiai vizsgálatot végeztek, egyiket egy USA-beli (n=339 emlőrák eset és n=6780 kontroll eset), míg a másikat egy Egyesült Királyságban működő (n=398 emlőrák eset és n=3930 kontroll eset) egészségügyi adatbázisból, amelyek nem mutatták a férfi emlőrák kockázatának emelkedését az 5‑alfa-reduktáz gátlók alkalmazása során (lásd 4.4pont). Az első vizsgálat eredményei nem jeleztek pozitív kapcsolatot a férfi emlőrák vonatkozásában (az emlőrák diagnózis előtti ≥1 évnyi alkalmazás relatív kockázata összehasonlítva a <1 évnyi alkalmazással: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). A második vizsgálatban az 5-alfa‑reduktáz gátló alkalmazásával összefüggő emlőrák becsült esélyhányadosa az 5-alfa-reduktáz gátlók alkalmazásának hiányával összehasonlítva: 1,08: 95% CI 0,62, 1,87).
A férfi emlőrák és a dutaszterid hosszútávú alkalmazása között ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg.
Hatása a férfi fertilitásraNapi 0,5mg dutaszterid spermára gyakorolt hatását vizsgálták 18–52év közötti egészséges önkénteseken (n=27 dutaszterid, n=23 placebo) 52hetes kezelés folyamán, majd a kezelést követően 24héten keresztül. Az 52.héten az össz‑spermaszám, az ondótérfogat és a sperma motilitás átlagos csökkenése 23%, 26%, illetve 18% volt a dutaszterid csoportban, a placebo csoportban a kiindulási értékekhez képest észlelt változásokhoz viszonyítva. A sperma koncentráció és a sperma morfológiája nem változott. A kezelés befejezése után 24héttel az össz‑spermaszám átlagos változása a dutaszterid csoportban a kiindulási értéknél 23%‑kal alacsonyabb maradt. Az összes többi sperma paraméter az összes időpontban normál tartományon belül volt, és nem érte el az előre meghatározott, klinikailag szignifikáns eltérést (30%), azonban két dutaszteridet szedő egyénnél a spermaszám a kiindulási érték 90%‑ánál nagyobb mértékben csökkent az 52.héten, majd részlegesen javult a 24hetes követési periódus alatt. A férfiak fertilitásának csökkenése nem zárható ki.
AVODART AZ ALFA-BLOKKOLÓ TAMSZULOZINNAL KOMBINÁCIÓBAN
Egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, parallel csoportos vizsgálatban (CombAT vizsgálat) napi 0,5mg Avodart (n=1623), napi 0,4mg tamszulozin (n=1611) vagy 0,5mg Avodart és 0,4mg tamszulozin kombinációja (n=1610) alkalmazását értékelték közepesen súlyos vagy súlyos BPH tünetekkel rendelkező férfiaknál, akik prosztatája ≥30ml volt, PSA értéke pedig 1,5–10ng/ml között volt. A vizsgálatba vont személyek kb. 53%‑a részesült korábban 5‑alfa reduktáz inhibitor vagy alfa‑blokkoló kezelésben. Az első két év során az elsődleges hatásossági végpont a nemzetközi prosztata tünetskála szerinti változás (International Prostate Symptom Score – IPSS) volt. Az IPSS egy 8részből álló, az AUA‑SI‑n alapuló eszköz, egy az életminőségre vonatkozó kérdéssel kiegészítve.
A másodlagos hatásossági végpontok a két év alatt a maximális vizeletáramlás (Qmax) és a prosztata térfogata voltak. A kombináció az IPSS szerint az Avodart‑hoz képest 3hónap, a tamszulozinhoz képest 9hónap után szignifikáns különbséget mutatott. Qmax tekintetében a szignifikancia az Avodart‑hoz és a tamszulozinhoz képest is 6hónap után volt kimutatható.
A 4éves kezelés során az elsődleges hatásossági végpont az első, akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtét volt. Négy évig tartó kezelés után a kombinációs terápia statisztikailag szignifikánsan csökkentette az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek kockázatát (65,8% kockázatcsökkenés, p<0,001 [95% CI, 54,7%‑74,1%]) a tamszulozin monoterápiához képest. A negyedik év végére az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek előfordulási aránya kombinációs terápia esetén 4,2%, míg tamszulozinnal 11,9% volt (p<0,001). Az Avodart monoterápiához képest a kombinációs terápia 19,6%‑kal csökkentette az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek kockázatát (p=0,18 [95% CI, 10,9%‑41,7%]. A negyedik év végére az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek előfordulási aránya kombinációs terápia esetén 4,2%, míg Avodart‑tal 5,2% volt.
A négy éves kezelés után a másodlagos hatásossági végpontok a klinikai progresszióig (mely az alábbiakból tevődött össze: IPSS romlás ≥4 pont, BPH miatti akut vizeletretenció, inkontinencia, húgyúti fertőzés (UTI), és veseelégtelenség) eltelt idő, a nemzetközi prosztata tünetskála (IPSS) szerinti érték változása, a maximális vizeletáramlás (Qmax) és a prosztata térfogata voltak. A négy éves kezelés utáni eredményeket az alábbiakban mutatjuk be:
| Paraméter | Időpont | Kombináció | Avodart | Tamszulozin |
| Akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtét (%) | előfordulás a 48.hónapban | 4,2 | 5,2 | 11,9a |
| Klinikai progresszió* (%) | 48.hónap | 12,6 | 17,8b | 21,5a |
| IPSS (egységek) | [Kiindulás] 48.hónap (eltérés a kiindulástól) | [16,6] -6,3 | [16,4] -5,3b | [16,4] -3,8a |
| Qmax (ml/sec) | [Kiindulás] 48.hónap (eltérés a kiindulástól) | [10,9] 2,4 | [10,6] 2,0 | [10,7] 0,7a |
| Prosztata térfogata (ml) | [Kiindulás] (ml) 48.hónap (%‑os eltérés a kiindulástól) | [54,7] -27,3 | [54,6] -28,0 | [55,8] +4,6a |
| Prosztata átmeneti zóna térfogata (ml)# | [Kiindulás] (ml) 48.hónap (%‑os eltérés a kiindulástól) | [27,7] -17,9 | [30,3] -26,5 | [30,5] 18,2a |
| BPH Impact Index (BII) (egységek) | [Kiindulás] 48.hónap (eltérés a kiindulástól) | [5,3] -2,2 | [5,3] -1,8b | [5,3] -1,2a |
| IPSS 8.kérdés (BPH‑val összefüggő egészségi állapot) (egység) | [Kiindulás] 48.hónap (eltérés a kiindulástól) | [3,6] -1,5 | [3,6] -1,3b | [3,6] -1,1a |
| A kiindulási értékek középértékek, a kiindulási értékektől való eltérések korrigált átlagos változások. * A klinikai progressziót az alábbi összetevők alapján határozták meg: az IPSS ≥4ponttal való romlása, BPH miatti akut vizeletretenció, inkontinencia, húgyúti fertőzés és veseelégtelenség. # Kiválasztott pontokon mérve (a betegek random 13%‑ánál). a. A kombinációval szignifikáns különbséget értek el a tamszulozinnal szemben a 48.hónapban (p<0,001) b. A kombinációval szignifikáns különbséget értek el az Avodart‑tal szemben a 48.hónapban (p<0,001) | ||||
CARDIOVASCULARIS MELLÉKHATÁSOK
Egy 4éves BPH vizsgálatban (CombAT vizsgálat), amelyben Avodart‑ot és a tamszulozint kombinációban adták 4844 férfinak, az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség incidenciája a kombinációs csoportban magasabb volt (14/1610, 0,9%), mint bármelyik monoterápiás csoportban: az Avodart‑nál (4/1623, 0,2%) és a tamszulozinnál (10/1611, 0,6%).
Egy másik 4éves vizsgálatban 8231, 50–75éves életkorú férfi vett részt, akiknél az előzetes prosztatarák biopsziás vizsgálat negatív eredményt adott, és kiindulási PSA értékük 2,5–10ng/ml volt az 50–60éves, illetve 3–10,0ng/ml a 60évnél idősebb korcsoportban (REDUCE vizsgálat). Az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség incidenciája magasabb volt a naponta egyszer 0,5mg Avodart‑ot szedő betegeknél (30/4105, 0,7%) a placebót szedőkhöz képest (16/4126, 0,4%). E vizsgálat post hoc analízise az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség nagyobb incidenciáját mutatta az Avodart‑ot és egy alfa‑blokkolót egyidejűleg szedő betegek körében (12/1152, 1,0%), szemben az Avodart‑ot alfa‑blokkoló nélkül szedőkkel (18/2953, 0,6%), a placebót és egy alfa‑blokkolót szedőkkel (1/1399, <0,1%), valamint a placebót alfa‑blokkolók nélkül szedőkkel (15/2727, 0,6%) (lásd 4.4pont).
Egy 12 randomizált – placebo- vagy komparátor-kontrollos – klinikai vizsgálatot (n=18802) magában foglaló meta-analízisben, amelyben az Avodart alkalmazásából származó cardiovascularis mellékhatás kialakulás (kontroll-csoportokhoz hasonlított) kockázatát értékelték, nem figyelték meg a szívelégtelenség (RR 1,05: 95% CI 0,71, 1,57), az akut myocardialis infarctus (RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30), illetve a stroke (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64) kockázatának statisztikailag szignifikáns, konzisztens emelkedését.
A PROSZTATARÁK ÉS AZ ELŐREHALADOTT STÁDIUMÚ DAGANATOK
Egy 4éves, placebót és Avodart‑ot összehasonlító vizsgálatban 8231, 50–75éves életkorú férfi vett részt, akiknél az előzetes prosztatarák biopsziás vizsgálat negatív eredményt adott, és kiindulási PSA értékük 2,5–10ng/ml volt az 50–60 éves, illetve 3–10,0ng/ml a 60évnél idősebb korcsoportban (REDUCE vizsgálat). 6706betegnél állt rendelkezésre (elsődlegesen a protokoll által előírt) prosztata tűbiopsziás minta a Gleason pontszám meghatározásához szükséges elemzéshez. A vizsgálatban 1517betegnél diagnosztizáltak prosztatarákot. A biopsziával kimutatott prosztatarák esetek többségénél mindkét kezelési csoportban alacsony grádusú (70%‑ban 5‑6 Gleason pontszámú) daganatot diagnosztizáltak.
Az Avodart csoportban a 8–10 Gleason pontszámú prosztatadaganatok nagyobb incidenciáját (n=29, 0,9%) figyelték meg a placebo csoporttal szemben (n=19, 0,6%) (p=0,15). Az 1. és a 2.évben a 8–10 Gleason pontszámú betegek száma hasonló volt az Avodart (n=17, 0,5%) és a placebo csoportban (n=18, 0,5%). A 3. és a 4.évben több 8–10 Gleason pontszámú daganatot diagnosztizáltak az Avodart csoportban (n=12, 0,5%) a placebo csoporthoz képest (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nem állnak rendelkezésre 4évnél hosszabb adatok az Avodart hatásáról prosztatarák kockázatának kitett férfiaknál. A 8–10 Gleason pontszámú daganattal diagnosztizált betegek vizsgálati időszakokon átívelő (1.‑2. évben; valamint 3.‑4.évben) százalékos aránya azonos volt az Avodart csoportban (0,5% mindkét időszakban), míg a placebo csoportban a 8–10 Gleason pontszámú daganatok százalékos aránya alacsonyabb volt a 3.–4. évben (<0,1%), mint az 1.‑2.évben (0,5%) (lásd 4.4pont). A 7–10 Gleason pontszámú daganatok incidenciájában nem volt különbség (p=0,81).
A REDUCE vizsgálatot követő további 2 éves követéses vizsgálatban nem észlelték a Gleason 8-10 prosztatarákok egyetlen új esetét sem.
A 4éves BPH vizsgálatban (CombAT), ahol nem végeztek a protokoll által előírt biopsziákat és a prosztatarák összes diagnózisa csak egyéni javallatra végzett biopsziával történt, a 8–10 Gleason pontszámú daganatok előfordulása az Avodart esetében n=8 (0,5%), a tamszulozin esetében n=11 (0,7%), míg a kombinációs terápia esetén n=5 (0,3%) volt.
Négy különböző epidemiológiai, populáció-alapú vizsgálat (amelyek közül kettőbe összesen 174895 fős, egybe 13892 fős és további egybe 38058 fős populációt vontak be) eredményei alapján az 5alfa-reduktáz gátlók alkalmazása nem mutatott összefüggést sem az előrehaladott prosztatarák, sem a prosztatarák előfordulásával, sem pedig az összmortalitással.
Az Avodart és az előrehaladott stádiumú prosztatarák közötti kapcsolat nem világos.
A szexuális működésre gyakorolt hatás
A dutaszterid-tamszulozin fix dózisú kombináció szexuális működésre gyakorolt hatását kettősvak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték szexuálisan aktív, BPH-ban szenvedő férfiakban (n=243 dutaszterid-tamszulozin kombinációt és n=246 placebót szedő résztvevővel). A Men’s Sexual Health Questionnaire (Férfiak Szexuális Egészsége Kérdőív - MSHQ)-ban elért pontszám statisztikailag szignifikánsan (p<0,001) nagyobb csökkenését (romlását) figyelték meg a kombinációs kezelést kapó csoportban a 12. hónapban. A pontszám csökkenése főként az ejakuláció romlásával és az általános elégedettség doménnel, mintsem az erekció doménnel állt kapcsolatban. Ezek a hatások nem befolyásolták a résztvevők kombinációval kapcsolatos megítélését, amelyet a betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb megelégedéssel értékeltek a vizsgálat teljes időtartama alatt, a placebóval összehasonlítva (p<0,05). Ebben a vizsgálatban a 12 hónapos kezelés során előfordultak szexuális eredetű mellékhatások, amelyek kb. fele a kezelés abbahagyását követően 6 hónapon belül rendeződött.
A dutaszterid-tamszulozin kombináció és a dutaszterid monoterápia ismert módon okoz a szexuális működéssel kapcsolatos mellékhatásokat (lásd 4.8 pont).
Amint más klinikai vizsgálatokban (köztük a CombAT-ban és a REDUCE-ban) megfigyelték, a szexuális működéssel kapcsolatos mellékhatások előfordulási gyakorisága a kezelés folytatása során idővel csökkent.
Felszívódás
Egyetlen 0,5mg‑os dutaszterid dózis orális adagolása után a plazmában 1–3óra alatt éri el a csúcs koncentrációt. Abszolút biohasznosulása körülbelül 60%. A dutaszterid biohasznosulását az étkezés nem befolyásolja.
Eloszlás
A dutaszterid eloszlási térfogata nagy (300-500l) és erősen kötődik a plazmafehérjékhez (>99,5%). Napi egyszeri adagolás mellett 1hónappal a kezelés megkezdése után a szérumszint eléri az egyensúlyi szint 65%‑át, 3hónap után pedig a 90%‑át.
A kb. 40ng/ml‑es egyensúlyi szérumszint (CSS) napi egyszeri 0,5mg adásával 6hónap alatt érhető el. A dutaszterid szérumszintjének 11,5%‑a kerül át az ondóba.
Biotranszformáció
In vivo a dutaszterid jelentős mértékben metabolizálódik. In vitro a CYP3A4 és 3A5 hatására a dutaszterid átalakul három monohidroxilált és egy dihidroxilált metabolittá.
Napi 0,5mg dutaszterid per os adagolásával az egyensúlyi állapotig, az alkalmazott dózis 1,0‑15,4%‑a (átlagosan 5,4%‑a) változatlan formában ürül a széklettel. A fennmaradó rész a széklettel ürül 4 fő metabolit formájában, melyek 39, 21, 7, ill. 7%‑át teszik ki a gyógyszer eredetű anyagnak, illetve 6 kevésbé jelentős metabolitot is detektáltak (mindegyik 5%‑nál kevesebb). Az emberi vizeletben csak nyomokban mutatható ki a változatlan dutaszterid (kevesebb mint az adag 0,1%‑a).
Elimináció
A dutaszterid eliminációja dózisfüggő. Úgy tűnik, hogy a folyamat két egymással párhuzamos úton zajlik, az egyik klinikailag releváns koncentrációban telíthető, a másik pedig nem.
Alacsony szérumkoncentráció esetén (kevesebb mint 3ng/ml) a dutaszterid mind a két módon ürül, a koncentrációfüggő és a koncentrációtól független eliminációs úton egyaránt. 5mg‑os vagy annál kisebb egyszeri dózis esetén gyors clearance és 3‑9napos rövid felezési idő észlelhető.
Ismételten adagolt 0,5mg/napi adaggal elért terápiás koncentrációk esetén a lassúbb, lineáris elimináció dominál, és a felezési idő kb. 3‑5hét.
Idősek
A dutaszterid farmakokinetikáját egyszeri 5mg dutaszterid beadását követően vizsgálták 36 egészséges, 24 és 87év közötti önkéntesen. Az életkornak nem volt jelentős hatás a dutaszterid expozícióra, de a felezési idő az 50év alatti férfiakban rövidebb volt. Statisztikailag nem volt különbség a felezési időben az 50‑69évesek csoportja és a 70évesnél idősebbek között.
Vesekárosodás
Nem vizsgálták, hogy a vesekárosodás milyen módon befolyásolja a dutaszterid farmakokinetikáját. Viszont, tekintettel arra, hogy egyensúlyi plazmaszint esetén a 0,5mg dutaszterid dózis kevesebb mint 0,1%‑a jelenik meg a vizeletben, vesekárosodás esetén nem várható a dutaszterid szérumszintek klinikailag szignifikáns emelkedése (lásd 4.2pont).
Májkárosodás
Nem vizsgálták, hogy a májkárosodás milyen módon befolyásolja a dutaszterid farmakokinetikáját (lásd 4.3pont). Tekintettel arra, hogy a dutaszterid főleg metabolitok formájában eliminálódik, magasabb plazmaszintek és hosszabb felezési idő várható az ilyen betegeknél (lásd 4.2 és 4.4pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - AVODART 0,5 MG
Kapszula tartalma:
kaprilsav/kaprinsav mono- és digliceridjei
butil-hidroxitoluol (E321).
Kapszulahéj:
zselatin
glicerin
titán-dioxid (E171)
sárga vas-oxid (E172)
közepes szénláncú zsírsavak trigliceridjei
lecitin (szójaolajat tartalmazhat).
10db, 30db, 50db, 60db vagy 90db lágy kapszula fehér, átlátszatlan, egyenként 10db kapszulát tartalmazó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A dutaszterid a bőrön át felszívódik, ezért kerülni kell a sérült, szivárgó kapszulák megérintését. A sérült kapszula megérintése esetén azonnal le kell mosni az érintett felületet szappanos vízzel (lásd 4.4pont).
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./1 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg‑ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).