BESPONSA 1 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ

CD22 (Clusters of Differentiation 22) inhibitorok MONOCLONALIS ANTITESTEK ÉS ANTITEST GYÓGYSZER KONJUGÁTUMOK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

A termék nem szerepel a listán.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszerkészítmény (GYSE esetében nem használatos)

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Egyéb információk

Gyógyszer neve

BESPONSA 1 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ

Összetétel

Nincs adat.

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Pfizer Europe MA EEIG

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2026. 05. 18.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - BESPONSA 1 MG

Javallatok

A BESPONSA monoterápiaként relabáló vagy refrakter, CD22-pozitív, éretlen B-sejtes, akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott. A BESPONSA monoterápiaként Philadelphia-kromoszóma-pozitív (Ph⁺) relabált vagy refrakter éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeknél akkor javallott, ha már legalább 1 tirozin-kináz-inhibitorral (TKI) végzett kezelés sikertelen volt.

A BESPONSA monoterápiaként CD22-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő, 1 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők számára javallott az alábbi esetekben: allogén haemopoeticus-őssejt-transzplantációt (HSCT) követő első relapszus esetén; nagyon magas kockázatú (VHR) betegségben szenvedő betegeknél bármely első relapszust követően (lásd 5.1 pont); második vagy további relapszus esetén; valamint refrakter betegségben szenvedőknél. A Philadelphia-kromoszóma pozitív (Ph⁺) betegségben szenvedő betegek esetében a releváns, BCR-ABL-t célzó kezelési lehetőségek kimerítése szükséges.

Adagolás

A BESPONSA-t daganatellenes terápia alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett, olyan környezetben kell alkalmazni, ahol az újraélesztéshez szükséges minden felszerelés azonnal rendelkezésre áll.

BESPONSA alkalmazásának a relabáló vagy refrakter B-sejtes ALL kezelésére történő megfontolásakor a kezelés megkezdése előtt egy validált és szenzitív assay segítségével igazolni kell a kiindulási > 0%-os CD22-pozitivitást (lásd 5.1 pont).

A keringő lymphoblastokkal rendelkező betegek esetén hidroxikarbamid, szteroidok és/vagy vinkrisztin kombinációjával a perifériás blasztok számának ≤ 10 000/mm³-re történő csökkentése javasolt az első adag előtt.

Az alkalmazás előtt kortikoszteroid-, lázcsillapító- és antihisztamin-premedikáció javasolt (lásd 4.4 pont).

Nagy tumortömeggel rendelkező betegeknél az alkalmazás előtt ajánlott a húgysavszint csökkentésére szolgáló premedikáció és a folyadékpótlás (lásd 4.4 pont).

A betegeket az infúzió alatt és az infúziót követően legalább 1 órán át megfigyelés alatt kell tartani az infúzió okozta reakciók esetleges tünetei tekintetében (lásd 4.4 pont).

Adagolás

A BESPONSA alkalmazását 3-4 hetes ciklusokban kell elvégezni.

HSCT előtt álló betegek kezelésének javasolt időtartama 2 ciklus. Egy harmadik ciklus megfontolható azoknál a betegeknél, akik nem érnek el teljes remissziót (complete remission, CR), vagy teljes remissziót részleges hematológiai gyógyulással (complete remission with incomplete haematological recovery, CRi), illetve negativitást a minimális reziduális betegség (minimal residual disease; MRD) tekintetében 2 ciklus után (lásd 4.4 pont). A HSCT-re nem váró betegeknél összesen legfeljebb

6 ciklus alkalmazható. A kezelést abba kell hagyni minden olyan betegnél, aki 3 cikluson belül nem érik el a CR/CRi állapotát.

A javasolt adagolási rendet az 1. táblázat ismerteti.

Az első ciklus esetében a BESPONSA javasolt teljes dózisa minden betegnél ciklusonként 1,8 mg/m², amelyet 3 adagban kell beadni az 1. napon (0,8 mg/m²), a 8. napon (0,5 mg/m²) és a 15. napon

(0,5 mg/m²). Az 1. ciklus időtartama 3 hét, ám ez 4 hétre növelhető, ha a beteg eléri a CR vagy CRi állapotát és/vagy szükséges a toxicitás rendeződéséhez.

A további ciklusok esetében a BESPONSA javasolt teljes dózisa: azoknál a betegeknél, akik elérik a CR/CRi állapotát, ciklusonként 1,5 mg/m², amelyet 3 adagban kell beadni az 1. napon (0,5 mg/m²), a

8. napon (0,5 mg/m²) és a 15. napon (0,5 mg/m²); azoknál a betegeknél, akik nem érik el a CR/CRi állapotát, ciklusonként 1,8 mg/m², amelyet 3 adagban kell beadni az 1. napon (0,8 mg/m²), a 8. napon (0,5 mg/m²) és a 15. napon (0,5 mg/m²). A további ciklusok időtartama 4 hét.

táblázat. Az 1. ciklus és a további ciklusok adagolási rendje felnőtt, valamint gyermek-és serdülő betegeknél a kezelési választól függően

	1. nap	8. napa	15. napa
Az 1. ciklus adagolási rendje
Az összes beteg:
Adag (mg/m²)	0,8	0,5	0,5
A ciklus hossza	21 nap^b
A további ciklusok adagolási rendje a kezelési választól függően
A CRc vagy CRid állapotát elérő betegek:
Adag (mg/m²)	0,5	0,5	0,5
A ciklus hossza	28 nap^e
A CRc vagy CRid állapotát el nem érő betegek:
Adag (mg/m²)	0,8	0,5	0,5
A ciklus hossza	28 nap^e

Rövidítések: ANC = abszolút neutrofilszám; CR = teljes remisszió; CRi = teljes remisszió részleges hematológiai gyógyulással.

a ±2 nap (tartson legalább 6 nap szünetet az adagok között).

b A ciklus legfeljebb 28 naposra növelhető (azaz a 21. nap után egy 7 napos kezelésmentes időszak indul) azoknál a betegeknél, akik elérik a CR/CRi állapotát és/vagy akiknél ez szükséges a toxicitás rendeződéséhez. c A CR definíciója: a csontvelői blasztok aránya < 5%, a leukaemiás blasztok hiánya a perifériás vérben, a

perifériás sejtszám teljes helyreállása (vérlemezkeszám: ≥ 100 × 10⁹/l és ANC: ≥ 1 × 10⁹/l), valamint az esetleges extramedullaris érintettség rendeződése.

d A CRi definíciója: a csontvelői blasztok aránya < 5%, a leukaemiás blasztok hiánya a perifériás vérben, a perifériás sejtszám részleges helyreállása (vérlemezkeszám: < 100 × 109/l és/vagy ANC: < 1 × 109/l), valamint az esetleges extramedullaris érintettség rendeződése.

e 7 napos kezelésmentes időszak indulása a 21. nap után.

Dózismódosítás

Szükség lehet a BESPONSA adagjának módosítására az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján (lásd 4.4 pont). Egyes gyógyszer okozta mellékhatások kezelése szükségessé teheti az adagolás felfüggesztését és/vagy a dóziscsökkentést vagy a BESPONSA-kezelés végleges leállítását (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ha a dóziscsökkentés BESPONSA-val kapcsolatos toxicitás miatt történik, az adagot nem szabad ismét felemelni.

A dózismódosítási irányelveket a hematológiai toxicitásra vonatkozóan a 2. táblázat, a

nem hematológiai toxicitásra vonatkozóan pedig a 3. táblázat ismerteti. A BESPONSA adagolását az egyes ciklusokon belül (pl. 8. nap és/vagy 15. nap) nem szükséges megszakítani neutropenia vagy thrombocytopenia miatt, de nem hematológiai toxicitás esetén javasolt az adagolás cikluson belüli felfüggesztése.

táblázat. Dózismódosítás hematológiai toxicitás esetén a kezelési ciklus kezdetén (1. nap)

Hematológiai toxicitás	Toxicitás és dózismódosítás(ok)
Szintek a BESPONSA-kezelés előtt:
az ANC ≥ 1 × 10⁹/l	Ha az ANC értéke csökken, szakítsa meg a kezelést a következő ciklusban, amíg az ANC ≥ 1 × 10⁹/l értékre nemrendeződik.
a vérlemezkeszám ≥ 50 × 10⁹/l^a	Ha a vérlemezkeszám csökken, szakítsa meg a kezelést akövetkező ciklusban, amíg a vérlemezkeszám ≥ 50 × 10⁹/l értékre nem rendeződik^a.
az ANC < 1 × 10⁹/L és vagy a vérlemezkeszám < 50 × 10⁹/L^a	Ha az ANC és/vagy a vérlemezkeszám csökken, szakítsa meg a kezelést a következő ciklusban, amíg a következők legalább egyike be nem következik:BESPONSA-val kapcsolatos toxicitásnak) tudható be.

az ANC és a vérlemezkeszám visszatér a ciklus előtti kiindulási értékre, vagy
az ANC visszatér a ≥ 1 × 10⁹/l értékre és a vérlemezkeszám visszatér a ≥ 50 × 10⁹/l értékre^a, vagy
a betegség állapota stabil vagy javul (a legutóbbi csontvelő-értékelés alapján), továbbá az ANC és a vérlemezkeszám értékének csökkentése az alapbetegségnek (nem pedig a

Rövidítés: ANC = abszolút neutrophilszám.

a A dózismódosításhoz használt vérlemezkeszámnak függetlennek kell lennie a vérátömlesztéstől.

táblázat. Dózismódosítás nem hematológiai toxicitás esetén a kezelés alatt bármikor

Nem hematológiai toxicitás	Dózismódosítás(ok)
VOD/SOS vagy egyéb súlyos hepatotoxicitás	Véglegesen állítsa le a kezelést (lásd 4.4 pont).
Az összbilirubin > 1,5 × ULN és GOT/GPT > 2,5 × ULN	Szakítsa meg az adagolást, amíg az összbilirubin ≤ 1,5 × ULN és a GOT/GPT ≤ 2,5 × ULN értékre nem rendeződik az egyes adagok beadása előtt, kivéve ha az ok Gilbert-kór vagy hemolízis. Véglegesen állítsa le a kezelést, ha az összbilirubin nem rendeződik ≤ 1,5 × ULN értékre vagy a GOT/GPTnem rendeződik ≤ 2,5 × ULN értékre (lásd 4.4 pont).
Infúzió okozta reakció	Szakítsa meg az infúzió beadását, és végezze el a megfelelő orvosi ellátást. Az infúzió okozta reakció súlyosságától függően fontolja meg az infúzió leállítását vagy szteroid- ésantihisztamin-kezelés alkalmazását. Súlyos vagy életveszélyes

	infúzió okozta reakció esetén véglegesen állítsa le a kezelést (lásd 4.4 pont).
≥ 2. fokozatú^a (BESPONSA-val kapcsolatos) nem hematológiai toxicitás	Szakítsa meg a kezelést a toxicitás súlyosságának 1. fokozatúra vagy a kezelés előtti szintre csökkenéséig, minden egyes adag előtt.

Rövidítések: GPT = alanin-aminotranszferáz; GOT = aszpartát-aminotranszferáz; ULN = a normálérték felső határa; VOD/SOS = venookkluzív betegség/sinusoidális obstrukciós szindróma.

a Súlyossági skála az amerikai Nemzeti Rákkutató Intézet Nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, [NCI CTCAE]) 3.0 változata szerint.

A 4. táblázat bemutatja a toxicitás miatti dózismegszakítások időtartamától függő dózismódosítási irányelveket.

táblázat. A toxicitás miatti dózismegszakítások időtartamától függő dózismódosítási szabályok

Az adagolás toxicitás miatti megszakításának időtartama	Dózismódosítás(ok)
< 7 nap (cikluson belül)	A következő adag megszakítása (tartson legalább 6 nap szünetet az adagok között).
≥ 7 nap	Hagyja ki a ciklus következő dózisát.
≥ 14 nap	Amint megtörtént a megfelelő szintre való rendeződés, 25%-kal csökkentse a teljes adagot a következő ciklusban.Amennyiben további módosításra van szükség, a következő ciklusokban csökkentse az adagok számát ciklusonként 2-re. Ha a beteg nem tolerálja a teljes dózis 25%-os csökkentését követő ciklusonkénti 2 adagot, akkor véglegesen állítsa le akezelést.
> 28 nap	Vegye fontolóra a BESPONSA-kezelés végleges leállítását.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Nincs szükség a kezdeti adag módosítására az életkor alapján (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Nincs szükség a kezdeti adag módosítására a következő meghatározás szerint májkárosodásban szenvedő betegeknél: összbilirubin ≤ 1,5 × normálérték felső határa (upper limit of normal, ULN) és glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT)/glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) ≤ 2,5 × ULN (lásd 5.2 pont). Korlátozott biztonsági információ áll rendelkezésre olyan betegek esetében, akiknél az alkalmazás előtt az összbilirubin > 1,5 × ULN és GOT/GPT > 2,5 × ULN. Szakítsa meg az adagolást, amíg az összbilirubin ≤ 1,5 × ULN és a GOT/GPT ≤ 2,5 × ULN értékre nem rendeződik az egyes adagok beadása előtt, kivéve, ha az ok Gilbert-szindróma vagy hemolízis. Véglegesen állítsa le a kezelést, ha az összbilirubin nem rendeződik ≤ 1,5 × ULN értékre vagy a GOT/GPT nem rendeződik

≤ 2,5 × ULN értékre (lásd 3. táblázat, illetve 4.4 pont).

Vesekárosodás

Nincs szükség a kezdeti adag módosítására enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CLcr] 60–89 ml/perc, 30–59 ml/perc, illetve 15–29 ml/perc) (lásd 5.2 pont). A BESPONSA hatásosságát és biztonságosságát végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében nem vizsgálták.

Gyermekek és serdülők

A BESPONSA biztonságosságát és hatásosságát < 1 éves gyermekek esetében nem igazolták. Az alkalmazás módja

A BESPONSA intravénás alkalmazásra való. Az infúziót 1 óra alatt kell beadni. A QT-megnyúlás kockázatának mérséklése céljából a 35 kg alatti testtömegű gyermekek és serdülők esetében az infúzió beadási idejét 1,5 órára kell meghosszabbítani.

A BESPONSA nem alkalmazható intravénás lökés vagy bolus formájában.

A BESPONSA-t alkalmazás előtt fel kell oldani és hígítani kell. A BESPONSA alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Olyan betegek, akiknél korábban igazoltan súlyos formában jelentkezett, vagy jelenleg is fennáll venookkluzív májbetegség/sinusoidális obstrukciós szindróma (VOD/SOS).
Olyan betegek, akiknek fennálló súlyos májbetegsége van (pl. cirrhosis, noduláris regeneratív hyperplasia, aktív hepatitis).

Figyelmeztetések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Hepatotoxicitás, beleértve a VOD-ot/SOS-t

Hepatotoxicitást, ezen belül súlyos, életveszélyes és esetenként halálos kimenetelű VOD-ot/SOS-t jelentettek a BESPONSA-t kapó, relabáló vagy refrakter ALL-ban szenvedő betegeknél (lásd

pont). A BESPONSA szignifikánsan növelte a VOD/SOS kockázatát – a standard kemoterápiák által jelentett kockázatok felett – ennél a betegpopulációnál. Ez a kockázat azoknál a betegeknél volt a legkifejezettebb, akik a későbbiekben HSCT-kezelést kaptak.

Az alábbi alcsoportokban a VOD/SOS jelentett gyakorisága HSCT-kezelést követően ≥ 50% volt:
- azok a betegek, akiknél 2 alkiláló szert tartalmazó HSCT-kondícionáló adagolási rendet alkalmaztak;
- a ≥ 65 éves betegek; valamint
- azok a betegek, akiknek a szérum bilirubinszintje ≥ ULN a HSCT-kezelést megelőzően.
  
  Kerülni kell a 2 alkiláló szert tartalmazó HSCT-kondícionáló adagolási rendeket. Gondosan mérlegelni kell az előny/kockázat arányt a BESPONSA alkalmazása előtt az olyan betegeknél, akiknél a 2 alkiláló szert tartalmazó HSCT-kondícionáló adagolási rend alkalmazása a jövőben valószínűleg elkerülhetetlen lesz.
  
  Azoknál a betegeknél, akiknél a szérum bilirubinszintje ≥ ULN a HSCT-kezelést megelőzően, csak akkor végezhető HSCT-kezelés a BESPONSA-kezelést követően, ha gondosan mérlegelésre került annak előny/kockázat aránya. Ha ezek a betegek továbblépnek a HSCT-kezelésre, szorosan monotorozni kell őket a VOS/SOS okozta jelek és tünetek tekintetében (lásd 4.2 pont).
  
  Egyéb betegfaktorok, amelyek úgy tűnnek, hogy összefüggésbe hozhatók a VOD/SOS megnövekedett kockázatával a HSCT-kezelést követően: korábbi HSCT, ≥ 55 éves életkor, az anamnézisben szereplő májbetegség és/vagy hepatitis a kezelés előtt, későbbi mentőterápia, valamint nagyobb számú kezelési ciklus.
  
  Alaposan meg kell fontolni a BESPONSA alkalmazását a korábban HSCT-kezelést kapó betegeknél. A relabáló vagy refrakter ALL-ban szenvedő betegek között, akiket klinikai vizsgálatokban BESPONSA-val kezeltek, nem volt olyan beteg, aki a megelőző 4 hónapban HSCT-kezelésben részesült.
  
  Az esetleg fennálló súlyos májbetegség kizárása érdekében gondosan meg kell vizsgálni (pl. ultrahang, hepatitis vírus kimutatása) a BESPONSA-kezelés előtt az olyan betegeket, akiknek a kórtörténetében májbetegség szerepel (lásd 4.3 pont).
  
  A VOD/SOS kockázata miatt a HSCT előtt álló betegeknél az inotuzumab ozogamicin-kezelés javasolt időtartama 2 ciklus. Egy harmadik ciklus is mérlegelhető azoknál a betegeknél, akik 2 ciklus után nem érik el a CR vagy CRi állapotát és az MRD-negativitást (lásd 4.2 pont).
  
  Szorosan monitorozni kell a VOD/SOS okozta jeleket és tüneteket minden betegnél, különösen HSCT után. A jelek között előfordulhat a megemelkedett összbilirubinszint, az (esetenként fájdalmas) hepatomegalia, a hirtelen testtömeg-gyarapodás és az ascites. Kizárólag az összbilirubin monitorozásával nem azonosítható minden VOD/SOS által veszélyeztetett beteg. Az összes beteg esetében monitorozni kell a májműködési paramétereket, beleértve a GPT, GOT, összbilirubin és az alkalikus foszfatáz szintjét, minden egyes adag BESPONSA beadása előtt és után. A kóros májműködési paramétereket mutató betegek esetében a májműködési paraméterek gyakoribb monitorozása, és a hepatotoxicitás klinikai jeleinek és tüneteinek gyakoribb megfigyelése javasolt. A HSCT-re kerülő betegek májműködési paramétereit a HSCT utáni első hónapban szorosan, majd azt követően ritkábban kell monitorozni, a standard orvosi gyakorlatnak megfelelően. A májműködési paraméterek megemelkedése miatt szükségessé válhat a BESPONSA adagolásának megszakítása vagy végleges leállítása (lásd 4.2 pont).
  
  VOD/SOS előfordulása esetén a kezelést véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont). Súlyos VOD/SOS előfordulása esetén a beteget a standard orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.
  
  Myelosuppressio/cytopeniák
  
  Az inotuzumab ozogamicint kapó betegeknél neutropenia, thrombocytopenia, anaemia, leukopenia, lázas neutropenia, lymphopenia és pancytopenia eseteiről, köztük életveszélyes esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont).
  
  Az inotuzumab ozogamicint kapó betegek esetében a neutropeniával, illetve thrombocytopeniával összefüggő szövődményekről (köztük előbbinél fertőzésekről, utóbbinál vérzéses/haemorrhagiás esetekről) számoltak be egyes betegeknél (lásd 4.8 pont).
  
  A BESPONSA minden egyes adagjának beadása előtt monitorozni kell a teljes vérképet, illetve a kezelés alatt és HSCT után monitorozni kell a fertőzés okozta jeleket és tüneteket (lásd 5.1 pont), valamint a kezelés alatt a vérzés/haemorrhagia és a myelosuppressio okota egyéb jeleket és tüneteket. Szükség esetén profilaktikus anti-infektív kezelést kell alkalmazni, valamint surveillance-vizsgálatokat kell végezni a kezelés alatt és után.
  
  A súlyos fertőzés vagy a vérzés/haemorrhagia kezelése és a myelosuppressio egyéb hatásainak, köztük a súlyos neutropeniának vagy thrombocytopeniának a kezelése az adagolás megszakítását, az adag csökkentését, vagy a kezelés abbahagyását teheti szükségessé (lásd 4.2 pont).
  
  Infúzió okozta reakciók
  
  Az inotuzumab ozogamicint kapó betegeknél infúzió okozta reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Az alkalmazás előtt kortikoszteroid-, lázcsillapító- és antihisztamin-premedikáció javasolt (lásd
  
  4.2 pont).
  
  A betegeket az infúzió alatt és az infúziót követően legalább 1 órán át szorosan monitorozni kell az infúzió okozta reakciók esetleges megjelenése miatt, beleértve az olyan tüneteket, mint a hypotonia, kipirulás vagy légzési nehézségek. Infúzió okozta reakció esetén meg kell szakítani az infúzió beadását, és a megfelelő orvosi ellátást biztosítani kell. Az infúzió okozta reakció súlyosságától függően meg kell fontolni az infúzió leállítását vagy szteroid-, illetve antihisztamin-kezelés alkalmazását (lásd 4.2 pont). Súlyos vagy életveszélyes infúzió okozta reakció esetén véglegesen le kell állítani a kezelést (lásd 4.2 pont).
  
  Tumorlízis-szindróma (TLS)
  
  Az inotuzumab ozogamicint kapó betegeknél TLS-ről számoltak be, amely esetenként életveszélyes vagy halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont).
  
  Az alkalmazás előtt ajánlott a húgysavszint csökkentésére szolgáló premedikáció és a folyadékpótlás a nagy tumortömeggel rendelkező betegeknél (lásd 4.2 pont).
  
  A betegeket monitorozni kell a TLS okozta jelek és tünetek tekintetében, és a betegséget a standard orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.
  
  A QT-intervallum megnyúlása
  
  Az inotuzumab ozogamicint kapó betegeknél a QT-intervallum megnyúlásáról számoltak be (lásd 4.8 és 5.2 pont).
  
  A BESPONSA-t kellő körültekintéssel kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében QT-intervallum-megnyúlás szerepel vagy erre hajlamosító tényező van jelen, továbbá a
  
  QT-intervallum megnyúlását okozó gyógyszereket szedő (lásd 4.5 pont) és az elektrolitzavarokban szenvedő betegeknél. A kezelés megkezdése előtt EKG- és elektrolitvizsgálatot kell végezni, és rendszeres monitorozás szükséges a kezelés alatt (lásd 4.8 és 5.2 pont).
  
  Emelkedett amiláz- és lipázszint
  
  Az inotuzumab ozogamicint kapó felnőtt, valamint gyermek és serdülő betegeknél az amiláz- és lipázszint megemelkedéséről számoltak be (lásd 4.8 pont).
  
  Monitorozni kell az amiláz- és a lipázszint esetleges emelkedését. Az esetlegesen kialakuló hepatobiliaris betegséget a standard orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kivizsgálni és kezelni.
  
  Immunizáció
  
  A BESPONSA-kezelés alatt és után élő virális vakcinákkal történő immunizáció biztonságosságát nem vizsgálták. Élő vírusokat tartalmazó vakcinákkal történő oltás nem ajánlott a BESPONSA-kezelés elkezdése előtti legalább 2 hét során, a kezelés ideje alatt, és az utolsó kezelési ciklus után, a B limfociták számának rendeződéséig.
  
  Segédanyagok
  
  Nátriumtartalom
  
  Ez a készítmény 1 mg inotuzumab ozogamicinre vonatkoztatva kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
  
  Ez a készítmény a beadáshoz további előkészítést igényelhet nátriumtartalmú oldatokkal (lásd 4.2 és 6.6 pontok), amelyet figyelembe kell venni a betegnek valamennyi forrásból beadott összes nátrium mennyiségének vonatkozásában.

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.2 pont).

Az inotuzumab ozogamicin egyidejű alkalmazása a citokróm (CYP) P450, illetve a

uridin-difoszfát-glukuronil-transzferáz (UGT) gyógyszer-metabolizáló enzimek inhibitoraival és induktoraival in vitro adatok alapján valószínűleg nem befolyásolja az

N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid-expozíciót. Mindemellett az inotuzumab ozogamicin és az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid nem befolyásolja a CYP-enzimek szubsztrátjainak expozícióját, továbbá az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid valószínűleg nem befolyásolja az UGT-enzimek és a fontosabb gyógyszertranszporterek szubsztrátjainak expozícióját.

Az inotuzumab ozogamicint kapó betegeknél a QT-intervallum megnyúlásáról számoltak be (lásd 4.4 pont). Ezért az inotuzumab ozogamicin egyidejű alkalmazását a QT-intervallum megnyúlását, illetve torsade de pointes indukcióját okozó gyógyszerekkel alaposan meg kell fontolni. A fenti gyógyszerek kombinációja esetén monitorozni kell a QT-intervallumot (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont).

Terhesség

Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Fogamzóképes nőknek el kell kerülniük a teherbe esést a BESPONSA-kezelés alatt.

A nőknek a BESPONSA-kezelés alatt és az utolsó adagot követően legalább 8 hónapon át megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. A fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfiaknak a BESPONSA-kezelés alatt és az utolsó adagot követően legalább 5 hónapon át megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazni.

Terhesség

Az inotuzumab ozogamicin terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Nem klinikai biztonságossági vizsgálatok eredménye alapján a terhes nőknél alkalmazott inotuzumab ozogamicin embrió-, illetve magzatkárosító hatású. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A BESPONSA terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges anyai előny felülmúlja a magzati kockázatot. Az inotuzumab ozogamicin alkalmazásakor terhes, vagy az alkalmazás alatt teherbe eső nőknek, illetve a kezelésben részesülő, terhes partnerrel rendelkező férfi betegeket tájékoztatni kell a lehetséges magzati károsodásról.

Szoptatás

Nincs adat arról, hogy az inotuzumab ozogamicin, illetve metabolitjai megjelennek-e a humán anyatejben, továbbá a szoptatott gyermekre gyakorolt hatásáról, valamint a tejtermelésre gyakorolt hatásáról sincs adat. A szoptatott gyermeknél esetlegesen jelentkező mellékhatások miatt a nőknek tilos szoptatniuk a BESPONSA-kezelés alatt és az utolsó adagot követően még legalább 2 hónapig (lásd 5.3 pont).

Termékenység

Nem klinikai vizsgálatok eredménye alapján a férfi és női termékenység zavart szenvedhet az inotuzumab ozogamicin-kezelés hatására (lásd 5.3 pont). Nincsenek a betegek termékenységére vonatkozó információk. A férfiaknak és nőknek egyaránt tanácsot kell kérni a termékenység megőrzésére vonatkozóan a kezelés előtt.

Vezetés

A BESPONSA közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek fáradtságot tapasztalhatnak a BESPONSA-kezelés alatt (lásd 4.8 pont). Ezért kellő körültekintés javasolt gépjárművek vezetése vagy gépek kezelése esetén.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása felnőtt betegek esetében

A leggyakoribb (≥ 20%) mellékhatások felnőtt betegek körében az alábbiak voltak: thrombocytopenia (51%), neutropenia (49%), fertőzés (48%), anaemia (36%), leukopenia (35%), fáradtság (35%),

haemorrhagia (33%), pyrexia (32%), hányinger (31%), fejfájás (28%), lázas neutropenia (26%), emelkedett transzaminázszint (26%), hasi fájdalom (23%), emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint (21%) és hyperbilirubinaemia (21%).

A BESPONSA-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél tapasztalt leggyakoribb (≥ 2%) súlyos mellékhatások az alábbiak voltak: fertőzés (23%), lázas neutropenia (11%), haemorrhagia (5%), hasi fájdalom (3%), pyrexia (3%), VOD/SOS (2%) és fáradtság (2%).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A BESPONSA-kezelésben részesülő, relabáló vagy refrakter ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknél jelentett mellékhatásokat az 5. táblázat mutatja be.

A mellékhatások a szervrendszeri kategóriák (SOC), valamint a következő gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – <1/10); nem

gyakori (≥ 1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

táblázat. A BESPONSA-kezelésben részesülő, relabáló vagy refrakter éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknél jelentett mellékhatások

MedDRA szerinti szervrendszeri kategória	Nagyon gyakori	Gyakori
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Fertőzés ^a (48%) (beleértve a sepsist és bacteriaemiát) (17%), gombás fertőzést (9%),alsó légúti fertőzést (12%), felső légúti fertőzést (12%), bakteriális fertőzést (1%),vírusfertőzést (7%),gastrointestinalis fertőzést (4%),bőrfertőzést (4%) is
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Lázas neutropenia (26%)Neutropenia (49%)Thrombocytopenia (51%)Leukopenia (35%)Lymphopenia (18%)Anaemia (36%)	Pancytopenia^b (2%)

MedDRA szerinti szervrendszeri kategória	Nagyon gyakori	Gyakori
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Túlérzékenység (1%)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Étvágycsökkenés (12%)	Tumorlízis-szindróma (2%)Hyperurikaemia (4%)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás (28%)
Érbetegségek és tünetek	Haemorrhagia^c (33%) (beleértve a központi idegrendszeri vérzést [1%], felső gastrointestinalisvérzést [6%], alsógastrointestinalis vérzést [4%],orrvérzést [15%] is)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom (23%)Hányás (15%)Hasmenés (17%)Hányinger (31%)Stomatitis (13%)Székrekedés (17%)	Ascites (4%)Abdominalis distensio (6%)
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Hyperbilirubinaemia (21%) Emelkedett transzaminázszint (26%)Emelkedett GGT-szint (21%)	VOD/SOS (3% [HSCTelőtt]^d)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók	Pyrexia (32%)Fáradtság (35%)Hidegrázás (11%)
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint (13%)	QT-megnyúlás EKG alapján (1%)Emelkedett amilázszint (5%)Emelkedett lipázszint (9%)
Sérülés, mérgezés és abeavatkozással kapcsolatos szövődmények	Infúzió okozta reakció (10%)

A mellékhatások között a kezelés során kialakuló, bármilyen okozatú események is találhatók, amelyek az

1. ciklus 1. napján vagy az után jelentkeztek a BESPONSA utolsó adagjának beadását követő 42. napot megelőzően, de az új rákellenes kezelés megindítása előtt (beleértve a HSCT-kezelést).

A preferált kifejezések a Gyógyszerengedélyezési Tevékenységek Orvosi Információs Szótára (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) 19.1 változatából származnak.

Rövidítések: ALL = akut lymphoblastos leukaemia; VOD/SOS = venookkluzív májbetegség/sinusoidális obstrukciós szindróma; EKG = elektrokardiogram; GGT = gamma-glutamil-transzferáz; HSCT = haemopoeticus őssejt-transzplantáció.

a A fertőzések közé tartoznak az egyéb típusú fertőzések (11%). Megjegyzés: előfordult, hogy a betegeknél

> 1 fertőzéstípus is jelentkezett.

b A pancytopenia részét képezik az alábbi preferált kifejezések, amelyekről beszámoltak: csontvelő-elégtelenség, lázas csontvelő-aplasia, és pancytopenia.

c A haemorrhagiák közé tartoznak az egyéb típusú haemorrhagiák (17%). Megjegyzés: előfordult, hogy a betegeknél > 1 vérzéstípus is jelentkezett.

d A VOD/SOS részét képezi további 1 VOD-ben szenvedő beteg, akinek a betegsége az 56. napon jelent meg HSCT-beavatkozás nélkül. VOD/SOS előfordulásáról a későbbiekben elvégzett HSCT után is beszámoltak 18 beteg esetében.

A biztonságossági profil összefoglalása gyermek és serdülő betegek esetében

A BESPONSA-t 53, ≥ 1 és < 18 éves kor közötti, relabáló vagy refrakter, CD22-pozitív, éretlen

B-sejtes ALL-ben szenvedő gyermek és serdülő betegnél értékelték az ITCC-059 vizsgálat 1. és 2. fázisú kohorszaiban (lásd 5.1 pont).

A gyermekgyógyászati vizsgálatban (N = 53) a leggyakoribb (> 30%) mellékhatások a thrombocytopenia (51%), pyrexia (49%), anaemia (45%), hányás (45%), neutropenia (40%), fertőzés

(38%), haemorrhagia (36%), leukopenia (32%) és hányinger (32%) voltak.

A gyermekgyógyászati vizsgálatban a leggyakoribb (≥ 2%) súlyos mellékhatások a lázas neutropenia (15%), VOD (15%) és fertőzés (13%) voltak.

Az ITCC-059 vizsgálat 2. fázisának 3. kohorszában 35, nagyon magas kockázatú (VHR), az első relapszusban lévő BCP-ALL-ben szenvedő beteg közül mindegyiknél legalább egy, ≥ 3. fokozatú nemkívánatos esemény fordult elő. A leggyakoribb nem hematológiai nemkívánatos esemény a láz volt (57%). Az őssejt-transplantáción átesett 23 beteg közül 4 esetben számoltak be SOS-ről (17,4%) (lásd 5.1 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A BESPONSA-kezelésben részesülő, relabáló vagy refrakter ALL-ben szenvedő gyermek és serdülő betegeknél jelentett mellékhatásokat a 6. táblázat mutatja be.

A mellékhatások a SOC, valamint a következő gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – <1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – <1/100);

ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

táblázat. A BESPONSA-kezelésben részesülő, relabáló vagy refrakter éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő gyermek és serdülő betegeknél jelentett mellékhatások

MedDRA szerinti szervrendszeri kategória	Nagyon gyakori	Gyakori
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Fertőzés^a** (38%)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Thrombocytopenia (51%)Anaemia (45%)Neutropenia^b (40%)Leukopenia^c (32%)Lázas neutropenia (28%)Lymphopenia^d (13%)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Étvágycsökkenés (11%)Tumorlízis-szindróma (11%)
Idegrendszeri betegségek éstünetek	Fejfájás^e (21%)
Érbetegségek és tünetek	Haemorrhagia^f** (36%)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányás (45%)Hányinger (32%)Hasi fájdalom (25%)Székrekedés (19%)Stomatitis^** (17%)Hasmenés (11%)
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Venookkluzív betegség^g (15%)	Hyperbilirubinaemia^h (9%)
Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépő reakciók	Pyrexia (49%)Fáradtság^i** (17%)	Hidegrázás (7,5%)

MedDRA szerinti szervrendszeri kategória	Nagyon gyakori	Gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Emelkedett transzaminázszint^j (25%)Emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint (17%)	QT-megnyúlás EKG alapján^k (1,9%)
Sérülés, mérgezés és abeavatkozással kapcsolatos szövődmények		Infúzió okozta reakció^l (8%)

A mellékhatások között azok a kezelés során kialakuló, bármilyen okozatú események szerepelnek, amelyek az

ciklus 1. napján vagy az után és a BESPONSA utolsó adagjának beadását követő 10 héten belül, illetve új onkológiai kezelés megindítása előtt legkésőbb 1 nappal (amelyik az első adagot követő 1 éven belül bekövetkezik) jelentkeztek, okozattól függetlenül.

A preferált kifejezések a Gyógyszerengedélyezési Tevékenységek Orvosi Információs Szótára (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) 25.1 változatából származnak.

* Az 1. és 2. fázisú monoterápia mellékhatásai a táblázatban láthatók.

**Egyszeri esemény

^a A fertőzés részét képezi a Fertőzések és parazitafertőzések szervrendszeri kategórián belüli bármely preferált kifejezés, amelyről beszámoltak. Ezek magukban foglalták a bakteriális, vírusos és gombás fertőzések széles skáláját, amelyek több szervet és szervrendszert érintenek, beleértve a súlyos eseteket is, amelyek sepsisig progrediáltak.

b A neutropenia részét képezik az alábbi preferált kifejezések: neutropenia és csökkent neutrophilszám.

c A leukopenia részét képezik az alábbi preferált kifejezések: leukopenia, monocytopenia és a csökkent fehérvérsejtszám.

d A lymphopenia részét képezik az alábbi preferált kifejezések: lymphopenia és csökkent lymphocitaszám.

e A fejfájás részét képezik az alábbi preferált kifejezések: fejfájás, migrén és sinuseredetű fejfájás.

f A haemorrhagia magában foglalja a szűkített haemorrhagia SMQ-ba tartozó valamennyi jelentett

PT-kifejezést (a laboratóriumi kifejezések kizárásával), és több szervet és szervrendszert érintő vérzések széles körét foglalja magában.

g A venookkluzív betegség részét képezik az alábbi preferált kifejezések: venookkluzív betegség és venookkluzív májbetegség.

h A hyperbilirubinaemia részét képezik az alábbi preferált kifejezések: a bilirubin vérben való emelkedett szintje és a hyperbilirubinaemia.

i A fáradtság részét képezik az alábbi preferált kifejezések: asthenia és fáradtság.

j Az emelkedett transzaminázszint részét képezik az alábbi preferált kifejezések: a glutamát-oxálacetát-transzamináz emelkedett szintje és a glutamát-piruvát-transzamináz emelkedett szintje, hepatocelluláris károsodás és a transzaminázok emelkedett szintje.

k A Fridericia-képlet alapján, a szívfrekvenciára korrigált QT-intervallum (QTcF) kiinduláshoz viszonyított

≥ 60 ms-os maximális növekedésére és a QTcF maximális kezelés alatti, releváns kardiológiai nemkívánatos események nélküli > 500 ms abszolút értékére vonatkozó megfigyelések a QT-megnyúlás kategóriában szerepelnek.

l Az infúzió okozta reakció részét képezik az alábbi preferált kifejezések: infúzió okozta reakció és túlérzékenység.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Hepatotoxicitás, beleértve a VOD/SOS-t

A felnőtteknél végzett kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatban (N = 164) 23 betegnél (14%) számoltak be VOD/SOS előfordulásáról, köztük 5 betegnél (3%) a vizsgálati kezelés vagy a követés során, HSCT-beavatkozás nélkül. A HSCT-re kerülő 79 beteg közül (akik közül 8 további mentőterápiában részesült a BESPONSA-kezelés után, mielőtt megkezdték volna a HSCT-t) VOD/SOS előfordulásáról 18 betegnél (23%) számoltak be. A HSCT után előforduló 18 VOD/SOS esemény közül öt halálos kimenetelű volt (lásd 5.1 pont).

A VOD/SOS eseményekről legkésőbb az inotuzumab ozogamicin utolsó kezelési adagja után

56 nappal számoltak be HSCT-beavatkozás nélkül. A HSCT-kezeléstől a VOD/SOS megjelenéséig eltelt medián idő 15 nap (tartomány: 3–57 nap) volt. Az 5 beteg közül, akik VOD/SOS eseményen

estek át az inotuzumab ozogamicin-kezelés során – de HSCT-beavatkozás nélkül –, 2 beteg részesült HSCT kezelésben a BESPONSA-kezelés előtt.

A BESPONSA-kezelés után HSCT-re kerülő betegeknél beszámoltak VOD/SOS előfordulásáról 11-ből 5 (46%) esetben olyan betegeknél, akik a BESPONSA-kezelés előtt és után is részesültek HSCT-kezelésben, és 13/68 (19%) esetben olyan betegeknél, akik csak a BESPONSA-kezelés után részesültek HSCT-kezelésben.

Ami az egyéb kockázati tényezőket illeti, VOD/SOS előfordulásáról 11-ből 6 (55%) esetben számoltak be olyan betegeknél, akiknél 2 alkiláló szert tartalmazó HSCT-kondicionáló kezelést alkalmaztak, és 53-ból 9 (17%) esetben olyan betegeknél, akiknél 1 alkiláló szert tartalmazó HSCT-kondicionáló kezelést alkalmaztak; 17-ből 7 (41%) esetben olyan betegeknél, akik ≥ 55 évesek voltak, és 62-ből 11 (18%) esetben olyan betegeknél, akik < 55 évesek voltak; illetve 12-ből 7 (58%) esetben olyan betegeknél, akik szérum-bilirubinszintje ≥ ULN volt a HSCT előtt és 67-ből 11 (16%) esetben olyan betegeknél, akik szérum-bilirubinszintje < ULN volt a HSCT előtt.

A felnőttek körében folytatott pivotális vizsgálatban (N = 164) hyperbilirubinaemiáról

35 betegnél (21%), emelkedett transzaminázszintről pedig 43 betegnél (26%) számoltak be.

≥ 3. fokozatú hyperbilirubinaemiáról 9 betegnél (6%), ≥ 3. fokozatú emelkedett transzaminázszintről pedig 11 betegnél (7%) számoltak be. A hyperbilirubinaemia megjelenéséig eltelt medián idő 73 nap volt, az emelkedett transzaminázszint megjelenéséig eltelt medián idő pedig 29 nap volt.

A gyermekgyógyászati vizsgálatban (N = 53) VOD előfordulásáról 8 (15%), BESPONSA monoterápiával kezelt betegnél számoltak be. A HSCT-re kerülő 26 gyermek és serdülő közül VOD 5 (19%) betegnél jelentkezett.

A gyermekek és serdülők körében májvizsgálati eltéréseket figyeltek meg: a GOT, a GPT és a bilirubin vérszintjének 3. vagy 4. fokozatú emelkedése a GOT esetén 53-ból 11 (21%) esetben, a GPT esetén 53-ból 11 esetben (21%) és a bilirubin vérszintje esetén 53-ból 5 (9%) betegnél jelentkezett.

A hepatotoxicitás (beleértve a VOD/SOS-t is) klinikai kezelését lásd a 4.4 pontban.

Myelosuppressio/cytopeniák

A felnőttek körében folytatott pivotális vizsgálatban (N = 164) 83 betegnél (51%) számoltak be thrombocytopeniáról, 81 betegnél (49%) pedig neutropeniáról. 3. fokozatú thrombocytopeniáról

23 betegnél (14%), 3. fokozatú neutropeniáról pedig 33 betegnél (20%) számoltak be. 4. fokozatú

thrombocytopeniáról 46 betegnél (28%), 4. fokozatú neutropeniáról pedig 45 betegnél (27%) számoltak be. Lázas neutropeniáról, amely életveszélyes is lehet, 43 betegnél (26%) számoltak be.

A gyermekgyógyászati vizsgálatban (N = 53) 3. fokozatú anaemiáról 20 betegnél (38%) és 3. fokozatú

lázas neutropeniáról 15 (28%) betegnél számoltak be. Csökkent vérlemezkeszám 27 betegnél (51%),
1. fokozatú csökkent vérlemezkeszám pedig 22 (42%) betegnél fordult elő. Csökkent neutrophilszám 21 betegnél (40%), 4. fokozatú csökkent neutrophilszám pedig 17 (32%) betegnél fordult elő.
  
  A myelosuppressio/cytopeniák klinikai kezelését lásd a 4.4 pontban.
  
  Fertőzések
  
  A felnőttek körében folytatott pivotális vizsgálatban (N = 164) fertőzésekről – köztük súlyos fertőzésekről, amelyek között életveszélyes és halálos kimenetelű is volt – 79 betegnél (48%) számoltak be. A konkrét fertőzések gyakorisága a következő volt: sepsis és bacteriaemia (17%), alsó légúti fertőzés (12%), felső légúti fertőzés (12%), gombás fertőzés (9%), vírusfertőzés (7%), gastrointestinalis fertőzés (4%), bőrfertőzés (4%) és bakteriális fertőzés (1%). Halálos kimenetelű fertőzésekről, köztük a pneumonia, neutropeniás sepsis, sepsis, szeptikus sokk és a Pseudomonas-sepsis eseteiről 8 betegnél (5%) számoltak be.
  
  A gyermekgyógyászati vizsgálatban (N = 53), 23 (43%) betegnél jelentkeztek fertőzések. A konkrét fertőzések gyakorisága a következő volt: 1./2. fokozatú rhinitis, 3. és magasabb fokozatú sepsis (mindegyik n = 4 [8%]), 3./4. fokozatú, eszközzel kapcsolatos fertőzés és 1./3. fokozatú bőrfertőzés (mindegyik n = 3 [6%]).
  
  A fertőzések klinikai kezelését lásd a 4.4 pontban.
  
  Vérzés/haemorrhagia
  
  A felnőttek körében folytatott pivotális klinikai vizsgálatban (N = 164) vérzéses/haemorrhagiás eseményekről – amelyek többségükben enyhék voltak – 54 betegnél (33%) számoltak be. A konkrét vérzéses/haemorrhagiás események gyakorisága a következő volt: orrvérzés (15%), felső gastrointestinalis vérzés (6%), alsó gastrointestinalis vérzés (4%) és központi idegrendszeri (CNS) vérzés (1%). 3–4. fokozatú vérzéses/haemorrhagiás eseményekről 164-ből 8 betegnél (5%) számoltak be. Egyetlen 5. fokozatú vérzéses/haemorrhagiás eseményről (intraabdominalis haemorrhagiáról) számoltak be.
  
  A gyermekgyógyászati vizsgálatban (N = 53) 22 (42%) betegnél jelentkezett haemorrhagia. A konkrét vérzéses/haemorrhagiás események gyakorisága a következő volt: haematoma 8 (15%), szájüregi haemorrhagia 6 (11%), orrvérzés 6 (11%) betegnél alakult ki.
  
  A vérzéses/haemorrhagiás események klinikai kezelését lásd a 4.4 pontban.
  
  Infúzió okozta reakciók
  
  A felnőttek körében folytatott pivotális vizsgálatban (N = 164) 17 betegnél (10%) számoltak be infúzió okozta reakciókról. Az összes esemény ≤ 2. fokozatú volt. Az infúzió okozta reakciók általában az 1. ciklusban, röviddel az inotuzumab ozogamicin-infúzió beadásának befejeztével jelentek meg, és spontán vagy orvosi kezelésre rendeződtek.
  
  A gyermekgyógyászati vizsgálatban (N = 53) 23 betegnél (43%) számoltak be infúzió okozta reakciókról. A leggyakrabban jelentett reakció a pyrexia volt (n = 17 [32%]), valamennyi 1. vagy
fokozatú volt.

Az infúzió okozta reakciók klinikai kezelését lásd a 4.4 pontban.

Tumorlízis-szindróma (TLS)

A felnőttek körében folytatott pivotális vizsgálatban (N = 164) 164-ből 4 betegnél (2%) TLS-ről számoltak be, ami életveszélyes vagy halálos kimenetelű lehet. 3–4. fokozatú TLS-ről 3 betegnél (2%) számoltak be. A TLS röviddel az inotuzumab ozogamicin-infúzió beadásának befejeztével jelent meg, és orvosi kezelésre rendeződött.

A gyermekgyógyászati vizsgálatban (N = 53) 6 betegnél (11%) jelentkezett 3. fokozatú TLS. A TLS klinikai kezelését lásd a 4.4 pontban.

A QT-intervallum megnyúlása

A felnőttek körében folytatott pivotális vizsgálatban (N = 164) 162-ből 30 (19%) betegnél mérték a QTcF kiindulási értékhez viszonyított ≥ 30 ms-os, illetve 162-ből 4 (3%) betegnél mérték a QTcF kiindulási értékhez viszonyított ≥ 60 ms-os maximális megnyúlását. A QTcF-intervallum > 450 ms-ra történő megnyúlását 162-ből 26 (16%) betegnél figyelték meg. A QTcF-intervallum növekedése egyik beteg esetében sem volt > 500 ms. 2. fokozatú QT-intervallum-megnyúlásról 164-ből 2 betegnél (1%) számoltak be. ≥ 3. fokozatú QT-intervallum-megnyúlásról vagy torsades de pointes eseteiről nem számoltak be.

A gyermekgyógyászati vizsgálatban (N = 53) a QTcF-intervallum kiindulási értékhez viszonyított

> 60 ms-os megnyúlása 49-ből 7 betegnél (14%) fordult elő, nem számoltak be releváns kardiológiai nemkívánatos eseményekről. 52-ből 3 betegnél (6%) jelentkezett > 500 ms-os QTcF-érték, nem számoltak be ezzel összefüggő nemkívánatos eseményekről. A monoterápiás kohorszokban

1 résztvevőnél (1,9%) jelentkezett a QT-intervallum 1. fokozatú megnyúlása, amely még aznap helyreállt.

Az EKG és az elektrolitszintek rendszeres monitorozását lásd a 4.4 pontban.

Emelkedett amiláz- és lipázszint

A felnőttek körében folytatott pivotális vizsgálatban (N = 164) 8 betegnél (5%) számoltak be az amilázszint emelkedéséről és 15 betegnél (9%) a lipázszint emelkedéséről. ≥ 3. fokozatú amilázszint-emelkedést 3 betegnél (2%) és ≥ 3. fokozatú lipázszint-emelkedést 7 betegnél (4%) jelentettek.

A gyermekgyógyászati vizsgálatban (N = 53) az amilázszint 1. fokozatú emelkedéséről 1 betegnél (2%) számoltak be.

Az amilázszint és a lipázszint rendszeres monitorozását lásd a 4.4 pontban. Immunogenitás

Az inotuzumab ozogamicin felnőtt betegek körében folyatott klinikai vizsgálataiban a relabáló vagy refrakter ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknél 236-ból 7 betegnél (3%) kaptak pozitív vizsgálati eredményt anti-inotuzumab ozogamicin antitestek (ADA) vonatkozásában. Egy beteg esetében sem kaptak pozitív vizsgálati eredményt neutralizáló ADA-k vonatkozásában. Az ADA-k vonatkozásában pozitív vizsgálati eredményt mutató betegeknél nem találtak a BESPONSA clearance-re vonatkozó hatást a populációs farmakokinetikai elemzés alapján. Az ADA-pozitív betegek száma túl kicsi volt ahhoz, hogy felmérhessék az ADA-k hatását a hatásosságra és biztonságosságra.

Az inotuzumab ozogamicin ITCC-059 klinikai vizsgálatában a relabáló vagy refrakter ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (N = 51) az inotuzumab ozogamicin elleni ADA-k incidenciája 0% volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

A relabáló vagy refrakter ALL-ben szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatokban alkalmazott maximális egyszeri, illetve többszöri inotuzumab ozogamicin-dózis ciklusonként rendre 0,8 mg/m², illetve 1,8 mg/m² volt, amelyet 3 adagban kell beadni az 1. napon (0,8 mg/m²), a 8. napon (0,5 mg/m²) és a 15. napon (0,5 mg/m²) (lásd 4.2 pont). A túladagolás olyan mellékhatások kialakulását okozhatja, mint az ajánlott terápiás dózis esetében megfigyelt mellékhatások (lásd 4.8 pont).

Túladagolás esetén az infúzió beadását átmenetileg meg kell szakítani, és a beteget monitorozni kell a máj- és hematológiai toxicitás tekintetében (lásd 4.2 pont). A BESPONSA-kezelés újraindítása a helyes terápiás dózisban az összes toxicitás rendeződése után fontolható meg.

Farmakológiai tulajdonságok - BESPONSA 1 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes és immunmoduláló szerek, monoklonális antitestek és antitest-hatóanyag konjugátumok, CD22 (Differenciálódás klaszter 22) inhibitorok, ATC-

kód: L01FB01.

Hatásmechanizmus

Az inotuzumab ozogamicin olyan ADC, amely egy CD22-célzott monoklonális antitestből és az ehhez kovalensen kapcsolt N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazidból áll. Az inotuzumab a G osztály

4. alosztályába tartozó humanizált immunglobulin (IgG4), amely specifikusan ismeri fel a humán CD22-t. Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid nevű kis molekula pedig egy citotoxikus vegyület.

Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid kovalensen kapcsolódik az antitesthez egy savas közegben hasítható összekötő egységen (linker) keresztül. Nem klinikai adatok alapján a BESPONSA rákellenes hatása úgy alakul ki, hogy az ADC kapcsolódik a CD22-expresszáló tumorsejtekhez, amelyet az ADC-CD22 komplex internalizálódása és az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid leválása követ az összekötő egység savas közegben történő hidrolitikus hasítása révén. Az

N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid aktiválása töréseket okoz a kettősszálú DNS-ben, ami a sejtciklus megállásához és apoptózissal végbemenő sejthalálhoz vezet.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Relabáló vagy refrakter ALL-ben szenvedő betegek, akik ALL-betegségükre már 1 vagy 2 korábbi kezelésben részesültek – 1-es vizsgálat

A BESPONSA biztonságosságát és hatásosságát a relabáló vagy refrakter, CD22-pozitív ALL-ben szenvedő betegeknél egy nyílt elrendezésű, nemzetközi, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban (1-es vizsgálat) értékelték, amelyben a betegek véletlen besorolással BESPONSA-t (N = 164 [164 kezelt beteg]) vagy a vizsgálóorvos által választott kemoterápiát (N = 162 [143 kezelt beteg]) kaptak, konkrétan az alábbiakat: fludarabin plusz citarabin plusz granulocita-kolónia-stimuláló faktor (FLAG) (N = 102 [93 kezelt beteg]), mitoxantron/citarabin (MXN/Ara-C) (N = 38 [33 kezelt beteg]), valamint magas dózisú citarabin (HIDAC) (N = 22 [17 kezelt beteg]).

A vizsgálatba legalább 18 éves, Philadelphia-kromoszóma negatív (Ph^–) vagy Ph⁺, relabáló vagy refrakter éretlen B-sejtes, CD22-pozitív ALL-ben szenvedő betegeket vontak be.

A CD22-expressziót áramlásos citometria segítségével vizsgálták csontvelő-aspirátumból. A

nem megfelelő csontvelő-aspirátum mintával rendelkező betegeknél perifériás vérmintán végezték el a vizsgálatot. Alternatív megoldásként a CD22-expressziót immunhisztokémiával mérték fel az olyan betegeknél, akiknél nem állt rendelkezésre megfelelő csontvelő-aspirátum, és a keringő blasztsejtek száma is túl alacsony volt.

A klinikai vizsgálatban néhány helyi vizsgálati módszer szenzitivitása elmaradt a központi laborvizsgálati módszer szenzitivitásától. Emiatt csak validált, igazoltan nagy szenzitivitású vizsgálati módszereket szabad alkalmazni.

Az összes betegnél a csontvelői blasztok arányának ≥ 5%-nak kellett lennie, és 1 vagy 2 korábbi indukciós kemoterápiás kezelésben kellett részesülniük az ALL kezelésére. A Ph⁺ éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegek esetében feltétel volt a legalább 1 második vagy harmadik

generációs TKI-vel és standard kemoterápiával végzett sikertelen kezelés. A betegek kezeléséhez használt adagolási rendet (lásd 4.2 pont) az 1. táblázat ismerteti.

A két, együttes elsődleges végpont a CR/CRi, amelyet egy független, a vizsgálati besorolást nem ismerő végpontértékelő bizottság (Endpoint Adjudication Committee, EAC) mért fel; valamint a teljes túlélés (overall survival, OS) volt. A másodlagos végpontok közé tartozott az MRD-negativitás, a remisszió időtartama (duration of remission, DoR), a HSCT aránya és a progressziómentes túlélés

(progression-free survival, PFS). A CR/CRi és az MRD-negativitás elsődleges elemzését az első 218 randomizált betegnél, az OS, a PFS, a DoR és a HSCT-arány elemzését pedig mind a

326 randomizált betegnél elvégezték.

A 326 randomizált beteg (beválasztás szerinti, intent-to-treat [ITT] populáció) közül 215 beteg (66%) 1 korábbi kezelést, 108 beteg (33%) pedig 2 korábbi kezelést kapott ALL ellen. A medián életkor

47 év volt (tartomány: 18–79 év), az első remisszió időtartama < 12 hónap volt 206 betegnél (63%), míg 55 beteg (17%) részesült HSCT-ben a BESPONSA-kezelés vagy a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápia előtt. A 2 kezelési csoport a kiindulási demográfiai jellemzők és a betegségjellemzők tekintetében összességében kiegyensúlyozott volt. Összesen 276 beteg (85%) szenvedett Ph^– ALL-ben. A 49 (15%) Ph⁺ ALL-ben szenvedő beteg közül 4 beteg nem kapott korábban TKI-t, 28 beteg kapott korábban 1 TKI-t, 17 beteg pedig korábban 2 TKI-t kapott. A leggyakrabban dazatinibet alkalmaztak (42 betegnél), amelyet az imatinib követ (24 betegnél).

A kezdetben randomizált 218 betegnél hasonlóak voltak a kiindulási jellemzők.

A 326 beteg (ITT populáció) közül 253 betegnek voltak olyan mintái, amelyeknél helyi és központi laboratóriumi vizsgálatokkal is el lehetett végezni a CD22 vizsgálatát. Központi laboratóriumi vizsgálatok alapján 231/253 betegnél (91,3%), helyi laboratóriumi vizsgálatok alapján 130/253 (51,4%) betegnél volt ≥ 70% CD22-pozitív leukaemiás blaszt a vizsgálat megkezdésekor.

Ennek a vizsgálatnak a hatásossági eredményeit a 7. táblázat ismerteti.

táblázat. 1-es vizsgálat: Hatásossági eredmények a relabáló vagy refrakter éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő ≥ 18 éves felnőtt betegeknél, akik ALL-betegségükre már 1 vagy 2 korábbi kezelésben részesültek

	BESPONSA (n = 109)	HIDAC, FLAG, vagy MXN/Ara-C (N = 109)
CR^a/CRi^b; n (%) [95%-os CI]	88 (80,7%)[72,1% – 87,7%]	32 (29,4%)[21,0% – 38,8%]
	Kétoldalas p-érték < 0,0001
CR^a; n (%) [95%-os CI]	39 (35,8%)[26,8% – 45,5%]	19 (17,4%)[10,8% – 25,9%]
	Kétoldalas p-érték = 0,0022
CRi^b; n (%) [95%-os CI]	49 (45,0%)[35,4% – 54,8%]	13 (11,9%)[6,5% – 19,5%]
	Kétoldalas p-érték < 0,0001
MRD-negativitás^c a CR/CRi állapototelérő betegeknél; arány^d (%) [95%-os CI]	69/88 (78,4%)[68,4% – 86,5%]	9/32 (28,1%)[13,7% – 46,7%]
	Kétoldalas p-érték < 0,0001
	BESPONSA (n = 164)	HIDAC, FLAG, vagy MXN/Ara-C (N = 162)
Medián OS; hónap [95%-os CI]	7,7[6,0–9,2]	6,2[4,7–8,3]
	Relatív hazárd [95%-os CI] = 0,751 [0,588–0,959] Kétoldalas p-érték = 0,0210
Medián PFS^e,f; hónap [95%-os CI]	5,0[3,9–5,8]	1,7[1,4–2,1]
	Relatív hazárd [95%-os CI] = 0,450 [0,348–0,581] Kétoldalas p-érték < 0,0001
Medián DoR^g; hónap [95%-os CI]	3,7[2,8–4,6]	0,0[-,-]
	Relatív hazárd [95%-os CI] = 0,471 [0,366–0,606] Kétoldalas p-érték < 0,0001

Rövidítések: ALL = akut lymphoblastos leukaemia; ANC = abszolút neutrophilszám; Ara-C = citarabin; CI = konfidencia-intervallum; CR = teljes remisszió; CRi = teljes remisszió részleges hematológiai

gyógyulással; DoR = remisszió időtartama; EAC = Végpontértékelő Bizottság; FLAG = fludarabin + citarabin

+ granulocita-kolónia-stimuláló faktor; HIDAC = magas dózisú citarabin; HSCT = haemopoeticus őssejt-transzplantáció; ITT = beválasztás szerinti populáció; MRD = minimális reziduális betegség;

MXN = mitoxantron; N/n = a betegek száma; OS = teljes túlélés; PFS = progressziómentes túlélés.

a A CR definíciója az EAC alapján: a csontvelői blasztok aránya < 5%, a leukaemiás blasztok hiánya a perifériás vérben, a perifériás sejtszám teljes helyreállása (vérlemezkeszám: ≥ 100 × 109/l és

ANC: ≥ 1 × 10⁹/l), valamint az esetleges extramedullaris érintettség rendeződése.

b A CRi definíciója az EAC alapján: a csontvelői blasztok aránya < 5%, a leukaemiás blasztok hiánya a perifériás vérben, a perifériás sejtszám részleges helyreállása (vérlemezkeszám: < 100 × 109/l és/vagy ANC: < 1 × 109/l), valamint az esetleges extramedullaris érintettség rendeződése.

c Az áramlásos citometria alapján meghatározott MRD-negativitás definíciója: a leukaemiás sejtek száma

< 1 × 10^-4 (< 0,01%) a csontvelő maggal rendelkező sejtjei között.

d Az arány definíciója: az MRD-negativitást elért betegek számának és az EAC szerint CR/CRi állapotot elért betegek teljes számának hányadosa.

e A PFS definíciója: a randomizálás dátuma és az alábbi események közül legkorábban bekövetkezőnek az időpontja közötti időtartam: halál, a betegség progressziója (beleértve az objektív progressziót, a CR/CRi állapot relapszusát, a kezelés abbahagyását az egészségi állapot általános romlása miatt), valamint új indukciós terápia indítása vagy terápia utáni HSCT CR/CRi elérése nélkül.

f A PFS standard definíciója – vagyis a randomizálás dátuma és az alábbi események közül legkorábban bekövetkezőnek az időpontja közötti időtartam: halál, a betegség progressziója (beleértve az objektív progressziót és a CR/CRi állapot relapszusát) – értelmében a relatív hazárd 0,568 volt (kétoldalas p-érték = 0,0002) és a medián PFS 5,6 hónap volt a BESPONSA-karon, a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápiás karon pedig 3,7 hónap.

g A remisszió időtartamának definíciója: a vizsgálóorvos értékelése szerinti első CRa vagy CRib választól egy PFS-esemény dátumáig, vagy a cenzorálási időpontig, ha nem dokumentáltak PFS-eseményt. Az elemzés az ITT populáción alapult, amelynek során a remissziót nem mutató betegekhez nulla időtartamot rendeltek, és eseményként vették figyelembe.

A kiindulási 218 randomizált betegnél, az EAC szerint a kezelésre reagáló betegek közül a CR/CRi állapotát az 1. ciklusban 64/88 (73%), illetve a 2. ciklusban 21/88 (24%) beteg érte el a BESPONSA-karon. Nem érte el több beteg a CR/CRi állapotát a 3. ciklus után a BESPONSA-karon.

A kiindulási 218 randomizált beteg CR/CRi és MRD-negativitási eredményei összhangban voltak az összes, azaz 326 randomizált beteg eredményeivel.

Az összes, azaz 326 randomizált beteg esetében a 24. havi túlélési esély 22,8% volt a BESPONSA-karon és 10% a vizsgálóorvos által kiválasztott kemoterápiás karon.

A BESPONSA-karon összesen 79/164 betegnél (48,2%), míg a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápiát kapó karon összesen 36/162 (22,2%) betegnél végeztek a későbbiekben HSCT-t. Közülük a BESPONSA-karon 70, a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápiát kapó karon pedig 18 betegnél folytatták a kezelést közvetlenül HSCT-vel. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést közvetlenül HSCT-vel folytatták, az inotuzumab ozogamicin utolsó dózisa és a HSCT között eltelt idő mediánja 4,8 hét volt (tartomány: 1–19 hét). A teljes túlélés javulását figyelték meg a BESPONSA-val kezelt betegeknél a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápiával kezelt karral szemben azoknál, akiknél HSCT-t végeztek. Annak ellenére, hogy a BESPONSA-karon a HSCT után (a 100. napon) magasabb volt a korai halálozás gyakorisága, találtak bizonyítékot BESPONSA terápiás előnyére a késői túlélés tekintetében. Azoknál a betegeknél, akiknél a későbbiekben HSCT-t végeztek, a teljes túlélés mediánja 11,9 hónap volt (95%-os CI: 9,2, 20,6) a BESPONSA alkalmazásakor a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápiával kezelteknél megfigyelt 19,8 hónappal szemben

(95%-os CI: 14,6, 26,7). A 24. hónapban a túlélés valószínűsége 38,0% volt (95%-os CI: 27,4, 48,5) a BESPONSA esetében, és 35,5% (95%-os CI: 20,1, 51,3) a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápia esetében. Továbbá a 24. hónapban a túlélés valószínűsége a BESPONSA-karon 38,0% (95%-os CI: 27,4, 48,5) volt azoknál a betegeknél, akiknél a későbbiekben HSCT-t végeztek, míg 8,0% (95%-os CI: 3,3, 15,3) volt azoknál a betegeknél, akiknél nem végeztek a későbbiekben HSCT-t.

A BESPONSA a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápiával szemben minden rétegezési szempont szerint javította a túlélést, beleértve a ≥ 12 hónapos első remissziót, az 1. mentőterápiás státuszt és a randomizáláskor 55 év alatti életkort is. Kedvezőbb teljes túlélés tendenciája mutatkozott BESPONSA esetén az egyéb prognosztikus tényezőkkel rendelkező betegeknél (Ph^–, korábbi HSCT

hiánya, a leukaemiás blasztok ≥ 90%-ának CD22-pozitivitása a vizsgálat megkezdésekor, perifériás blasztok hiánya a kiinduláskor és a kiindulási hemoglobin ≥ 10 g/dl a feltáró elemzések alapján). Azok a betegek, akik rendelkeznek a kevert vonalas leukaemia (mixed-lineage leukaemia, MLL) génátrendeződéseivel – köztük a t(4;11) átrendeződéssel –, amelyek általában alacsonyabb CD22-expressziót mutatnak a kezelés előtt, kedvezőtlenebb OS kimenetelt mutattak a BESPONSA-kezelés vagy a vizsgálóorvos által kiválasztott kemoterápiás kezelés után.

A beteg által jelentett kimenetelek esetében a legtöbb funkciós és tüneti pontszám kedvezőbben alakult a BESPONSA esetében, mint a vizsgálóorvos által kiválasztott kemoterápiás kezelés esetében. A beteg által jelentett kimenetelek felméréséhez az Európai Rákkutató és Terápiás Szervezet Általános életminőség kérdőívét (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Questionnaire, EORTC QLQ-C30) használva a BESPONSA szignifikánsan jobb becsült átlagos kiindulás utáni pontszámokat eredményezett (BESPONSA vs. a vizsgálóorvos által kiválasztott kemoterápiás kezelés) a szerepfunkció (64,7 vs. 53,4, kis mértékű javulás), a fizikai funkció (75,0 vs. 68,1, kis mértékű javulás), a szociális funkció (68,1 vs. 59,8, közepes mértékű javulás) és az étvágycsökkenés (17,6 vs. 26,3, kis mértékű javulás) tekintetében a vizsgálóorvos által kiválasztott kemoterápiás kezeléshez képest. A BESPONSA-nak kedvező tendencia mutatkozott (kis mértékű javulás) a becsült átlagos kiindulás utáni pontszámokra vonatkozóan (a BESPONSA vs. a vizsgálóorvos által kiválasztott kezelés) az általános egészségi állapot/életminőség (Quality of Life, QoL) (62,1 vs. 57,8), a kognitív funkciók (85,3 vs. 82,5), a dyspnoe (14,7 vs. 19,4), a hasmenés (5,9 vs. 8,9), a fáradtság (35,0 vs. 39,4) tekintetében. A BESPONSA-nak kedvező tendencia mutatkozott a vizsgálat megkezdése utáni becsült átlagos pontszámokra vonatkozóan az EuroQoL kérdőívét használva (a BESPONSA vs. a vizsgálóorvos által kiválasztott kemoterápiás kezelés) az EQ-5D index (0,80 vs. 0,76, a rák esetében minimálisan fontos különbség = 0,06) tekintetében.

Relabáló vagy refrakter ALL-ben szenvedő betegek, akik ALL-betegségükre már 2 vagy több korábbi kezelésben részesültek – 2-es vizsgálat

A BESPONSA biztonságosságát és hatásosságát egy egykarú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, I./II. fázisú vizsgálatban (2-es vizsgálat) értékelték. A vizsgálatba legalább 18 éves, relabáló vagy refrakter éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeket vontak be.

A 93 vizsgált beteg közül 72-höz rendeltek vizsgálati készítményt és kapott BESPONSA-kezelést. A medián életkor 45 év volt (tartomány: 20–79 év); 76,4% Salvage státusza volt ≥ 2; 31,9% kapott korábban HSCT-t és 22,2% volt Ph⁺. A kezelés abbahagyásának leggyakoribb okai a következők voltak: betegségprogresszió/relapszus (30 [41,7%)], rezisztens betegség (4 [5,6%]); HSCT

(18 [25,0%]), valamint nemkívánatos események (13 [18,1%]).

A vizsgálat I. fázisú szakaszában 37 beteg részesült BESPONSA-kezelésben, amelynek teljes dózisa 1,2 mg/m² (N = 3), 1,6 mg/m² (N = 12) vagy 1,8 mg/m² (N = 22) volt. Meghatározták a BESPONSA ajánlott dózisát: ciklusonként 1,8 mg/m², amelyből az 1. napon 0,8 mg/m², a 8. és a 15. napon pedig 0,5-0,5 mg/m² adandó be a 28 napos ciklusban, és a CR/CRi állapotának elérése esetén az adag csökkenthető.

A vizsgálat II. fázisú szakaszában a betegek legalább 2 korábbi kezelést kellett, hogy kapjanak ALL ellen, és a Ph⁺ B-sejtes ALL-ben szenvedő betegek legalább 1 sikertelen TKI-kezelést kellett, hogy kapjanak. A Ph⁺ B-sejtes ALL-ben szenvedő 9 beteg közül 1 beteg kapott korábban 1 TKI-t, míg

1 beteg nem kapott korábban TKI-t.

A 8. táblázat a vizsgálat hatásossági eredményeit mutatja be.

táblázat. 2-es vizsgálat: Hatásossági eredmények a relabáló vagy refrakter éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő ≥ 18 éves felnőtt betegeknél, akik ALL-betegségükre már 2 vagy több korábbi kezelésben részesültek

	BESPONSA (N = 35)
CR^a/CRi^b; n (%) [95%-os CI]	24 (68,6%)[50,7%-83,2%]
CR^a; n (%) [95%-os CI]	10 (28,6%)[14,6%-46,3%]
CRi^b; n (%) [95%-os CI]	14 (40,0%)[23,9%-57,9%]
Medián DoR^f; hónap [95%-os CI]	2,2[1,0–3,8]
MRD-negativitás^c a CR/CRi állapotot elérő betegeknél; arány^d (%) [95%-os CI]	18/24 (75%)[53,3%-90,2%]
Medián PFS^e; hónap [95%-os CI]	3,7[2,6–4,7]
Medián OS; hónap [95%-os CI]	6,4[4,5–7,9]

Rövidítések: ALL = akut lymphoblastos leukaemia; ANC = abszolút neutrophilszám; CI = konfidencia-intervallum; CR = teljes remisszió; CRi = teljes remisszió részleges hematológiai gyógyulással;

DoR = remisszió időtartama; HSCT = haemopoeticus őssejt-transzplantáció; MRD = minimális reziduális betegség; N/n = a betegek száma; OS = teljes túlélés; PFS = progressziómentes túlélés.

a, b, c, d, e, f A definíciókat lásd a 7. táblázatnál (a CR/CRi kivételével, amelyet a 2-es vizsgálatban nem az EAC szerint határoztak meg)

A vizsgálat II. fázisú szakaszában 8/35 betegnél (22,9%) került sor későbbi HSCT-re. Gyermekek és serdülők

Az ITCC-059 vizsgálatot a jóváhagyott gyermekgyógyászati vizsgálati terv szerint végezték (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Egy I./II. fázisú, multicentrikus, egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek 53, ≥ 1 és < 18 éves kor közötti, relabáló vagy refrakter, CD22-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő gyermek és serdülő beteg részvételével abból a célból, hogy azonosítsák a II. fázisban javasolt dózist (I. fázis), valamint, hogy tovább értékeljék a BESPONSA kiválasztott dózisának hatásosságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát monoterápiaként alkalmazott gyógyszerként (II. fázis). A vizsgálatban felmérték továbbá a monoterápiaként alkalmazott BESPONSA farmakokinetikáját és farmakodinámiás tulajdonságait (lásd 5.2 pont). Az I. és II. fázisú kohorszokba bevont és kezelt 53 beteg közül 67,9% volt fiú. A medián életkor 9 év volt (tartomány: 1–17 év), a medián testfelület (BSA) pedig 1,18 m² volt (tartomány: 1–2 m²). A legalább egy korábbi HSCT-n átesett betegek száma az 1A rétegben 12 (48%), a II. fázisban 14 (50%), összesen pedig 26 (49,1%) volt.

Az I. fázisú kohorszban (N = 25) két dózisszintet vizsgáltak (ciklusonként 1,4 mg/m² kiindulási dózis és ciklusonként 1,8 mg/m² kiindulási dózis). A II. fázisú kohorszban (N = 28) a betegeket a ciklusonként 1,8 mg/m² kiindulási dózissal kezelték (az 1. napon 0,8 mg/m², a 8. és 15. napon pedig 0,5 mg/m²), amit a remisszióban lévő betegeknél a dózis ciklusonként 1,5 mg/m²-re történő csökkentése követett. Mindkét kohorszban a betegek kezelési ciklusainak mediánértéke 2 volt (tartomány: 1–4 ciklus). Az I. fázisú kohorszban a medián életkor 11 év volt (tartomány: 1–16 év), és a betegek 52%-ának volt legalább második alkalommal relabáló éretlen B-sejtes ALL-je. A II. fázisú kohorszban a medián életkor 7,5 év volt (tartomány: 1–17 év), és a betegek 57%-ának volt legalább második alkalommal relabáló éretlen B-sejtes ALL-je.

A hatásosságot az objektív terápiás válaszarány (objective response rate, ORR) alapján értékelték, amit a CR+CRi+CRp terápiás válaszú betegek arányaként határoztak meg a II. fázisú kohorszban. Az elsődleges célkitűzést elérték, vagyis igazolták, hogy a CR/CRi/CRp arány jelentősen nagyobb volt a

nullhipotézisként megjelölt 30%-os aránynál 0,0019 egyoldalas p-érték mellett. 22 beteg ért el objektív választ (CR/CRi/CRp) az értékelhető válaszú elemzési csoport 28 betege közül (CR: 18, CRp: 1, CRi:3), 78,6%-os (95%-os CI: 59,0–91,7) becsült ORR-rel. Tizennyolc (64,3%) beteg került HSCT-re az inotuzumab ozogamicinnel való kezelést követően. A 9. táblázat további hatásossági eredményeket mutat be a BESPONSA monoterápiával kezelt 28 beteg esetében.

táblázat. Hatásossági eredmények ≥ 1 és < 18 éves korú, relabáló vagy refrakter, éretlen B-sejtes ALL ben szenvedő betegek körében

	BESPONSA(N = 28)
ORR; n (%) [95%-os CI]	22 (78,6)[59,0; 91,7]
CR^a; n (%)	18 (64,3%)
CRi^b; n (%)	3 (10,7%)
CRp^c; n (%)	1 (3,6%)
MRD-negativitás CR/CRi/CRp-t elérő betegekkörében; n (%) [95%-os CI] áramlásos citometria alapján	22/22 [100% (95%-os CI: 84,6; 100,0)]
MRD-negativitás CR/CRi/CRp-t elérő betegekkörében; n (%) [95%-os CI] RQ-PCR alapján	19/22 [86,4% (65,1; 97,1)]
Medián DoR^d; hónap (95%-os CI)	7,6 (3,3; NE)
Medián DoCR^e; hónap (95%-os CI)	10,7 (3,0; NE)

Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes remisszió; CRi = teljes remisszió nem teljes hematológiai felépüléssel; CRp = teljes remisszió nem teljes vérlemezkeszám-helyreállással; DoCR = teljes remisszió időtartama; DoR = remisszió időtartama; MRD = minimális reziduális betegség; N/n = betegek száma.

a A CR definíciója: a keringő blasztok vagy extramedulláris betegség jelenlétére utaló bizonyítékok hiánya; a csontvelői blasztok aránya < 5%, valamint a perifériás sejtszám helyreállása (vérlemezkeszám > 50 000/μl, valamint ANC > 500/μl).

b A CRi definíciója: a keringő blasztok vagy extramedulláris betegség jelenlétére utaló bizonyítékok hiánya;

< 5% blasztaránnyal jellemezhető csontvelő (M1 csontvelő); valamint ANC < 500/μl vagy vérlemezkeszám

≤ 50 000/μl.

c A CRp definíciója: a keringő blasztok vagy extramedulláris betegség jelenlétére utaló bizonyítékok hiánya;

< 5% blasztaránnyal jellemezhető csontvelő (M1 csontvelő); valamint ANC > 500/μl, de vérlemezkeszám

≤ 50 000/μl.

d A remisszió időtartamának definíciója: a válasz (CR, CRi vagy CRp) vizsgálati kezelés megkezdését követő elérése és a dokumentált relapszus vagy halál között eltelt idő.

e A teljes terápiás válasz időtartamának definíciója: a teljes terápiás válasz vizsgálati kezelés megkezdését követő elérése és a dokumentált relapszus vagy halál között eltelt idő.

Az ITCC-059 vizsgálat 3. kohorszában 37, első relapszusában lévő, nagyon magas kockázatú (VHR) BCP-ALL-es beteget vontak be, ahol a VHR olyan betegeket jelöl, akik magas kockázatot jelentő genetikai jellemzőkkel (KTM2A::AFF1, TCF3::PBX1, TCF3::HLF, alacsony hipodiploidia, TP53) érintettek és/vagy nagyon korai relapszus következett be náluk (a kezdeti diagnózis után 18 hónapon belül). A betegeket inotuzumab ozogamicinnel kezelték 1,8 mg/m² kezdő dózisban az 1. ciklusban. A medián alkalmazott dózisszám betegenként 3 volt (tartomány: 2-9). A transzplantációban részesült betegeket kizárták a 3. kohorszból. A beválasztott és kezelt 37 beteg 59,5%-a férfi volt. A medián életkor 11 év volt (tartomány: 1-17 év).

Az első kezelési ciklust követően a nagyon magas kockázatú (VHR) első relapszusú akut limfoblasztos leukémiában (ALL) szenvedőknél az objektív terápiás válaszarány (a remissziós arány) 68%-os volt (37-ből 25, 95%-os konfidenciaintervallum [Cl] 50,2–82,0). Az MRD-negativitás (definíció szerint vagy <1×10⁻⁴ MRD-szint valós idejű kvantitatív polimeráz láncreakcióval mérve [PCR-MRD], vagy <0,01%-os áramlási citometriás eredmény PCR-MRD-negativitás mellett, ugyanakkor >10⁻⁴ kvantitatív tartomány [QR] esetén) legjobb válaszként a betegek 49%-ánál volt elérhető (37-ből 18, 95%-os CI: 31,9-65,6), míg a kezelésre reagáló betegek körében ez az arány 72% volt (25-ből 18; 95%-os Cl: 50,6-87,9). 17 beteg teljes remissziót (CR), 7 beteg nem teljes

hematológiai felépüléssel járó teljes remissziót (CRi), míg 1 beteg nem teljes vérlemezkeszám-helyreállással járó teljes remissziót (CRp) ért el.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a BESPONSA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a CD22-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő 1 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők esetén monoterápiás alkalmazásban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Farmakokinetikai tulajdonságok

Az inotuzumab ozogamicin-kezelést az ajánlott kezdeti ciklusonkénti 1,8 mg/m² adagban (lásd 4.2 pont) kapó, relabáló vagy refrakter ALL-ben szenvedő betegeknél az expozíció tekintetében a dinamikus egyensúlyi állapot a 4. ciklusra alakult ki. Az inotuzumab ozogamicin átlagos (SD) ^{maximális szérumkoncentrációja (C}max^{) 308 ng/ml (362) volt. Az átlagos (SD) szimulált teljes}

koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) ciklusonként egyensúlyi állapotban 100 μg×h/ml (32,9) volt.

Eloszlás

Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid in vitro körülbelül 97%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez. Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja in vitro. Az inotuzumab ozogamicin teljes eloszlási térfogata embereknél kb. 12 l volt.

Biotranszformáció

Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid in vitro elsősorban nem enzimatikus redukció útján metabolizálódik. Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid koncentrációja a humán szérumban általában a mennyiségi meghatározási szint (50 pg/ml) alá esik, néhány betegnél azonban sporadikusan előfordult, hogy a nem konjugált kalikeamicin szintje meghatározható, akár 276 pg/ml volt.

Elimináció

Az inotuzumab ozogamicin farmakokinetikája jól jellemezhető volt egy lineáris és időfüggő clearance-komponensekkel rendelkező 2 kompartmentes modellel. 234, relabáló vagy refrakter ALL-ben szenvedő betegnél az inotuzumab ozogamicin-clearance dinamikus egyensúlyi állapotban 0,0333 l/óra és a végső eliminációs felezési idő (t½) a 4. ciklus végén körülbelül 12,3 nap volt. Többszöri adag alkalmazását követően az inotuzumab ozogamicin 5,3-szeres akkumulációját figyelték meg az 1. és a

4. ciklus között.

765 betegen végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján a testfelület szignifikánsan befolyásolja az inotuzumab ozogamicin eloszlását. Az inotuzumab ozogamicin alkalmazását a testfelület alapján határozzák meg (lásd 4.2 pont).

Farmakokinetika bizonyos vizsgálatialany- vagy betegcsoportokban Életkor, rassz és nem

A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor, a nem és a rassz nem befolyásolja az inotuzumab ozogamicin eloszlását.

Májkárosodás

Nem végeztek az inotuzumab ozogamicinnel kapcsolatban célzott farmakokinetikai vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegekkel.

765 betegen végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján az inotuzumab ozogamicin clearance-értéke májkárosodásban szenvedő betegeknél a Nemzeti Rákintézet Szervi Diszfunkció Munkacsoport (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI ODWG) meghatározása szerinti B1 kategória esetén (összbilirubin ≤ ULN és GOT > ULN; N = 133), illetve B2 kategória esetén (összbilirubin > 1,0-1,5 × ULN és bármilyen GOT-szint; N = 17) megegyezett a normál májműködésű betegek értékével (összbilirubin/GOT ≤ ULN; N = 611) (lásd 4.2 pont). 3 olyan betegnél, akik az NCI ODWG meghatározása szerint C kategóriájú májkárosodásban szenvedtek (összbilirubin > 1,5-3 × ULN és bármilyen GOT-szint), illetve 1 olyan betegnél, aki az NCI ODWG meghatározása szerint D kategóriájú májkárosodásban szenvedett (összbilirubin > 3 × ULN és bármilyen GOT-szint), az inotuzumab ozogamicin-clearance nem csökkent.

Vesekárosodás

Nem végeztek az inotuzumab ozogamicinnel kapcsolatban célzott farmakokinetikai vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegekkel.

765 betegen végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján az inotuzumab ozogamicin clearance-értéke enyhe vesekárosodásban (CLcr 60-89 ml/perc; N = 237), közepesen súlyos vesekárosodásban (CLcr 30-59 ml/perc; N = 122) vagy súlyos vesekárosodásban (CLcr 15-29 ml/perc; N = 4) szenvedő betegeknél megegyezett a normál veseműködésű betegek értékével (CLcr

≥ 90 ml/perc; N = 402) (lásd 4.2 pont). Az inotuzumab ozogamicint végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A javasolt dózisban alkalmazva az ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (≥ 1 és

< 18 évesek) az expozíció összességében hasonló volt az ALL-ben szenvedő felnőtt betegek ^{expozíciójához. A 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél azonban emelkedett C}max várható, amelyet az infúzió időtartamának meghosszabbításával kell kompenzálni.

A szív elektrofiziológiája

Populációs farmakokinetikai-farmakodinámiás értékelés alapján összefüggés áll fenn az inotuzumab ozogamicin szérumkoncentrációjának emelkedése és a QTc-intervallum megnyúlása között ALL-es és non-Hodgkin lymphomás (NHL-es) betegeknél. A QTcF változásának mediánja

(zárójelben a 95%-os CI felső határértéke) a terápiás adagot meghaladó Cmax esetén 3,87 ms (7,54 ms) volt.

Egy relabáló vagy refrakter ALL-ben szenvedő betegeknél végzett randomizált klinikai vizsgálatban (1-es vizsgálat) 30/162 betegnél (19%) és 4/162 betegnél (3%) mértek a kiinduláshoz képest ≥ 30 ms, illetve ≥ 60 ms maximális QTcF intervallum megnyúlást az inotuzumab ozogamicin karon, illetve 18/124 betegnél (15%) és 3/124 betegnél (2%) a vizsgálóorvos által kiválasztott kemoterápiás karon. A QTcF intervallum > 450 ms megnyúlását 26/162 betegnél (16%) észlelték, míg annak a > 500 ms megnyúlását nem észlelték az inotuzumab ozogamicin karon, illetve 12/124 betegnél (10%) és

1/124 betegnél (1%) észlelték a vizsgálóorvos által kiválasztott kemoterápiás karon (lásd 4.8 pont).

Gyógyszerészeti jellemzők - BESPONSA 1 MG

Segédanyagok felsorolása

szacharóz poliszorbát 80 nátrium-klorid trometamol

Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

5 év.

Elkészített oldat

A BESPONSA nem tartalmaz bakteriosztatikus tartósítószert. Az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Ha az elkészített oldat nem használható fel azonnal, akkor hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) legfeljebb 4 órán át tárolható. Fénytől védett helyen tárolandó, és nem fagyasztható!

Hígított oldat

A hígított oldatot azonnal fel kell használni, vagy szobahőmérsékleten (20 °C–25 °C), illetve hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolható. A feloldás és a beadás vége között eltelt maximális időtartam

≤ 8 óra lehet, a feloldás és a hígítás között pedig ≤ 4 óra telhet el. Fénytől védett helyen tárolandó, és nem fagyasztható!

Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozában tárolandó.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Csomagolás típusa és kiszerelése

1 mg port tartalmazó, I. típusú borostyánszínű üveg klórbutil gumidugóval és rollnizott lepattintható kupakkal lezárva.

Minden doboz 1 db injekciós üveget tartalmaz.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A feloldásra, hígításra és beadásra vonatkozó információk

Megfelelő aszeptikus technikát kell alkalmazni a feloldás és hígítás során. Az inotuzumab ozogamicin (sűrűsége 1,02 g/ml 20 °C hőmérsékleten) fényérzékeny, ezért a feloldás, hígítás és beadás során óvni kell az ultraibolya sugárzástól.

A feloldás és a beadás vége között eltelt maximális időtartam ≤ 8 óra lehet, a feloldás és a hígítás között pedig ≤ 4 óra telhet el.

Feloldás

Számolja ki az adagot (mg) és a szükséges BESPONSA injekciós üvegek számát.
Minden egyes 1 mg-os injekciós üveg tartalmát oldja fel 4 ml injekcióhoz való vízzel az egyszer használatos 0,25 mg/ml koncentrációjú BESPONSA oldat elkészítéséhez.
Segítse a feloldódást az injekciós üveg óvatos forgatásával. Ne rázza az injekciós üveget!
Nézze meg az elkészített oldatot, hogy nem tartalmaz-e részecskéket, és nem színeződött-e el. Az elkészített oldatnak tisztának vagy enyhén zavarosnak, színtelennek és látható részecskéktől gyakorlatilag mentesnek kell lennie. Ha részecskéket vagy elszíneződést észlel, ne használja fel az oldatot.
A BESPONSA nem tartalmaz bakteriosztatikus tartósítószert. Az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Ha az elkészített oldat nem használható fel azonnal, akkor hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) legfeljebb 4 órán át tárolható. Fénytől védett helyen tárolandó, és

nem fagyasztható!

Hígítás
Szívja fel az elkészített oldat – a beteg testfelülete alapján megfelelő adaghoz szükséges – térfogatát az injekciós üveg(ek)ből. Fénytől védve tartandó! Semmisítse meg az injekciós üvegben maradt fel nem használt elkészített BESPONSA oldatot.
Hígítsa az elkészített BESPONSA oldatot 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal a megfelelő infúziós tartályban, a 10. táblázatnak megfelelően. Fénytől védve tartandó.

táblázat. Az infúziós tartálytól függő tudnivalók

Infúziós tasakból történő beadás	Fecskendővel történő beadás
50 ml legyen	0,025 mg/ml és 0,1 mg/ml közötti, teljes térfogata pedig 2 ml és 50 ml közötti legyen

Legalább 0,5 mg-os számított dózisok esetén
Biztosítsa, hogy a végleges, beadáshoz előkészített oldat koncentrációja 0,01 mg/ml és 0,1 mg/ml közötti, teljes térfogata pedig

0,5 mg alatti számított dózisok esetén
Biztosítsa, hogy a végleges, beadáshoz előkészített oldat koncentrációja

A hígított oldat összekeveréséhez óvatosan fordítsa az infúziós tartályt fejjel lefelé. Ne rázza!
A hígított oldatot azonnal fel kell használni, vagy szobahőmérsékleten (20 °C–25 °C), illetve hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolható. A feloldás és a beadás vége között eltelt maximális időtartam ≤ 8 óra lehet, a feloldás és a hígítás között pedig ≤ 4 óra telhet el. Fénytől védett helyen tárolandó, és nem fagyasztható!

Beadás
Ha a hígított oldatot hűtőszekrényben tárolta (2 °C–8 °C), a beadás előtt meg kell várni, hogy az – kb. 1 óra alatt – szobahőmérsékletre (20 °C–25 °C) melegedjen.
A hígított oldat szűrése nem szükséges. Ha mégis sor kerül rá, a szűréshez poli(éter-szulfon)-(PES), poli(vinilidén-fluorid)- (PVDF) vagy hidrofil poliszulfon- (HPS) alapú szűrők használata javasolt. Ne használjon nejlonból vagy kevert cellulóz-észterből (MCE) készült szűrőt.
Az infúzió beadása közben az ultraibolya fénytől védő burkolat (például borostyánszínű, sötétbarna vagy zöld színű zsák vagy alumínium fólia) használatával gondoskodjon az infúziós zsák fénytől való védelméről. Az infúziós szereléket nem kell védeni a fénytől.
A hígított oldatot 1 órás infúzióban, 50 ml/óra sebességgel adja be szobahőmérsékleten

(20 °C–25 °C). Fénytől védve tartandó. A beadáshoz (DEHP-tartalmú vagy DEHP-mentes) PVC-ből, poliolefinből (polipropilén és/vagy polietilén) vagy polibutadiénből készült infúziós szerelék javasolt.
Fecskendővel történő beadás esetén fecskendőpumpát és kis átmérőjű infúziós szereléket kell használni.

A BESPONSA-t ne keverje más gyógyszerrel, és ne adja be infúzió formájában egyéb gyógyszerrel együtt!

A BESPONSA tárolási idejét, valamint a feloldás, a hígítás és a beadás körülményeit a 11. táblázat ismerteti.

táblázat. Az elkészített és a hígított BESPONSA oldat tárolási ideje és körülményei

A feloldástól a beadás végéig eltelt maximális időtartam ≤ 8 óraa
Elkészített oldat	Hígított oldat
Elkészített oldat	A hígítás elkezdése után	Beadás
Az elkészített	Az elkészített oldatot azonnal fel	Ha a hígított oldatot hűtőszekrényben
oldatot azonnal fel	kell használni, vagy	tárolta (2 °C–8 °C), a beadás előtt
kell használni, vagy	szobahőmérsékleten (20 °C–	hagyja, hogy az – kb. 1 óra alatt –
hűtőszekrényben	25 °C), illetve hűtőszekrényben	szobahőmérsékletre (20 °C–25 °C)
(2 °C–8 °C)	(2 °C–8 °C) tárolható. A feloldás	melegedjen. A hígított oldatot 1 órás
legfeljebb 4 órán át	és a beadás vége között eltelt	infúzióban, 50 ml/óra sebességgel adja
tárolható. Fénytől	maximális időtartam ≤ 8 óra	be szobahőmérsékleten (20 °C–25 °C).
védve tartandó. Nem	lehet, a feloldás és a hígítás	Fénytől védve tartandó.
fagyasztható!	között pedig ≤ 4 óra telhet el.
	Fénytől védve tartandó. Nem
	fagyasztható!