FEMARA 2,5 MG FILMTABLETTA
- letrozole
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - FEMARA 2,5 MG
-
Hormonreceptor-pozitív, invazív, korai emlődaganatban szenvedő posztmenopauzális nők adjuváns kezelése.
-
Olyan posztmenopauzális nők hormondependens invazív emlődaganatának kiterjesztett adjuváns kezelése, akik előzőleg 5éven keresztül standard adjuváns tamoxifen kezelésben részesültek.
-
Előrehaladott, hormondependens emlődaganatban szenvedő posztmenopauzális nők első vonalbeli kezelése.
-
Olyan előrehaladott emlődaganatos nők kezelése, akik természetes vagy mesterséges módon kerültek posztmenopauzális állapotba relapszust vagy a betegség progresszióját követően, és akiket előzőleg antiösztrogén gyógyszerekkel kezeltek.
-
Hormonreceptor‑pozitív, HER-2 negatív emlőrákban szenvedő, posztmenopauzális nők neoadjuváns kezelése, ha a kemoterápia nem megfelelő és az azonnali műtét nem javallott.
A hatásosságot nem igazolták hormonreceptor-negatív emlődaganatos betegeknél.
Adagolás
Felnőttek és idősek
A Femara javasolt adagja napi egyszeri 2,5mg. Idősek esetében nincs szükség adagmódosításra.
Előrehaladott stádiumú, illetve áttétes betegek esetében a Femara‑kezelést a tumor nyilvánvaló progressziójáig kell folytatni.
Adjuváns vagy kiterjesztett adjuváns terápia esetén 5 évig, illetve a daganat kiújulásáig tartó – amelyik előbb bekövetkezik – Femara‑kezelés javasolt.
Adjuváns környezetben a szekvenciális terápiás protokoll (2évig letrozol, amit 3évig tamoxifen adása követ) szintén mérlegelhető (lásd 4.4 és 5.1pont).
Neoadjuváns környezetben a Femara‑val végzett kezelés a tumor optimális csökkenésének elérése érdekében 4–8hónapig folytatható. Ha a válaszreakció nem megfelelő, a Femara‑val végzett kezelést abba kell hagyni, és műtétet kell betervezni, és/vagy meg kell beszélni a beteggel a további kezelési lehetőségeket.
Gyermekek és serdülők
A Femara alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. A Femara biztonságosságát és hatásosságát 17éves vagy fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A rendelkezésre álló adat korlátozott és nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
Vesekárosodás
Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, ha a kreatinin-clearance értéke ≥10ml/perc, nincs szükség adagmódosításra. Nincs elegendő adat a <10ml/perc kreatinin-clearance értékkel rendelkező, veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2pont).
Májkárosodás
Az enyhe – közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) nincs szükség a Femara dózisának módosítására. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem áll rendelkezésre elégendő mennyiségű adat. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C stádium) szoros felügyeletet igényelnek (lásd 4.4 és 5.2pont).
Az alkalmazás módja
A Femara‑t szájon át, étellel vagy anélkül kell bevenni.
A kihagyott adagot azonnal be kell venni, amint ez a betegnek eszébe jut. Ha azonban ez akkor történik, amikor már majdnem elérkezik a következő adag bevételének ideje (2‑3órán belül), a kihagyott adagot végleg el kell hagyni, és a betegnek vissza kell térnie a normál adagolási rendhez. Az adagot nem szabad duplázni, mert az ajánlott 2,5mg-os napi dózis feletti adagnál nagy arányú szisztémás expozíció volt megfigyelhető (lásd 5.2pont).
Menopauzális státusz
A bizonytalan posztmenopauzális státuszú betegek esetében a Femara‑kezelés megkezdése előtt az LH-, FSH- és/vagy ösztradiol-szinteket meg kell határozni a menopauzális státusz egyértelmű megállapítása céljából. Csak a posztmenopauzális endokrin státuszú nők kaphatnak Femara‑t.
Vesekárosodás
A Femara‑t nem vizsgálták elegendő számú olyan betegen, akik kreatinin-clearance-e <10 ml/perc volt.
A lehetséges előny/kockázat arányt ezen betegek esetében gondosan mérlegelni kell a Femara alkalmazása előtt.
Májkárosodás
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) a gyógyszer szisztémás expozíciója és terminális felezési ideje megközelítőleg 2-szeresére nőtt az egészséges önkéntesekhez képest. Az ilyen betegeket ezért szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 5.2pont).
Csontra gyakorolt hatások
A Femara nagyhatású ösztrogénszint-csökkentő gyógyszer. Azon nőknél, akiknek az anamnézisében csontritkulás és/vagy csonttörés szerepel, illetve akik a csontritkulás szempontjából fokozottan veszélyeztetettek, az adjuváns és kiterjesztett adjuváns kezelés megkezdése előtt szabályos csontsűrűség-vizsgálatot kell végezni oszteodenzitometriával. A letrozol-kezelés ideje alatt és azt követően a csontritkulás kialakulása szempontjából monitorozni kell őket. A beteg biztonságossági profiljától függően adjuváns környezetben a szekvenciális terápiás protokoll (2évig letrozol, amit 3évig tamoxifen adása követ) szintén mérlegelhető (lásd 4.2, 4.8 és 5.1pont).
Tendinitis és ínszakadás
Ritkán előfordulhat tendinitis és ínszakadás. A beteg szoros monitorozása és az érintett ín esetében megfelelő intézkedések (pl. immobilizáció) bevezetése szükséges (lásd 4.8pont).
Egyéb figyelmeztetések
A Femara tamoxifennel, más antiösztrogénekkel vagy ösztrogén tartalmú kezelésekkel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell, mivel ezek a hatóanyagok csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását (lásd 4.5pont).
A Femara laktózt tartalmaz
Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A Femara nátriumot tartalmaz
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A letrozol metabolizmusát részben a CYP2A6 és a CYP3A4 mediálja. A cimetidin, a CYP450‑enzimek gyenge és nem specifikus inhibitora nem befolyásolta a letrozol plazmakoncentrációit. A potens CYP450-inhibitorok hatása nem ismert.
A mai napig nincs klinikai tapasztalat a Femara ösztrogénekkel vagy a tamoxifenen kívül más, daganatellenes szerekkel kombinációban történő alkalmazásával. A tamoxifen, más antiösztrogének vagy ösztrogén-tartalmú kezelések csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását. Emellett a tamoxifen letrozollal történő egyidejű alkalmazásáról kimutatták, hogy lényegesen csökkenti a letrozol plazmakoncentrációját. A letrozol tamoxifennel, más antiösztrogénekkel vagy ösztrogénekkel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell.
A letrozol invitro gátolja a citokróm P4502A6 izoenzimet és közepes mértékben a 2C19-et, de ennek klinikai relevanciája ismeretlen. Ilymódon a Femara csak óvatosan adható egyidejűleg olyan gyógyszerekkel, amelyek metabolizmusa főként ezen izoenzimektől függ, és amelyek szűk terápiás indexszel rendelkeznek (pl. fenitoin, klodiprogél).
Perimenopauzális státuszú vagy fogamzóképes nők
Csak az egyértelműen meghatározott posztmenopauzális státuszú nők kaphatnak Femara‑t (lásd 4.4pont). Mivel vannak olyan nőkről szóló beszámolók, akiknél a kezelés megkezdésekor nyilvánvaló posztmenopauzális státusz ellenére a Femara‑kezelés alatt visszaáll az ovarium működés, az orvosnak szükség esetén meg kell beszélnie a megfelelő fogamzásgátlást.
Terhesség
Humán tapasztalatok alapján, melyekben születési rendellenességek elszigetelt esetei fordultak elő (labiális fúzió, kétértelmű nemiszervek), a Femara terhesség alatt történő alkalmazása kongenitális malformációkat okozhat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont).
A Femara ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 és 5.3pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a letrozol / metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.
A Femara alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3pont).
Termékenység
A letrozol farmakológiai hatása, hogy az aromatáz enzim gátlásával csökkenti az ösztrogén-termelést. Premenopauzában lévő nőknél az ösztrogén-szintézis gátlása olyan visszacsatolást idéz elő, ami növeli a gonadotropin- (LH-, FSH-) szinteket. A megnövekedett FSH-szint viszont stimulálja a tüszőnövekedést és ovulációt indukálhat.
A Femara kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a Femara alkalmazása során fáradtságot és szédülést, esetenként pedig aluszékonyságot jelentettek, óvatosság ajánlott a gépjárművezetés és a gépek kezelése során.
A biztonságossági profil összefoglalása
A Femara okozta mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból gyűjtött adatokon alapul.
Metasztatizáló emlődaganat kezelése esetén körülbelül az esetek egyharmadában és adjuváns kezelés során, valamint a kiterjesztett adjuváns kezelés mellett az esetek kb. 80%-ában léptek fel mellékhatások. A mellékhatások többsége a kezelés első néhány hetében alakult ki.
A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: hőhullámok, hypercholesterinaemia, arthralgia, fáradtságérzet, fokozott izzadás, émelygés.
További fontos mellékhatások, amelyek a Femara mellett alakulhatnak ki, a következők: skeletalis események, mint például az osteoporosis és/vagy csonttörések, valamint a cardiovascularis események (beleértve a cerebrovascularis és a thromboemboliás eseményeket is). Ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisági kategóriái az 1.táblázatban kerültek leírásra.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A Femara okozta mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból gyűjtött adatokon alapul.
Az 1.táblázat a Femara azon mellékhatásait ismerteti, amelyeket a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően jelentettek:
1.táblázat Mellékhatások
A mellékhatásokat csökkenő gyakoriság szerint tüntetjük fel, a következő gyakorisági kategóriákba sorolva: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100‑<1/10); nem gyakori (≥1/1000‑<1/100); ritka (≥1/10000‑<1/1000); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Nem gyakori: | Húgyúti fertőzés |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | |
| Nem gyakori: | Tumoros fájdalom1 |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori: | Leukopenia |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem ismert: | Anaphylaxiás reakció |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | Hypercholesterolaemia |
| Gyakori: | Csökkent étvágy, fokozott étvágy |
| Pszichiátriai kórképek | |
| Gyakori: | Depresszió |
| Nem gyakori: | Szorongás (beleértve a feszültségérzetet), irritabilitás |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Fejfájás, szédülés |
| Nem gyakori: | Aluszékonyság, álmatlanság, memóriazavarok, dyaesthesia (beleértve: paraesthesia, hypoaesthesia), dysgeusia, cerebrovascularis történések, carpalis alagút szindróma |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |
| Nem gyakori | Cataracta, szemirritáció, homályos látás |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |
| Gyakori: | Palpitatio1 |
| Nem gyakori: | Tachycardia, ischaemiás cardiális események (beleértve az újonnan kialakuló vagy súlyosbodó anginát, a műtétet igénylő anginát, a myocardialis infarctust és a myocardialis ischaemiát is) |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | Hőhullám |
| Gyakori: | Hypertonia |
| Nem gyakori: | Thrombophlebitis (beleértve a felületes és mélyvénás thrombophlebitist) |
| Ritka: | Tüdőembólia, artériás trombózis, agyi infarctus |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori: | Dyspnoe, köhögés |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Émelygés, dyspepsia1, obstipatio, hasi fájdalom, diarrhoea, hányás |
| Nem gyakori: | Szájszárazság, stomatitis1 |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Nem gyakori: | A májenzimek szintjének emelkedése, hyperbilirubinemia, sárgaság |
| Nem ismert | Hepatitis |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori: | Hyperhidrosis |
| Gyakori: | Alopecia, bőrkiütések (köztük erythemás, maculopapulosus, psoriasiform és vesicularis formák is), száraz bőr |
| Nem gyakori: | Pruritus, urticaria |
| Nem ismert: | Angiooedema, toxikus epidermalis necrolysis, erythema multiforme |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori: | Arthralgia |
| Gyakori: | Myalgia, csontfájdalom1, csontritkulás, csonttörések, arthritis |
| Nem gyakori: | Tendinitis |
| Ritka | Ínszakadás |
| Nem ismert | Pattanó ujj |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori: | Gyakori vizelés |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Hüvelyi vérzés |
| Nem gyakori: | Hüvelyi váladékozás, vulvovaginalis szárazság, emlőfájdalom |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Nagyon gyakori: | Fáradtság (beleértve az astheniát és rossz közérzetet) |
| Gyakori: | Perifériás oedema, mellkasi fájdalom |
| Nem gyakori: | Általános oedema, nyálkahártya-szárazság, szomjúságérzet, pyrexia |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |
| Gyakori: | Megnövekedett testtömeg |
| Nem gyakori: | Csökkent testtömeg |
1 A mellékhatásokról csak kialakult metasztázis esetén számoltak be.
Az adjuváns kezelési környezetben bizonyos mellékhatásokról észrevehetően eltérő gyakorisággal számoltak be. Az alábbi táblázatok a Femara és a tamoxifen monoterápia közötti lényeges különbségekkel és a Femara-tamoxifen szekvenciális kezeléssel végezett terápiával kapcsolatosan nyújtanak információkat:
2.táblázat Adjuváns Femara monoterápia versus tamoxifen monoterápia – a nemkívánatos
események közti jelentős különbségek
| Femara, incidencia arány | Tamoxifen, incidencia arány | |||
| N=2448 | N=2447 | |||
| A kezelés alatt (medián 5év) | Randomizációt követően bármikor (medián 8év) | A kezelés alatt (medián 5év) | Randomizációt követően bármikor (medián 8év) | |
| Csonttörés | 10,2% | 14,7% | 7,2% | 11,4% |
| Osteoporosis | 5,1% | 5,1% | 2,7% | 2,7% |
| Thromboemboliás események | 2,1% | 3,2% | 3,6% | 4,6% |
| Myocardialis infarctus | 1,0% | 1,7% | 0,5% | 1,1% |
| Endometrium hyperplasia / endometrium carcinoma | 0,2% | 0,4% | 2,3% | 2,9% |
| Megjegyzés: „A kezelés alatt” időszakba az utolsó adag bevétele utáni 30napos időszak is beletartozik. A „Bármikor” időszak magában foglalja a kezelés befejezése vagy felfüggesztése utáni követési időszakot. | ||||
3.táblázat Szekvenciális kezelés versus Femara monoterápia – a nemkívánatos események közti jelentős különbségek
| Femara monoterápia | Femara‑>tamoxifen | Tamoxifen‑>Femara | |
| N=1535 | N=1527 | N=1541 | |
| 5év | 2év‑>3év | 2év‑>3év | |
| Csonttörések | 10,0% | 7,7%* | 9,7% |
| Endometrium proliferációs kórképek | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| Hypercholesterinaemia | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| Hőhullámok | 37,6% | 41,7%** | 43,9%** |
| Hüvelyi vérzés | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
| * Lényegesen kevesebb, mint a Femara monoterápia mellett ** Lényegesen több, mint a Femara monoterápia mellett Megjegyzés: A bejelentési időszak a kezelés alatt vagy a kezelés leállítása utáni 30napon belül. | |||
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Cardiális mellékhatások
Adjuváns környezetben, a 2.táblázatban foglalt adatok mellett, az alábbi nemkívánatos eseményekről számoltak be a Femara illetve a tamoxifen esetén (a kezelés medián időtartama 60hónap és 30nap): műtétet igénylő angina (1,0% vs. 1,0%); szívelégtelenség (1,1% vs. 0,6%); hypertonia (5,6% vs. 5,7%); cerebrovascularis történés/transiens ischaemiás attack (2,1% vs. 1,9%).
A kiterjesztett adjuváns környezetben a Femara‑kezelés esetén (a kezelés medián időtartama 5év) illetve a placebo esetén (a kezelés medián időtartama 3év): műtétet igénylő angina (0,8% vs. 0,6%); újonnan kialakuló vagy súlyosbodó angina (1,4% vs. 1,0%); myocardialis infarctus (1,0% vs. 0,7%); thromboemboliás esemény* (0,9% vs. 0,3%); stroke/transiens ischaemiás attack* (1,5% vs. 0,8%) eseteit jelentették.
A *-gal jelzett események statisztikailag szignifikáns módon különböztek a két terápiás karon.
Vázizom-rendszerre vonatkozó mellékhatások
Az adjuváns környezetből származó, a vázizom-rendszerre vonatkozó biztonságossági adatokért kérjük, nézze meg a 2.táblázatot.
A kiterjesztett adjuváns környezetben lényegesen több, Femara‑val kezelt betegnél észleltek csonttöréseket vagy osteoporosist (csonttörés 10,4% és osteoporosis 12,2%), mint a placebo-karon lévő betegek között (sorrendben 5,8% és 6,4%). A kezelés medián időtartama 5év volt a Femara, és 3év volt a placebo esetén.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - FEMARA 2,5 MG
Farmakoterápiás csoport: endokrin terápia, hormonantagonisták és rokon anyagok: aromatázgátlók; ATC kód: L02BG04
Hatásmechanizmus
A letrozol egy nem szteroid aromatázgátló. Az aromatáz enzimet gátolja azáltal, hogy kompetitív módon kötődik az aromatáz citokróm P450 heméhez, melynek eredményeképp az ösztrogén bioszintézisének csökkenését eredményezi minden szövetben, ahol jelen van.
Farmakodinámiás hatások
Az ösztrogén okozta növekedés-fokozó hatások kiküszöbölése a tumor reagálásának előfeltétele azokban az esetekben, amikor a tumorszövet növekedése az ösztrogén jelenlététől függ és endokrin kezelést alkalmaznak. Posztmenopauzális nőkben az ösztrogének főleg az aromatáz enzim közreműködésével képződnek, amely a mellékvese androgéneket - elsősorban az androszténdiont és a tesztoszteront - ösztronná és ösztradiollá alakítja. Az ösztrogén bioszintézis gátlása a perifériás szövetekben és a daganatos szövetben ily módon az aromatáz enzim specifikus gátlásával érhető el.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Egészséges posztmenopauzális nőkben a letrozol egyszeri 0,1; 0,5 és 2,5mg adagja az ösztron, illetve az ösztradiol szérumszintjét a megadott sorrendben 75, 78, illetve 78%-kal csökkenti a kiindulási értékhez képest. A maximális szuppresszió 48‑78óra múlva alakul ki.
Előrehaladott emlődaganatos posztmenopauzális nőbetegekben a napi 0,1‑5mg dózis az ösztradiol, ösztron és ösztronszulfát plazmakoncentrációját valamennyi kezelt betegben 75‑95%-kal csökkentette a kiindulási értékhez képest. A 0,5mg és annál nagyobb adagok esetén sok esetben az ösztron és ösztronszulfát értékei kívül estek a mérhetőség határain, jelezve, hogy a nagyobb adagok erősebb ösztrogén‑szuppressziót okoztak. Az ösztrogén‑szuppresszió a kezelés során valamennyi beteg esetében végig fennmaradt.
A letrozol nagyon specifikusan gátolja az aromatáz aktivitást. A mellékvese szteroidszintézisének károsítását nem észlelték. A plazma kortizol-, aldoszteron-, 11-dezoxikortizol-, 17-hidroxi-progeszteron- és ACTH‑szintje, valamint a plazma renin aktivitás nem változott klinikailag jelentős mértékben a napi 0,1‑5mg letrozollal kezelt posztmenopauzális betegekben. A 0,1mg, 0,25mg, 0,5mg, 1mg, 2,5mg, illetve 5mg napi dózisú 6 és 12hetes kezelés után elvégzett ACTH‑stimulációs teszt nem jelezte a kortizol-, illetve aldoszterontermelés csökkenését. Glükokortikoid- vagy mineralokortikoid-pótlásra tehát nincs szükség.
Egészséges posztmenopauzális nőkben egyszeri napi 0,1mg, 0,5mg, illetve 2,5mg letrozol nem változtatta meg az androgének (androszténdion és tesztoszteron) plazmakoncentrációját; de nem volt változás a napi 0,1-5mg napi adagok mellett a posztmenopauzális betegekben sem, ami azt jelzi, hogy az ösztrogén bioszintézis gátlása nem vezet az androgén prekurzorok felszaporodásához. A letrozollal kezelt betegeknél nem változik meg sem az LH és FSH plazmaszintje, sem a TSH-, T4- és T3-felvétellel mért pajzsmirigyfunkció.
Adjuváns kezelés
BIG 1‑98 vizsgálat
A BIG 1‑98 egy multicentrikus, kettős vak klinikai vizsgálat volt, melyben több mint 8000 rezektált, hormonreceptor-pozitív korai emlődaganatos, posztmenopauzális nőbeteget randomizáltak a következő kezelések valamelyikébe: A. tamoxifen 5éven keresztül, B. Femara 5éven keresztül, C. tamoxifen 2éven keresztül, majd ezt követően Femara 3éven keresztül, D. Femara 2éven keresztül, majd ezt követően tamoxifen 3éven keresztül.
Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés („disease free survival”; DFS) volt, a másodlagos hatásossági végpontok pedig a távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő („time to distant metastasis”; TDM), a távoli betegség-mentes túlélés („distant disease-free survival”; DDFS), a teljes túlélés („overall survival”; OS), a szisztémás betegség-mentes túlélés (SDFS), az invazív ellenoldali emlőrák és az emlőrák recidíváig eltelt idő voltak.
Hatásossági eredmények 26 és 60hónapos medián követési időtartam mellett
A 4.táblázatban lévő adatok az elsődleges fő analízis (Primary Core Analysis - PCA) eredményeit tükrözik, a monoterápiás kar adatai (A és B), valamint a két átállított kar adatai (C és D) alapján, 24hónapos medián kezelési időtartam és 26hónapos medián követési időtartam mellett, valamint 32hónapos medián kezelési időtartam és 60hónapos medián követési időtartam mellett.
Az 5éves betegségmentes túlélési arány 84% volt a Femara, és 81,4% volt a tamoxifen esetén.
4.táblázat Elsődleges fő analízis: Betegségmentes és teljes túlélés 26hónapos medián követési időtartam mellett és 60hónapos medián követési időtartam mellett (ITT - intention to treat = kezelni szándékozott populáció)
| Elsődleges fő analízis | ||||||
| Medián követési idő 26hónap | Medián követési idő 60hónap | |||||
| FemaraN=4003 | TamoxifenN=4007 |
HR1 (95%-os CI)P |
FemaraN=4003 | TamoxifenN=4007 |
HR1 (95%-os CI)P |
|
| Betegségmentes túlélés (elsődleges) - események (protokoll definíció2) | 351 | 428 | 0,81 (0,70; 0,93) 0,003 | 585 | 664 | 0,86 (0,77; 0,96) 0,008 |
| Teljes túlélés (másodlagos) A halálesetek száma | 166 | 192 | 0,86 (0,70; 1,06) | 330 | 374 | 0,87 (0,75; 1,01) |
| HR = relatív hazárd; CI = konfidenciaintervallum 1 Lograng-próba, randomizáció opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva. 2 DFS események: loco-regionális recidíva, távoli metastasis, invazív ellenoldali emlőrák, második (nem emlő) primer malignitás, összmortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül. | ||||||
Eredmények 96hónapos medián követési időtartam mellett (csak a monoterápiás kar)
A monoterápiás kar analízis (Monotherapy Arms Analysis - MAA) a Femara monoterápia hatásosságának a tamoxifen monoterápia hatásosságához viszonyított, hosszú távú aktualizálását adja (az adjuváns kezelés medián időtartama: 5év) (5.táblázat).
5.táblázat Monoterápiás kar analízis: Betegségmentes és teljes túlélés 96hónapos medián követési időtartam mellett (ITT - intention to treat = kezelni szándékozott populáció)
| FemaraN=2463 | TamoxifenN=2459 | Relatív hazárd1(95%-os CI) | P-érték | |
| Betegségmentes túlélési esemény (elsődleges)2 | 626 | 698 | 0,87 (0,78; 0,97) | 0,01 |
| Távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (másodlagos) | 301 | 342 | 0,86 (0,74; 1,01) | 0,06 |
| Teljes túlélés (másodlagos) - halálozás | 393 | 436 | 0,89 (0,77; 1,02) | 0,08 |
| A DFS cenzúrázott analízise3 | 626 | 649 | 0,83 (0,74; 0,92) | |
| Az OS cenzúrázott analízise 3 | 393 | 419 | 0,81 (0,70; 0,93) | |
| 1 Lograng-próba, randomizáció opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva. 2 DFS események: loco-regionális recidíva, távoli metastasis, invazív ellenoldali emlőrák, második (nem emlő) primer malignitás, összmortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül. 3 Megfigyelések a tamoxifen-karon, a szelektíven letrozolra történő átállítás napján cenzúrázva | ||||
Szekvenciális kezelések analízise (STA)
A szekvenciális kezelések analízise a BIG 1-98 vizsgálat második elsődleges kérdésére irányult, nevezetesen, hogy az egymás után következő tamoxifen és letrozol jobb‑e, mint a monoterápia. Az átállítástól számítva a monoterápia vonatkozásában nem volt jelentős különbség a DFS‑ben, OS‑ben, SDFS‑ben vagy DDFS‑ben (lásd 6.táblázat).
6.táblázat A betegségmentes túlélés szekvenciális kezelések analízise a letrozol, mint első endokrin szer mellett (STA átállított populáció)
| N | Események száma1 | Relatív hazárd2 | (97,5%-os konfidencia intervallum) | Cox-modellP-érték | |
| [Letrozol →]Tamoxifen | 1460 | 254 | 1,03 | (0,84; 1,26) | 0,72 |
| Letrozol | 1464 | 249 | |||
| 1 Protokoll definíció, beleértve a második, nem emlő eredetű primer malignitásokat az átállítás után / azon túl 2évvel. | |||||
| 2 A kemoterápia alkalmazására korrigálva | |||||
A randomizációtól számítva a páronkénti összehasonlításokig a szekvenciális kezelések analíziseinek egyikében sem volt jelentős különbség a DFS‑ben, OS‑ben, SDFS‑ben vagy DDFS‑ben (7.táblázat).
7.táblázat A betegségmentes túlélés randomizációtól számított Szekvenciális kezelések analízisei (STA-R) (ITT STA-R populáció)
| Letrozol → Tamoxifen | Letrozol | |
| A betegek száma | 1540 | 1546 |
| DFS eseményekkel bíró betegek száma (protokoll definíció) | 330 | 319 |
| Relatív hazárd 1 (99%-os CI) | 1,04 (0,85; 1,27) | |
| Letrozol → Tamoxifen | Tamoxifen2 | |
| A betegek száma | 1540 | 1548 |
| DFS eseményekkel bíró betegek száma (protokoll definíció) | 330 | 353 |
| Relatív hazárd 1 (99%-os CI) | 0,92 (0,75; 1,12) | |
| 1 A kemoterápia alkalmazására (igen/nem) korrigálva 2 A tamoxifen-kar 2005-ben történt nyílttá tételét követően 626 (40%) beteget szelektíven kereszteztek letrozolra. | ||
D2407-vizsgálat
A D2407-vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, forgalomba helyezést követő biztonságossági vizsgálat, amit úgy terveztek, hogy összehasonlítja a letrozollal és tamoxifennel végzett adjuváns kezelésnek a csontok ásványianyag sűrűségére (BMD) és a szérum lipid-profilokra gyakorolt hatásait. Összesen 262beteget soroltak random módon az 5évig tartó letrozol-kezelésre, vagy a 2évig tartó tamoxifen-kezelésre, amit 3évig tartó letrozol-kezelés követett.
A 24.hónapban statisztikailag szignifikáns különbség volt az elsődleges végpontban: a lumbalis gerinc 4,1%-os medián csökkenést mutatott a letrozol-karon, szemben a tamoxifen-karon észlelt, 0,3%-os medián növekedéssel.
Egyetlen olyan beteg sem vált osteoporosisossá a 2éves kezelés alatt, akinek a vizsgálat megkezdésekor normális volt a BMD-je, és csak 1, a kezelés megkezdésekor osteopeniás betegnél (T‑score: -1,9) alakult ki osteoporosis a kezelési időszak alatt (központi felülvizsgálattal történt minősítés).
A teljes csípő BMD esetén az eredmények hasonlóak voltak a lumbalis gerinc esetén észleltekhez, csak kevésbé voltak kifejezettek.
A törések arányában nem volt szignifikáns különbség a kezelések között – 15% a letrozol-karon és 17% a tamoxifen-karon.
A tamoxifen‑karon 6hónap után a medián összkoleszterinszint 16%‑kal csökkent a kiindulási szinthez képest, és ez a csökkenés a későbbi, legfeljebb 24.havi kontrollvizsgálatokig fennmaradt. A letrozol‑karon az összkoleszterinszint az idő múlásával viszonylag állandó maradt, ami minden időpontban a tamoxifennek kedvező, statisztikailag szignifikáns különbséget eredményezett.
Kiterjesztett adjuváns kezelés (MA-17)
Egy multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebo‑kontrollos vizsgálatban (MA-17) több mint 5100 receptor-pozitív vagy ismeretlen receptor státuszú elsődleges emlődaganatos, posztmenopauzális, tamoxifennel végzett adjuváns kezelés (4,5‑6évig) befejezése után lévő nőt randomizáltak 5évig tartó Femara - vagy placebo‑kezelésre.
A DFS volt az elsődleges végpont, amit a loco-regionális recidíva, távoli metastasis vagy ellenoldali emlőrák legkorábban jelentkező eseményéig eltelt idővel definiáltak.
Az első tervezett időközi analízis, amit kb. 28hónapos medián követési idő mellett végeztek (a betegek 25%-át követték legalább 38hónapig), azt mutatta, hogy a Femara a placebóhoz képest 42%‑kal, szignifikánsan csökkentette az emlőrák recidíva kockázatát (relatív hazárd 0,58; 95%-os CI 0,45; 0,76; p=0,00003). A DFS-ben mutatkozó, a letrozolnak kedvező, statisztikailag szignifikáns előnyt észleltek, tekintet nélkül a nyirokcsomó státuszra. A teljes túlélésben nem volt szignifikáns különbség a kezelések között (Femara 51haláleset; placebo 62; relatív hazárd 0,82; 95%-os CI 0,56; 1,19).
Ennek következtében az első időközi analízis után a vizsgálat nyílt elrendezésben folytatódott, és azokat a placebo-karon lévő betegeket, akik azt szerették volna, át lehetett állítani Femara‑ra legfeljebb 5évig. A placebo-karon lévő betegek több mint 60%‑a alkalmas volt a Femara‑ra történő átállításra (betegségmentes volt a nyílt elrendezésre történő átállítás időpontjában). A végső analízisbe 1551 olyan nőt vontak be, akiket placebóról Femara‑ra állítottak át a tamoxifen
adjuváns kezelés befejezése után, melynek medián időpontja 31hónap volt (tartomány 12‑106hónap). A Femara‑kezelés medián időtartama az átállítást követően 40hónap volt.
A 62hónapos medián követés mellett végzett végső analízis megerősítette az emlőrák recidíva kockázatának Femara melletti jelentős csökkenését.
8.táblázat Betegségmentes és teljes túlélés (módosított ITT populáció)
| Medián követési idő 28hónap | Medián követési idő 62hónap1 | ||||||
| Letrozol N=2582 | Placebo N=2586 | HR (95%-os CI)2P-érték | Letrozol N=2582 | Placebo N=2586 | HR (95%-os CI)2P-érték | ||
| Betegségmentes túlélés3 | |||||||
| Események | 92 (3.6%) | 155 (6.0%) | 0.58 (0,45; 0,76) 0,00003 | 209 (8,1%) | 286 (11,1%) | 0.75 (0,63; 0,89) | |
| 4éves DFS ráta | 94,4% | 89,8% | 94,4% | 91,4% | |||
| Betegségmentes túlélés3, beleértve az összmortalitást | |||||||
| Események | 122 (4,7%) | 193 (7.5%) | 0,62 (0,49; 0,78) | 344 (13,3%) | 402 (15,5%) | 0,89 (0,77; 1,03) | |
| 5éves DFS ráta | 90,5% | 80,8% | 88,8% | 86,7% | |||
| Távoli metastasisok | |||||||
| Események | 57 (2,2%) | 93 (3,6%) | 0,61 (0,44; 0,84) | 142 (5,5%) | 169 (6,5%) | 0,88 (0,70; 1,10) | |
| Teljes túlélés | |||||||
| Halálesetek | 51 (2,0%) | 62 (2,4%) | 0,82 (0,56; 1,19) | 236 (9,1%) | 232 (9,0%) | 1,13 (0,95; 1,36) | |
| Halálesetek4 | - - | - - | - - | 2365 (9,1%) | 1706 (6,6%) | 0,78 (0,64; 0,96) | |
| HR = relatív hazárd; CI = konfidenciaintervallum 1 Amikor a vizsgálatot 2003-ban nyílttá tették, a randomizált placebo-kar 1551betegét (az átállításra alkalmasak 60%-át — azaz azokat, akik betegségmentesek voltak) állították át letrozolra a randomizációt követő medián 31.hónapban. Az itt bemutatott analízisek figyelmen kívül hagyják a keresztezett elrendezést. 2 Receptor státusz, nyirokcsomó státusz és a korábbi kemoterápia szerint stratifikálva. 3 A betegségmentes túlélési események protokoll szerinti meghatározása: loco-regionális recidíva, távoli metastasis vagy ellenoldali emlőrák. 4 Feltáró analízis, a követési idő az átállítás (ha az megtörtént) napján cenzúrázva a placebo-karon. 5 Medián követési idő 62hónap. 6 Medián követési idő az átállításig (ha az megtörtént) 37hónap. | |||||||
Az MA-17 csont alvizsgálatban, ahol egyidejűleg kalcium és D-vitamin adás történt, a csontsűrűség kezdeti állapothoz viszonyított nagyobb mértékű csökkenését tapasztalták Femara‑val, mint placebóval. Az egyetlen, statisztikailag szignifikáns különbség 2év elteltével, a teljes csípő csontsűrűségben volt tapasztalható (letrozol 3,8%-os medián csökkenés vs placebo 2,0%-os medián csökkenés).
Az MA-17 lipid alvizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a letrozol és a placebo a teljes koleszterinszint, illetve bármely lipidfrakció tekintetében.
Az életminőség alvizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a kezelések között a fizikai komponensek összpontszámában vagy a mentális komponensek összpontszámában, de az SF-36 skála egyetlen domén-pontszámában sem. A MENQOL skála individuális tüneteit vizsgálva, a placebót kapókhoz képest a Femara‑t kapó nők közül lényegesen többet zavartak azok a tünetek (általában a kezelés első évében), amelyek az ösztrogénszármazék következményei voltak — hőhullámok és hüvelyszárazság. Az a tünet, ami mindkét karon a legjobban aggasztotta a betegeket, az izomfájdalom volt (statisztikailag szignifikáns különbség volt tapasztaható a placebo javára).
Neoadjuváns kezelés
337, posztmenopauzális emlőrákban szenvedő beteggel egy kettős vak vizsgálatot (P024) végeztek, akiket random módon vagy 4hónapig 2,5mg Femara‑kezelésre vagy 4hónapig tamoxifen‑kezelésre soroltak be. A vizsgálat megkezdésekor minden betegnek T2‑T4c, N0‑2, M0, ER és/vagy PgR‑pozitív stádiumú tumora volt, és a betegek egyike sem volt alkalmas emlőmegtartó műtétre. A fizikális vizsgálatok alapján 55%‑os válaszreakció volt a Femara‑karon, míg ez a tamoxifen‑karon 36% volt (P<0,001). Ezt az eredményt következetesen megerősítették ultrahanggal (Femara 35% vs tamoxifen 25%, P=0,04) és mammográfiával is (Femara 34% vs tamoxifen 16%, P<0,001). Összesen a Femara‑csoport betegeinek 45%‑a, míg a tamoxifen‑csoport betegeinek 35%‑a (P=0,02) esett át emlőmegtartó kezelésen. A 4hónapos preoperatív kezelési időszak alatt fizikális vizsgálattal a Femara‑val kezelt betegek 12%‑ánál és a tamoxifennel kezelt betegek 17%‑ánál észlelték a betegség progresszióját.
Első vonalbeli kezelés
Egy kontrollos, kettős vak vizsgálatban a 2,5mg Femara‑t (letrozolt) hasonlították össze 20mg tamoxifennel előrehaladott emlőcarcinomás posztmenopauzális nőknél, mint első vonalbeli kezelést. 907nőnél a letrozol hatásosabb volt a progresszióig eltelt időtartamban (elsődleges végpont), az általános objektív tumorválaszban, a kezelés melletti kiújulásig eltelt időben és a klinikai javulásban mérve.
Az eredményeket a 9.táblázat mutatja be.
9.táblázat 32hónapos medián időtartamú követés eredményei
| Változó | Statisztikai paraméterek | FemaraN=453 | TamoxifenN=454 |
| Progresszióig eltelt idő | Medián | 9,4hónap | 6,0hónap |
| (95%-os CI a mediánra) | (8,9; 11,6hónap) | (5,4; 6,3hónap) | |
| Relatív hazárd | 0,72 | ||
| (95%-os CI a relatív hazárdra) | (0,62; 0,83) | ||
| P<0,0001 | |||
| Objektív válaszarány | CR+PR | 145 (32%) | 95 (21%) |
| (95%-os CI az arányra) | (28; 36%) | (17; 25%) | |
| Esélyhányados | 1,78 | ||
| (95%-os CI az esélyhányadosra) | (1,32; 2,40) | ||
| P=0,0002 | |||
A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb, az objektív tumorválasz aránya szignifikánsan nagyobb volt letrozol esetében, függetlenül attól, hogy a beteg részesült‑e kiegészítő antiösztrogén kezelésben vagy sem. A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt letrozol esetében a betegség domináns lokalizációjától függetlenül. A progresszióig eltelt idő középértéke 12,1hónap volt Femara és 6,4hónap tamoxifen esetében a kizárólag lágy szöveteket érintő daganatos betegekben és 8,3hónap Femara és 4,6hónap tamoxifen esetében a zsigeri metasztázisos betegekben.
A vizsgálat elrendezése progresszió esetén lehetővé tette a betegek áttérését a másik kezelésre vagy kilépésüket a vizsgálatból. A betegek mintegy 50%-a tért át az ellentétes kezelési csoportba, és az áttérés a 36.hónapra gyakorlatilag befejeződött. Az áttérésig eltelt idő középértéke 17hónap (Femara‑ról tamoxifenre), illetve 13hónap (tamoxifenről Femara‑ra) volt.
Az előrehaladott emlődaganatos betegek első vonalbeli kezelésében a túlélés középértéke Femara mellett 34hónap, míg tamoxifen mellett 30hónap volt (logrank teszt; p=0,53; nem szignifikáns). A Femara teljes túlélésre gyakorolt előnyös hatásának hiánya a vizsgálat keresztezett elrendezésével magyarázható.
Második vonalbeli kezelés
Két jól kontrollált klinikai vizsgálatban a letrozol két dózisát (0,5mg és 2,5mg) hasonlították össze megesztrol-acetáttal, illetve aminoglutetimiddel olyan előzőleg antiösztrogénekkel kezelt posztmenopauzális nőknél, akik előrehaladott emlőcarcinomában szenvedtek.
A progresszióig eltelt idő tekintetében a különbség nem volt szignifikáns a 2,5mg letrozol és a megesztrol-acetát között (p=0,07). A 2,5mg letrozol szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult, mint a megesztrol-acetát az általános objektív tumorválasz (24% vs. 16%, p=0,04), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p=0,04) tekintetében. A teljes túlélés tekintetében a két csoport között nem volt szignifikáns különbség (p=0,2).
A másik vizsgálatban a tumorválasz tekintetében a két csoport között nem volt szignifikáns különbség (p=0,06). A 2,5mg letrozol szignifikánsan hatásosabb volt, mint az aminoglutetimid a progresszióig eltelt idő (p=0,008), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p=0,003) és a túlélés (p=0,002) tekintetében.
Férfi emlőrák
A Femara emlőrákos férfiaknál történő alkalmazását nem vizsgálták.
Felszívódás
A letrozol gyorsan és tökéletesen felszívódik a tápcsatornából (átlagos abszolút biohasznosulása: 99,9%). A táplálék kissé csökkenti a felszívódás sebességét (medián tmax: 1óra éhgyomorra vs. 2óra tele gyomorra; átlag Cmax: 129±20,3nmol/1 éhgyomorra vs. 98,7±18,6nmol/1 tele gyomorra), de az abszorpció mértéke (AUC) nem változik. Az abszorpció sebességére gyakorolt csekély hatásnak nincs klinikai jelentősége, ezért a letrozol étkezési időpontoktól függetlenül alkalmazható.
Eloszlás
A letrozol kb. 60%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, főleg albuminhoz (55%). A letrozol koncentrációja a vörösvérsejtekben a plazmáénak kb. 80%-a. 2,5mg l4C-vel jelzett letrozol bevétele után a plazma radioaktivitásának kb. 82%-a a változatlan vegyületé volt. A metabolitok szisztémás expozíciója tehát alacsony. A letrozol szöveti megoszlása gyors és széleskörű. Dinamikus egyensúlyi (steady‑state) állapotban a látszólagos megoszlási térfogat kb. l,87±0,47l/kg.
Biotranszformáció
A letrozol eliminációjának fő mechanizmusa a farmakológiailag inaktív karbinol metabolittá alakulás (Clm=2,1l/óra), amely a máj vérátáramlásához (kb. 90l/óra) képest viszonylag lassú. A citokróm P4503A4 és 2A6 izoenzimjei alakítják át a letrozolt ezen metabolittá. Egyéb minor, nem azonosított metabolitokká alakulás és direkt renalis, illetve széklettel történő kiválasztás a letrozol eliminációjában csak csekély szerepet játszik. Egészséges posztmenopauzális önkénteseknél 2,5mg l4C-vel jelzett letrozol adása után a radioaktivitás 88,2±7,6%-a vizeletben, 3,8±0,9%-a a székletben ürült két héten belül. A vizeletbeli radioaktivitás legalább 75%-a, ami legfeljebb 216óra alatt ürült (a beadott dózis 84,7±7,8%-a), a karbinol metabolit glükuronidjának, kb. 9%-ban két nem azonosított metabolitoknak és 6%‑ban a változatlan letrozolnak volt tulajdonítható.
Elimináció
A látszólagos terminális eliminációs felezési idő a plazmában kb. 2‑4nap. Napi 2,5mg adása után a dinamikus egyensúlyi állapot (steady-state) állapot 2‑6hét alatt áll be. A steady-state állapotban a plazmakoncentráció kb. 7-szer magasabb, mint egyetlen 2,5mg-os adag bevétele után. Ez 1,5-2-szer magasabb az egyszeri dózis kiváltotta plazmakoncentráció alapján számított értéknél. Ez arra utal, hogy a napi 2,5mg adagban adott letrozol farmakokinetikája csekély mértékben eltér a lineáristól. Mivel a steady-state értékek később állandóak maradnak, arra következtethetünk, hogy folytatólagos akkumuláció nem következik be.
Linearitás/nem-linearitás
A letrozol farmakokinetikája egy, legfeljebb 10mg-os orális dózist követően (dózistartomány 0,01‑30mg), és legfeljebb napi 1,0mg-os dózist követően (dózistartomány 0,1‑5mg) dózisfüggő volt. Egyszeri 30mg-os orális dózist követően, az AUC értékben az dózis-arányosnál kicsit nagyobb emelkedés volt tapasztalható. Ennek oka vélhetőleg a metabolikus eliminációs folyamat telítődése. Az egyensúlyi állapot - minden vizsgált adagolási rend esetén (napi 0,1‑5,0mg) - 1‑2hónap alatt áll be.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az életkornak nincs hatása a letrozol farmakokinetikájára.
Vesekárosodás
Egy különféle vesefunkciójú (24órás kreatinin‑clearance: 9-116ml/perc) 19önkéntesen végzett vizsgálatban egyszeri 2,5mg letrozol bevétele után a gyógyszer farmakokinetikája nem változott. A fenti vizsgálaton túl, két pivótális vizsgálat (AR/BC2 és AR/BC3 vizsgálat) adatain végeztek kovariáns analízist, a vesekárosodás letrozolra kifejtett hatásának értékelésére. A kalkulált kreatinin‑clearance (CLcr) [AR/BC2 vizsgálat esetében: 19‑187ml/perc; AR/BC3 vizsgálat esetében: 10‑180ml/perc] nem mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést a letrozol minimális plazma szintjei között egyensúlyi állapotban (Cmin).
Továbbá a metasztatikus emlőrákban, másod vonalban végzett AR/BC2 és AR/BC3 vizsgálatokban, nem volt bizonyítható a CLcr vagy vesefunkciók csökkenése letrozol által okozott mellékhatásként.
Ezért vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (CLcr ≥10ml/perc) nincs szükség dózismódosításra. Súlyos vesekárosodásban (CLcr <10ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban kevés információ áll rendelkezésre.
Májkárosodás
Egy hasonló vizsgálatban, amelyet különböző májfunkciójú önkéntesekkel végeztek, a közepesen beszűkült májfunkciójú betegekben (Child-Pugh B stádium) az AUC értékét 37%-kal magasabbnak találták, mint az egészségesekben, de ez még a normál májfunkciójú egyének értékhatárain belül esett. Egy másik vizsgálat a letrozol farmakokinetikáját 8májcirrhosisos és súlyosan beszűkült májfunkciójú beteg (Child-Pugh C stádium) esetében hasonlította össze egyszeri orális alkalmazást követően egészséges önkéntesekkel (n=8). A 8egészséges kontrollhoz képest az AUC 95%‑kal, míg a t1/2 187%-kal volt magasabb. A Femara tehát óvatosan, a terápiás haszon/kockázat arány mérlegelését követően adható ilyen betegeknek.
Gyógyszerészeti jellemzők - FEMARA 2,5 MG
Tablettamag:
laktóz-monohidrát;
mikrokristályos cellulóz;
kukoricakeményítő;
karboximetilkeményítő‑nátrium;
magnézium-sztearát;
vízmentes, kolloid szilícium-dioxid.
Bevonat:
hipromellóz (E464);
talkum;
makrogol 8000;
titán-dioxid (E171);
sárga vas-oxid (E172).
Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.
Kiszerelés: 10db, 14db, 28db, 30db illetve 100db filmtabletta.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható