EXFORGE HCT 10 MG/320 MG/25 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - EXFORGE 10 MG/320 MG/25 MG
Esszenciális hypertonia kezelése szubsztitúciós terápiaként azoknál a felnőtt betegeknél, akiknek a vérnyomása három monokomponensű vagy egy kétkomponensű és egy monokomponensű készítmény formájában szedett amlodipin, valzartán és hidroklorotiazid (HCT) kombinációval megfelelően van beállítva.
Adagolás
Az Exforge HCT javasolt adagja napi egy tabletta, lehetőség szerint reggel bevéve.
Az Exforge HCT-re történő áttérés előtt a betegeket az azonos időben bevett egyes összetevők stabil dózisaira kell beállítani. Az Exforge HCT adagjának a kombináció egyes összetevőinek az áttérés időpontjában szedett dózisain kell alapulnia.
Az Exforge HCT maximális javasolt adagja 10 mg/320 mg/25 mg.
Különleges betegcsoportok
Beszűkült vesefunkció
A hidroklorotiazid összetevő miatt az Exforge HCT alkalmazása az anuriás betegeknél (lásd 4.3 pont) és a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomeruláris filtrációs ráta
(GFR) <30 ml/perc/1,73 m2) ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).
Az enyhén vagy közepes mértékben beszűkült vesefunkciójú betegek esetében nincs szükség a kezdő
adag módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Beszűkült májfunkció
A valzartán összetevő miatt az Exforge HCT súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Kolesztázissal nem járó, enyhe-, közepes mértékben beszűkült májfunkció esetén a valzartán legmagasabb javasolt adagja 80 mg, és ezért az Exforge HCT ezen betegcsoport számára nem alkalmas (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Enyhe-, közepes mértékben beszűkült májfunkciójú betegeknél az amlodipin javasolt adagját nem állapították meg. Májkárosodásban szenvedő hypertoniás betegek (lásd 4.1 pont) Exforge HCT-re történő átállításakor a legalacsonyabb rendelkezésre álló amlodipin összetevőt tartalmazó Exforge HCT-t kell alkalmazni.
Szívelégtelenség és koszorúér-betegség
A szívelégtelenségben és koszorúér-betegségben szenvedő betegek esetén az Exforge HCT alkalmazásával csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre, különösen a maximális adagra vonatkozóan. Szívelégtelenségben és koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél elővigyázatosság javasolt, különösen az Exforge HCT maximális, 10 mg/320 mg/25 mg-os adagjánál.
Idős betegek (65 éves és idősebb)
Idős betegeknél elővigyázatosság – többek között a vérnyomás gyakoribb ellenőrzése – javasolt, különösen az Exforge HCT maximális, 10 mg/320 mg/25 mg-os adagjánál, mivel ebben a betegcsoportban csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Hypertoniás idős betegek (lásd 4.1 pont) Exforge HCT-re történő átállításakor a legalacsonyabb rendelkezésre álló amlodipin összetevőt tartalmazó Exforge HCT-t kell alkalmazni.
Gyermekek és serdülők
Az Exforge HCT-nek gyermekek esetén (18 évesnél fiatalabb betegeknél) az esszeciális hypertonia javallata esetén nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
Az Exforge HCT bevehető étellel vagy anélkül is.
A tablettát minden nap ugyanabban az időben, lehetőség szerint reggel, egészben, kevés vízzel kell bevenni.
-
A készítmény hatóanyagaival, más szulfonamid származékokkal, dihidropiridin származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).
-
Májkárosodás, biliaris cirrhosis vagy kolesztázis.
-
Súlyos vesekárosodás (GFR <30 ml/perc/1,73 m2), anuria és dializált betegek esetében.
-
Az Exforge HCT egyidejű alkalmazása aliszkiren tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
-
Refrakter hypokalaemia, hyponatraemia, hypercalcaemia és tüneteket okozó hyperuricaemia.
-
Súlyos hypotonia.
-
Sokk (a kardiogén sokkot is beleértve).
-
Balkamrai kiáramlási traktus obstrukciója (pl. obstruktív hypertrofiás cardiomiopathia és szignifikáns aorta stenosis).
-
Akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség.
Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek
Egy közepesen súlyos vagy súlyos, nem szövődményes hypertoniában szenvedő betegekkel folytatott kontrollos klinikai vizsgálatban kifejezett hypotoniát, ezen belül orthostaticus hypotoniát észleltek az Exforge HCT maximális adagjával (10 mg/320 mg/25 mg) kezelt betegek 1,7%-ánál, míg ezt a valzartán/hidroklorotiaziddal (320 mg/25 mg) kezelt betegek 1,8%-ánál, az amlodipin/valzartánnal (10 mg/320 mg) kezelt betegek 0,4%-ánál, és a hidroklorotiazid/amlodipinnel (25 mg/10 mg) kezelt betegek 0,2%-ánál észlelték.
A nátrium- és/vagy volumenhiányos betegeknél, például olyanoknál, akik nagy dózisú diuretikumokat kapnak, az Exforge HCT-kezelés elkezdése után tünetekkel járó hypotonia léphet fel. Az Exforge HCT-t minden, már fennálló nátrium- és/vagy volumenhiány korrigálása után szabad csak alkalmazni.
Amennyiben Exforge HCT-kezelés mellett kifejezett hypotonia alakul ki, a beteget hanyatt kell fektetni, és szükség esetén intravénás infúzióban fiziológiás sóoldatot kell adni. A vérnyomás stabilizálódása után a kezelés folytatható.
Szérum elektrolitszint változások
Amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid
Az Exforge HCT-vel végzett kontrollos vizsgálatban a 320 mg valzartán és 25 mg hidroklorotiazid szérum káliumszintre gyakorolt ellentétes hatásai sok betegnél megközelítőleg kiegyenlítették egymást. Más betegeknél az egyik vagy a másik hatás lehet domináns. A lehetséges elektrolitzavarok kimutatása érdekében megfelelő időközönként rendszeresen el kell végezni a szérum elektrolitszintek meghatározását.
A lehetséges elektrolit-egyensúlyzavar kimutatása érdekében a szérum elektrolit- és káliumszintek meghatározását megfelelő időközönként rendszeresen el kell végezni, különösen olyan betegek esetében, akiknél egyéb kockázati tényező is fennáll, mint például a beszűkült veseműködés, más gyógyszerekkel végzett kezelés, vagy az anamnézisben szereplő, korábbi elektrolit-egyensúlyzavar.
Valzartán
Egyidejű adása káliumpótló készítményekkel, kálium-megtakarító diuretikumokkal, káliumtartalmú sópótlókkal vagy egyéb szerekkel, amelyek növelhetik a káliumszintet (heparin, stb.) nem ajánlott. A káliumszintet megfelelő módon rendszeresen ellenőrizni kell.
Hidroklorotiazid
Az Exforge HCT-kezelést csak a hypokalaemia és minden, egyidejűleg fennálló hypomagnesaemia korrekciója után szabad elkezdeni. A tiazid diuretikumok újonnan kialakuló hypokalaemiát válthatnak ki, vagy súlyosbíthatják a már meglévő hypokalaemiát. A tiazid diuretikumokat óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknek fokozott káliumvesztéssel járó betegségük van, mint amilyen a sóvesztő nephropathia vagy a prerenális (kardiogén eredetű) vesefunkció-károsodás. Ha a hidroklorotiazid-kezelés alatt hypokalaemia alakul ki, akkor az Exforge HCT adását a kálium egyensúly stabil helyreállításáig abba kell hagyni.
A tiazid diuretikumok újonnan kialakuló hyponatraemiát és hypochloraemiás alkalosist válthatnak ki, vagy súlyosbíthatják a már meglévő hyponatraemiát. Neurológiai tünetekkel (hányinger, progresszív dezorientáció, apathia) járó hyponatraemiát észleltek. A hidroklorotiazid-kezelést csak a már meglévő hyponatraemia korrekciója után szabad elkezdeni. Az Exforge HCT-kezelés alatti súlyos vagy gyorsan kialakuló hyponatraemia esetén a kezelést a nátriumszint rendeződéséig abba kell hagyni.
Minden, tiazid diuretikumot kapó betegnél rendszeres időközönként ellenőrizni kell az elektrolitok,
különösen a kálium, nátrium és magnézium egyensúlyzavarát.
Beszűkült vesefunkció
A tiazid diuretikumok a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél azotaemiát válthatnak ki. Ha az Exforge HCT-t beszűkült veseműködésű betegeknél alkalmazzák, akkor a szérum elektrolitok (köztük a kálium), valamint a kreatinin és húgysav szérumszintjének rendszeres időközönkénti ellenőrzése javasolt. Az Exforge HCT a súlyosan beszűkült veseműködésű, az anuriás vagy a dializált betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Enyhe-, közepes mértékben beszűkült vesefunkció esetén (GFR ≥30 ml/perc/1,73 m2) nem szükséges módosítani az Exforge HCT adagját.
A veseartéria szűkülete
Az Exforge HCT óvatosan alkalmazandó egy- vagy kétoldali veseartéria-szűkületben, illetve szoliter vese esetén egyoldali veseartéria-szűkületben szenvedő betegeknél, mivel a karbamidszint és a szérum kreatininszint az ilyen betegeknél emelkedett lehet.
Vesetranszplantáció
Ez ideig nem állnak rendelkezésre adatok az Exforge HCT biztonságos alkalmazásáról olyan betegek esetében, akiknél a közelmúltban vesetranszplantáció történt.
Beszűkült májfunkció
A valzartán nagyrészt változatlan formában az epével ürül. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC-értékek magasabbak. Adagolási javaslatot nem állapítottak meg. Az enyhén vagy közepes mértékben beszűkült májműködésű, kolesztázisban nem szenvedő betegeknél a maximális javasolt adag 80 mg valzartán, ezért ennek a betegcsoportnak a kezelésére az Exforge HCT nem alkalmas (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).
Angiooedema
A valzartánnal kezelt betegeknél angiooedemáról, köztük légúti obstrukciót okozó gége- és
glottis-oedemáról és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv vizenyőjéről számoltak be. Ezen betegek közül néhány tapasztalt korábban angiooedemát egyéb gyógyszerek, köztük az ACE gátlók alkalmazásakor. Az Exforge HCT adását azonnal abba kell hagyni az olyan betegeknél, akiknél angiooedema alakul ki, és azt nem szabad újra alkalmazni.
Intestinalis angiooedema
Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval, többek között a valzartánnal kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a valzartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.
Szívelégtelenség és koszorúér-betegség/myocardialis infarctus utáni állapot
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásának következtében az arra érzékeny betegeknél a vesefunkció megváltozása várható. Olyan súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegekben, akik vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függhet, az ACE-gátlókkal, illetve angiotenzin receptor blokkolókkal történő kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát, valamint (ritkán) akut veseelégtelenséget és/vagy halált okozott. Valzartán-kezelés kapcsán hasonló következményekről számoltak be. A szívelégtelenségben szenvedő vagy myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegek vizsgálata mindig ki kell terjedjen a vesefunkció értékelésére is.
Nem iszkémiás eredetű NYHA (New York Heart Association osztályozás) III. vagy IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebo-kontrollos vizsgálatban (PRAISE-2) az amlodipin-kezelés kapcsán gyakrabban számoltak be tüdőödémáról, annak ellenére, hogy a placebóhoz viszonyítva nem volt lényeges különbség a szívelégtelenség súlyosbodásának előfordulása szempontjából.
Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli kardiovaszkuláris események kockázatát valamint a mortalitást.
Szívelégtelenségben és koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél elővigyázatosság javasolt, különösen az Exforge HCT maximális, 10 mg/320 mg/25 mg-os adagjánál, mivel erről a betegcsoportról csak kevés adat áll rendelkezésre.
Aorta- és mitrális billentyűszűkület
Egyéb értágítók alkalmazásához hasonlóan, rendkívüli óvatosság szükséges mitrális billentyűszűkület,
illetve nem magas fokú, szignifikáns aorta sztenózis esetén. Terhesség
Angiotenzin-II (ATII)-receptor antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).
Primer hyperaldosteronismus
Primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegeket nem szabad az angiotenzin-II antagonista valzartánnal kezelni, mivel a renin-angiotenzin rendszerben nincs fokozott aktivitás. Ezért az Exforge HCT alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt.
Systemás lupus erythematosus
Beszámoltak arról, hogy a többi tiazid diuretikumhoz hasonlóan, a hidroklorotiazid is súlyosbíthatja vagy aktiválhatja a systemás lupus erythematosust.
Egyéb metabolikus zavarok
A többi tiazid diuretikumhoz hasonlóan, a hidroklorotiazid is megváltoztathatja a glükóz toleranciát és növelheti a szérum koleszterin-, triglicerid- és húgysavszintjét. Diabeteses betegeknél szükség lehet az inzulin vagy az orális antidiabetikumok adagjának módosítására.
A hidroklorotiazid összetevő miatt az Exforge HCT tünetekkel járó hyperuricaemiában ellenjavallt. A hidroklorotiazid a csökkent húgysav-clearance miatt emelheti a szérum húgysavszintet, és hyperuricaemiát okozhat vagy súlyosbíthatja azt, valamint az arra fogékony betegeknél köszvényt válthat ki.
A tiazidok csökkentik a kalcium vizelettel történő kiválasztódását, és ismert kalcium-anyagcserezavar nélkül is a szérum kalciumszint időszakos és enyhe emelkedését idézhetik elő. Az Exforge HCT ellenjavallt hypercalcaemiában szenvedő betegeknél és minden, már fennálló hypercalcaemia korrigálása után szabad csak alkalmazni. Az Exforge HCT adását abba kell hagyni, ha a kezelés alatt hypercalcaemia alakul ki. A szérum kalciumszintet a tiazid-kezelés ideje alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell. A jelentős hypercalcaemia a háttérben megbújó hyperparathyreosis bizonyítéka lehet. A tiazidok adását a mellékpajzsmirigy funkciójának vizsgálata előtt abba kell hagyni.
Fényérzékenység
A tiazid diuretikumok adása mellett fényérzékenységi reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha az Exforge HCT-kezelés alatt fényérzékenységi reakció alakul ki, akkor a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum adása ismét szükségesnek tűnik, akkor a napnak vagy a mesterséges UV-A sugaraknak kitett területek védelme javasolt.
Choroidealis effusio, akut myopatia és szekunder, zárt zugú glaucoma
A hidroklorotiazid egy szulfonamid, ami látótérkieséssel járó choroidealis folyadékot, akut átmeneti myopiát és zárt zugú glaucomát okozó idioszinkráziás reakcióval hoztak összefüggésbe. A tünetek közé tartozik a látásélesség csökkenés vagy a szemfájdalom, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon – egy héten belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet.
Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid adásának a lehető leggyorsabban történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnaesisben szereplő szulfonamid- vagy penicillin-allergia.
Általános
Óvatosnak kell lenni az olyan betegeknél, akik korábban túlérzékenységet mutattak más angiotenzin-II receptor antagonistákkal szemben. Az allergiás és az asthmás betegeknél nagyobb a valószínűsége hidroklorotiaziddal szembeni túlérzékenységi reakció jelentkezésének.
Idős betegek (65 évesek és idősebbek)
Idős betegeknél elővigyázatosság – többek között a vérnyomás gyakoribb ellenőrzése – javasolt, különösen az Exforge HCT maximális, 10 mg/320 mg/25 mg-os adagjánál, mivel ebben a betegcsoportban csak kevés adat áll rendelkezésre.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja
Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkiren egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkiren kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél nem javasolt.
Nem melanóma típusú bőrrák
A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a hidroklorotiazid fotoszenzitivitást okozó hatása.
A hidroklorotiazidot szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a hidroklorotiazid használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).
Akut légzőszervi toxicitás
Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, az Exforge HCT adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.
Az Exforge HCT és egyéb gyógyszerek között előírásszerű interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Ezért ebben a részben csak az egyes hatóanyagokkal kapcsolatban, egyéb gyógyszerek esetén már ismert kölcsönhatások találhatók meg.
Azt azonban fontos számításba venni, hogy az Exforge HCT növelheti más vérnyomáscsökkentők
hipotenzív hatásait.
Egyidejű alkalmazás nem javasolt
| Exforge HCT egyesösszetevők | Ismert interakciók az alábbi szerekkel | Egyéb gyógyszerrel történő interakció hatása |
| Valzartán és HCT | Lítium | ACE-gátlók, angiotenzin II receptor antagonisták, köztük a valzartán vagy tiazidok és lítium egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítium-koncentráció reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról.Mivel a lítium renális clearance-ét a tiazidok csökkentik, |
| Exforge HCT-kezelés mellett a lítium toxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább növekedhet. Ezért egyidejű alkalmazása esetén a szérum lítiumszint | ||
| szoros monitorozása javasolt. | ||
| Valzartán | Kálium-megtakarítóvízhajtók, káliumpótló készítmények, | Amennyiben valzartán-kezeléssel egyidejűlegkáliumszintet befolyásoló gyógyszert rendelnek a betegnek, a plazma káliumszintjének gyakori |
| káliumtartalmú sópótlók és egyéb | monitorozása javasolt. | |
| vegyületek, amelyek megemelhetik a kálium koncentrációját | ||
| Amlodipin | Grépfrút vagy | Az amlodipin grépfrúttal vagy grépfrútlével történő |
| grépfrútlé | alkalmazása nem javasolt, mivel bizonyos betegeknél fokozódhat a biohasznosulás, ami a vérnyomáscsökkentő hatások növekedését eredményezi. |
Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges
Exforge HCT egyes összetevők
Ismert interakciók az alábbi szerekkel
Egyéb gyógyszerrel történő interakció hatása
Amlodipin CYP3A4 gátlók
(azaz ketokonazol, itrakonazol, ritonavir)
CYP3A4 induktorok (antikonvulzívumok [pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, foszfenitoin, primidon], rifampicin, Hypericum perforatum [orbáncfű])
Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4 gátlókkal (proteáz inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása jelentősen megemelheti az amlodipin expozíciót. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért klinikai ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség.
Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, orbáncfű - Hypericum perforatum) használata esetén.
Szimvasztatin A szimvasztatin önmagában történő adásához képest a
10 mg amlodipin többszöri dózisainak 80 mg szimvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása a szimvasztatin-expozíció 77%-os növekedését eredményezte. Az amlodipint kapó betegeknél a szimvasztatin dózisát javasolt napi 20 mg-ra korlátozni.
Dantrolén (infúzió) Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális
kamrafibrillációt és keringés összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegeknél, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell.
Takrolimusz Fennáll a veszélye a megnövekedett takrolimuszszintnek a
vérben, ha együtt adják amlodipinnel. A takrolimusz toxicitásának elkerüléséhez a takrolimusszal kezelt betegeknél az amlodipin adagolása a vérben a takrolimuszszint monitorozását és szükség esetén a takrolimusz dózisbeállítását igényli.
Valzartán és HCT
Nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID), beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2 inhibitorokat (COX-2 gátlók), acetilszalicilsavat
(> 3 g/nap) és a nem szelektív NSAID készítményeket
Az NSAID-ok csökkenteni tudják mind az angiotenzin II antagonisták, mind a hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatását, ha azokkal egyidejűleg adják. Az Exforge HCT és az NSAID-ok egyidejű alkalmazása ezen kívül a veseműködés romlásához és a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet. Ezért a kezelés kezdetén a veseműködés ellenőrzése és a beteg megfelelő hidrálása javasolt.
Valzartán Uptake-transzporter
inhibitorok (rifampicin, ciklosporin) vagy efflux-transzporter inhibitorok (ritonavir)
HCT Alkohol, barbiturátok vagy narkotikumok
Egy humán májszövettel végzett in vitro vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake-transzporter OATP1B1 és a hepaticus
efflux-transzporter MRP2 szubsztrátja. Az
uptake-transzporter inhibitorok (rifampicin, ciklosporin) vagy efflux-transzporter inhibitorok (ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját.
A tiazid diuretikumok olyan hatóanyagokkal történő egyidejű alkalmazása, amelyeknek szintén vérnyomáscsökkentő hatásuk van (pl. csökkentik a központi idegrendszeri szimpatikus aktivitást vagy direkt vasodilatatorok), potenciálhatja az orthostaticus hypotoniát.
Amantadin A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid növelhetik az amantadin okozta mellékhatások kockázatát.
Antikolinerg szerek és a gyomor motilitására ható egyéb gyógyszerek
Antidiabetikus szerek (pl. inzulin és az orális antidiabetikumok)
Az antikolinerg szerek (pl. atropin, biperiden) – nyilvánvalóan a tápcsatorna motilitásának és a gyomorürülés sebességének csökkentése révén – növelhetik a tiazid-típusú diuretikumok biohasznosulását. Ezzel szemben a prokinetikus hatóanyagok, például a ciszaprid várhatóan csökkenthetik a tiazid típusú diuretikumok biohasznosulását.
A tiazidok megváltoztathatják a glükóz toleranciát. Az antidiabetikus gyógyszer dózisának módosítása lehet szükséges.
– Metformin A metformint óvatosan kell alkalmazni a
hidroklorotiazid-kezelés mellett néha előforduló funkcionális veseelégtelenség okozta laktát-acidózis kockázata miatt.
Béta-blokkolók és diazoxid
A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid
béta-blokkolókkal történő együttes alkalmazása növelheti a hyperglykaemia kockázatát. A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid fokozhatja a diazoxid hyperglykaemiás hatását.
Ciklosporin A ciklosporinnal történő egyidejű kezelés növelheti a
hyperuricaemia és a köszvényhez hasonló szövődmények
kockázatát.
Cytotoxikus szerek A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid csökkenthetik a
cytotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát) kiválasztódását, és potencírozhatják azok myelosuppressiv hatásait.
Digitálisz glikozidok Nemkívánatos hatásként tiazid hypokalaemiát vagy
hypomagnesaemiát okozhat, ami kedvez a digitálisz indukálta cardialis arrhythmiák kialakulásának.
Jódtartalmú kontrasztanyagok
Diuretikum által kiváltott dehydratio esetén fokozott a heveny veseelégtelenség kockázata, főként jódkészítmények nagy dózisai esetén. A betegeket ezek alkalmazása előtt rehidrálni kell.
Ioncserélő gyanták A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid
felszívódását csökkenti a kolesztiramin vagy a kolesztipol. Ez a tiazid diuretikumok szubterápiás hatását eredményezheti. Ezért a kölcsönhatások lehetőség szerinti minimalizálása érdekében a hidroklorotiazid és a gyanta adásának szétválasztása javasolt, például a hidroklorotiazidot legalább 4 órával a gyanták adása előtt vagy azt követően 4-6 órával kell alkalmazni.
A szérum káliumszintet befolyásoló gyógyszerek
A szérum nátriumszintet befolyásoló gyógyszerek
Gyógyszerek, melyek torsades de pointes-t képesek indukálni
A köszvény kezelésére alkalmazott gyógyszerek (probenecid, szulfinpirazon és allopurinol)
A hidroklorotiazid hypokalaemiás hatását növelhetik a kaliuretikus diuretikumok, kortikoszteroidok, laxatívumok, adrenokortikotrop hormon (ACTH), amfotericin, karbenoxolon, penicillin G és szalicilsav származékok vagy antiarrhythmiás szerek egyidejű alkalmazása. Ha ezeket a gyógyszereket az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid kombinációval együtt rendelik, akkor a plazma káliumszint ellenőrzése javasolt.
A vízhajtók hyponatraemiás hatását felerősítheti az olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, mint például az antidepresszánsok, antipszichotikumok, antiepileptikumok, stb. Ezeknek a gyógyszereknek a hosszan tartó alkalmazásakor elővigyázatosság javallt.
A hypokalaemia veszélye miatt a hidroklorotiazidot óvatosan kell az olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazni, amelyek torsades de pointes-t képesek előidézni, különösen az Ia és a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel és bizonyos antipszichotikumokkal.
Az uricosuriás gyógyszerek adagjának módosítása válhat szükségessé, mivel a hidroklorotiazid emelheti a szérum húgysavszintet. A probenecid vagy a szulfinpirazon adagjának emelése válhat szükségessé.
A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid együttes alkalmazása növelheti az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók előfordulási gyakoriságát.
Metildopa Elvétve előforduló haemolyticus anaemiáról számoltak be
a hidroklorotiazid és a metildopa egyidejű alkalmazásakor.
Nem depolarizáló harántcsíkoltizom-relaxánsok (pl. tubokurarin)
Egyéb
vérnyomáscsökkentő
gyógyszerek
Presszor aminok (pl. noradrenalin, adrenalin)
D-vitamin és kalciumsók
A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid potencírozhatják a kuráre-származékok hatásait.
A tiazidok potenciálják más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek (pl. guanetidin, metildopa, béta-blokkolók, vazodilatátorok, kalciumcsatorna-blokkolók, ACE-gátlók, ARB-k és a direkt renin-inhibitorok [DRI-k]) antihypertensiv hatását.
A hidroklorotiazid csökkentheti a presszor aminokra, például a noradrenalinra adott választ. Ennek a hatásnak a klinikai jelentősége bizonytalan, és nem elegendő ahhoz, hogy eleve kizárja ezek alkalmazását.
A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid
D-vitaminnal vagy kalcium sókkal történő együttes alkalmazása elősegítheti a szérum kalciumszint emelkedését. A tiazid-típusú diuretikumok egyidejű alkalmazása a hypercalcaemiára predisponált betegeknél (pl. hyperparathyreosis, malignitás vagy D-vitamin mediált állapotok) a tubuláris kalcium-reabszorpció
növelésével hypercalcaemiához vezethet.
A RAAS kettős blokádja ARB-kel, ACE gátlókkal és aliszkirennel
A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a RAAS-nek ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkiren kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).
Terhesség
Amlodipin
Terhes nőkben az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították. Állatkísérletekben magas dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Alkalmazása a terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára.
Valzartán
Az ATII-receptor antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd
4.4 pont). Az ATII-receptor antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).
A terhesség első harmada alatti ACE-gátló–expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin-II (ATII)-receptor antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan, nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az ATII-receptor antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek terhesség alatti alkalmazására vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni.
Az angiotenzin-II-receptor antagonista kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya-csontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz. (lásd 5.3 pont).
Amennyiben az ATII-receptor antagonista expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve
történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt.
Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin-II-receptor antagonistát szedett, hypotonia kialakulása szempontjából szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Hidroklorotiazid
A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban
csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak.
A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második- és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foeto-placentáris perfúziót, és olyan foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, mint például az icterus, az elektrolit-egyensúly felborulása és thrombocytopenia.
Amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid
Nincs tapasztalat az Exforge HCT terhes nőkön történő alkalmazása tekintetében. Az összetevőkre vonatkozó, meglévő adatok alapján az Exforge HCT alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében és ellenjavallt a második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Szoptatás
Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek. Nem állnak rendelkezésre adatok a valzartán szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatosan. A hidroklorotiazid kis mennyiségben kiválasztódik az emberi anyatejbe. A tiazidok nagy dózisai intenzív diurézist okozva gátolhatják a tejtermelést. Az Exforge HCT alkalmazása szoptatás alatt nem javasolt. Ha a szoptatás alatt Exforge HCT-t alkalmaznak, akkor
a dózist a lehető legalacsonyabban kell tartani. Olyan alternatív kezelést kell előnyben részesíteni, melynek a szoptatás idejére vonatkozó biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek szoptatása esetén.
Termékenység
A termékenységre vonatkozóan nincsenek klinikai vizsgálatok az Exforge HCT-vel.
Valzartán
A valzartánnak hím és nőstény patkányok esetén 200 mg/kg/nap-os per os dózisig nincs a reproduktív teljesítményre gyakorolt mellékhatása. Ez a dózis a mg/m2 alapon számított maximális javasolt humán dózis 6-szorosa (a számítások napi 320 mg-os per os dózist és egy 60 kg-os beteget tételeznek fel).
Amlodipin
Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermatozoa feji végének reverzíbilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletekben a hímek termékenységére gyakorolt mellékhatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).
Az Exforge HCT-t szedő és gépjárműveket vezető vagy gépeket kezelő betegeknél figyelembe kell
venni azt, hogy időnként szédülés vagy fáradtság léphet fel.
Az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az Exforge HCT-t szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat.
Az Exforge HCT alább bemutatott biztonságossági profilja az Exforge HCT-vel végzett klinikai vizsgálatokon és az egyes összetevők, vagyis az amlodipin, a valzartán és a hidroklorotiazid ismert biztonságossági profilján alapul.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az Exforge HCT biztonságosságát a maximális 10 mg/320 mg/25 mg-os adagja mellett egy kontrollos, rövid ideig tartó (8 hét) klinikai vizsgálatban 2271 betegnél értékelték, akik közül 582 kapott valzartánt amlodipinnel és hidroklorotiaziddal kombinációban. A mellékhatások természetüket tekintve általában enyhék és átmeneti jellegűek voltak, és csak ritkán tették szükségessé a kezelés abbahagyását. Ebben az aktív kontrollos klinikai vizsgálatban az Exforge HCT-vel végzett kezelés abbahagyásának leggyakoribb oka a szédülés és a hypotonia volt (0,7%).
A 8 hetes kontrollos klinikai vizsgálatban a monoterápia vagy a kettős kezelés összetevőinek ismert hatásaihoz képest a hármas kezelés esetén nem észleltek jelentősebb új vagy váratlan mellékhatásokat.
A 8 hetes kontrollos klinikai vizsgálatban az Exforge HCT kombináció esetén a laboratóriumi paraméterekben észlelt változások jelentéktelenek voltak, és összhangban voltak a monoterápiában adott szerek farmakológiai hatásmechanizmusával. A hármas kombinációban a valzartán jelenléte csökkentette a hidroklorotiazid hypokalaemiás hatását.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi, Exforge HCT-re (amlodipin/valzartán/HCT) és amlodipinre, valzartánra és HCT-re vonatkozó jellegzetes mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra.
Nagyon gyakori: (≥1/10); gyakori: (≥1/100 – <1/10); nem gyakori: (≥1/1000 – <1/100); ritka: (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| MedDRA szervrendszerikategória | Mellékhatások | Gyakoriság | |||
| ExforgeHCT | Amlodipin | Valzartán | HCT | ||
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat éspolipokat is) | Nem melanóma típusú bőrrák (Basalsejtes rák és Laphámsejtes rák) | -- | -- | -- | Nem ismert |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Agranulocytosis, csontvelőelégtelenség | -- | -- | -- | Nagyonritka |
| Haemoglobin- éshaematocrit-csökkenés | -- | -- | Nem ismert | -- | |
| Haemolyticus anaemia | -- | -- | -- | Nagyon ritka | |
| Leukopenia | -- | Nagyonritka | -- | Nagyonritka | |
| Neutropenia | -- | -- | Nem ismert | -- | |
| Thrombocytopenia, néhapurpurával | -- | Nagyonritka | Nem ismert | Ritka | |
| Aplasticus anaemia | -- | -- | -- | Nem ismert | |
| Immunrendszeri betegségek éstünetek | Túlérzékenység | -- | Nagyon ritka | Nem ismert | Nagyon ritka |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Étvágytalanság | Nemgyakori | -- | -- | -- |
| Hypercalcaemia | Nemgyakori | -- | -- | Ritka | |
| Hyperglykaemia | -- | Nagyon ritka | -- | Ritka | |
| Hyperlipidaemia | Nemgyakori | -- | -- | -- | |
| Hyperuricaemia | Nemgyakori | -- | -- | Gyakori | |
| Hypochloraemiás alkalosis | -- | -- | -- | Nagyon ritka | |
| Hypokalaemia | Gyakori | -- | -- | Nagyongyakori | |
| Hypomagnesaemia | -- | -- | -- | Gyakori | |
| Hyponatraemia | Nem gyakori | -- | -- | Gyakori | |
| A diabetesesanyagcsere-státusz romlása | -- | -- | -- | Ritka |
| Pszichiátriai kórképek | Depresszió | -- | Nem gyakori | -- | Ritka |
| Insomnia/alvászavar | Nem gyakori | Nem gyakori | -- | Ritka | |
| Hangulatingadozás | -- | Nemgyakori | -- | ||
| Zavartság | -- | Ritka | -- | -- | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Koordinációs zavar | Nemgyakori | -- | -- | -- |
| Szédülés | Gyakori | Gyakori | -- | Ritka | |
| Testhelyzettől függőszédülés, fizikai terhelésrejelentkező szédülés | Nem gyakori | -- | -- | -- | |
| Dysgeusia | Nemgyakori | Nemgyakori | -- | -- | |
| Extrapyramidalis szindróma | -- | Nem ismert | -- | -- | |
| Fejfájás | Gyakori | Gyakori | -- | Ritka | |
| Hypertonia | -- | Nagyonritka | -- | -- | |
| Lethargia | Nem gyakori | -- | -- | -- | |
| Paraesthesia | Nemgyakori | Nemgyakori | -- | Ritka | |
| Perifériás neuropathia,neuropathia | Nemgyakori | Nagyonritka | -- | -- | |
| Somnolencia | Nem gyakori | Gyakori | -- | -- | |
| Eszméletvesztés | Nemgyakori | Nemgyakori | -- | -- | |
| Tremor | -- | Nemgyakori | -- | -- | |
| Hypaesthesia | -- | Nem gyakori | -- | -- | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Akut zárt zugú glaucoma | -- | -- | -- | Nem ismert |
| Látászavar | -- | Nemgyakori | -- | -- | |
| Látásromlás | Nem gyakori | Nem gyakori | -- | Ritka | |
| Choroidealis effusio | -- | -- | -- | Nem ismert | |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei éstünetei | Tinnitus | -- | Nem gyakori | -- | -- |
| Vertigo | Nem gyakori | -- | Nem gyakori | -- | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Palpitációk | -- | Gyakori | -- | -- |
| Tachycardia | Nemgyakori | -- | -- | -- | |
| Arrhythmiák (beleértve a bradycardiát, ventricularis tachycardiát és apitvarfibrillációt) | -- | Nagyon ritka | -- | Ritka | |
| Myocardialis infarctus | -- | Nagyonritka | -- | -- |
| Érbetegségek és tünetek | Kipirulás | -- | Gyakori | -- | -- |
| Hypotonia | Gyakori | Nemgyakori | -- | -- | |
| Orthostaticus hypotonia | Nemgyakori | -- | -- | Gyakori | |
| Phlebitis, thrombophlebitis | Nem gyakori | -- | -- | -- | |
| Vasculitis | -- | Nagyonritka | Nem ismert | -- | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Köhögés | Nemgyakori | Nagyonritka | Nemgyakori | -- |
| Dyspnoe | Nem gyakori | Nem gyakori | -- | -- | |
| Akut respirációs distresszszindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont) | -- | -- | -- | Nagyon ritka | |
| Respiratorikus distressz,pulmonalis oedema, pneumonitis | -- | -- | -- | Nagyon ritka | |
| Rhinitis | -- | Nemgyakori | -- | -- | |
| Torok irritáció | Nem gyakori | -- | -- | -- | |
| Emésztőrendszer i betegségek és tünetek | Hasi diszkomfort, felhasifájdalom | Nemgyakori | Gyakori | Nemgyakori | Ritka |
| Kellemetlen szagú lehelet | Nemgyakori | -- | -- | -- | |
| Széklethabitus változás | -- | Nem gyakori | -- | -- | |
| Székrekedés | -- | -- | -- | Ritka | |
| Étvágycsökkenés | -- | -- | -- | Gyakori | |
| Hasmenés | Nemgyakori | Nemgyakori | -- | Ritka | |
| Szájszárazság | Nemgyakori | Nemgyakori | -- | -- | |
| Dyspepsia | Gyakori | Nem gyakori | -- | -- | |
| Gastritis | -- | Nagyonritka | -- | -- | |
| Gingiva hyperplasia | -- | Nagyonritka | -- | -- | |
| Hányinger | Nem gyakori | Gyakori | -- | Gyakori | |
| Pancreatitis | -- | Nagyonritka | -- | Nagyonritka | |
| Hányás | Nemgyakori | Nemgyakori | -- | Gyakori | |
| Intestinalis angiooedema | -- | -- | Nagyon ritka | -- |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, beleértve a vérbilirubinszintjének emelkedését is | -- | Nagyon ritka** | Nem ismert | -- |
| Hepatitis | -- | Nagyonritka | -- | -- | |
| Intrahepaticus cholestasis, icterus | -- | Nagyon ritka | -- | Ritka | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Alopecia | -- | Nemgyakori | -- | |
| Angio-oedema | -- | Nagyonritka | Nem ismert | -- | |
| Dermatitis bullosa | -- | -- | Nem ismert | -- | |
| Cutan lupus erythematosus-szerű reakciók, cutan lupus erythematosusreaktiválódása | -- | -- | -- | Nagyon ritka | |
| Erythema multiforme | -- | Nagyonritka | -- | Nem ismert | |
| Exanthema | -- | Nem gyakori | -- | -- | |
| Hyperhidrosis | Nemgyakori | Nemgyakori | -- | -- | |
| Fényérzékenységi reakció* | -- | Nagyonritka | -- | Ritka | |
| Pruritus | Nem gyakori | Nem gyakori | Nem ismert | -- | |
| Purpura | -- | Nemgyakori | -- | Ritka | |
| Bőrkiütés | -- | Nemgyakori | Nem ismert | Gyakori | |
| A bőr elszíneződése | -- | Nem gyakori | -- | -- | |
| Urticaria és egyéb típusúkiütések | -- | Nagyonritka | -- | Gyakori | |
| Vasculitis necrotisans éstoxicus epidermalis necrolysis | -- | Nem ismert | -- | Nagyon ritka | |
| Exfoliatív dermatitis | -- | Nagyon ritka | -- | -- | |
| Stevens-Johnson-szindróma | -- | Nagyonritka | -- | -- | |
| Quincke-oedema | -- | Nagyonritka | -- | -- |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Arthralgia | -- | Nem gyakori | -- | -- |
| Hátfájás | Nem gyakori | Nem gyakori | -- | -- | |
| Ízületi duzzanat | Nemgyakori | -- | -- | -- | |
| Izomgörcs | Nem gyakori | Nem gyakori | -- | Nem ismert | |
| Izomgyengeség | Nem gyakori | -- | -- | -- | |
| Myalgia | Nemgyakori | Nemgyakori | Nem ismert | -- | |
| Végtagfájdalom | Nem gyakori | -- | -- | -- | |
| Bokaduzzanat | -- | Gyakori | -- | -- | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Emelkedett kreatininszint avérben | Nemgyakori | -- | Nem ismert | -- |
| Vizelési zavar | Nem gyakori | ||||
| Nocturia | -- | Nemgyakori | -- | -- | |
| Pollakisuria | Gyakori | Nemgyakori | |||
| Renalis dysfunctio | -- | -- | -- | Nem ismert | |
| Heveny veseelégtelenség | Nemgyakori | -- | -- | Nem ismert | |
| Veseelégtelenség ésbeszűkült veseműködés | -- | -- | Nem ismert | Ritka | |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek éstünetek | Impotencia | Nem gyakori | Nem gyakori | -- | Gyakori |
| Gynaecomastia | Nem gyakori | -- | -- | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Abasia, járászavar | Nem gyakori | -- | -- | -- |
| Gyengeség | Nemgyakori | Nemgyakori | -- | Nem ismert | |
| Diszkomfort, rossz közérzet | Nemgyakori | Nemgyakori | -- | -- | |
| Fáradtság | Gyakori | Gyakori | Nem gyakori | -- | |
| Nem szív eredetű mellkasifájdalom | Nemgyakori | Nemgyakori | -- | -- | |
| Oedema | Gyakori | Gyakori | -- | -- | |
| Fájdalom | -- | Nem gyakori | -- | -- | |
| Láz | -- | -- | -- | Nem ismert |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Lipidszintek emelkedése | -- | Nagyon gyakori | ||
| A vérkarbamid-nitrogénszintjének emelkedése | Nem gyakori | -- | -- | -- | |
| A vér húgysavszintjénekemelkedése | Nemgyakori | -- | -- | ||
| Glycosuria | Ritka | ||||
| A vér káliumszintjének csökkenése | Nem gyakori | -- | -- | -- | |
| A vér káliumszintjénekemelkedése | -- | -- | Nem ismert | -- | |
| Testtömeg-növekedés | Nem gyakori | Nem gyakori | -- | -- | |
| Testtömeg-csökkenés | -- | Nem gyakori | -- | -- |
* Lásd 4.4 pont, Fényérzékenység
** Az esetek többségében cholestasissal Kiválasztott mellékhatások leírása
Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
Nincsenek az Exforge HCT túladagolására vonatkozó tapasztalatok. A valzartán túladagolása esetén az elsődleges tünet a szédüléssel járó kifejezett hypotonia lehet. Az amlodipin túladagolása túlzott perifériás értágulatot, és esetleg reflexes tachycardiát eredményezhet. Amlodipin túladagolása kapcsán beszámoltak kifejezett és potenciálisan elhúzódó szisztémás hypotoniáról, előfordult halálos kimenetelű sokk is.
Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.
Kezelés
Amlodipin/Valzartán/Hidroklorotiazid
Az Exforge HCT túladagolás következtében fellépő, klinikailag jelentős hypotonia olyan kardiovaszkuláris rendszert támogató intézkedéseket igényel, mint pl. a szívműködés és légzés gyakori monitorozása, a végtagok megemelése, a keringő folyadéktérfogat és az ürített vizelet mennyiségének szoros megfigyelése. Vasoconstrictor hatású készítmény alkalmazása, amennyiben nem ellenjavallt, hasznos lehet az értónus és a vérnyomás helyreállítására. Intravénás kalcium-glükonát alkalmazása előnyös lehet a kalciumcsatorna-blokkolók hatásának semlegesítésére.
Amlodipin
Amennyiben a gyógyszer bevétele után kevés idő telt el, hánytatás és gyomormosás megfontolandó. Egészséges önkéntesekben az amlodipin bevitele után közvetlenül, vagy legfeljebb két órával adott aktív szén jelentősen csökkentette az amlodipin felszívódását.
Az amlodipin haemodialysissel valószínűleg nem távolítható el.
Valzartán
A valzartán haemodialysissel valószínűleg nem távolítható el.
Hidroklorotiazid
A hidroklorotiazid túladagolás a fokozott diurézisből eredő elektrolitvesztéssel (hypokalaemia, hypochloraemia) és hypovolaemiával jár. A túladagolás leggyakoribb tünetei a hányinger és az aluszékonyság. A hypokalaemia izomgörcsöket okozhat és/vagy felerősíthet a digitálisz glikozidok vagy egyes antiarritmiás gyógyszerek egyidejű alkalmazásával összefüggően jelentkező szívritmuszavarokat.
Még nem állapították meg, hogy a haemodialysis milyen mértékben távolítja el a hidroklorotiazidot.
Farmakológiai tulajdonságok - EXFORGE 10 MG/320 MG/25 MG
Farmakoterápiás csoport: a renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, angiotenzin-II antagonisták, egyéb kombinációk, ATC kód: C09DX01.
Hatásmechanizmus
Az Exforge HCT három, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentő vegyületet tartalmazó kombináció, esszenciális hypertoniás betegek vérnyomásának rendezésére: az amlodipin a kalcium antagonisták csoportjába, míg a valzartán az angiotenzin-II antagonisták csoportjába, a hidroklorotiazid pedig a tiazid diuretikumok gyógyszercsoportjába tartozik. Ezen vegyületek kombinációja additív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik.
Amlodipin/Valzartán/Hidroklorotiazid
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az Exforge HCT-t egy hypertoniás betegeken végzett kettős-vak, aktív kontrollos vizsgálatban értékelték. Összesen 2271, közepesen súlyos, súlyos hypertoniás (átlagos kiindulási systolés/diastolés vérnyomás 170/107 Hgmm volt) beteg kapott 10 mg/320 mg/25 mg amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid, 320 mg/25 mg valzartán/hidroklorotiazid, 10 mg/320 mg amlodipin/valzartán vagy 25 mg/10 mg hidroklorotiazid/amlodipin kezelést. A vizsgálat megkezdésekor a betegek a terápiás kombinációjukban lévőknél alacsonyabb dózisokat kaptak, és a
2. hétre emelték fel azt a teljes terápiás dózisra.
A 8. hétre a systolés/diastolés vérnyomás átlagos csökkenése 39,7/24,7 Hgmm volt az Exforge HCT, 32,0/19,7 Hgmm volt a valzartán/hidroklorotiazid, 33,5/21,5 Hgmm volt az amlodipin/valzartán és 31,5/19,5 Hgmm volt az amlodipin/hidroklorotiazid esetén. A hármas kombinációs kezelés a diastolés és a systolés vérnyomás csökkentésében is statisztikailag jobbnak bizonyult mindhárom kettős kombinációs kezelésnél. A systolés/diastolés vérnyomás csökkenése az Exforge HCT mellett
7,6/5,0 Hgmm-rel nagyobb volt, mint a valzartán/hidroklorotiazid esetén, 6,2/3,3 Hgmm-rel nagyobb volt, mint az amlodipin/valzartán esetén, és 8,2/5,3 Hgmm-rel nagyobb volt, mint az amlodipin/hidroklorotiazid esetén. A teljes vérnyomáscsökkentő hatás 2 héttel azután kialakult, hogy a beteg a saját maximális Exforge HCT adagját megkapta. A betegek statisztikailag nagyobb arányánál sikerült elérni a kívánt vérnyomást (<140/90 Hgmm) az Exforge HCT-vel (71%), mint a három kettős kombinációs kezelés bármelyikével (45-54%) (p<0,0001).
Egy 283 betegből álló alcsoportban, ahol az ambuláns vérnyomás monitorozására fókuszáltak, a hármas kombináció mellett klinikailag és statisztikailag is nagyobb mértékű csökkenést észleltek a 24 órás systolés és diastolés vérnyomás-értékekben, mint a valzartán/hidroklorotiazid, a valzartán/amlodipin és a hidroklorotiazid/amlodipin esetén.
Amlodipin
Hatásmechanizmus
Az Exforge HCT amlodipin összetevője gátolja a kalcium ionok membránon keresztül történő bejutását a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára gyakorolt közvetlen relaxáló hatás következménye, ami a perifériás vaszkuláris rezisztencia és a vérnyomás csökkenését eredményezi.
Farmakodinámiás hatások
Kísérleti adatok arra utalnak, hogy az amlodipin mind a dihidropiridin, mind a nem dihidropiridin receptorokhoz kötődik. A szívizomsejtek és az erek simaizomsejtjeinek összehúzódása az extracelluláris kalciumnak a specifikus ioncsatornákon keresztül ezekbe a sejtekbe történő bejutásától függ.
Hypertoniás betegekben terápiás adagok alkalmazása után az amlodipin vazodilatációt okoz, melynek eredményeként csökken a fekve és az állva mért vérnyomás. Krónikus adagolás esetén a vérnyomás csökkenését nem kíséri a szívfrekvencia vagy a plazma katekolaminszintek számottevő változása.
A plazmakoncentráció és a gyógyszerhatás között mind fiatal, mind idős betegekben korreláció
mutatható ki.
Normál vesefunkciójú hypertoniás betegekben az amlodipin terápiás adagjainak hatására csökken a renális vaszkuláris rezisztencia, és nő a glomeruláris filtrációs ráta, valamint az effektív renális plazma-átáramlás, anélkül, hogy változna a filtrációs frakció, vagy proteinuria.
Más kalciumcsatorna-blokkolókhoz hasonlóan, amlodipinnel kezelt egészséges kamrafunkciójú betegeknél a szívműködés hemodinamikai mérései nyugalomban és terhelésre (vagy pacemaker-ingerlésre) általában azt mutatták, hogy kismértékben nő a kardiális index, a dP/dt-re, a bal kamrai végdiasztolés nyomásra vagy térfogatra gyakorolt jelentős hatás nélkül. Hemodinamikai vizsgálatokban az egészséges állatoknak, illetve embereknek terápiás adagban adott amlodipin alkalmazásához nem társult negatív inotrop hatás, még akkor sem, ha emberekben béta-blokkolókkal egyidejűleg alkalmazták.
Egészséges állatokban és emberekben az amlodipin nem befolyásolja a sinus csomó működését, illetve az atrioventrikuláris átvezetést. Azon klinikai vizsgálatokban, amelyekben egyidejűleg alkalmaztak amlodipint és béta-blokkolókat hypertoniás vagy anginás betegeknél, nem észleltek az elektrokardiográfiás paraméterekre gyakorolt nemkívánatos hatásokat.
Az amlodipint vizsgálták krónikus stabil angina pectorisban, vasospastikus anginában és angiográfiával kimutatott koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél.
Klinikai hatásosság és biztonságosság Alkalmazása hypertoniás betegeknél
Az Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT – a szívroham megelőzése érdekében végzett vérnyomás- és lipidszint-csökkentő kezelés) elnevezésű, randomizált, kettős-vak, morbiditási-mortalitási vizsgálatot azért végezték, hogy összehasonlítsák az újabb kezeléseket: enyhe, közepesen súlyos hypertoniában a tiazid-diuretikum, napi 12,5-25 mg klórtalidon mellé elsővonalbeli kezelésként adott, napi 2,5-10 mg amlodipint
(kalciumcsatorna-blokkoló) vagy a napi 10-40 mg lizinoprilt (ACE-gátló).
Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak és követtek átlagosan
4,9 évig. A betegeknek legalább még egy, koszorúér-betegséghez vezető kockázati tényezőjük volt, köztük: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (>6 hónappal a vizsgálatba történő bevonás előtt) vagy egyéb, igazolt atheroscleroticus eredetű kardiovaszkuláris betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes (36,1%), nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterinszint <35 mg/dl vagy <0,906 mmol/l (11,6%), elektrokardiogrammal vagy echocardiographiával diagnosztizált balkamra hypertrophia (20,9%), aktuális dohányzás (21,9%).
Az elsődleges kompozit végpontot a végzetes koszorúér-betegség vagy a nem végzetes myocardialis infarctus alkotta. Az elsődleges végpontban nem mutatkozott lényeges különbség az amlodipin-alapú és a klórtalidon-alapú terápiák között: kockázati arány (RR): 0,98; 95%-os CI: (0,90-1,07); p = 0,65. A másodlagos végpontok között, a szívelégtelenség előfordulási gyakorisága (egy kompozit kombinált kardiovaszkuláris végpont összetevője) szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban, mint a klórtalidon-csoportban (10,2%, vs 7,7%; RR: 1,38; 95%-os CI: [1,25-1,52]; p<0,001). Ugyanakkor az összmortalitásban nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú kezelés és a klórtalidon-alapú kezelés között: RR: 0,96; 95%-os CI: [0,89-1,02] p = 0,20.
Valzartán
Hatásmechanizmus
A valzartán szájon át alkalmazva aktív, hatásos és specifikus angiotenzin-II-receptor antagonista. Szelektíven hat az AT1 altípusú receptorra, amely felelős az angiotenzin-II ismert hatásaiért.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A hypertoniás betegeknek adott valzartán hatására a pulzusszám változása nélkül vérnyomáscsökkenés következik be.
A legtöbb betegben, egyetlen szájon át bevitt adag alkalmazása után a vérnyomáscsökkentő hatás 2 órán belül jelentkezik, és a vérnyomáscsökkenés 4-6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennmarad. Ismételt alkalmazás során, a maximális vérnyomáscsökkenés bármely adag esetén általában 2-4 héten belül jelentkezik.
Hidroklorotiazid
Hatásmechanizmus
A tiazid diuretikumok elsősorban a vese distalis kanyarulatos csatornáiban hatnak. Kimutatták, hogy a vese cortexében van egy nagy affinitású receptor, és ez a tiazid diuretikumok elsődleges kötődési helye, ezen keresztül hatva gátolják a NaCl transzportot a distalis kanyarulatos csatornákban. A tiazidok hatásmechanizmusa feltehetőleg a Cl--helyért történő kompetíció útján a Na+Cl- symporter gátlásán keresztül érvényesül, ezáltal befolyásolva az elektrolit-reabszorpció mechanizmusát: direkt módon, megközelítőleg azonos mértékben növelik a Na+ és Cl- kiválasztást, és indirekt módon a diuretikus hatás révén csökkentik a plazmavolument, ennek következtében növelik a plazma renin aktivitását, növelik az aldoszteron szekréciót, továbbá a vizelettel történő káliumvesztést, és csökkentik a szérum káliumszintet.
Nem melanóma típusú bőrrák
Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő
kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533
BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas hidroklorotiazid használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (odds ratio, OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a hidroklorotiazid közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia
alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1
(95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén
(~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Exforge HCT
vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől esszenciális hypertonia javallatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Egyéb: a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és az ARB kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és ARB-k esetében is relevánsak.
Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél így tehát nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy ARB kezelés kiegészítése aliszkirennel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban.
Linearitás
Az amlodipin, a valzartán és a hidroklorotiazid farmakokinetikai jellemzői lineárisak.
Amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid
Az Exforge HCT átlagos egészséges felnőtteknek szájon át történő adását követően az amlodipin, a valzartán és a hidroklorotiazid plazma csúcskoncentrációja sorrendben 6-8 órán belül, 3 órán belül és 2 órán belül alakult ki. Az amlodipin, valzartán és hidroklorotiazid Exforge HCT-ből történő felszívódásának a sebessége és a mértéke ugyanakkora, mint amikor különálló adagok formájában adják.
Amlodipin
Felszívódás
Ha az amlodipint önmagában adjuk, akkor terápiás adagjainak szájon át történő alkalmazása után az amlodipin csúcskoncentrációja a plazmában 6-12 órán belül alakul ki. Az abszolút biohasznosulás számított értéke 64-80% közé esik. Az amlodipin biohasznosulását nem befolyásolja az étkezés.
Eloszlás
Az amlodipin megoszlási térfogata körülbelül 21 l/kg. Az amlodipinnel végzett in vitro vizsgálatok azt
mutatták, hogy a keringő gyógyszernek körülbelül a 97,5%-a kötődik plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
Az amlodipin nagymértékben (körülbelül 90%-ban) inaktív metabolitokká metabolizálódik a májban.
Elimináció
Az amlodipin eliminációja a plazmából bifázisos, a terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 30-50 óra. Az egyensúlyi plazmaszintek 7-8 napos folyamatos adagolás után alakulnak ki. Az eredetileg bevitt amlodipin 10%-a, míg a metabolitok 60%-a ürül a vizelettel.
Valzartán
Felszívódás
Ha a valzartánt önmagában adjuk, akkor terápiás adagjainak szájon át történő alkalmazása után a plazmában a valzartán csúcskoncentrációja 2-4 órán belül alakul ki. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23%. A táplálék körülbelül 40%-kal csökkenti a valzartán AUC-vel jellemzett biológiai hozzáférhetőségét és körülbelül 50%-kal a plazma csúcskoncentrációt (Cmax), azonban az adagolás után 8 órával a valzartán koncentrációja a plazmában azonos volt táplálékkal, illetve éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC-érték ezen csökkenését azonban nem kísérte a terápiás hatás szignifikáns csökkenése, így a valzartán étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.
Eloszlás
Intravénás bevitelt követően a valzartán egyensúlyi megoszlási térfogata körülbelül 17 liter, ami arra utal, hogy a valzartán szöveti megoszlása nem nagymértékű. A valzartán nagymértékben (94-97%-ban) kötődik a szérumfehérjékhez, elsősorban a szérumalbuminhoz.
Biotranszformáció
A valzartán nem alakul át nagymértékben, mivel a bevitt adagnak csak körülbelül 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. A hidroxi-metabolitot alacsony koncentrációban (a valzartán AUC kevesebb, mint 10%-a) kimutatták a plazmában. Ez a metabolit farmakológiailag inaktív.
Elimináció
A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t½α <1 óra és t½ß körülbelül 9 óra). A valzartán elsősorban a széklettel (a bevitt adag körülbelül 85%-a) és a vizelettel (a bevitt adag körülbelül 13%-a) ürül, nagyobb részben változatlan formában. Intravénás bevitelt követően a valzartán plazma clearance körülbelül 2 l/óra, míg a renális clearance 0,62 l/óra (a teljes clearance körülbelül 30%-a). A valzartán felezési ideje 6 óra.
Hidroklorotiazid
Felszívódás
Egy per os adag után a hidroklorotiazid felszívódása gyors (tmax kb. 2 óra). Az átlagos AUC emelkedése lineáris és a terápiás tartományban a dózissal arányos.
A táplálék hidroklorotiazid felszívódásra gyakorolt hatásának, ha van egyáltalán, kicsi a klinikai
jelentősége. A hidroklorotiazid abszolút biohasznosulása per os alkalmazás esetén 70%.
Eloszlás
A látszólagos megoszlási térfogat 4–8 l/kg. A keringő hidroklorotiazid 40–70%-a kötődik a szérumfehérjékhez, főként a szérumalbuminhoz. A hidroklorotiazid akkumulálódik az erythrocytákban, ahol a plazmaszintnek kb. 3-szorosát éri el.
Biotranszformáció
A hidroklorotiazid elsősorban változatlan vegyület formájában eliminálódik.
Elimináció
A hidroklorotiazid a plazmából a terminális eliminációs fázisban átlagosan 6-15 órás felezési idővel eliminálódik. Ismételt adagolás mellett a hidroklorotiazid kinetikája nem változik, és napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció minimális. A felszívódott adag több mint 95%-a változatlan vegyület formájában a vizeletben választódik ki. A renalis clearance passzív filtrációból és a renalis tubulusokba történő aktív szekrécióból tevődik össze.
Speciális betegcsoportok
Gyermek betegek (18 év alattiak)
Nem állnak rendelkezésre gyermekekre vonatkozó farmakokinetikai adatok.
Idős betegek (65 éves vagy idősebb)
Az amlodipin plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő hasonló volt fiatal és idős betegekben. Idős betegekben az amlodipin clearance csökkenő tendenciát mutat, ami a görbe alatti terület (AUC) és az eliminációs felezési idő növekedését eredményezi. A valzartán szisztémás AUC-értéke 70%-kal magasabb idős betegekben, mint fiatalokban, ezért dózisemeléskor óvatosság szükséges.
A valzartán szisztémás expozíciója időseknél kissé magasabb, mint a fiataloknál, de nem igazolták, hogy ennek bármiféle klinikai jelentősége lenne.
Néhány adat arra utal, hogy a hidroklorotiazid szisztémás clearance-e mind az egészséges, mind a
hypertoniás idős betegek esetén kisebb, mint az egészséges fiatal önkénteseknél.
Mivel a fiatalabb és az idősebb betegek egyformán jól tolerálták mindhárom összetevőt, ezért a
szokásos adagolási rend javasolt (lásd 4.2 pont).
Beszűkült vesefunkció
Az amlodipin farmakokinetikáját nem befolyásolja számottevő mértékben a vesefunkció beszűkülése.
Amint az egy olyan vegyület esetében várható, amelynél a renális clearance a teljes plazma clearance-nek csak 30%-át teszi ki, nem találtak korrelációt a vesefunkció és a szisztémás valzartán-expozíció között.
Az enyhe és közepes mértékben beszűkült vesefunkciójú betegek ezért a szokásos kezdő adagot
kaphatják (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Beszűkült veseműködés fennállása esetén a hidroklorotiazid átlagos plazma csúcskoncentráció és AUC-értéke emelkedett, és a vizelettel történő kiválasztás sebessége csökkent. Az enyhe - közepesen súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél a hidroklorotiazid AUC 3-szoros emelkedését észlelték. A súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél az AUC 8-szoros emelkedését észlelték. Az Exforge HCT a súlyosan beszűkült veseműködésű, az anuriás vagy a dializált betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Beszűkült májfunkció
Az amlodipin beszűkült májfunkciójú betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. A beszűkült májfunkciójú betegeknél az amlodipin csökkent clearance-e az AUC megközelítőleg 40-60%-os növekedését eredményezi. Enyhe-, középsúlyos krónikus májbetegségben szenvedő betegekben a valzartán expozíció (melyet az AUC-értéke alapján mérnek) átlagosan
kétszerese az életkorra, nemre és testsúlyra korrigált, egészséges kontrollcsoportban mértnek. Valzartán összetevője miatt az Exforge HCT a beszűkült májműködésű betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - EXFORGE 10 MG/320 MG/25 MG
Exforge HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta
Tabletta mag Mikrokristályos cellulóz A típusú kroszpovidon
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát
Bevonat
Hipromellóz, 2910-es szubsztitúciós típus (3 mPa s) Titán-dioxid (E171)
Makrogol 4000 Talkum
Exforge HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta
Tabletta mag Mikrokristályos cellulóz A típusú kroszpovidon
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát
Bevonat
Hipromellóz, 2910-es szubsztitúciós típus (3 mPa s) Makrogol 4000
Talkum
Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172)
Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmtabletta
Tabletta mag Mikrokristályos cellulóz A típusú kroszpovidon
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát
Bevonat
Hipromellóz, 2910-es szubsztitúciós típus (3 mPa s) Makrogol 4000
Talkum
Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172)
Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmtabletta
Tabletta mag Mikrokristályos cellulóz A típusú kroszpovidon
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát
Bevonat
Hipromellóz, 2910-es szubsztitúciós típus (3 mPa s) Makrogol 4000
Talkum
Sárga vas-oxid (E172)
Exforge HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmtabletta
Tabletta mag Mikrokristályos cellulóz A típusú kroszpovidon
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát
Bevonat
Hipromellóz, 2910-es szubsztitúciós típus (3 mPa s) Makrogol 4000
Talkum
Sárga vas-oxid (E172)
Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
PVC/PVDC buborékcsomagolás. Egy buborékcsomagolás 7, 10 vagy 14 filmtablettát tartalmaz. Kiszerelés: 14, 28, 30, 56, 90, 98 vagy 280 filmtabletta.
280 filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás, ami 20 kartondobozt tartalmaz, és mindegyikben 14 tabletta van.
PVC/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolás kórházi alkalmazásra: Kiszerelés: 56, 98 vagy 280 filmtabletta
280 filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás, ami 4 kartondobozt tartalmaz, és mindegyikben 70 tabletta van.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.