DUACTAN 40 MG/ 5 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - DUACTAN 40 MG/ 5 MG
Adagolás
Felnőttek
A Duactan javasolt dózisa 1 filmtabletta naponta.
A Duactan 20mg/5mg filmtabletta azoknak a betegeknek adható, akik vérnyomása nem volt megfelelően beállítható 20mg olmezartán-medoxomillal vagy 5mg amlodipinnel, önmagában alkalmazva.
A Duactan 40mg/5mg filmtabletta azoknak a betegeknek adható, akik vérnyomása nem volt megfelelően beállítható a Duactan 20mg/5mg filmtablettával.
A Duactan 40mg/10mg filmtabletta azoknak a betegeknek adható, akik vérnyomása nem volt megfelelően beállítható a Duactan 40mg/5mg filmtablettával.
Az egyes összetevők fokozatos dózistitrálása javasolt a fix kombinációra való áttérést megelőzően. Ha terápiás szempontból indokolt, fontolóra vehető a monoterápiáról a fix kombinációra való közvetlen átállítás is.
Azok a betegek, akik az olmezartán-medoxomilt és az amlodipint két külön tabletta formájában szedik, kényelmi szempontból átállíthatók az egyes komponenseket megfelelő dózisokban tartalmazó Duactan filmtablettára.
A Duactan étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül egyaránt bevehető.
Idősek (65 éves vagy idősebb)
Időseknél általában nincs szükség a javasolt dózis módosítására, azonban a dózisemelést óvatosan kell végrehajtani (lásd 4.4 és 5.2 pontok). Ha az olmezartán-medoxomil dózisát a maximális napi 40mg-ig kell emelni, a vérnyomás szoros ellenőrzése szükséges.
Vesekárosodás
Enyhe illetve közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 20‑60ml/perc) a maximális dózis 20mg olmezartán-medoxomil, naponta egyszer, mivel a nagyobb dózisokra vonatkozóan kevés tapasztalat áll rendelkezésre e betegcsoportnál. A Duactan alkalmazása súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <20ml/perc) nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pontok).
A szérum kálium- és kreatininszintjének ellenőrzése ajánlott közepesen súlyos vesekárosodás esetén.
Májkárosodás
Enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban a Duactan fokozott óvatossággal alkalmazható (lásd a 4.4 és 5.2 pontok).
Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek a kezdő dózis naponta egyszer 10mg olmezartán‑medoxomil és a maximális dózis nem haladhatja meg a napi 20mg-ot. A vérnyomás és a veseműködés szoros ellenőrzése javasolt olyan májkárosodásban szenvedő betegeknél, akik már részesülnek diuretikum- és/vagy egyéb vérnyomáscsökkentő-kezelésben. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél olmezartán‑medoxomillal nincs elegendő tapasztalat.
Károsodott májműködés esetén a többi kalciumantagonistához hasonlóan, az amlodipin felezési ideje is megnyúlik, és mivel még nincs meghatározott adagolási javaslat, ezen betegeknek a Duactan csak fokozott óvatossággal adható. Súlyos májkárosodásban még nem vizsgálták az amlodipin farmakokinetikai jellemzőit. Károsodott májműködés esetén az amlodipin-kezelést a legkisebb dózissal kell kezdeni, majd a dózist lassan, fokozatosan kell emelni. Súlyos májkárosodásban a Duactan alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Gyermekek és serdülők
A Duactan biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és 18év alatti serdülőknél nem határozták meg. Nem állnak rendelkezésre adatok.
Az alkalmazás módja:
A tablettát elegendő mennyiségű folyadékkal (pl. egy pohár vízzel) kell lenyelni. A tablettát szétrágás nélkül, minden nap azonos időpontban kell bevenni.
-
A készítmény hatóanyagaival, dihidropiridin-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pontok).
-
Súlyos májelégtelenség és epeút-elzáródás (lásd 5.2 pont).
-
A Duactan egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR <60ml/perc/1,73m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Az amlodipin komponens miatt a Duactan ellenjavallt az alábbi esetekben is:
-
súlyos hypotonia;
-
sokk (beleértve a cardiogen sokkot is);balkamrai kiáramlási pálya obstructio (pl. súlyos aortastenosis);
-
hemodinamikailag instabil szívelégtelenség akut myocardialis infarctust követően.
Hypovolaemia vagy nátriumhiány
Tüneti hypotonia (különösen az első dózis alkalmazása után) fordulhat elő azoknál a betegeknél, akiknek kifejezett volumen- és/vagy nátriumhiányuk van az erőteljes diuretikus terápia, sószegény diéta, hasmenés vagy hányás következtében. A Duactan alkalmazása előtt az ilyen állapotok rendezése vagy a kezelés megkezdésekor szoros orvosi felügyelet ajánlott.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert serkentő egyéb állapotok
Azoknál a betegeknél, akiknél az erek tónusa és a vesefunkció elsősorban a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenségben, ill. fennálló vesebetegségben – beleértve az arteria renalis szűkületét is), akut hypotoniát, azotaemiát, oliguriát és egyes ritka esetekben akut veseelégtelenséget okozhat az olyan gyógyszerekkel (mint pl. az angiotenzinII-antagonistákkal) történő kezelés, amelyek befolyásolják e rendszer működését.
Renovascularis hypertonia
Bilateralis arteria renalis stenosisban vagy egyetlen működő vese artériájának szűkülete esetén megnő a súlyos hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának kockázata a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer működését befolyásoló gyógyszerek adása esetén.
Vesekárosodás és vesetranszplantáció
A Duactan-t vesekárosodásban szenvedő alkalmazva a szérum kálium- és kreatininszintjének rendszeres ellenőrzése ajánlott. A Duactan adása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance <20ml/perc) (lásd 4.2 és 5.2 pontok). Nincs tapasztalat a Duactan alkalmazásával a közelmúltban vesetranszplantáción átesett vagy végstádiumú vesekárosodásban (kreatinin-clearance <12ml/perc) szenvedő betegeknél.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)
Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzinII-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzinII-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Ha a kettős-blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.
Az ACE-gátlók és angiotenzinII-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél megnő az amlodipin és az olmezartán-medoxomil expozíciója (lásd 5.2pont).
Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban a Duactan fokozott óvatossággal adható. Közepesen súlyos májkárosodás esetén az olmezartán-medoxomil dózisa nem haladhatja meg a 20mg-ot (lásd 4.2pont). Májkárosodásban szenvedő betegeknél az amlodipin-kezelést a legalacsonyabb dózissal kell kezdeni, és óvatosan kell eljárni mind a terápia kezdetén, mind dózisemeléskor. Súlyos májkárosodásban a Duactan adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Hyperkalaemia
Más angiotenzinII-antagonistákhoz és ACE-inhibitorokhoz hasonlóan, hyperkalaemia fordulhat elő a kezelés során, különösen vesekárosodás és/vagy szívelégtelenség esetén (lásd 4.5 pont). A kockáztnak kitett betegeknél a szérum káliumszintek szoros ellenőrzése ajánlott. A káliumpótlók, a káliummegtakarító diuretikumok, a káliumtartalmú sópótlók és egyéb gyógyszerek, amelyek a szérum káliumszintet növelhetik (heparin stb.) csak különös óvatossággal adhatók együtt a Duactan-nal, a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett.
Lítium
Más angiotenzinII-receptor-antagonistákhoz hasonlóan a Duactan és lítium együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Aorta- és mitralis stenosis, obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia
Tekintettel a Duactan amlodipin komponensére, mint más vazodilatátorok esetén, különös óvatosság szükséges aorta- és mitralis stenosisban vagy obstructiv hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegeknél történő alkalmazáskor.
Primaer aldosteronismus
Primaer aldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. A Duactan alkalmazása ezért ezeknél a betegeknél nem javasolt.
Szívelégtelenség
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása következtében érzékeny egyéneknél változások léphetnek fel a veseműködésben. Olyan súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknek vesefunkciója függhet a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától, az angiotenzin‑konvertáló enzim (ACE)-gátlókkal és angiotenzin-receptor-antagonistákkal történő kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát és (ritkán) akut veseelégtelenséget és/vagy halált okozhat.
Szívelégtelenségben szenvedő betegek óvatosan kezelendők. Egy súlyos (NYHA III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegeknél amlodipinnel végzett, hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban az amlodipinnel kezelt csoportban a pulmonalis oedema gyakoribb előfordulását jelentették a placebocsoporthoz viszonyítva (lásd 5.1 pont).
A kalciumcsatorna-blokkolók, így az amlodipin is óvatosan alkalmazhatók pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mivel fokozhatják a későbbiekben a cardiovascularis események és a mortalitás kockázatát.
Sprue-szerű enteropathia
Nagyon ritka esetekben olmezartánt szedő betegeknél a terápia megkezdését követő néhány hónap vagy akár néhány év elteltével súlyos, krónikus hasmenésről, jelentős fogyásról számoltak be, amit valószínűleg lokalizált, késői típusú túlérzékenységi reakció okoz. A betegeknél végzett bélbiopsziás vizsgálatokkal gyakran a bélbolyhok atrophiája volt kimutatható. Ha egy betegnél ezek a tünetek fellépnek az olmezartán-kezelés ideje alatt, és nincs más nyilvánvaló ok, az olmezartán-kezelést azonnal meg kell szakítani és nem szabad újraindítani. Amennyiben a hasmenés nem javul, a megszakítást követő egy hét folyamán, további szakorvosi konzultációt (pl. gasztroenterológus) kell fontolóra venni.
Intestinalis angiooedema
Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzinII-receptor-blokkolóval [többek között az olmezartánnal] kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzinII-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, az olmezartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.
Etnikai különbségek
Más angiotenzinII-receptor-antagonistákhoz hasonlóan, az olmezartán-medoxomil vérnyomást csökkentő hatása valamivel kisebb fokú lehet a feketebőrű, mint a nem fekete bőrű betegeken, feltehetőleg azért, mert a feketebőrű hypertoniás populációban az alacsony reninszint prevalenciája magasabb.
Idősek
A dózisemelésnél idősek esetében óvatosan kell eljárni (lásd 5.2 pont).
Terhesség
ATII‑receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII‑receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII‑receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6pontok).
Egyéb
Mint más vérnyomáscsökkentők alkalmazásakor is, ischaemiás szívbetegségben, ill. ischaemiás cerebrovascularis megbetegedésben szenvedőknél fennáll a veszély, hogy a vérnyomás túlzott mértékű csökkenése szívinfarktus vagy stroke kialakulásához vezethet.
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A Duactan kombinációval kapcsolatos lehetséges interakciók
Egyidejű alkalmazás esetén figyelembe kell venni
Egyéb vérnyomáscsökkentők
A Duactan vérnyomáscsökkentő hatása fokozódhat más antihipertenzívumok egyidejű alkalmazásakor (pl. alfa-blokkolók, diuretikumok).
A Duactan olmezartán-medoxomil komponensével kapcsolatos lehetséges interakciók
Egyidejű alkalmazás nem javasolt
ACE-gátlók, angiotenzinII-receptor-blokkolók vagy aliszkirén
A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzinII-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható salkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).
A káliumszintet befolyásoló gyógyszerek
Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók és egyéb, a szérum káliumszintjét potenciálisan növelő gyógyszerek (pl. heparin, ACE-gátlók) egyidejű adása megemelheti a szérum káliumszintjét (lásd 4.4 pont). Ha a káliumszintet befolyásoló gyógyszereket a Duactan-nal együtt rendelik, javasolt a szérum káliumszintjének monitorozása.
Lítium
A lítium és az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók egyidejű alkalmazása során beszámoltak a lítiumszint reverzibilis emelkedéséről, valamint toxicitás kialakulásáról. Ritkán az angiotenzinII‑receptor-antagonisták esetében is hasonlóról számoltak be. A lítium és a Duactan egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Amennyiben lítium és Duactan egyidejű alkalmazása feltétlenül szükséges, rendszeresen ellenőrizni kell a szérum lítiumszintjét.
Egyidejű alkalmazás során óvatosság szükséges
Nem-szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID-ok), beleértve a szelektív COX-2-gátlókat, az acetilszalicilsavat (>3g/nap) és nem szelektív NSAID-okat
Az angiotenzinII-antagonisták és a nem-szteroid gyulladásgátló szerek egyidejű alkalmazása során csökkenhet az antihipertenzív hatás. Továbbá az angiotenzinII-antagonisták és NSAID-ok egyidejű alkalmazása során fokozott a vesefunkció romlásának kockázata, és megemelkedhet a szérum káliumszintje. Ezért az egyidejű kezelés elkezdésekor javasolt a vesefunkció rendszeres ellenőrzése és a betegek megfelelő hidrálása.
Epesavkötő hatóanyag: koleszevelám
Az epesavkötő koleszevelám-hidroklorid egyidejű alkalmazása csökkenti az olmezartán szisztémás expozícióját, a plazma-csúcskoncentrációját és csökkenti a t½-t. Az olmezartán‑medoxomilt legalább 4 órával a koleszevelám-hidroklorid bevétele előtt alkalmazva csökken a gyógyszerkölcsönhatás.
Megfontolandó, hogy az olmezartán-medoxomilt legalább 4 órával a koleszevelám‑hidroklorid dózis alkalmazása előtt vegye be a beteg (lásd 5.2 pont).
További információk
Antaciddal (alumínium-magnézium-hidroxid) végzett kezelés után az olmezartán biohasznosulásának mérsékelt csökkenését tapasztalták.
Az olmezartán-medoxomilnak nem volt szignifikáns hatása a warfarin farmakokinetikájára vagy farmakodinámiájára, valamint a digoxin farmakokinetikájára. Egészséges egyéneknél az olmezartán‑medoxomil és pravasztatin együttes adásának nem volt klinikai szempontból releváns hatása az egyes gyógyszerek farmakokinetikájára.
Az olmezartánnak nincs klinikailag jelentős gátló hatása in vitro a humán citokróm P450 enzimrendszer 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 enzimeire; és nem vagy csak minimális hatása volt a patkány citokróm P450 enzimrendszer aktivitására. Nem várható klinikai szempontból jelentős kölcsönhatás az olmezartán és azon gyógyszerek között, amelyek a fent említett citokróm P450 enzimek révén metabolizálódnak.
A Duactan amlodipin komponensével kapcsolatos lehetséges interakciók
Egyéb gyógyszerek hatása az amlopidinre
CYP3A4-inhibitorok
Az amlodipin egyidejű alkalmazása erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátlókkal (proteáz‑inhibitorokkal, azol-származék gombaellenes szerekkel, makrolid antibiotikumokkal, mint pl. eritromicinnel vagy klaritromicinnel, továbbá verapamillal vagy diltiazemmel) szignifikánsan növelheti az amlodipin expozícióját. Ezeknek a farmakokinetikai (PK) változásoknak a klinikai következményei időseknél kifejezettebbek lehetnek. A hypotonia megnövekedett kockázatát eredményezhetik. Ezért a betegek fokozott ellenőrzésére és dózismódosításra lehet szükség.
CYP3A4-induktorok
Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt figyelemmel kell kísérni a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, Hypericum perforatum) alkalmazása esetén.
Az amlodipin együttes adása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem ajánlott, mivel néhány betegnél megnövekedhet az amlodipin biohasznosulása, ami a vérnyomáscsökkentő hatás fokozódását eredményezheti.
Dantrolén (infúzió): Állatoknál verapamil és intravénás dantrolén adását követően hyperkalaemiával kapcsolatos letális kimenetelű kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg. A hyperkalaemia kialakulásának kockázata miatt kerülni kell a kalciumcsatorna-blokkolók, így az amlodipin egyidejű alkalmazását malignus hyperthermiára hajlamos betegeknél és a malignus hyperthermia kezelése során.
Az amlopidin hatása egyéb gyógyszerekre
Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik más antihipertenzív szerek vérnyomáscsökkentő hatásához.
Klinikai interakciós vizsgálatok során az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, a digoxin vagy a warfarin farmakokinetikáját.
Szimvasztatin: 10mg amlodipin és 80mg szimvasztatin ismételt együttes alkalmazása a szimvasztatin‑expozíció 77%-os emelkedését okozta az önmagában adott szimvasztatinhoz viszonyítva. Amlodipin‑kezelés alatt álló betegek szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20mg-ot.
Takrolimusz: Amlodipinnel együttadva fennáll a takrolimusz-vérszint emelkedésének kockázata. A takrolimusz-toxicitás kialakulásának megelőzése érdekében, a takrolimusszal kezelt betegnél amlodipin alkalmazása esetén ellenőrizni kell a takrolimusz vérszintjét, és szükség esetén módosítani kell a takrolimusz dózisát.
Az mTOR- (mechanistic target of rapamycin) inhibitorok: Az mTOR-inhibitorok, mint például a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz, a CYP3A szubsztrátjai. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az mTOR-inhibitorok amlodipinnel történő egyidejű alkalmazása növelheti az mTOR-inhibitorok expozícióját.
Ciklosporin: Egy prospektív vizsgálatban, vesetranszplantált betegek esetében, a ciklosporin mélyponti szintjének átlagosan 40%-os növekedése volt megfigyelhető az amlodipinnel történő együttes alkalmazás esetén A Duactan együttes adása ciklosporinnal növelheti a ciklosporin‑expozíciót. Az egyidejű alkalmazás alatt szükség lehet a ciklosporin mélyponti szintjeinek monitorozására és a ciklosporin-dózis csökkentésére.
Terhesség (lásd 4.3 pont)
A Duactan terhes nőknél történő alkalmazásáról nincs elegendő adat. Állatoknál nem végeztek a Duactan-nal reprodukciós toxicitási vizsgálatokat.
Olmezartán-medoxomil (a Duactan egyik hatóanyaga)
Az ATII-receptor-antagonista alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4pont).
Az ATII-receptor-antagonista alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pontok).
Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az ATII-antagonisták teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII-receptor-antagonista-kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni.
Ismert, hogy az ATII-receptor-antagonista második és harmadik trimeszterben történő szedése embernél magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3pont).
Amennyiben az ATII-receptor-antagonista szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. ATII‑receptor‑antagonistát szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni a hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3, 4.4 pont).
Amlodipin (a Duactan másik hatóanyaga)
Bár terhes nőknél az amlodipin vagy más kalciumcsatorna-blokkoló expozíciójával kapcsolatos adatok csak korlátozott számban állnak rendelkezésre, ezek nem utalnak magzatkárosító hatásra. Fennállhat azonban a szülés késleltetésnek, a vajúdás elhúzódásának kockázata.
A fentiek értelmében a Duactan nem javasolt a terhesség első trimeszterében és ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pontok).
Szoptatás
Az olmezartán kiválasztódik a szoptató patkány tejébe. Nem ismert azonban, hogy embernél az olmezartán bejut-e a humán anyatejbe.
Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek.
Szoptatás alatt a Duactan adása nem javasolt, és – különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén – olyan készítményt kell előnyben részesíteni, amelynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott.
Termékenység
Néhány kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt betegnél a hímivarsejtjeinek feji részében reverzibilis biokémiai változásokat észleltek. A klinikai adatok nem elegendőek az amlodipin termékenységre gyakorolt esetleges hatására vonatkozóan. Egy patkányokon végzett kísérletben a hímek termékenységére gyakorolt kedvezőtlen hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).
A Duactan enyhén vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A vérnyomáscsökkentő kezelés során esetenként szédülés, fejfájás, hányinger vagy fáradtságérzet léphet fel, mely csökkentheti a reakcióképességet. Elővigyázatosság ajánlott, különösen a terápia kezdetén.
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a Duactan-kezelés során a perifériás ödéma (11,3%), fejfájás (5,3%) és a szédülés (4,5%).
A Duactan klinikai vizsgálatokból, a forgalomba hozatal engedélyezése után végzett biztonságossági vizsgálatokból és spontán jelentésekből nyert mellékhatásai az alábbi táblázatban kerültek összefoglalásra, mint ahogy az egyes komponensek, az olmezartán-medoxomil és amlodipin mellékhatásai is, a hatóanyagok ismert biztonságossági profiljai alapján.
A mellékhatások gyakoriságának osztályozása során a következő kifejezések használatosak:
Nagyon gyakori (≥ 1/10)
Gyakori (≥1/100 – <1/10)
Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)
Ritka (≥1/10000 – <1/1000)
Nagyon ritka (<1/10000)
Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg)
| MedDRA – szervrendszer szerinti osztály | Mellékhatások | Gyakoriság | ||
| olmezartán/amlodipin kombináció | olmezartán | amlodipin | ||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Leukopenia, | Nagyon ritka | ||
| Thrombocytopenia | Nem gyakori | Nagyon ritka | ||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Allergiás reakció/ Gyógyszer-túlérzékenység | Ritka | Nagyon ritka | |
| Anafilaxiás reakciók | Nem gyakori | |||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Hyperglykaemia | Nagyon ritka | ||
| Hyperkalaemia | Nem gyakori | Ritka | ||
| Hypertriglyceridaemia | Gyakori | |||
| Hyperuricaemia | Gyakori | |||
| Pszichiátriai kórképek | Zavartság | Ritka | ||
| Depresszió | Nem gyakori | |||
| Insomnia | Nem gyakori | |||
| Ingerlékenység | Nem gyakori | |||
| Csökkent libido | Nem gyakori | |||
| Hangulatváltozások (pl. szorongás) | Nem gyakori | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Szédülés | Gyakori | Gyakori | Gyakori |
| Az ízérzés zavara | Nem gyakori | |||
| Fejfájás | Gyakori | Gyakori | Gyakori (különösen a kezelés elején) | |
| Hypertonia | Nagyon ritka | |||
| Hypaesthesia | Nem gyakori | Nem gyakori | ||
| Letargia | Nem gyakori | |||
| Paraesthesia | Nem gyakori | Nem gyakori | ||
| Peripheriás neuropathia | Nagyon ritka | |||
| Posturalis szédülés | Nem gyakori | |||
| Alvászavarok | Nem gyakori | |||
| Álmosság | Gyakori | |||
| Syncope | Ritka | Nem gyakori | ||
| Tremor | Nem gyakori | |||
| Extrapyramidalis rendellenesség | Nem ismert | |||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Látászavar (a diplopiát is beleértve) | Gyakori | ||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Tinnitus | Nem gyakori | ||
| Vertigo | Nem gyakori | Nem gyakori | ||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Angina pectoris | Nem gyakori | Nem gyakori (pl. angina pectoris súlyosbodása) | |
| Arrhythmia (beleértve a bradycardiát, ventricularis tachycardiát és pitvarfibrillatiót) | Nem gyakori | |||
| Myocardialis infarctus | Nagyon ritka | |||
| Palpitatio | Nem gyakori | Gyakori | ||
| Tachycardia | Nem gyakori | |||
| Érbetegségek és tünetek | Hypotonia | Nem gyakori | Ritka | Nem gyakori |
| Orthostaticus hypotonia | Nem gyakori | |||
| Kipirulás | Ritka | Gyakori | ||
| Vasculitis | Nagyon ritka | |||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Bronchitis | Gyakori | ||
| Köhögés | Nem gyakori | Gyakori | Nem gyakori | |
| Dyspnoe | Nem gyakori | Gyakori | ||
| Pharyngitis | Gyakori | |||
| Rhinitis | Gyakori | Nem gyakori | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hasi fájdalom | Gyakori | Gyakori | |
| Megváltozott bélműködés (pl. hasmenés és obstipatio) | Gyakori | |||
| Obstipatio | Nem gyakori | |||
| Hasmenés | Nem gyakori | Gyakori | ||
| Szájszárazság | Nem gyakori | Nem gyakori | ||
| Dyspepsia | Nem gyakori | Gyakori | Gyakori | |
| Gastritis | Nagyon ritka | |||
| Gastroenteritis | Gyakori | |||
| Gingiva hyperplasia | Nagyon ritka | |||
| Hányinger | Nem gyakori | Gyakori | Gyakori | |
| Pancreatitis | Nagyon ritka | |||
| Gyomortáji fájdalom | Nem gyakori | |||
| Hányás | Nem gyakori | Nem gyakori | Nem gyakori | |
| Intestinalis angiooedema | Ritka | |||
| Sprue-szerű enteropathia (lásd 4.4pont) | Nagyon ritka | |||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Emelkedett májenzimszintek | Gyakori | Nagyon ritka (leginkább cholestasissal együtt) | |
| Hepatitis | Nagyon ritka | |||
| Sárgaság | Nagyon ritka | |||
| Autoimmun hepatitis* | Nem ismert | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Alopecia | Nem gyakori | ||
| Angioneuroticus oedema | Ritka | Nagyon ritka | ||
| Allergiás dermatitis | Nem gyakori | |||
| Erythema multiforme | Nagyon ritka | |||
| Exanthema | Nem gyakori | Nem gyakori | ||
| Exfoliativ dermatitis | Nagyon ritka | |||
| Hyperhydrosis | Nem gyakori | |||
| Fényérzékenység | Nagyon ritka | |||
| Pruritus | Nem gyakori | Nem gyakori | ||
| Purpura | Nem gyakori | |||
| Quincke-oedema | Nagyon ritka | |||
| Kiütés | Nem gyakori | Nem gyakori | Nem gyakori | |
| A bőr elszíneződése | Nem gyakori | |||
| Stevens–Johnson-szindróma | Nagyon ritka | |||
| Toxicus eidermalis nekrolysis | Nem ismert | |||
| Urticaria | Ritka | Nem gyakori | Nem gyakori | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Bokaduzzanat | Gyakori | ||
| Arthralgia | Nem gyakori | |||
| Arthritis | Gyakori | |||
| Hátfájdalom | Nem gyakori | Gyakori | Nem gyakori | |
| Izomgörcs | Nem gyakori | Ritka | Gyakori | |
| Myalgia | Nem gyakori | Nem gyakori | ||
| Fájdalom a végtagokban | Nem gyakori | |||
| Csontfájdalom | Gyakori | |||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Akut veseelégtelenség | Ritka | ||
| Haematuria | Gyakori | |||
| Fokozott vizeletürítési gyakoriság | Nem gyakori | |||
| Vizeletürítési zavar | Nem gyakori | |||
| Nycturia | Nem gyakori | |||
| Pollakisuria | Nem gyakori | |||
| Vesekárosodás | Ritka | |||
| Húgyúti fertőzés | Gyakori | |||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Erectilis dysfunctio/ impotencia | Nem gyakori | Nem gyakori | |
| Gynaecomastia | Nem gyakori | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Asthenia | Nem gyakori | Nem gyakori | Gyakori |
| Mellkasi fájdalom | Gyakori | Nem gyakori | ||
| Arcödéma | Ritka | Nem gyakori | ||
| Fáradtság | Gyakori | Gyakori | Gyakori | |
| Influenzaszerű tünetek | Gyakori | |||
| Letargia | Ritka | |||
| Rossz közérzet | Nem gyakori | Nem gyakori | ||
| Ödéma | Gyakori | Nagyon gyakori | ||
| Fájdalom | Gyakori | Nem gyakori | ||
| Perifériás ödéma | Gyakori | Gyakori | ||
| Ujjbenyomatot tartó ödéma | Gyakori | |||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | A vér kreatininszintjének emelkedése | Nem gyakori | Ritka | |
| A vér kreatin‑foszfokináz-szintjének emelkedése | Gyakori | |||
| A vér csökkent káliumszintje | Nem gyakori | |||
| Emelkedett karbamidszint a vérben | Gyakori | |||
| Emelkedett húgysavszint a vérben | Nem gyakori | |||
| Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint | Nem gyakori | |||
| Testtömegcsökkenés | Nem gyakori | |||
| Testtömeg-növekedés | Nem gyakori | |||
*A forgalomba hozatalt követően beszámoltak néhány hónaptól évekig tartó latenciával jelentkező autoimmun hepatitis-esetekről, amelyek az olmezartán-kezelés leállítása után reverzibilisnek bizonyultak.
AngiotenzinII-receptor-blokkolókkal történő kezelés idején fellépő rhabdomyolysis egyedi eseteiről számoltak be. Extrapyramidalis szindróma egyedi eseteit jelentették amlodipin-kezelésben részesülő betegeknél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek:
A Duactan-túladagolásáról nincsenek tapasztalatok. Az olmezartán-medoxomil túladagolásának legvalószínűbb tünetei a hypotonia és a tachycardia; bár bradycardia szintén előfordulhat paraszimpatikus (vagus) stimuláció felléptekor.
Az amlodipin túladagolása kiterjedt perifériás vazodilatációt eredményezhet, jelentős hypotonia és esetleg reflex tachycardia kialakulásával. A beszámolók szerint a nagyfokú és potenciálisan elhúzódó szisztémás hypotonia akár fatális kimenetelű sokkhoz vezethet.
Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin‑túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadék-túlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.
Kezelés:
Ha a gyógyszer bevétele óta kevés idő telt el, fontolóra kell venni gyomormosás végzését. Egészséges egyéneknél az amlodipin bevételét követően azonnal vagy 2 órán belül adott aktivált szén jelentős mértékben csökkenti az amlodipin felszívódását.
A Duactan-túladagolás következtében fellépő klinikailag is jelentős hypotonia aktív cardiovascularis támogatást igényel, beleértve a szívműködés és légzés szoros monitorozását, a végtagok megemelését, a keringő folyadéktérfogat és a vizeletürítés kontrollját. Érszűkítő gyógyszer adása segíthet az értónus és a vérnyomás helyreállításában, amennyiben alkalmazása nem ellenjavallt. Kalcium-glükonát intravénás alkalmazása hasznos lehet a kalciumcsatorna-blokád ellensúlyozására.
Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik fehérjékhez, a dialízis-kezelés valószínűleg nem hasznos.
Nem ismert, hogy az olmezartán-medoxomil dialízissel eltávolítható-e.
Farmakológiai tulajdonságok - DUACTAN 40 MG/ 5 MG
Farmakoterápiás csoport: AngiotenzinII-antagonisták és kalciumcsatorna-blokkolók,
ATC kód: C09D B02
Hatásmechanizmus
A Duactan az angiotenzinII-antagonista hatású olmezartán-medoxomil és a kalciumcsatorna-blokkoló amlodipin-bezilát kombinációja. A hatóanyagok ezen kombinációja additív antihipertenzív hatással rendelkezik, nagyobb mértékben csökkentve a vérnyomást, mint az egyes komponensek önmagukban alkalmazva.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Duactan
Egy 8 hetes, 1940 (71% kaukázusi- és 29% nem kaukázusi rasszbeli) beteg részvételével végzett, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű klinikai vizsgálatban a Duactan valamennyi kombinációs dózisa szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette mind a diasztolés, mind a szisztolés vérnyomást, mint a monoterápiában adott komponensei. Az átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenés dózisfüggő volt: -24/-14Hgmm (20mg/5mg kombináció), -25/-16Hgmm (40mg/5mg kombináció) és -30/-19Hgmm (40mg/10mg kombináció).
A Duactan 40mg/5mg további 2,5/1,7Hgmm-rel csökkentette a szisztolés/diasztolés vérnyomást a Duactan 20mg/5mg-hoz képest. Hasonlóképpen a Duactan 40mg/10mg további 4,7/3,5Hgmm-rel csökkentette a szisztolés/diasztolés vérnyomást a Duactan 40mg/5mg-hoz képest.
A terápiás célul kitűzött vérnyomás-értékeket (<140/90Hgmm nem diabeteses betegeknél és <130/80Hgmm diabeteses betegeknél) elérő betegek aránya a következőképpen alakult: a Duactan20mg/5mg-os csoportban a betegek 42,5%-a, a Duactan 40mg/5mg csoportban 51,0%-uk és a Duactan 40mg/10mg csoportban pedig 49,1%-uk.
A Duactan antihipertenzív hatása nagyrészt általában a kezelés első két hetében alakult ki.
Egy másik kettős vak, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatban azt tanulmányozták, kedvezően befolyásolja-e amlodipin hozzáadása a kezelést, olyan kaukázusi rasszbeli betegeken, akiknek vérnyomását 8 hetes, napi 20mg olmezartán-medoxomil-monoterápiával nem sikerült megfelelően beállítani.
Azoknál a betegeknél, akik továbbra is csak napi 20mg olmezartán-medoxomilt kaptak, a szisztolés/diasztolés vérnyomás -10,6/-7,8Hgmm-rel csökkent újabb 8 hét elteltével. 5mg amlodipin hozzáadása 8hét alatt -16,2/-10,6Hgmm (p=0,0006) szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést eredményezett.
A terápiás célul kitűzött vérnyomás-értékeket (<140/90 Hgmm nem diabeteses betegeknél és <130/80Hgmm diabeteses betegeknél) elérő betegek aránya 44,5% volt a Duactan 20mg/5mg-os csoportban, míg a csak 20mg olmezartán-medoxomillal kezelt csoportban 28,5%.
Egy további klinikai vizsgálatban azt tanulmányozták, hogyan befolyásolja különböző olmezartán‑medoxomil dózisok hozzáadása a kezelést olyan kaukázusi rasszbeli betegeken, akiknek vérnyomását 8 hetes, napi 5mg-os dózisú amlodipin-monoterápiával nem sikerült megfelelően beállítani.
Azoknál a betegeknél, akik továbbra is csak napi 5mg amlodipint kaptak, a szisztolés/diasztolés vérnyomás -9,9/-5,7Hgmm-rel csökkent újabb 8 hét elteltével. 20mg olmezartán-medoxomil hozzáadása 8 hét alatt -15,3/-9,3Hgmm, 40mg olmezartán-medoxomil hozzáadása pedig -16,7/‑9,5Hgmm (p<0,0001) szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést eredményezett. A terápiás célul kitűzött vérnyomás értékeket (<140/90 Hgmm nem diabeteses betegeknél és <130/80Hgmm diabeteses betegeknél) elérő betegek aránya 29,9% volt a továbbra is csak amlodipinnel kezelt csoportban, míg 53,5% a Duactan 20mg/5mg-os és 50,5% a Duactan 40mg/5mg-os csoportban.
Nem állnak rendelkezésre randomizált adatok nem kontrollált hypertoniában szenvedő betegeken, a közepes dózisú Duactan kombinációs terápia és a fokozatosan maximális dózisig emelt amlodipin- vagy olmezartán‑monoterápia összehasonlítására vonatkozóan.
A három elvégzett klinikai vizsgálat megerősítette, hogy a naponta egyszer adagolt Duactan vérnyomáscsökkentő hatása 24 órán át fennmarad, a szisztolés és diasztolés válaszra nézve 71-82%-os minimum-maximum aránnyal (T/P) és a 24 órás hatékonyságot ambuláns vérnyomás monitorozással alátámasztva.
A Duactan antihipertenzív hatása a beteg életkorától, nemétől és fennálló cukorbetegségétől függetlenül hasonló maradt.
Két nyílt elrendezésű, nem randomizált, kiterjesztéses klinikai vizsgálatban bebizonyosodott, hogy a Duactan40mg/5mg hatásossága egy év elteltével is fennmaradt a betegek 49-67%-ánál.
Olmezartán-medoxomil (a Duactan egyik hatóanyaga)
A Duactan egyik összetevője, az olmezartán-medoxomil szelektív antagonistája az angiotenzinII 1-es receptorának (AT1). Az olmezartán-medoxomil a szervezetbe jutva gyorsan átalakul a farmakológiailag aktív metabolittá, olmezartánná. Az angiotenzinII, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer primer vazoaktív hormonja és fontos szerepet játszik a hypertonia patofiziológiájában. Az angiotenzinII hatásai a következők: vazokonstrikció, az aldoszteron szintézisének és elválasztásának stimulálása, cardialis stimuláció és a nátrium vesében történő reabszorpciója. Az olmezartán gátolja az angiotenzinII vazokonstriktor, valamint az aldoszteron-szekrécióra gyakorolt hatását, oly módon, hogy gátolja az angiotenzinII kötődését a szövetekben, például a vascularis simaizomsejteken és a mellékvesekéregben található AT1‑receptoraihoz. Az olmezartán hatása független az angiotenzin szintézisének helyétől és módjától. Az olmezartán angiotenzinII- (AT1) receptorokon kifejtett szelektív antagonista hatása a plazma reninszintjének, valamint angiotenzin-I és angiotenzinII koncentrációjának növekedését és a plazma aldoszteronkoncentrációjának kismértékű csökkenését eredményezi.
Magasvérnyomás-betegség esetén az olmezartán-medoxomil dózisfüggően és tartósan csökkenti az artériás vérnyomást. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az első dózis hypotoniát okozna, ill. a hosszú távú kezelés tachyphylaxiát eredményezne, valamint hogy "rebound" hypertonia alakulna ki a terápia hirtelen megszakításakor.
Az olmezartán-medoxomil naponta egyszer adagolva hypertoniás betegeknél, 24 órán át hatékony és egyenletes vérnyomáscsökkentést biztosít. Változatlan napi összdózist alkalmazva, a napi egyszeri adagolás ugyanolyan vérnyomáscsökkenést eredményez, mint a napi kétszeri adagolás.
Az olmezartán-medoxomillal történő folyamatos kezelés során a vérnyomás csökkenésének maximális mértéke a terápia kezdete után 8 héttel tapasztalható, de az antihipertenzív hatás jelentős hányada már a terápia megkezdése után 2 héttel megfigyelhető.
Az olmezartán-medoxomilnak a morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatásai még nem ismeretek.
A Randomizált Olmezartán és Diabeteses Microalbuminuria Prevenciós (ROADMAP) vizsgálatba bevont 4447 normoalbuminuriás és legalább egy további cardiovascularis rizikófaktorral rendelkező, 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegnél azt vizsgálták, hogy az olmezartán-kezelés késlelteti-e a microalbuminuria kialakulását. Az átlagos 3,2éves utánkövetési periódus alatt a betegek olmezartánt vagy placebót, valamint (ACE-gátlók vagy ARB-k kivételével) más vérnyomáscsökkentő szereket kaptak.
Elsődleges végpontként, a vizsgálat jelentős kockázatcsökkenést mutatott ki a microalbuminuria kialakulásáig eltelt idő vonatkozásában, az olmezartán javára. A vérnyomáskülönbségekkel való korrigálás után azonban ez a kockázatcsökkenés nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. Az olmezartán-csoport betegeinek 8,2%-ánál (2160-ból 178-nál) és a placebocsoport betegeinek 9,8%‑ánál (2139-ből 210-nél) alakult ki microalbuminuria.
Másodlagos végpontként, cardiovascularis esemény az olmezartánnal kezelt csoportból 96 betegnél (4,3%) és a placebóval kezelt csoportból 94 betegnél (4,2%) fordult elő. A cardiovascularis mortalitás incidenciája nagyobb volt az olmezartánnal kezelt csoportban (15 beteg; 0,7%) a placebóhoz viszonyítva (3beteg;0,1%), jóllehet a két csoportban hasonló gyakoriságot mutatott a nem halálos kimenetelű stroke (14 beteg; 0,6% vs. 8 beteg; 0,4%), a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus (17beteg;0,8% vs. 26 beteg; 1,2%) és a nem cardiovascularis mortalitás (11 beteg; 0,5% vs. 12beteg; 0,5%) előfordulása. Az összesített mortalitás az olmezartán esetén számszerűleg nagyobb volt (26 beteg, 1,2% vs. 15 beteg, 0,7%), ami nagyrészt a több fatalis cardiovascularis esemény miatt tapasztalható.
Az ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) vizsgálatban 577 japán és kínai, manifeszt nephropathiában szenvedő, 2-es típusú diabeteses betegnél vizsgálták az olmezartánnak a renalis és cardiovascularis kimenetelre gyakorolt hatásait. A 3,1 éves (medián érték) utánkövetési periódus alatt a betegek olmezartánt vagy placebót kaptak más vérnyomáscsökkentő szerek mellé, az ACE-gátlókat is beleértve.
Az elsődleges összetett végpont (a szérum kreatininszintjének első megduplázódásáig eltelt idő, végstádiumú vesebetegség, bármilyen eredetű halálozás) az olmezartánnal kezelt csoportból 116betegnél (41,1%) és a placebóval kezelt csoportból 129 betegnél (45,4%) alakult ki (HR: 0,97 (95%-os CI: 0,75‑1,24); p=0,791).
A másodlagos összetett cardiovascularis végpont 40 olmezartánnal kezelt betegnél (14,2%) és 53 placebóval kezelt betegnél (18,7%) fordult elő. Ez a másodlagos összetett cardiovascularis végpont az alábbiakból tevődött össze: a cardiovascularis halálozás 10 (3,5%) olmezartánnal kezelt betegnél és 3 (1,1%) placebóval kezelt betegnél. Az összmortalitás az olmezartánnal kezelt csoportban 19 (6,7%) a placebóval kezelt csoportban 20 (7,0%) volt. Nem halálos kimenetelű stroke-ot 8 (2,8%) olmezartánnal kezelt betegnél és 11 (3,9%) placebóval kezelt betegnél, valamint nem halálos kimenetelű myocardialis infarctust 3 (1,1%) olmezartánnal kezelt betegnél és 7 (2,5%) placebóval kezelt betegnél észleltek.
Amlodipin (a Duactan másik hatóanyaga)
A Duactan másik komponense, a kalciumcsatorna-blokkoló amlodipin gátolja a kalciumionok beáramlását a feszültségfüggő L-típusú csatornákon keresztül a szívizomba és a simaizomba. Kísérletes adatok alapján az amlodipin mind a dihidropiridin, mind a nem dihidropiridin kötőhelyekhez kapcsolódik. Az amlodipin viszonylag érszelektív, erősebb hatást fejt ki az erek simaizomzatára, mint a szívizomsejtekre. Antihipertenzív hatásának alapja, hogy direkt relaxáló hatást fejt ki az artériák simaizomzatára, csökkentve a perifériás ellenállást és ezáltal a vérnyomást.
Hypertoniás betegeknél az amlodipin dózisfüggően, tartósan csökkenti az artériás vérnyomást. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az első dózis hypotoniát okozna, ill. a hosszú távú kezelés tachyphylaxiát eredményezne, valamint hogy rebound hypertonia alakulna ki a terápia hirtelen megszakításakor.
Terápiás dózisok alkalmazását követően hypertoniás betegeknél hatékonyan csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind ülő és álló testhelyzetben. Az amlodipin hosszú távú alkalmazása nem okoz jelentős változásokat a szívfrekvenciában vagy a plazma katekolaminszintjében. Normál vesefunkciójú hypertoniás betegeknél az amlodipin, terápiás dózisokban alkalmazva, csökkenti a renalis vascularis rezisztenciát és emeli a glomerulusfiltrációs rátát és az effektív veseátáramlást, anélkül, hogy megváltoztatná a filtrációs frakciót vagy proteinuriát okozna.
Hemodinamikai vizsgálatokat végeztek szívelégtelenségben és terheléses klinikai vizsgálatokat NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Ezek a terhelési tolerancia, a balkamrai ejekciós frakció és a klinikai jelek és tünetek vizsgálata alapján kimutatták, hogy az amlodipin nem vezetett a klinikai állapot rosszabbodásához.
Egy NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxin-, diuretikum- és ACE‑gátló‑kezelésben részesülő betegek értékelését célzó, placebokontrollos tanulmány (PRAISE) azt mutatta ki, hogy az amlodipin nem vezetett a mortalitás vagy a mortalitás és morbiditás kombinált végpontjának növekedéséhez szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.
Egy amlodipinnel végzett utánkövetéses, hosszú időtartamú, placebokontrollos tanulmányban (PRAISE-2), a NYHA III-IV. stádiumú, ischaemiás betegségre utaló, azt alátámasztó klinikai tünetek vagy objektív leletek nélküli szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ACE-inhibitorok, digitálisz és diuretikum stabil dózisa mellett az amlodipin nem volt hatással a teljes cardiovascularis mortalitásra. Ugyanebben a populációban az amlodipin összefüggésbe volt hozható a tüdőödéma gyakoribb előfordulásával annak ellenére, hogy nem volt szignifikáns különbség a szívelégtelenség súlyosbodásának incidenciájában a placebóval összehasonlítva.
A szívinfarktus prevenciós kezelésére irányuló klinikai vizsgálat (ALLHAT)
Az ALLHAT vizsgálat (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelések vizsgálata a szívroham megelőzésében) egy olyan randomizált, kettős vak, a morbiditást–mortalitást tanulmányozó klinikai vizsgálat volt, amelynek célja az újabb gyógyszeres terápiák összehasonlítása volt: napi 2,5-10mg amlodipin (kalciumcsatorna‑gátló) vagy napi 10-40mg lizinopril (ACE-gátló), illetve napi 12,5-25mg klórtalidon (tiazid-típusú diuretikum) kezelést alkalmaztak első vonalbeli terápiaként enyhe-közepesen súlyos hypertoniában. Összesen 33357 hypertoniás, 55éves vagy ennél idősebb beteget randomizáltak a fenti kezelésekre, majd követtek átlagosan 4,9évig. A betegek a koszorúér-betegség legalább még egy kockázati tényezőjével rendelkeztek: így korábbi (>6 hónappal a beválasztást megelőzően lezajlott) szívinfarktus vagy stroke, illetve egyéb, dokumentált atheroscleroticus eredetű szív-és érrendszeri betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes (36,1%), HDL-C <35mg/dl (11,6%), EKG-val vagy echocardiographiával diagnosztizált balkamrai hypertrophia (20,9%), dohányzás a vizsgálat ideje alatt (21,9%).
Az elsődleges, kombinált végpont a koszorúér-betegség okozta halálozás, vagy a nem halálos kimenetelű infarctus volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú és a klórtalidon-alapú kezelési csoportok között (RR: 0,98; 95%-os CI: 0,90-1,07; p=0,65). A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (a kombinált cardiovascularis végpont egyik komponensének) incidenciája szignifikánsan magasabb volt az amlodipinnel kezelt csoportban, a klórtalidonnal kezelt csoporthoz viszonyítva (10,2% vs. 7,7%, RR: 1,38; 95%-os CI: 1,25-1,52; p<0,001). Nem volt azonban szignifikáns különbség az összmortalitás tekintetében az amlodipin‑alapú és a klórtalidon‑alapú terápia között (RR: 0,96; 95%-os CI: 0,89-1,02; p=0,20).
Egyéb információk:
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzinII‑receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut vesekárosodás és/vagy hypotonia kockázata.
A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzinII‑receptor-blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzinII‑receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzinII-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.
Duactan
A Duactan per os alkalmazását követően az olmezartán plazma-csúcskoncentrációját 1,5-2óra múlva, az amlodipin pedig 6-8óra múlva éri el. A Duactan két hatóanyagának felszívódási sebessége és a felszívódott mennyiség ugyanannyi, mint a két komponensnek két külön tabletta formájában való bevételekor. A táplálék nem befolyásolja a Duactan hatóanyagainak, az olmezartánnak és az amlodipinnek a biohasznosulását.
Olmezartán-medoxomil (a Duactan egyik hatóanyaga)
Felszívódás és eloszlás:
Az olmezartán-medoxomil prodrug. A gastrointestinalis traktusból való felszívódás során a vékonybél mucosában és a portális keringésben lévő észterázok hatására gyorsan átalakul a farmakológiailag aktív metabolittá, olmezartánná. Intakt olmezartán-medoxomil, illetve intakt medoxomil oldallánc nem mutatható ki sem a plazmában, sem az exkrétumokban. Tabletta gyógyszerforma esetén az olmezartán átlagos biohasznosulása 25,6%.
Az olmezartán-medoxomil szájon át történő alkalmazását követően kb. 2 óra múlva éri el a plazma-csúcskoncentrációt (Cmax), és az olmezartán plazmakoncentrációja megközelítően lineárisan nő az egyszeri orális dózis növelésével a kb. 80mg-os dózisig.
Az olmezartán biohasznosulását a táplálék csak minimálisan befolyásolja, ezért az olmezartán‑medoxomil bevehető az étkezések során vagy az étkezésektől függetlenül is.
Az olmezartán farmakokinetikájában klinikai szempontból fontos nemi különbség nem tapasztalható.
Az olmezartán nagymértékben (99,7%) kötődik a plazmafehérjékhez, de a klinikai szempontból jelentős fehérjekötődési helyettesítési interakciók lehetősége csekély az olmezartán és az egyidejűleg alkalmazott egyéb, a plazmafehérjékhez erősen kötődő hatóanyagok között (ezt bizonyítja, hogy az olmezartán-medoxomil és a warfarin között nem volt klinikai szempontból jelentős kölcsönhatás). Az olmezartán vérsejtekhez történő kötődése elhanyagolható. Intravénás adását követően az átlagos megoszlási térfogata alacsony (16-29 liter).
Biotranszformáció és elimináció:
Az olmezartán plazmaclearance-e 1,3liter/óra (CV 19%), és a máj véráramlásához képest viszonylag lassú (kb. 90liter/óra). 14C-izotóppal jelzett olmezartán-medoxomil egyszeri per os alkalmazását követően a beadott radioaktivitás 10-16%-a volt kimutatható a vizeletben (túlnyomó részben az adagolást követő 24órán belül), a beadott radioaktivitás fennmaradó része a széklettel választódott ki. A 25,6%-os szisztémás hasznosulást alapul véve kiszámítható, hogy a felszívódott olmezartán egy része (kb. 40%) a vesén keresztül, másik része hepatobiliáris exkrécióval (kb. 60%) választódik ki. A kimutatott teljes radioaktivitás olmezartánhoz volt köthető. Más, jelentős metabolit nem volt kimutatható. Az olmezartán enterohepatikus körforgásban való részvétele minimális. Mivel a kiválasztott olmezartán jelentős része az epével távozik, ezért alkalmazása biliáris obstrukcióban ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Az olmezartán terminális eliminációs felezési ideje 10-15óra közötti, ismételt orális adagolása után. A dinamikus egyensúlyi állapotot már az első néhány dózis alkalmazását követően eléri, és 14 napos ismételt adagolás után a hatóanyag további kumulációja nem mutatható ki. A vese-clearance kb. 0,5‑0,7liter/óra, függetlenül az alkalmazott dózistól.
Gyógyszerkölcsönhatások
Epesavkötő koleszevelám
40mg olmezartán-medoxomil és 3750mg koleszevelám-hidroklorid egyidejű alkalmazása egészséges egyéneknél 28%-kal csökkentette az olmezartán Cmax és 39%-kal az olmezartán AUC-értékét. Kisebb hatás volt megfigyelhető, ha az olmezartán-medoxomilt 4 órával a koleszevelám-hidroklorid bevétele előtt alkalmazták, ekkor a Cmax értéke 4%-kal, az AUC értéke pedig 15%-kal csökkent. Az olmezartán eliminációs felezési ideje 50-52%-kal csökkent, függetlenül attól, hogy az olmezartán‑medoxomilt egyidejűleg vagy 4 órával a koleszevelám-hidroklorid bevétele előtt alkalmazták (lásd 4.5 pont).
Amlodipin (a Duactan másik hatóanyaga)
Felszívódás és eloszlás
Terápiás dózisok per os bevételét követően az amlodipin jól felszívódik, a maximális plazmaszint a bevétel után 6‑12órával alakul ki. Abszolút biohasznosulása 64-80%-ra tehető. A megoszlási térfogat kb. 21l/ttkg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5%-a kötődik plazmafehérjékhez.
Az amlodipin felszívódását az egyidejű táplálékbevitel nem befolyásolja.
Biotranszformáció és elimináció
A terminális plazmafelezési idő kb. 35-50óra, ami lehetővé teszi a napi egyszeri adagolást.
Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká, 10%-a változatlanul, 60%-a metabolitok formájában a vizelettel választódik ki.
Olmezartán-medoxomil és amlodipin (a Duactan hatóanyagai)
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők (18év alattiak)
Gyermekeknél és serdülőknél nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.
Idősek (65 éves vagy idősebbek)
Hypertoniás betegeknél az olmezartán AUC-értéke dinamikus egyensúlyi állapotban kb. 35%-kal volt magasabb idős embereknél (65-75év között), és kb. 44%-kal volt magasabb a nagyon idős embereknél (75évesek vagy ennél idősebbek), mint a fiatalabb betegeknél (lásd 4.2 pont). Ez kapcsolatban lehet, legalábbis részben, a vesefunkció károsodásával ebben a korcsoportban. Az idősek számára ajánlott adagolási rend azonban ugyanaz, bár a dózisemelést elővigyázatossággal kell végrehajtani.
Az amlodipin csúcskoncentrációjának kialakulásához szükséges idő, idősek és fiatalabb betegek esetén hasonló. Időseknél az amlodipin clearance-e csökkenhet, ami az AUC-érték és az elminációs felezési idő növekedésével járhat. Congestiv szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az AUC-érték és az eliminációs felezési idő növekedése a vizsgált betegek korcsoportja alapján várható mértékű volt (lásd 4.4 pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az olmezartán AUC-értéke dinamikus egyensúlyi állapotban 62%-kal, 82%‑kal, és 179%-kal volt magasabb enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodás esetén, az egészséges kontrollokkal összehasonlítva (lásd 4.2 és 4.4 pontok).
Az amlodipin túlnyomórészt inaktív metabolitokká alakul. Az anyavegyület 10%-a ürül ki változatlan formában a vizelettel. Az amlodipin koncentrációjának változásai nem függnek össze a vesekárosodás mértékével. Ezért a normál adagolási rend ajánlott ezen betegek esetében. Az amlodipin nem dializálható.
Májkárosodás
Egyszeri per os adagolását követően az olmezartán AUC értékei 6%, ill. 65%-kal voltak magasabbak enyhe, ill. közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint az egészséges kontroll személyeknél. Az olmezartán fehérjékhez nem kötött frakciója az adagolást követő 2 óra elteltével 0,26% volt egészséges személyeknél, 0,34% volt enyhe és 0,41% volt közepesen súlyos májkárosodás esetén. Ismételt adagolást követően közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél az olmezartán AUC-értéke ismét 65%-kal magasabb az egészséges kontrollcsoporthoz viszonyítva. Az olmezartán átlagos Cmax értékei hasonlóak májkárosodásban szenvedő és egészséges egyéneknél.
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az olmezartán-medoxomilt nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.4 pontok).
Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan csak nagyon korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre. Májkárosodásban szenvedő betegeknél az amlodipin-clearance csökken és a felezési idő megnyúlik, kb. 40-60%-os AUC-emelkedést eredményezve (lásd 4.2 és 4.4pontok).
Gyógyszerészeti jellemzők - DUACTAN 40 MG/ 5 MG
Tablettamag:
hidegen duzzadó kukoricakeményítő
mikrokristályos cellulóz
vízmentes, kolloid szilícium-dioxid
kroszkarmellóz-nátrium
magnézium-sztearát
Filmbevonat:
poli(vinil-alkohol)
makrogol 3350
talkum
titán-dioxid (E171)
sárga vas-oxid (E172) (Duactan 40mg/5mg és 40mg/10mg filmtabletta esetében)
vörös vas-oxid (E172) (Duactan 40mg/10mg filmtabletta esetében)
14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 90 db, 98 db, 10×28 db vagy 10×30 db filmtabletta OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.
10×1 db, 50×1 db vagy 500×1 db filmtabletta egyadagos, perforált buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.