HOLMEVIS 2 MG/2 ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - HOLMEVIS 2 MG/2 ML
Az ibandronsav felnőtteknek javasolt:
-
A csontrendszert érintő események (patológiás törések, radioterápiát vagy sebészeti beavatkozást igénylő csontszövődmények) megelőzésére emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken.
-
Metasztázissal járó vagy anélküli, tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére.
A Holmevis infúzióval kezelt betegeknek a betegtájékoztatót és a betegfigyelmeztető kártyát át kell adni.
Az ibandronsavval történő kezelést csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg.
Adagolás
A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken
A csontrendszert érintő események megelőzésére emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegek esetében az ajánlott adagolás 6 mg intravénás injekció 3 – 4 hetente. Az infúziót legalább 15 percen keresztül kell beadni.
A rövidebb, vagyis 15 perces infúziós idő csak a normál vesefunkcióval rendelkező vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazható. Nem állnak rendelkezésre adatok a rövidebb infúziós idő alkalmazásáról olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-e 50 ml/perc alatt van. Az ennél a betegcsoportnál történő adagolásra és alkalmazásra vonatkozó javaslatokért a gyógyszert elrendelőnek el kell olvasnia a „Vesekárosodásban szenvedő betegek” című (lásd 4.2 pont) részt.
Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése
Az ibandronsav kezelés előtt a beteget megfelelően rehidrálni kell 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal. Figyelembe kell venni a hypercalcaemia súlyosságát és a tumor típusát. Általában az osteolyticus csontmetasztázisos betegek kisebb dózisokat igényelnek, mint a humorális típusú hypercalcaemiás betegek. A legtöbb súlyos hypercalcaemiás betegnél (albuminnal korrigált szérum kalcium* ≥3 mmol/l vagy ≥12 mg/dl) 4 mg a megfelelő egyszeri adag. Mérsékelt hypercalcaemiás betegeknél (az albuminnal korrigált szérum kalcium <3 mmol/l vagy <12 mg/dl) 2 mg a hatásos adag. A klinikai vizsgálatokban a legmagasabb adag 6 mg volt, de ez nem eredményezett nagyobb terápiás hatást.
* Megjegyzés az albuminnal korrigált szérum kalciumszint kiszámításához:
| Albuminnal korrigált szérum kalcium (mmol/l) | = | szérum kalcium (mmol/l) – [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8 |
| Vagy | ||
| Albuminnal korrigált szérum kalcium (mg/dl) | = | szérum kalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 –albumin (g/dl)] |
Az albuminnal korrigált szérum kalcium átszámításakor mmol/l értékről mg/dl-re 4-gyel kell szorozni.
A legtöbb esetben az emelkedett szérum kalciumszintet 7 napon belül a normál értékre lehet csökkenteni. A visszaesés median ideje (a szérum albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3 mmol/l fölé emelkedik) 18 – 19 nap volt a 2 mg-os és 4 mg-os adaggal. A visszaesés median ideje 26 nap volt a 6 mg-os adaggal.
Kisszámú beteg (50 fő) hypercalcaemia miatt egy második infúziót is kapott. Ismételt kezelésre visszatérő hypercalcaemia vagy elégtelen hatás miatt kerülhet sor.
A Holmevis koncentrátum oldatos infúzióhoz intravénás infúzióban több, mint 2 órán keresztül adandó.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodásban szenvedő betegek
Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance ≥ 50 és < 80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeknél a csontrendszert érintő történések megelőzése céljából történő kezelésnél a következő adagolási javaslatot kell követni (lásd 5.2 pont):
| Kreatinin-clearance (ml/perc) | Adag | Infúziós térfogat1és infúziós idő2 |
| 50≤ CLcr <80 | 6 mg (6 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz) | 100 ml 15 perc alatt |
| 30≤ CLcr <50 | 4 mg (4 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz) | 500 ml 1 óra alatt |
| <30 | 2 mg (2 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz) | 500 ml 1 óra alatt |
1 0,9%-os nátrium-klorid oldat vagy 5%-os glükóz oldat
2 Beadás 3-4hetente
A 15perces infúziós időt nem vizsgálták olyan tumoros betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e 50ml/perc alatt volt.
Idősek (65 év felett)
Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5. pont).
Gyermekek és serdülők
A Holmevis biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
Intravénás alkalmazásra.
Az injekciós üveg tartalmát az alábbiak szerint kell felhasználni:
-
A csontrendszert érintő események megelőzése – 100 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz, vagy 100 ml 5%-os glükóz oldathoz kell adni, és legalább 15 percen keresztül infundálni. A vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan lásd még a fenti adagolás fejezetet is.
-
Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése - 500 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz vagy 500 ml 5%-os glükóz oldathoz kell adni és több, mint 2 órán keresztül kell infundálni.
Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Csak tiszta, részecskéktől mentes oldat használható.
A Holmevis koncentrátum oldatos infúzióhoz intravénás infúzióban adandó.
Figyelni kell arra, hogy a Holmevis koncentrátum oldatos infúzióhoz biztosan ne kerüljön beadásra intraarteriálisan vagy paravénásan, mivel ez szövetkárosodáshoz vezethet.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Hypocalcaemia.
Csont- és ásványianyag-metabolizmus zavarban szenvedő betegek
Metasztázisos csontbetegségek esetén a Holmevis terápia megkezdése előtt a hypocalcaemiát és a csont- és ásványianyag-metabolizmus egyéb zavarait hatásosan kezelni kell.
Fontos, hogy a betegek kalcium és D-vitamin bevitele megfelelő legyen. Amennyiben a táplálékkal bevitt kalcium és/vagy D-vitamin mennyisége nem elegendő, ezek pótlásáról gondoskodni kell.
Anafilaxiás reakció/sokk
Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.
A Holmevis intravénás injekció beadásakor a megfelelő orvosi és technikai feltételeknek rendelkezésre kell állniuk. Ha anafilaxiás vagy más súlyos túlérzékenységi/allergiás reakció jelentkezik, azonnal abba kell hagyni az injekció beadását, és megfelelő kezelést kell kezdeni.
Állkapocs oszteonekrózis
Az onkológiai indikációkban Holmevis-szel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán az állkapocs oszteonekrózisát (ONJ) jelentették (lásd 4.8 pont).
Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben.
Azoknál a betegeknél, akiknél kísérő kockázati tényezők állnak fenn, a Holmevis-kezelés előtt fogászati vizsgálat és preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny‑kockázat értékelés javasolt.
Egy betegnél az állkapocs oszteonekrózis kialakulás kockázatának mérlegelésekor az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni:
-
A gyógyszer csontreszorpciót gátló potenciálját (magasabb a kockázat az igen potens vegyületeknél), az alkalmazás módját (magasabb a kockázat a parenteralis alkalmazás esetén), valamint a csontreszorpciót okozó kezelés kumulatív dózisát
-
Rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás
-
Egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a fej és a nyak sugárkezelése
-
Rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnaesisben szereplő fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások.
Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a Holmevis-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a mozgó fogat, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad elvégezni, és kerülni kell a Holmevis-kezeléshez egészen közeli időszakot.
Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs oszteonekrózisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs oszteonekrózis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. A Holmevis-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot rendeződik, és lehetőség szerint az együttjáró kockázati tényezők mérséklődnek.
A külső hallójárat oszteonekrózisa
Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat oszteonekrózisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.
A femur atípusos törései
A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak.
Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését.
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e (lásd 4.8 pont).
Egyéb hosszú csontok atípusos törései
Az egyéb hosszú csontok, mint az ulna és a tibia atípusos töréseiről számoltak be olyan betegeknél, akik hosszantartó kezelést kaptak. Ahogy az atípusos femur-törés esetében, ezek a törések is minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg a törés bekövetkezése előtt prodromális fájdalmat észlel. Az ulna-törés eseteiben ez összefüggésbe hozható a járást segítő eszközök hosszú távú használatával járó ismétlődő terheléssel (lásd 4.8 pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek
A klinikai vizsgálatokban tartós ibandronsav kezelés során a veseműködés romlására semmi jel nem utalt. Ugyanakkor az egyes betegek klinikai értékelése alapján javasolt a vesefunkció, a szérum kalcium, foszfát és magnézium monitorozása ibandronsav kezelés esetén (lásd 4.2).
Májkárosodásban szenvedő betegek
Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknek adagolási javaslat nem adható, mivel klinikai tapasztalatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.2).
Szívelégtelenségben szenvedő betegek
Szívelégtelenség veszélye esetén a túlzott hidratálást kerülni kell.
Egyéb biszfoszfonátokra ismerten túlérzékeny betegek
Elővigyázatosan kell eljárni olyan betegeknél, akik ismerten túlérzékenyek egyéb biszfoszfonátokra.
Metabolikus kölcsönhatás fennállása nem valószínű, mert az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak a vesén keresztül ürül, biotranszformáció nem történik.
Óvatosan kell eljárni, ha a biszfoszfonátokat aminoglikozidokkal adják együtt, mert mindkét anyag tartósan csökkenti a szérum kalcium szintet. Azt is ellenőrizni kell, hogy fennáll-e egyidejű hypomagnesaemia.
Terhesség
Az ibandronsav terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan nincs megfelelő adat. A patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az ibandronsav ezért nem adható terhesség esetén.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az anyatejbe. Laktáló patkányokon kis mennyiségű ibandronsavat mutattak ki az anyatejben intravénás adagolás után. Az ibandronsav nem adható szoptató nőknek.
Termékenység
Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravánásan alkalmazott ibandronsav nagy napi dózisoknál csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont).
A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok, valamint a jelentett mellékhatások alapján a Holmevis várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A legsúlyosabb, jelentett mellékhatások az anafilaxiás reakció/sokk, atípusos femur-törések, állkapocs oszteonekrózis és szemgyulladás (lásd a Kiemelt mellékhatások leírása című bekezdést és a 4.4 pontot).
Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése leggyakrabban a testhőmérséklet emelkedésével társul. A szérum kalcium szint normál tartomány alá történő csökkenését ritkán jelentik (hypokalcaemia). A legtöbb esetben nincs szükség specifikus kezelésre, a tünetek néhány óra/nap alatt megszűnnek. Emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeknél a csontrendszert érintő események megelőző kezelése leggyakrabban asthenia-val társul, amelyet testhőmérséklet emelkedés és fejfájás követ.
Mellékhatások táblázatos felsorolása
A 1. táblázat tartalmazza a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokat és III.fázisú pivotál vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat (Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése: 311 beteget 2 mg-os vagy 4 mg-os ibandronsavval kezelve; A csontrendszert érintő események megelőzése emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken: 152 beteg 6 mg-os ibandronsavval kezelve).
A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategória szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat Intravénás ibandronsav-kezelés során előforduló mellékhatások
| Szervrendszeri kategória | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | fertőzés | cystitis, vaginitis, oralis candidiasis | |||
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok | jóindulatú bőrdaganat | ||||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | anaemia, vérképeltérés | ||||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység, bronchospasmus†, angioedema† anafilaxiás reakció/sokk†** | az asthma súlyosbodása | |||
| Endokrin betegségek és tünetek | parathyroid betegség | ||||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | hypo-calcaemia** | hypo-phosphataemia | |||
| Pszichiátriai kórképek | alvászavar, szorongás, affekt labilitás | ||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás, szédülés, dysgeusia (ízérzés zavara) | cerebrovascularis zavar, ideggyök lézió, amnézia, migrén, neuralgia, hypertonia, hyperaesthesia, szájkörüli paraesthesis, parosmia | |||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | cataracta | szemgyulladás†** | |||
| A fül és az egyensúly érzékelő szerv betegségei és tünetei | süketség | ||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Tawara-szár blokk | myocardialis ischaemia, cardiovascularis zavar, palpitáció | |||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | pharyngitis | tüdőödéma, stridor | |||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | hasmenés, hányás, dyspepsia, emésztő-rendszeri fájdalom, fogbetegség | gastroenteritis, gastritis, szájüregi fekélyek, dysphagia, cheilitis | |||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | cholelithiasis | ||||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | bőrbetegség, ecchymosis | kiütés, alopecia | Stevens-Johnson szindróma†, erythema multiforme†, dermatitis bullosus† | ||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | osteoarthritis, izomfájdalom, ízületi fájdalom, ízületi betegség, csontfájdalom | atípusos subtrochanter és diafizealis combcsonttörés† | állkapocs oszteonekrózis†**, a külső hallójárat oszteonekrózisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás) † | egyéb hosszú csontok atípusos törései a femur-törésen kívül | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | vizelet retenció, renális cysta | ||||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | kismedencei fájdalom, | ||||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | láz, influenzaszerű betegség**, perifériás oedema, asthenia, szomjúság | hypothermia | |||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Gamma-GT emelkedés, kreatinin emelkedés | alkalikus foszfatáz aktivitás fokozódás a vérben, súlycsökkenés | |||
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | sérülés, fájdalom az injekció beadásának helyén |
** További információt lásd alább
† A forgalomba hozatalt követően azonosították
Kiemelt mellékhatások leírása
Hypokalcaemia
A csökkent renalis kalciumürítés gyakran jár együtt a szérum foszfátszint csökkenésével, de ez nem igényel terápiás beavatkozást. A szérum kalciumszint hypokalcaemiás értékeket is elérhet.
Influenzaszerű betegség
Influenzaszerű tünetek, mint láz, hidegrázás, csont és/vagy izomfájdalom előfordult. A legtöbb esetben nem volt szükség specifikus kezelésre, a tünetek néhány óra vagy nap alatt megszűntek.
Állkapocs oszteonekrózis
Főként az olyan daganatos betegeknél, akiket csontreszorpciót gátló gyógyszerekkel, köztük Az ibandronsavval kezeltek, az állkapocs oszteonekrózisával járó esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az ibandronsav forgalomba hozatalát követően állkapocs oszteonekrózis esetekről számoltak be.
A femur atípusos subtrochanter és diaphysis törései
Bár patofiziológiai háttere tisztázatlan, epidemiológiai tanulmányok eredményei arra utalnak, hogy a femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseinek kockázata növekszik a postmenopausás osteoporosis biszfoszfonáttal való hosszantartó kezelésénél, különösen a három vagy öt évnél hosszabb alkalmazás esetén. A hosszú csont atípusos subtrochanter és diaphysis töréseinek abszolút rizikója (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás) nagyon alacsony marad.
Szemgyulladás
A szem gyulladásos megbetegedéseit, úgy mint uveitist, episcleritist és scleritist jelentettek az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek az események nem múltak el addig, amíg az ibandronsav kezelést le nem állították.
Anafilaxiás reakció/sokk
Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Ezidáig nem fordult elő akut mérgezés ibandronsav infúzióval. Minthogy a nagy dózissal végzett preklinikai toxikológiai vizsgálatokban mind a vese mind a máj célszervnek bizonyult, a vese- és a májfunkciót ellenőrizni kell. A klinikailag jelentős hypocalcaemiát intravénás kalcium-glükonát adással korrigálni kell.
Farmakológiai tulajdonságok - HOLMEVIS 2 MG/2 ML
Farmakoterápiás csoport: csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, mineralizációra és csontszerkezetre ható szerek, biszfoszfonátok, ATC kód: M05BA06
Az ibandronsav a specifikusan a csontra ható biszfoszfonát vegyületcsoportba tartozik. A csontokra gyakorolt szelektív hatásuk azon alapul, hogy a biszfoszfonátok nagyfokú affinitást mutatnak a csontot alkotó ásványokhoz. Gátolják az osteoclastok aktivitását, de ennek pontos mechanizmusa még nem ismert.
In vivo, az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontleépülést, mely kiváltható a gonád funkciók megszűnésével, retinoidokkal, tumorokkal vagy tumor kivonatokkal. Az endogén csontreszorpció gátlását igazolták a 45Ca-mal végzett kinetikai vizsgálatokkal és a csontvázba előzőleg beépített radioaktív tetraciklin felszabadulásával.
A farmakológiailag hatásos dózisoknál jóval nagyobb dózisokban az ibandronsavnak nem volt semmiféle hatása a csont mineralizációra.
A rosszindulatú betegségek által kiváltott csontreszorpcióra jellemző, hogy a reszorpció túlzott mértékű, melyet nem egyenlít ki megfelelő csontképződés. Az ibandronsav szelektíven gátolja az osteoclast aktivitást így csökkenti a csontreszorpciót és ezáltal csökkenti a malignus betegségek csontrendszeri szövődményeit.
Klinikai vizsgálatok a tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére
A tumor indukálta hypercalcaemia kezelése céljából végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az ibandronsav gátló hatása a tumor indukálta osteolysisre, és specifikusan a tumor indukálta hypercalcaemiára a szérum kalcium csökkentésével és a vizelettel történő kalciumürítés csökkentésével jellemezhető.
Terápiás dózistartományban a következő válaszarányokat és konfidencia intervallumokat észlelték a klinikai vizsgálatokban olyan betegeknél, akiknek az albuminnal korrigált szérum kalcium alapértéke ≥ 3,0 mmol/l volt megfelelő rehidráció után.
| Ibandronsav adag | Reagáló betegek %-a | 90%-os konfidencia intervallum |
| 2mg | 54 | 44-63 |
| 4mg | 76 | 62-86 |
| 6mg | 78 | 64-88 |
Ezeknél a betegeknél, ezekkel a dózisokkal a normocalcaemia eléréséhez szükséges median időtartam 4 – 7 nap volt. A visszaesésig eltelt median időtartam (az albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3,0mmol/l fölé emelkedik) 18 - 26 nap volt.
A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken
Az emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a csont osteolysist gátló hatás dózisfüggő, amit a csontreszorpció markerei jeleznek, valamint dózisfüggő a csontrendszeri történésekre kifejtett hatás is.
A csontrendszeri történések gátlását egy randomizált, placebo-kontrollált, III fázisú vizsgálatban értékelték, melyben emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeket kezeltek 6 mg intravénás ibandronsav infúzióval 96 hétig. Az emlőtumoros betegek, akik csontmetasztázisát radiológiailag igazolták, vagy placebo kezelést kaptak (158 beteg) vagy 6 mg ibandronsavat (154 beteg).
Ennek a vizsgálatnak az eredményeit foglaljuk össze az alábbiakban.
Primer hatékonysági végpontok
A vizsgálatok primer végpontja a skeletalis morbiditási periódus arány (SMPR) volt. Ez összetett végpont, mely a következő csontrendszerrel kapcsolatos történéseket (SRE-k) foglalta magába, mint
szubkomponenseket:
-
csont radioterápia, a fraktúrák/fenyegető fraktúrák kezelésére,
-
a fraktúrák műtéti kezelése,
-
vertebrális fraktúrák,
-
nem-vertebrális fraktúrák.
-
Az SMPR analízist az idő függvényében végezték, és az egy vagy több eseményt, mely egyetlen 12 hetes periódus alatt következett be potenciálisan a betegséggel kapcsolatosnak tekintették. Ezért, ha több esemény következett be egy 12 hetes periódus alatt, azt csak egynek számolták az analízis szempontjából. A vizsgálatból származó adatok alapján a 6 mg intravénás ibandronsav szignifikánsan hatásossabbnak bizonyult, mint a placebo az SRE-k csökkentésében SMPR-rel mérve (p = 0,004). Az SRE-k száma ugyancsak szignifikánsan csökkent 6 mg ibandronsav hatására, és az SRE kockázata 40%-kal csökkent a placebohoz hasonlítva (relatív rizikó 0,6, p = 0,003). A hatékonysági eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.
2. táblázatHatékonysági eredmények (emlődaganatos betegek csontmetasztázissal)
-
Csontrendszert érintő összes esemény (SRE-k) Placebo n=158 Ibandronsav 6mg n=154 p-érték SMPR (betegévenként) 1,48 1,19 p=0,004 Az események száma (betegenként) 3,64 2,65 p=0,025 SRE relatív kockázat - 0,60 p=0,003
Szekunder hatékonysági végpontok
A csontfájdalom pontszámaiban statisztikailag szignifikáns javulás történt az intravénásan adott 6 mg ibandronsav kezelés hatására placebohoz viszonyítva. A fájdalom csökkenése tartósan az alapérték alatt maradt az egész vizsgálat folyamán, és szignifikánsan kevesebb fájdalomcsillapítót fogyasztottak a betegek a placebo kezeléshez hasonlítva. Az életminőségben szignifikánsan kisebb romlás következett be az ibandronsavval kezelt csoportban a placebo csoporthoz hasonlítva. A szekunder hatékonysági eredményeket táblázatosan foglalja össze a 3. táblázat.
3. táblázat Szekunder hatékonysági eredmények (emlődaganatos betegek csontmetasztázissal)
| Placebo n=158 | Ibandronsav 6mg n=154 | p-érték | |
| Csontfájdalom* | 0,21 | -0,28 | p<0,001 |
| Analgetikum használat* | 0,90 | 0,51 | p=0,083 |
| Életminőség* | -45,4 | -10,3 | p=0,004 |
* Átlagos változás az kiindulási értékhez képest az utolsó értékelésig
Az ibandronsavval kezelt betegeken a csontreszorpció markerei (piridinolin és deoxipiridinolin) jelentős mértékben csökkentek a vizeletben, mely statisztikailag szignifikáns volt a placebo csoporthoz képest.
Egy 130 metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegen végzett vizsgálatban az 1 óra vagy a 15 perc alatt beadott ibandronsav infúzió biztonságosságát hasonlították össze. Nem figyeltek meg különbségeket a veseműködés jellemzőiben. Az ibandronsav általános mellékhatásprofilja a 15 perces infúzió után hasonló volt a hosszabb infúziós idők után észlelt, ismert biztonságossági profilhoz, és nem merültek fel újabb biztonságossági problémák a 15 perces infúzió alkalmazása során.
A 15 perces infúziós időt nem vizsgálták olyan tumoros betegeknél, akik kreatinin-clearance-e 50 ml/perc alatt volt.
Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.2 pont)
Az ibandronsav biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az ibandronsav 2, 4 és 6 mg-os adagjainak 2 órás időtartamú infúziós beadása után a farmakokinetikai paraméterek dózis arányosak voltak.
Eloszlás
A kezdeti szisztémás megjelenés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csontokhoz, vagy ürül a vizeletbe. Emberen a valóságos terminális megoszlási térfogat legalább 90 l és a dózis csontot elérő mennyisége a számítások szerint a keringő adag 40 - 50%-a. Terápiás koncentrációban a humán plazmában a fehérjekötődés kb. 87%, és így a kiszorítás miatti más gyógyszerekkel való kölcsönhatás nem valószínű.
Biotranszformáció
Sem állaton, sem emberen nem igazolták, hogy az ibandronsav metabolizálódik.
Elimináció
A megfigyelt valóságos felezési idők tartománya széles, és a dózistól, valamint a meghatározási módszer érzékenységétől függ, a valóságos terminális felezési idő általában 10 - 60 óra. A kezdeti plazmaszintek azonban gyorsan csökkennek, a csúcsérték 10%-át 3 ill. 8 órán belül érte el, intravénás ill. orális adás után. Metasztázisos csontbetegeknél az ibandronsavat intravénásan, 4 hetente egyszer, 48 héten keresztül adagolva szisztémás akkumulációt nem figyeltek meg.
Az ibandronsav összclearance-e alacsony, az átlagos értékek 84 - 160 ml/perc között vannak. A vese clearance (kb. 60 ml/perc egészséges postmenopausás nőkön) az összclearance 50 - 60%-áért felelős és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A valóságos össz és renalis clearance közötti különbség felel meg a csont által felvett mennyiségnek.
Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt. Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban.
Farmakokinetika különleges populáción
Nem
Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága és farmakokinetikája nőkön és férfiakon hasonló.
Rassz
Az ibandronsav megoszlásában nem találtak etnikai különbséget ázsiaiak és kaukázusiak között. Nagyon kevés adat van afrikai származású betegeken.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Az ibandronsav expozíció különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél összefügg a kreatinin-clearance-szel. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (átlagos becsült kreatinin-clearance = 21,2 ml/perc), a dózis függvényében mért AUC0-24 átlaga 110%-kal emelkedett az egészséges önkéntesekhez hasonlítva. A WP18551 klinikai farmakológiai vizsgálatban egyszeri 6 mg-os adag intravénás beadása után (15 perces infúzió) az AUC0-24 átlaga 14%-kal emelkedett enyhe (átlagos becsült kreatinin-clearance = 68,1 ml/perc) illetve 86%-kal közepes (átlagos becsült kreatinin-clearance = 41,2 ml/perc) vesekárosodás esetén, egészséges önkéntesekhez hasonlítva (átlagos becsült kreatinin-clearance = 120 ml/perc). Az átlagos Cmax nem emelkedett enyhe vesekárosodásban, de 12%-kal emelkedett közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance ≥ 50 és < 80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeknél a csontrendszert érintő történések megelőzése céljából történő kezelésnél dózismódosítás javasolt (lásd 4.2 pont).
Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)
Nincsenek májkárosodásban szenvedő betegeken nyert ibandronsavra vonatkozó farmakokinetikai adatok. Az ibandronsav eliminációjában a máj szerepe nem jelentős mivel az ibandronsav nem metabolizálódik, hanem vagy kiürül a vesén keresztül, vagy bekerül a csontba. Ezért májkárosodás esetén az adagolást nem kell módosítani. Minthogy az ibandronsav fehérjekötődése kb. 87% terápiás koncentrációknál, nem valószínű, hogy a súlyos májkárosodással együttjáró hypoproteinaemia a szabad plazmakoncentráció klinikailag szignifikáns növekedéséhez vezet.
Idősek (lásd 4.2 pont)
Egy multivariációs analízisben a kor nem volt független faktor egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter esetében sem. Minthogy a vesefunkció a korral csökken, ez az egyetlen faktor melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás bekezdést).
Gyermekek (lásd 4.2 és 5.1 pont)
Az ibandronsav alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél nincs adat.
Gyógyszerészeti jellemzők - HOLMEVIS 2 MG/2 ML
A lehetséges inkompatibilitásokat elkerülendő a Holmevis koncentrátum oldatos infúzióhoz csak izotóniás nátrium-klorid oldattal, vagy 5%-os glükóz oldattal hígítható.
A parenteralis oldat pH-jára és ozmolaritására vonatkozó információk az alábbi táblázatban láthatók:
| pH | 3,5-4,5 |
| Osmolaritás | 0,290 mOsmol/L±5% 0,276-0,305 mOsmol/L |
A Holmevis nem keverhető kalcium tartalmú oldatokkal.
A készítmény különleges tárolást nem igényel az infúziós oldat elkészítését megelőzően.
Az infúziós oldat elkészítése után: Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó.
Az oldat elkészítése után, az alkalmazás előtti kémiai és fizikai stabilitást 2-8 °C közötti hőmérsékleten 24 órán át bizonyították.
Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8°C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
Holmevis 1 ml, 1 db injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba (2 ml I-es típusú átlátszó injekciós üveg).
Holmevis 2 ml, 1 db injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba (4 ml I-es típusú átlátszó injekciós üveg).
Holmevis 6 ml, 1 db, 5 db és 10db injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba (9 ml I-es típusú átlátszó injekciós üveg) zárt gumidugóval és rápattintható alumínium kupakkal.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A gyógyszerek környezetbe történő kibocsátását minimalizálni kell.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).