IMRALDI 40 MG/0,8 ML OLDATOS INJEKCIÓ

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, Tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-α)-gátlók ATC kód: L04AB04

Az Imraldi hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el.

Hatásmechanizmus

Az adalimumab specifikusan kötődik a TNF-hez és semlegesíti a TNF biológiai hatását azáltal, hogy megakadályozza a TNF interakcióját a p55 és p75 sejtfelszíni TNF receptorokkal.

Továbbá az adalimumab módosítja azokat a biológiai válaszokat, melyeket a TNF indukál, illetve szabályoz, beleértve a leukocyták vándorlásáért felelős adhéziós molekulák szintjeinek változtatását (ELAM-1, VCAM-1 és ICAM-1, melyek IC50 értékei 0,1 – 0,2 nM)

Farmakodinámiás hatások

A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek adalimumabbal való kezelését követően gyors csökkenés tapasztalható az akut fázis fehérjék (C reaktív protein-CRP), a süllyedés, illetve a citokinek (IL-6) szintjeiben, összehasonlítva a kezelés előtti kiindulási értékekkel. A porcszövet pusztulását eredményező szöveti remodelingért felelős matrix metalloproteinázok (MMP-1 és MMP-3) szérum szintjeiben is csökkenés tapasztalható az adalimumab alkalmazása után. Az adalimumabbal kezelt betegeknél rendszerint a krónikus gyulladás hematológiai paramétereiben is javulás tapasztalható.

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, Crohn-betegségben colitis ulcerosában és hidradenitis suppurativában is a CRP-szint gyors csökkenését figyelték meg az adalimumab-kezelést követően.

Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a gyulladásos markereket expresszáló sejtek számának csökkenését figyelték meg a vastagbélben, beleértve a TNFα csökkent expresszióját is. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai az adalimumabbal kezelt betegeknél a nyálkahártya gyógyulására utaló bizonyítékot mutattak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttek

Az adalimumabot több mint 3000 betegen vizsgálták az összes rheumatoid arthritisben folytatott klinikai vizsgálat során. Az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát öt randomizált, kettős vak és jól kontrollált vizsgálat során vizsgálták. Néhány beteg akár 120 hónapig tartó kezelést kapott.

Az RA I vizsgálatban 271 beteget értékeltek. A résztvevők mind közepesen súlyos-súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő 18 éves és 18 évesnél idősebb betegek voltak, akiknél legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer nem járt eredménnyel és korábban a metotrexát heti 12,5-25 mg-os (10 mg metotrexát intolerantia esetén) dózisaival sem lehetett kielégítő hatást elérni, és akiknél a metotrexát dózisa a vizsgálatot megelőzően stabilan heti 10-25 mg volt. A vizsgálat során 20, 40 illetve 80 mg adalimumabot vagy placebót kaptak minden második héten, 24 héten át.

Az RA II vizsgálatban 544 beteget értékeltek. A betegek mind közepesen súlyos-súlyos rheumatoid arthritisben szenvedtek, 18 évesek vagy annál idősebbek voltak és esetükben legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer alkalmazása nem járt eredménnyel. 20 illetve 40 mg adalimumabot kaptak subcutan injekció formájában minden második héten, placebóval az alternáló heteken vagy minden héten 26 héten át; illetve placebót kaptak minden héten azonos időtartamban. Egyéb betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszert nem kaphattak.

Az RA III. vizsgálatban 619 közepesen súlyos és súlyosan aktív rheumatoid arthritisben szenvedő,

≥ 18 éves beteget értékeltek, akik nem megfelelően reagáltak a 12,5 – 25 mg közötti metotrexát dózisokra, vagy nem tolerálták a hetenkénti 10 mg metotrexátot. Ebben a vizsgálatban a betegeket három csoportra osztották. Az első csoportba tartozók placebo injekciót kaptak minden héten 52 héten át. A második csoport tagjai 20 mg adalimumabot kaptak hetente 52 héten át. A harmadik csoport

40 mg adalimumabot kapott minden második héten és placebo injekciót az alternáló heteken. Az első 52 hetes kezelést követően 457 beteget egy nyílt, kiterjesztett fázisba választották be, melynek során kéthetente 40 mg adalimumabot/metotrexátot kaptak, legfeljebb 10 évig.

Az RA IV vizsgálat elsősorban a kezelés biztonságosságát volt hivatott felmérni. Ebbe a vizsgálatba 636 közepesen súlyos-súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő, 18 éves és 18 évesnél idősebb beteget vontak be. A vizsgálatban részt vevő betegek vagy soha nem szedtek betegséget befolyásoló reumaellenes szereket, vagy a korábban alkalmazott anti-rheumás kezelésüket folytatták, ha a kezelés legalább 28 napig változatlan volt. A kezelések metotrexát, leflunomid, hidroxiklorokin, szulfaszalazin

és/vagy arany sók alkalmazását foglalták magukba. A betegeket 40 mg adalimumab vagy placebo adására randomizálták, a kezelést minden második héten 24 héten át kapták.

Az RA V vizsgálatban felnőtt, 799 közepesen súlyos-súlyos, aktív korai (a betegség átlagos fennállási ideje kevesebb mint 9 hónap) rheumatoid arthritisben szenvedő, metotrexáttal még nem kezelt beteget vizsgáltak. A vizsgálat 104 hétig tartó időszaka alatt a kéthetente egyszer metotrexát kombinációban adott 40 mg adalimumab, 40 mg adalimumab monoterápia, illetve metotrexát monoterápia hatását vizsgálták arra vonatkozóan, hogy a betegség okozta jelek és tünetek mérséklődnek-e, illetve reumatoid arthritisban az ízületi károsodás előrehaladásának folyamata csökken-e. Az első 104 hét befejezését követően 497 beteget vontak be egy nyílt kiterjesztésű vizsgálatba, amelyben 40 mg adalimumabot alkalmaztak minden 2. héten legfeljebb 10 évig.

Az RA I, II, és III vizsgálatokban az elsődleges végpont, míg az RA IV vizsgálatban a másodlagos végpont azon betegek százalékos aránya volt, akiknél a 24 illetve 26 hét leteltével kialakult az ACR 20 válasz. Az V. vizsgálatban az elsődleges végpont az ACR 50 válasz adó betegek százalékos aránya volt a vizsgálat 52. hetében. Az RA III és RA V vizsgálatban további elsődleges végpontot jelentett az

52. hétre a betegség progressziójának lassulása (röntgenfelvételek alapján). Az RA III vizsgálatban

elsődleges végpont volt még az életminőség megváltozása.

ACR válasz

Az ACR 20, 50 vagy 70-es választ produkáló adalimumab-kezelt betegek százalékos aránya állandó volt az RA I, II, és III vizsgálatokban. Minden második héten adott 40 mg-os dózissal elért eredmények összefoglalása található a 8. táblázatban.

1. táblázat Az RA III vizsgálatban észlelt radiológiai változások átlaga 12 hónapot követően

   	Placebo/ MTXa	Adalimumab/MTX 40 mg kéthetente	Placebo/MTX- Adalimumab/MTX (95 %-os konfidenciaintervallum)	p-érték
   Teljes Sharp pontérték	2,7	0,1	2,6 (1,4, 3,8)	< 0,001c
   Eróziós pontérték	1,6	0,0	1,6 (0,9, 2,2)	< 0,001
   JSNd pontérték	1,0	0,1	0,9 (0,3, 1,4)	0,002

   ametotrexát

   b95 %-os konfidencia intervallum a metotrexát és az adalimumab score változása közötti különbségre

   crank analízis alapján

   dÍzületi rés beszűkülése (JSN-Joint Space Narrowing)

   Az RA V vizsgálatban az ízületi károsodásat radiológiailag is megerősítették és módosított teljes

   Sharp pontokban fejezték ki (lásd 11. táblázat).

2. táblázat Átlagos radiológiai változások az 52. héten az RA V vizsgálatban

   	MTX N = 257(95 %-oskonfidencia intervallum)	Adalimumab N = 274(95 %-oskonfidencia intervallum)	Adalimumab/ MTXN = 268(95 %-oskonfidencia intervallum)	p-érték a	p-érték b	p-érték c
   Teljes Sharp pont	5,7 (4,2-7,3)	3,0 (1,7-4,3)	1,3 (0,5-2,1)	< 0,001	0,0020	< 0,001
   Eróziós pont	3,7 (2,7-4,7)	1,7 (1,0-2,4)	0,8 (0,4-1,2)	< 0,001	0,0082	< 0,001
   JSN pont	2,0 (1,2-2,8)	1,3 (0,5-2,1)	0,5 (0-1,0)	< 0,001	0,0037	0,151

   a a p-érték a metotrexát monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinált terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint

   b a p-érték az adalimumab monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinált terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint

   c a p-érték az adalimumab monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint

   Ötvenkét, illetve 104 hétig tartó kezelés után a progresszió nélküli betegek százaléka (a módosított total Sharp pont változása a kiinduláshoz képest ≤ 0,5) jelentősen magasabb volt az adalimumab/metotrexát kombinált kezelésben részesült betegeknél (rendre 63,8 %, illetve 61,2 %) összehasonlítva a metotrexát monoterápia eredményével (rendre 37,4% és 33,5%, p < 0,001) és adalimumab monoterápiával (rendre 50,7 %, p < 0,002 és 44,5%, p < 0,001).

   Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésének 10. évében a módosított teljes Sharp pont átlagos változása a kiinduláshoz képest az eredetileg metotrexát monoterápiára, adalimumab monoterápiára és adalimumab/metotrexát kombinált terápiára randomizált betegeknél sorrendben 10,8; 9,2 és 3,9 volt. A radiológiai progressziót nem mutató betegeknél az arány sorrendben 31,3 %, 23,7 % és 36,7 % volt.

   Életminőség és fizikai aktivitás

   Az Egészség felmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire-HAQ) rokkantsági indexének segítségével a négy eredeti és jól kontrollált vizsgálatban megvizsgálták az egészség-függő életminőséget és fizikális működést, illetve az RA III vizsgálatban ez egy előre megállapított elsődleges végpontja volt a vizsgálatnak az 52. héten. Az adalimumab, adagolási módtól és dózistól függetlenül, mind a négy vizsgálatban a kiinduláshoz viszonyítva a vizsgált hat hónap alatt statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a HAQ rokkantsági indexében a placebóval összehasonlítva, és az RA III. vizsgálatban ugyanezt észlelték az 52. héten. A Rövid Egészségfelmérés (Short Form Health Survey (SF 36) eredményei is alátámasztják a fentieket, a kéthetente alkalmazott 40 mg-os dózis esetében a fizikális komponensre (PCS) adott értékek, illetve a fájdalmat valamint a vitalitást mérő értékek is statisztikailag szignifikáns javulást mutattak. A krónikus betegségek terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőívben (FACIT) a fáradtságra adott értékek alapján statisztikailag jelentős javulás állapítható meg mindhárom vizsgálatban, amelyben ezt kiértékelték (RA I, III, IV vizsgálatok).

   Az RA III vizsgálatban a nyílt kezelés során a betegek többsége, akiknél a fizikai funkció javulása volt megfigyelhető és folytatták a kezelést, a javulás 520 héten (120 hónap) keresztül fenntartható volt. Az életminőség javulását legfeljebb 156 hétig (36 hónap) mérték, és a javulás ezalatt az idő alatt fennmaradt.

   Az RA V vizsgálatban az 52. héten a HAQ rokkantsági indexben és az SF 36 fizikai összetevőiben mutatkozó javulás nagyobb volt (p < 0,001) az adalimumab/metotrexát kombinált kezelést kapott csoportban, mint a metotrexát és adalimumab monoterápiákban. Ezek a változások a 104. hétig fennálltak. A 250 betegnél, akik befejezték a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatot, a fizikai funkció javulása a kezelés 10 éve alatt fennmaradt.

   Felnőttkori psoriasis

   Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát randomizált, kettős vak vizsgálatokban értékelték olyan krónikus, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében (≥ 10% testfelület-érintettség és ≥ 12, ill. ≥ 10 PASI), akik szisztémás vagy fototerápiás kezelésre vártak. A Psoriasis I és

   II vizsgálatokba beválogatott betegek 73 %-a kapott már korábban szisztémás kezelést vagy fototerápiát. Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében is értékelték egy randomizált kettősvak vizsgálat során (Psoriasis III vizsgálat), akik egyidejűleg a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban is szenvedtek és szisztémás kezelésre vártak.

   A Psoriasis I. (REVEAL) vizsgálatban 1212 beteg állapotát értékelték három kezelési időszakban. Az

   „A” időszakban a betegek placebót vagy 80 mg kezdő dózisú adalimumabot kaptak, amelyet egy héttel a kezdő dózist követően minden második héten 40 mg adaggal folytattak. Tizenhathetes kezelés után a legalább PASI 75 választ (a kiindulási értékhez képest legalább 75 %-os PASI pontszám-

   javulást) mutató betegek egy „B” időszakba léptek, amelyben nyílt elrendezésben, minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak. A 33 héten ≥ PASI 75 választ mutató és eredetileg az „A” időszakban aktív kezelést kapók közé randomizált betegeket a „C” időszakban újra randomizálták, hogy további 19 héten át minden második héten 40 mg adalimumabot kapjanak. Minden kezelési csoportot figyelembe véve a kiindulási PASI-pontérték 18,9 volt, míg a kiindulási PGA pontszám a

   „közepestől” (a vizsgálatban résztvevők 53 %-a) a „súlyosig” (41 %) és a „nagyon súlyosig” (6 %) terjedt.

   A Psoriasis II vizsgálatban (CHAMPION) az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát a metotrexátéval és a placebóéval hasonlították össze 271 beteg részvételével. A betegek placebót, egy kezdeti, 7,5 mg-os metotrexát dózist kaptak, és azt követően az adagot legfeljebb a 12. hétig, 25 mg-os maximális dózisig emelték, vagy egy 80 mg-os adalimumabkezdő dózisban részesültek, amit 16 hétig kéthetente 40 mg-os adag követett (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve). Nincs az adalimumab- és a metotrexát-kezelést 16 hétnél hosszabb idő után összehasonlító adat. A metotrexátot szedő és ≥ PASI 50 választ a 8. és/vagy a 12. héten elérő betegeknél nem növelték tovább a dózist.

   Minden kezelési csoportot figyelembevéve az átlagos PASI-pontszám 19,7 volt, míg a kiindulási PGA (Physician’s Global Assessment) pontszám az „enyhétől” (< 1%) a „közepesen át” (48%) a „súlyosig” (46%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt.

   Az összes Fázis 2 és Fázis 3 psoriasis vizsgálatban résztvevő beteg alkalmas volt egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba való beválogatásra, amelyben az adalimumabot legalább további 108 héten át adták.

   A Psoriasis I és II vizsgálatokban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulási időponttól a 16. hétig PASI 75 választ értek el (lásd 12. és 13. táblázat).

3. táblázat Psoriasis I (REVEAL) vizsgálat hatásossági eredmények a 16. héten

   	Placebo N = 398 n (%)	Adalimumab 40 mg minden második héten N = 814n (%)
   ≥ PASI 75a	26 (6,5)	578 (70,9)b
   PASI 100	3 (0,8)	163 (20,0)b
   PGA: tiszta/minimális	17 (4,3)	506 (62,2)b

   a A PASI 75 választ elért betegek százalékos aránya középértékre korrigált arány formájában került kiszámításra

   b p < 0,001, adalimumab vs. placebo

4. táblázat Psoriasis II (CHAMPION) vizsgálat hatásossági eredmények a 16. héten

   	PlaceboN = 53 n (%)	MetotrexátN = 110 n (%)	Adalimumab 40 mg minden második héten N = 108n (%)
   ≥ PASI 75	10 (18,9)	39 (35,5)	86 (79,6) a,b
   PASI 100	1 (1,9)	8 (7,3)	18 (16,7) c,d
   PGA: tiszta/minimális	6 (11,3)	33 (30,0)	79 (73,1) a,b

   a p < 0,001 adalimumab vs. placebo

   b p < 0,001 adalimumab vs. metotrexát

   c p < 0,01 adalimumab vs. placebo

   d p < 0,05 adalimumab vs. metotrexát

   A Psoriasis I vizsgálatban a PASI 75 választ adó és a 33. héten újra placebóra randomizált betegek 28 %-ánál „a megfelelő kontroll elvesztését” (a PASI-pontszám a 33. hét után és az 52. héten vagy előtte, amely a kiindulási értékhez képest < PASI 50 választ eredményez, a 33. héthez viszonyítva minimum 6 PASI pontos növekedéssel) tapasztalták, az adalimumab-kezelést folytató betegeknél észlelt 5 %-kal szemben (p < 0,001). Azok közül a betegek közül, akik a placebóra ismételt randomizálást követően elvesztették a megfelelő választ, és akiket beválogattak a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba, a 12, illetve 24 hetes újbóli kezelést követően sorrendben 38 % (25/66) és 55 % (36/66) nyerte vissza a PASI 75 választ.

   A 16. és a 33. héten összesen 233 PASI 75 reszponder részesült folyamatos adalimumab-kezelésben 52 héten át a Psoriasis Study I vizsgálatban, és folytatta az adalimumab alkalmazását a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 74,7 %, illetve 59,0 % volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Egy olyan elemzésben, amelyben non-reszpondernek tekintettek minden olyan beteget, aki nemkívánatos események vagy a hatásosság hiánya miatt idő előtt abbahagyta a vizsgálatot, vagy akinél dózis-eszkalációra került sor, a PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 69,6 %, illetve 55,7 % volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét).

   Összesen 347, stabil reszponder vett részt egy, a kezelés abbahagyását majd újrakezdését elemző nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A kezelés abbahagyásának időszakában a psoriasis tünetei a relapszusig („közepesen súlyos” vagy rosszabb PGA-ra csökkenés) eltelő kb. 5 hónapos medián időtartam mellett újultak ki. A megvonásos időszakban ezek közül a betegek közül egynél sem alakult ki rebound hatás. Az összes olyan beteg 76,5 %-ánál (218/285), akik újból elkezdték a kezelést,

   „tiszta” vagy „minimális” PGA terápiás válasz alakult ki 16 héttel a kezelés újrakezdése után, függetlenül attól, hogy volt-e relapszusuk a kezelés abbahagyása során (69,1 % [123/178] olyan betegeknél, akiknek volt relapszusuk és 88,8 % [95/107] olyanoknál, akiknek nem volt relapszusuk a kezelés abbahagyásának időszakában). Hasonló bizonságossági profilt figyeltek meg a kezelés újrakezdése során, mint abbahagyása előtt.

   A placebóhoz (I és II vizsgálat) és a metotrexáthoz (II vizsgálat) képest a kiindulási értéktől számítva a

   16. héten a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI – Dermatology Life Quality Index) jelentős javulását igazolták. Az I. vizsgálatban az SF-36 fizikális és mentális összetevő összesített pontszámaként kifejezett javulás szintén jelentős volt a placebóhoz képest.

   Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben a betegek dózisát a kéthetenkénti 40 mg-ról heti

   40 mg-ra növelték az 50 % alatti PASI válasz miatt, 26,4 % (92/349 beteg) és 37,8 % (132/349 beteg) ért el PASI 75 választ a 12., illetve a 24. héten.

   A Psoriasis III vizsgálat (REACH) az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze placebóval 72 betegnél, akik közepesen súlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban és a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban szenvedtek. A betegek placebót vagy 80 mg adalimumab kezdődózist kaptak, amelyet 40 mg adalimumab követett minden második héten (egy héttel a kezdődózis után kezdve) 16 héten keresztül. A 16. héten az adalimumabot kapó betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban (30,6 %) értek el „tiszta” vagy „majdnem tiszta” PGA pontszámot a kézfejek és/vagy lábfejek vonatkozásában a placebót kapó betegekhez képest (4,3%) [p = 0,014].

   A Psoriasis IV vizsgálatban az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát placebóval hasonlították össze 217 felnőtt, közepesen súlyos-súlyos köröm psoriasisban szenvedő felnőtt betegnél. A betegek 80 mg kezdő dózist követően kéthetente 40 mg adalimumab-ot kaptak (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve), vagy placebokezelésben részesültek 26 hétig, amelyet nyílt elrendezésű adalimumab-kezelés követett további 26 héten át. A köröm psoriasis értékelése tartalmazta a módosított köröm psoriasis súlyossági indexet (mNAPSI, Modified Nail Psoriasis Severity Index), a köröm psoriasis kezelőorvosok általi globális értékelését (PGA-F, Physician’s Global Assessment of

   Fingernail Psoriasis) és a köröm psoriasis súlyossági indexet (NAPSI) (lásd 14. táblázat). Az adalimumab köröm psoriasisban kifejtett kedvező hatását különböző mértékű bőr-érintettség mellett (BSA≥10 % (a betegek 60 %-a) és BSA< 10 % és ≥ 5 % (a betegek 40 %-a)) igazolták.

5. táblázat Psoriasis IV vizsgálat hatásossági eredmények a 16., 26. és 52. héten

   Végpont	16. hét Placebo kontrollos		26. hét Placebo kontrollos		52. hét Nyílt elrendezés
   	Placebo N = 108	Adalimumab 40 mg kéthetenteN = 109	Placebo N = 108	Adalimumab 40 mg kéthetenteN = 109	Adalimumab 40 mg kéthetenteN = 80
   ≥ mNAPSI 75 (%)	2,9	26,0a	3,4	46,6a	65,0
   PGA-Ftiszta/minimális és ≥ 2- fokozatú javulás (%)	2,9	29,7a	6,9	48,9a	61,3
   Teljes köröm NAPSIszázalékos változása (%)	-7,8	-44,2 a	-11,5	-56,2a	-72,2

   ^a p < 0,001, adalimumab vs. placebo

   Az adalimumabbal kezelt betegeknél a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI) statisztikailag

   szignifikáns javulást mutatott a 26. héten a placebóhoz képest.

   szignifikáns javulást mutatott a 26. héten a placebóhoz képest

   Felnőttkori hidradenitis suppurativa

   Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos - súlyos aktivitású hidradenitis suppurativában (HS) szenvedő felnőtt betegeknél értékelték randomizált, kettős, placebokontrollos vizsgálattal, akik a 3 hónapos szisztémás antibiotikum kezelést nem tolerálták, ellenjavallt volt náluk, vagy nem adtak kielégítő választ. A HS-I és HA-II-es betegeknek legalább 3 tályoggal vagy gyulladásos csomóval járó Hurley Stage II vagy Hurley Stage III stádiumú betegségükvolt.

   A HS-I vizsgálat (PIONEER I) 307 beteget értékelt 2 kezelési periódusban. Az A periódusban a betegek 160 mg telítő dózisú placebót vagy adalimumabot kaptak a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten és 40 mg-ot minden héten a 4-11. hétig. A vizsgálat alatt nem volt megengedett antibiotikum együttes alkalmazása. A 12 hétig tartó terápia után azokat a betegeket akik az A periódusban adalimumabot kaptak, a B periódusban ismét randomizálták, a 3 kezelési csoport egyikébe (40 mg adalimumab minden héten, 40 mg adalimumab minden második héten, vagy placebo 12-35. hétig). Az

   A periódusban véletlenszerűen placebót kapó betegek a B periódusban 40 mg adalimumabot kaptak minden héten.

   A HS-II (PIONEER II) vizsgálat 326 beteget értékelt 2 kezelési periódusban. Az A periódusban a betegek 160 mg telítő dózisú placebót vagy adalimumabot kaptak a 0. héten, 80 mg ot a 2. héten és 40 mg-ot minden héten a 4-11. hétig. A betegek 19,3 %-a folytatta a kiindulási orális antibiotikum terápiát a vizsgálat alatt. A 12 hétig tartó terápia után azokat a betegeket, akik az A periódusban adalimumabot kaptak, a B periódusban ismét randomizálták, a 3 kezelési csoport egyikébe (40 mg

   adalimumabminden héten, 40 mgadalimumab minden második héten, vagy placebo a 12-35. hétig). Az A periódusban véletlenszerűen placebót kapó betegeknek a B periódusban is placebót adtak.

   A HS-I és HS-II vizsgálatban részt vevő betegek jogosultak voltak egy nyílt, meghosszabított vizsgálatba bekerülni, melyben 40 mg adalimumabot kaptak minden héten. Az átlagos expozíció minden, adalimumabbal kezelt populációban 762 nap volt. A 3 vizsgálat alatt a betegek helyi fertőtlenítő lemosót használtak naponta.

   Klinikai válasz

   A gyulladásos léziók csökkenését és a tályogok és váladékozó fistulák romlásának megelőzését a Hidradenitis suppurativa klinikai válasszal értékelték (HiSCR – Hidradenitis Suppurativa Clinical Response; az összes tályog és gyulladásos góc számának legalább 50 %-os csökkenése, a tályogok és váladékozó fistulák számának növekedése nélkül, a vizsgálat megkezdéséhez képest). A HS-sel összefüggő bőrfájdalom csökkenését egy numerikus skála segítségével értékelték azoknál a betegeknél, akik egy 11 pontos skálán 3 vagy magasabb kiindulási pontszámmal léptek be a vizsgálatba.

   A 12. héten jelentősen nagyobb volt az aránya azoknak az adalimumabbal kezelt betegeknek a placebót kapó betegekhez képest, akik elérték a HiSCR-t. A 12. héten a HS-II vizsgálatban résztvevő betegek jelentősen nagyobb arányánál tapasztalták a HS-sel összefüggő bőrfájdalom klinikailag jelentős csökkenését (lásd 15. táblázat). Az adalimumabbal kezelt betegeknél a kezelés első 12 hete alatt jelentősen lecsökkent a betegség kiújulásának kockázata.

6. táblázat Hatékonysági eredmények a 12. héten, HS I és II vizsgálat

   	HS I vizsgálat		HS II vizsgálat
   	Placebo	Adalimumab 40 mg hetente	Placebo	Adalimumab 40 mg hetente
   Hidradenitis suppurativa klinikai válasz (HiSCR)a	N = 15440 (26,0 %)	N = 15364 (41,8 %) *	N = 16345 (27,6 %)	N = 16396 (58,9 %) ***
   ≥ 30 %-os bőrfájdalomcsökkenés	N = 10927 (24,8 %)	N = 12234 (27,9 %)	N = 11123 (20,7 %)	N = 10548 (45,7 %) ***

   * p < 0,05, ***p < 0,001, adalimumab versus placebo

   a Az összes randomizált betegnél.

   b Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a HS-sel összefüggő bőrfájdalom értéke

   ≥ 3 a 0-10-ig terjedő Numerikus Skála alapján: 0 = nincs bőrfájdalom, 10 = olyan súlyos bőrfájdalom,

   amit csak el lehet képzelni.

   A minden héten 40 mg adalimumab adagolásán alapuló kezelés jelentősen lecsökkentette a tályogok és váladékozó fistulák romlásának kockázatát. A HS I ésHS II vizsgálat első 12 hetében megközelítőleg kétszer annyi, a placebocsoportba tartozó betegnél tapasztaltak romló tályogokat (23,0 % vs 11,4 %,) és váladékozó fistulák (30,0 % vs 13,9 %), mint az adalimumab csoport betegeinél.

   A bőr-specifikus egészséggel kapcsolatos életminőségben bekövetkező számottevő javulást mutattak

   ki a placebóhoz képest a 12. héten a kiindulási értékéhez képest a Dermatológiai Élet Minőség

   Index-szel (DLQI; HS-I és HS-II vizsgálat), a beteg gyógyszeres kezeléssel való általános megelégedettségében a Kezelési Elégedettségi Kérdőív – gyógyszerelés részével (TSQM, HS-I és HS- II vizsgálatok) és a fizikai egészségben az SF-36 fizikai komponens összefoglaló pontszám által (HS-I vizsgálat).

   Azoknál a betegeknél akik a 12. héten legalább részlegesen reagáltak a heti 40 mg adalimumabra, a

   36. hétre a HiSCR arány magasabb volt azoknál, akik hetente folytatták az adalimumab alkalmazását, mint azoknál, akiknél az adagolás gyakorisága kéthetenkéntire csökkent, vagy akiknél abbahagyták a kezelést (lásd 16. táblázat).

7. táblázat

   A HiSCR-t elérő betegek aránya a 24. és 36. héten a heti adalimumab adagolás megváltoztatása után a 12. héten

   	Placebo (kezelés megszakítva)N = 73	Adalimumab 40 mgminden 2. hétenN = 70	Adalimumab 40 mg hetenteN = 70
   24. hét	24 (32,9 %)	36 (51,4 %)	40 (57,1 %)
   36. hét	22 (30,1 %)	28 (40,0 %)	39 (55,7 %)

   a Betegek, akik legalább részleges választ adtak a heti 40 mg adalimumabra a 12. hét után

   b Azoknál a betegeknél, akik megfeleltek a válaszreakció megszűnésének protokollban meghatározott

   kritériumainak, leállították a kezelést, és nem reagálóknak számítottak.

   Azoknál a betegeknél, akik legalább részlegesen reagáltak a 12. héten, és akik folyamatos heti adalimumab terápiát kaptak, a HiSCR arány a 48. héten 68,3%, míg a 96. héten 65,1 % volt. A 96 héten keresztül heti 40 mg-mal folytatott hosszabb távú adalimumab-kezelés nem tárt fel új biztonságossági eredményeket.

   Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten leállították az adalimumab-kezelést a HS-I és HS-II vizsgálatban, a HiSCR arány 12 héttel a 40 mg adalimumab heti adagolásának újbóli bevezetése után visszatért hasonló szintre, mint amit a leállítás előtt megfigyeltek (56,0 %).

   Felnőttkori Crohn-betegség

   Az adalimumab biztonságosságát és hatékonyságát több mint 1500, közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegségben (CDAI [Crohn’s Disease Activity Index – Crohn-betegség aktivitási index] ≥ 220 – ≤ 450) szenvedő betegen értékelték randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálattal. Az aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok alkalmazását változatlan dózisban engedélyezték; e szerek legalább egyikét a betegek 80 %-a továbbra is kapta.

   A klinikai remisszió indukcióját (meghatározás szerint CDAI < 150) két vizsgálat a CD I (CLASSIC I) és a CD II (GAIN) értékelte. A CD I vizsgálatban 299, TNF-antagonistával korábban még nem kezelt beteget soroltak véletlenszerűen a négy terápiás csoport valamelyikébe (placebokezelés a 0. és a

   2. héten; 160 mg adalimumab a 0. és 80 mg a 2. héten; 80 mg adalimumab a 0. és 40 mg a 2. héten; 40 mg adalimumab a 0. és 20 mg a 2. héten). A CD II vizsgálatban 325 beteget, akinél hatástalanná vált az infliximab, vagy infliximab-intolerancia állt fenn, véletlenszerű besorolás alapján a 0. héten 160 mg, illetve a 2. héten 80 mg adalimumabbal vagy a 0. és a 2. héten adott placebóval kezeltek. A primer nem reagálókat kizárták a vizsgálatokból, ezért ezeket a betegeket a továbbiakban nem értékelték.

   A klinikai remisszió fenntartását a CD III (CHARM) vizsgálat értékelte. A CD III vizsgálatban 854 beteget kezeltek nyílt vizsgálati elrendezésben, a 0. héten 80 mg, a 2. héten 40 mg dózissal. A

   1. héten a résztvevőket véletlenszerűen sorolták be minden második héten 40 mg dózissal, hetente 40 mg dózissal vagy placebóval kezelt csoportba, összességében 56 hetes vizsgálati időtartammal. A kezelés 4. hetében a klinikailag reagáló (a CDAI ≥ 70 pontos csökkenése) betegek csoportját

      rétegezték, és eredményeiket a kezelésre a 4. hétig klinikailag nem reagáló betegekétől különválasztva

      értékelték. A 8. hét után engedélyezték a kortikoszteroid fokozatos csökkentését.

      A 17. táblázat a CD I és a CD II vizsgálat során kiváltott remisszió gyakoriságát és a kezelésre reagáló betegek részarányát összegezi.

8. táblázat Klinikai remisszió és válasz indukciója (a betegek százaléka)

   	CD I vizsgálat: infliximab-naiv betegek			CD II vizsgálat: infliximabbal már kezelt betegek
   	PlaceboN = 74	Adalimumab 80/40 mgN = 75	Adalimumab 160/80 mgN = 76	PlaceboN = 166	Adalimumab 160/80 mgN = 159
   4. hét
   Klinikai remisszió		12 %	24 %	36 %*	7 %	21 %*
   Klinikai válasz (CR-100)		24 %	37 %	49 %**	25 %	38 %**

   Az összes p-érték az adalimumab versus placebokezelés során regisztrált részarányok páronkénti összehasonlításaira vonatkozik.

   ^* p < 0,001

   ^** p < 0,01

   A 160/80 mg, illetve a 80/40 mg dózisú indukciós kezelések után a 8. héten hasonló remissziós rátát regisztráltak; a 160/80 mg dózisokkal kezelt csoportban gyakrabban észleltek mellékhatásokat.

   A CD III vizsgálat 4. hetében a betegek 58%-án (499/854 betegen) mutatkozott klinikai hatás; a primer elemzést ezeknek a résztvevőknek az eredményein végezték el. A kezelésre a 4. héten klinikailag reagáló betegek 48%-át korábban már kezelték más TNF-antagonistával. A tartós remissziót elért, illetve a kezelésre reagáló betegek részarányát a 18. táblázat mutatja be. A klinikai remisszióban lévő betegek részaránya viszonylag állandó maradt, függetlenül a TNF-antagonista expozíciótól.

   Az 56. hétre a placebóhoz képest az adalimumab esetén statisztikailag szignifikánsan csökkent a

   betegséggel összefüggő hospitalizációk és műtétek száma.

9. táblázat A klinikai remisszió és válasz fenntartása (betegek százalékos aránya)

   	Placebo	40 mg adalimumab minden második héten	40 mg adalimumab hetente
   26. hét	N = 170	N = 172	N = 157
   Klinikai remisszió	17 %	40 %*	47 %*
   Klinikai válasz (CR-100)	27 %	52 %*	52 %*
   Szteroid-kezelés nélkül is > = 90napja remisszióban lévő betegeka	3 % (2/66)	19 % (11/58)**	15 % (11/74)**
   56. hét	N = 170	N = 172	N = 157
   Klinikai remisszió	12 %	36 %*	41 %*
   Klinikai válasz (CR-100)	17 %	41 %*	48 %*
   Szteroid-kezelés nélkül is > = 90napja remisszióban lévő betegeka	5 % (3/66)	29 % (17/58)*	20 % (15/74)**

   * p < 0,001 adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti összehasonlítása

   ** p < 0,02 adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti összehasonlítása

   a A vizsgálat kezdetekor kortikoszteroidokkal kezelt betegek közül.

   A kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek közül a fenntartó adalimumab-kezelésben részesülők

   43 %-án, míg a placebokezelésben részesülők 30 %-án jelentkezett terápiás hatás a 12. hétig. Ezek az eredmények amellett szólnak, hogy egyes, a kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek fenntartó kezelését előnyös lehet a 12. hétig folytatni. A kezelést a 12. héten túl is folytatva már nem nőtt számottevően a kezelésre reagálók részaránya (lásd 4.2 pont).

   A CD I vizsgálat 117/276 betegét, míg a CD II és III vizsgálat 272/777 betegét követték nyílt adalimumab-kezelés alatt legalább 3 éven keresztül. Sorrendben 88, illetve 189 betegnél maradt fent a klinikai remisszió. Sorrendben 102 és 233 betegnél maradt fent a klinikai válasz (CR-100).

   Életminőség

   A CD I és a CD II vizsgálatokban statisztikailag szignifikáns javulást értek el a betegségspecifikus Gyulladásos bélbetegség kérdőív (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) összpontszámában a kezelés 4. hetében azoknál a betegeknél, akiket a véletlenszerűen az adalimumab 80/40 mg, illetve adalimumab 160/80 mg csoportokba soroltak be, a placebocsoportba sorolt betegekével összehasonlítva, és ezt észlelték a CD III vizsgálat során is a 26. és az 56. héten az adalimumabbal, illetve placebóval kezelt betegcsoportokban.

   Felnőttkori uveitis

   Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitisben szenvedő felnőtt betegeknél (az izolált anterior uveitisben szenvedő betegek kizárásra kerültek), két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (UV I és II) értékelték. A betegek vagy placebótt vagy 80 mg adalimumabot kaptak kezdő dózisként, melyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten adott 40 mg adalimumab követett. Egy nem biológiai immunszuppresszív szer állandó dózisban történő együttes alkalmazása megengedett volt.

   Az UV I vizsgálatban 217, kortikoszteroid kezelés (napi 10-60 mg prednizon per os) ellenére aktív

   uveitisben szenvedő beteget értékeltek. Minden beteg két hétig napi 60 mg prednizont kapott a

   vizsgálat kezdetekor, melyet kötelező fokozatos dóziscsökkentés követett, ami a 15. hétig a

   kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be.

   Az UV II vizsgálatban 226, inaktív uveitisben szenvedő beteget értékeltek, akik hosszú távú kortikoszteroid-kezelést (napi 10-35 mg prednizon per os) igényeltek a vizsgálat megkezdésekor betegségük egyensúlyban tartásához. A betegek később kötelező, fokozatos dózicsökkentésen estek át, ami a 19. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be.

   Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a „kezelés eredménytelensége” volt. A kezelés eredménytelensége definíció szerint egy többkomponensű kimenetel, mely az alábbi komponensekből tevődött össze: gyulladásos chorioretinalis és/vagy gyulladásos retinalis vascularis léziók, elülső csarnoki sejtszint, üvegtesti homály mértéke és a legjobb korrigált látásélesség.

   Az UV I és az UV II vizsgálatot befejező betegek alkalmasak voltak egy nem kontrollos, hosszú távú,

   kiterjesztéses vizsgálatba való beválasztásra, melyet eredetileg 78 hetesre terveztek. A betegek a

   78. héten túl is kaphatták a vizsgálati gyógyszert, egészen addig, amíg jogosulttá váltak az adalimumab ellátásra.

   Klinikai válasz

   Mindkét vizsgálat eredményei a kezelés eredménytelensége kockázatának a statisztikailag szignifikáns csökkenését igazolták az adalimumabbal kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest (lásd 19. táblázat). A kezelés eredménytelenségének arányát tekintve mindkét vizsgálat kimutatta az adalimumab korai és fenntartott hatását a placebóval szemben (lásd 1. ábra).

10. táblázat A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő az UV I és UV II vizsgálatban

    Elemzési kezelés	N	Eredmény- telenség N (%)	Eredménytelen- ségig eltelt idő középértéke(hónap)	Relatív hazárda (HR)	HRa 95 %-osCI	p-érték b
    A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 6. héten vagy azt követően az UV I vizsgálatbanElsődleges elemzés (ITT)
    Placebo	107	84 (78,5)	3,0	--	--	--
    Adalimumab	110	60 (54,5)	5,6	0,50	0,36; 0,70	< 0,001
    A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 2. héten vagy azt követően az UV II vizsgálatbanElsődleges elemzés (ITT)
    Placebo	111	61 (55,0)	8,3	--	--	--
    Adalimumab	115	45 (39,1)	NBc	0,57	0,39; 0,84	0,004

    Megjegyzés: Eseménynek értékelték a kezelés eredménytelenségét a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat) vagy a 2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat). Azoknak a betegeknek az adatait cenzorálták a vizsgálat abbahagyásakor, akik nem a kezelés eredménytelensége miatt hagyták abba a vizsgálatot.

    a Az adalimumab placebóval szembeni relatív hazárd értéke arányos hazárd regresszióból, a kezelést faktorként figyelembe véve.

    b Lograng próbából meghatározott 2-oldalas p-érték.

    c NB = nem becsülhető. A veszélyeztetett betegek kevesebb mint felénél történt esemény.

    1. ábra A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat) illetve a
    2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat) bemutató Kaplan-Meier görbék

       Megjegyzés: P# = Placebo (esemény száma/veszélyeztetett betegek száma); A# = adalimumab (esemény száma/veszélyeztetett betegek száma).

       Az UV I vizsgálatban statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg az adalimumab javára a placebóhoz képest a kezelés eredménytelenségének valamennyi komponensét tekintve. Az UV II vizsgálatban csak a látásélesség esetén figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget, de a többi komponens esetében is az adalimumab-kezelés számszerű előnye igazolódott.

       Az UV I és UV II vizsgálat nem kontrollos, hosszú távú kiterjesztésében résztvevő 424 beteg közül 60 bizonyult vizsgálatra alkalmatlannak (például adminisztratív eltérések miatt, vagy mert a diabéteszes retinopathia másodlagos komplikációi alakultak ki náluk, szürkehályog műtét vagy vitrektómia következtében), és került kizárásra a hatásosság elsődleges elemzéséből. A 364 vizsgálatban maradó beteg közül 269 értékelésre alkalmas beteg (74 %) érte el a 78 hetet a nyílt elrendezésű adalimumab- kezelés során. A megfigyelt adatok elemzése alapján 216 beteg (80,3 %) volt nyugalmi állapotban (aktív gyulladásos elváltozás nélkül, elülső csarnoki sejtszint ≤ 0,5+, üvegtesti homály mértéke

       ≤ 0,5+), napi folyamatos ≤ 7,5 mg szteroid dózis mellett, és 178 beteg (66,2 %) szteroid kezelés nélküli nyugalmi állapotban volt. A legjobb korrigált látásélesség javult vagy változatlan maradt (kevesebb mint 5 értéket romlott) a szemek 88,6 % a esetében a 78. héten. A 78. hetet követően az adatok általában konzisztensek voltak ezekkel az eredményekkel, de a bevont betegek száma ez után az idő után csökkent. Összességében a vizsgálatot abbahagyó betegek 18 %-a mellékhatások, 8 %-a az adalimumab-kezelésre adott elégtelen válasz miatt hagyta abba a kezelést.

       Életminőség

       A betegek által jelentett, látásfunkcióval összefüggő kimenetelt mindkét vizsgálatban a NEI VFQ-25 (National Eye Institute Vizuális Funkciós Kérdőíve) felhasználásával mérték fel. Az adalimumab számszerű előnyt mutatott az alpontok többségében, és statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a megszokott látás, szemfájdalom, közellátás, mentális egészség és az összpontszámok átlaga tekintetében az UV I vizsgálatban és megszokott látás és mentális egészség vonatkozásában az UV II vizsgálatban. A látással összefüggő hatások közül nem mutatott számszerű előnyt az adalimumab a színlátás vonatkozásában az UV I vizsgálatban és a színlátás, a perifériás látás és a közellátás vonatkozásában az UV II vizsgálatban.

       Immunogenitás

       Adalimumab-kezelés során adalimumab-ellenes antitestek képződhetnek. Adalimumab-ellenes antitestek képződése az adalimumab clearance-ének növekedésével és a hatásosságának csökkenésével jár. Az adalimumab-ellenes antitestek jelenléte és a mellékhatások előfordulása között nincs nyilvánvaló összefüggés.

       Gyermekek és serdülők

       Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA)

       Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA)

       Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát két vizsgálatban (pJIA I és II) értékelték aktív polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekeknél, akiknél a JIA kezdeti formája eltért (leggyakrabban rheumatoid faktor pozitív vagy negatív polyarthritis és extendált oligoarthritis fordult elő).

       pJIA-I

       Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték 171 (4 – 17 éves) polyarticularis JIA-ban szenvedő gyermeken. A nyílt elrendezésű bevezető fázisban (open-label lead in phase, OL LI) a betegeket két csoportba sorolták: MTX-tal (metotrexát)-kezelést kapó, illetve MTX-tal nem kezelt csoportba különítették el. A nem-MTX csoportba azok a betegek tartoztak, akik korábban még nem részesültek MTX-kezelésben (naive), vagy a vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt legalább két héttel abbahagyták a MTX-kezelésüket. A betegeknél továbbra is stabil dózisokban alkalmaztak nem szteroid gyulladásgátlókat (NSAID) és/vagy prednizolont (≤ 0,2 mg/ttkg/nap vagy

       maximum10 mg/nap) kaptak. Az OL LI szakaszban minden beteg 24 mg/m², legfeljebb 40 mg adalimumabot kapott kéthetente 16 héten keresztül. A betegek életkor szerinti megoszlását és az OL LI szakaszban kapott legkisebb, közepes, illetve legnagyobb dózist a 20. táblázat mutatja.

11. táblázat A betegek megoszlása az életkor szerint és az OL LI szakaszban kapott adalimumab dózis

    Korcsoport	A betegek száma a kiindulásiidőpontban N (%)	A legkisebb, medián, illetve legnagyobb dózis
    4 – 7 év	31 (18,1)	10, 20, ill. 25 mg
    8 – 12 év	71 (41,5)	20, 25, ill 40 mg
    13 – 17 év	69 (40,4)	25, 40, ill 40 mg

    Azok a betegek, akik 16. héten Pediátriai ACR 30 választ mutattak, alkalmasak voltak arra, hogy véletlenszerűen besorolják őket a kettős vak (DB) fázisba, melyben minden második héten 24 mg/m², de legfeljebb 40 mg adalimumabot vagy placebót kaptak további 32 héten át, vagy a betegség

    fellángolásáig. A betegség fellángolásának kritériumait a következőképpen határozták meg: a

    6 Pediátriai ACR alapkritérium közül 3 vagy több esetében legalább 30%-os romlás a kiindulási állapothoz képest, legalább 2 vagy több aktív ízület megléte, és a 6 kritérium közül legfeljebb 1-ben észlelhető 30%-nál nagyobb mértékű javulás. A 32. hét után vagy a betegség fellángolása esetén a betegek alkalmasak voltak arra, hogy beválasszák őket a nyílt kiterjesztéses fázisba.

12. táblázat Pediátriai ACR 30 válasz a JIA vizsgálatban

    Betegcsoport	MTX-tal kezelt		Nem-MTX-tal kezelt
    Szakasz
    OL-LI, 16 hét
    Ped ACR 30 válasz(n/N)	94,1% (80/85)		74,4% (64/86)
    Hatásossági végpontok
    Kettős vak, 32 hét	Adalimumab/MTX (N = 38)	Placebo/MTX (N = 37)	Adalimumab (N = 30)	Placebo (N = 28)
    A betegségfellángolása a 32 hét végéna(n/N)	36,8% (14/38)	64,9% (24/37)b	43,3% (13/30)	71,4% (20/28)c
    A betegség fellángolásáig eltelt medián időtartam	> 32 hét	20 hét	> 32 hét	14 hét

    a A 48. heti Pediátriai ACR 30/50/70 válaszok szignifikánsan magasabbak, mint a placebóval kezelt betegeknél kapott értékek

    b p = 0,015

    c p = 0,031

    Azok közül, akiknél terápiás válasz alakult ki a 16. héten (N = 144), a Pediátriai ACR 30/50/70/90 válaszok a nyílt kiterjesztéses szakaszban akár 6 éven át fennmaradtak azoknál, akik adalimumabot kaptak a vizsgálat teljes ideje alatt. Összesen 19 beteget kezeltek 6 évig vagy ennél hosszabb ideig, közülük 11-en tartoztak a 4 – 12 évesek, míg 8-an a 13 – 17 évesek kiindulási korcsoportjába.

    Az adalimumab és MTX-kombinációjával kezelteknél az összesített terápiás válaszok általában jobbak voltak és kevesebb betegnél alakultak ki antitestek, mint azoknál, akik az adalimumabot önmagában kapták. Ezeket az eredményeket figyelembe véve az adalimumab alkalmazása MTX-kombinációban, illetve monoterápiaként olyan betegeknél ajánlott, akiknél az MTX alkalmazása nem megfelelő (lásd 4.2 pont).

    pJIA II

    Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt, multicentrikus vizsgálatban értékelték, amelyet 32 olyan gyermek bevonásával végeztek (életkoruk 2 - < 4 év vagy 4 év és afeletti, testtömegük < 15 kg volt), akik közepesen súlyos vagy súlyos aktív JIA-ban szenvedtek. A betegek 24 mg/ testfelszín m², kéthetente legfeljebb 20 mg egyszeri adag adalimumabot kaptak sc. injekció formájában legalább 24 hétig. A vizsgálat alatt a legtöbb betegnél alkalmaztak kísérő MTX-et, néhány betegnél pedig kortikoszteroidok vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) alkalmazásáról számoltak be.

    A Pediátriai ACR 30 válasz a 12. héten 93,5% volt, a 24. héten pedig 90,0% volt a megfigyelt adatok elemzése alapján. A Pediátriai ACR 50/70/90 választ elérő betegek aránya a 12. héten 90,3%/61,3%/38,7%, a 24. héten 83,3%/73,3%/36,7% volt. Azok közül, akiknél terápiás válasz (Pediátriai ACR 30 ) alakult ki a 24. héten (n = N = 27 a 30 betegből), a Pediátriai ACR 30 válasz a nyílt kiterjesztéses szakaszban akár 60 hétig fennmaradt azoknál, akik adalimumabot kaptak ebben az időszakban. Összesen 20 beteget kezeltek 60 hétig vagy ennél hosszabb ideig.

    Enthesitis asszociált arthritis

    Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték, amelyet 46 olyan beteg bevonásával végeztek (életkoruk 6-17 év), akik közepesen súlyos enthesitis asszociált arthritisben szenvedtek. A betegek vagy 24 mg/testfelszín m², kéthetente legfeljebb 40 mg adalimumabot vagy placebót kaptak 12 hétig. A kettős vakszakaszt egy nyílt szakasz követte, ami alatt a betegek 24 mg/testfelszín m², kéthetente legfeljebb 40 mg subcutan adalimumabot kaptak további 192 hétig. Az elsődleges végpont a kiindulási értékek és a 12. heti értékek közötti százalékos változás volt az aktív arthritises ízületek számában (ahol a duzzanatot nem az ízületi deformitás okozza vagy olyan ízület, amelynek mozgása korlátozott és fájdalmas és/vagy duzzadt). Az elsődleges végpont teljesült, az adalimumab-csoportban az átlagos százalékos csökkenés -62,6% (medián százalékos változás -88,9%) volt, a placebocsoportban pedig -11,6% (medián százalékos változás -50,0%) volt. Az aktív arthritises ízületek számának javulása az adalimumab-csoportban 31 betegből a vizsgálatban maradó 26-nál (84%) megmaradt a nyílt szakaszban a 156. hétig. Bár statisztikailag nem szignifikáns, de a betegek többsége klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontok tekintetében is, pl. az enthesitis által érintett részek számában, az érzékeny ízületek számában, a duzzadt ízületek számában, a Pediátriai ACR 50 válaszban és a Pediátriai ACR 70 válaszban.

    Gyermekkori plakkos psoriasis

    Az adalimumab hatásosságát egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálattal értékelték, amelyet 114 olyan, 4 évnél idősebb, súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermek bevonásával végeztek (PGA meghatározás szerint ≥ 4 vagy > 20% testfelület érintettség vagy > 10% testfelület érintettség nagyon vastag elváltozásokkal vagy PASI ≥ 20 vagy ≥ 10 klinikailag jelentős arc, genitális vagy kézfej/lábfej érintettséggel), akiknél a helyi kezelés és fényterápia vagy fototerápia hatástalan volt.

    A betegek 0,8 mg/kg (legfeljebb 40 mg), 40 mg/kg (legfeljebb 20 mg) adalimumabot kaptak kéthetente vagy 0,1-0,4 mg/kg (legfeljebb 25 mg) metotrexátot hetente. Tizenhat hetes kezelés után több 0,8 mg/kg adalimumabra randomizált beteg mutatott pozitív hatásossági választ (pl. PASI 75), mint a két hetente 0,4 mg/kgadalimumabbal vagy metotrexáttal kezelt betegek.

13. táblázat Gyermekkori plakkos psoriasis hatásossági eredmények a 16. héten

    	MTXa N = 37	Adalimumab 0,8 mg/kg 2 hetenteN = 38
    PASI 75b	12 (32,4%)	22 (57,9%)
    PGA: tiszta/minimálisc	15 (40,5%)	23 (60,5%)

    a MTX = metotrexát

    b p = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg vs. MTX

    c p = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg vs. MTX

    Azoknál a betegeknél, akik elérték a PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értéket, felfüggesztették a kezelést legfeljebb 36 hétre, és az állapotuk romlását monitorozták (pl. a PGA érték rosszabbodását legalább 2 értékkel). Majd további 16 héten át a betegeket kéthetente 0,8 mg/kg adalimumabbal kezelték, és az ez alatt megfigyelt válaszértékek hasonlóak voltak az előzőleg végzett kettős vak vizsgálathoz: 78,9%-nál alakult ki PASI 75 válasz ( 19 betegből 15) és 52,6%-nál alakult ki PGA tiszta vagy minimális (19 betegből 10) válasz.

    A vizsgálat nyílt szakaszában, a PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értéket legfeljebb 52 hétig tudták fenntartani új biztonsági esemény nélkül.

    Serdülőkori hidradenitis suppurativa

    Az adalimumab-bal nem folytattak klinikai vizsgálatokat HS-ben szenvedő serdülőkorú betegeknél. Az adalimumab hatásossága a HS-ben szenvedő serdülőkorú betegeknél a felnőtt HS betegeknél mutatott hatásosság és expozíciós válasz alapján előre látható, valamint annak a valószínűsége alapján, hogy betegség lefolyása, a kórélettan és a gyógyszer hatása lényegében megegyezik a felnőtteknél észlelttel, az azonos expozíciós szinteken. A serdülőkori HS-ben ajánlott adalimumab adag biztonságosságának alapja az adalimumab keresztindikációs biztonságossági profilja mind a felnőtt, mind gyermekgyógyászati betegeknél, azonos vagy gyakoribb adagolás mellett (lásd 5.2 pont).

    Gyermekkori Crohn-betegség

    Egy multicentrikus, randomzált, kettős vakklinikai vizsgálatban tanulmányozták az indukciós és fenntartó adalimumab-kezelés hatásosságát és biztonságosságát testtömegre illesztett dózisokkal

    (< 40 kg vagy ≥ 40 kg) 192, 6 és 17 éves kor közötti (bezárólag), közepesen súlyos-súlyos aktivitású Crohn-betegségben (CD) szenvedő gyermekeknél, amely a definíció szerint PCDAI (Gyermekkori Crohn-betegség Aktivitási Index) pontszám > 30 esetén állt fenn. Beválasztási kritérium volt, hogy a betegek nem reagáltak a CD hagyományos kezelésére (beleértve egy kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulátort). Az infliximab hatásának megszűnése vagy az arra kialakuló intolerancia a kórtörténetben megengedett volt.

    Minden beteg nyílt indukciós kezelést kapott a kiindulási testtömegnek megfelelő dózisban: a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg a legalább 40 kg testtömegű betegeknél, valamint 80 és 40 mg a 40 kg alatti testtömegű betegeknél.

    A 4. héten a betegeket testtömegük alapján Alacsony dózisú vagy Standard dózisú fenntartó kezelési sémákra randomizálták 1:1 arányban (23. táblázat).

14. táblázat Fenntartó kezelési séma

    Beteg testtömege	Alacsony dózis	Standard dózis
    < 40 kg	10 mg 2 hetente	20 mg 2 hetente
    ≥ 40 kg	20 mg 2 hetente	40 mg 2 hetente

    Hatásossági eredmények

    A vizsgálat elsődleges végpontja a 26. hétre elért remisszió volt, amely a definíció szerint a PCDAI

    pontszám ≤ 10.

    A klinikai remisszió és a klinikai válasz (meghatározás szerint a PCDAI pontszám a kiindulási értéktől számított, legalább 15 pontos csökkenése) mértéke a 24. táblázatban van feltüntetve. A kortikoszteroidok vagy az immunmodulátorok elhagyásának arányait a 25. táblázat tartalmazza.

15. táblázat Gyermekkori CD vizsgálat PCDAI klinikai remisszió és válasz

    	Standard dózis 40/20 mg2 hetenteN = 93	Alacsony dózis 20/10 mg2 hetenteN = 95	p-érték*
    26. hét
    Klinikai remisszió	38,7%	28,4%	0,075
    Klinikai válasz	59,1%	48,4%	0,073
    52. hét
    Klinikai remisszió	33,3%	23,2%	0,100
    Klinikai válasz	41,9%	28,4%	0,038

    * p-érték a standard dózis versus az alacsony dózis összehasonlítása esetén.

16. táblázat Gyermekkori CD vizsgálat Kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok felfüggesztése és fistula remisszió

    	Standard dózis 40/20 mg2 hetente	Alacsony dózis 20/10 mg2 hetente	p-érték1
    Kortikoszteroidok felfüggesztése	N = 33	N = 38
    26. hét	84,8%	65,8%	0,066
    52. hét	69,7%	60,5%	0,420
    Immunmodulátorok felfüggesztése2	N = 60	N = 57
    52. hét	30,0%	29,8%	0,983
    Fistula remisszió3	N = 15	N = 21
    26. hét	46,7%	38,1%	0,608
    52. hét	40,0%	23,8%	0,303

    ¹ p-érték Standard dózis versus az alacsony dózis összehasonlítása esetén.

    2 Az immunszuppresszív kezelést csak a 26. héten vagy azt követően lehetett felfüggeszteni a vizsgáló

    orvos megítélése alapján, ha a beteg teljesítette a klinikai válasz kritériumait.

    3 Meghatározás szerint valamennyi, a vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistula záródása legalább 2

    egymást követő kontrollvizsgálat alkalmával.

    Mindkét kezelési csoportban a testtömeg index és a növekedési sebesség kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns emelkedését (javulását) észlelték a 26. és az 52. héten.

    Mindkét kezelési csoportban az életminőségi paraméterek (köztük az IMPACT III-t) kiindulási

    értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulását is.

    A gyermekkori CD vizsgálatból 100 beteg (n = 100) egy további, nyílt elrendezésű, hosszú távú vizsgálatban vett részt. Az 5 évig tartó adalimumab-kezelés után, a vizsgálatban továbbra is részt vevő 50 beteg 74,0%-ánál (37/50) fennmaradt a klinikai remisszió, és 92%-uk (46/50) adott PCDAI szerinti klinikai választ.

    Gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa

    Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték, 93, közepesen súlyos - súlyos aktivitású colitis ulcerosában szenvedő (Mayo- pontszám 6– 12, endoszkópiás alpontszám 2–3, amelyet központilag értékelt endoszkópiával igazoltak), 5–17 éves gyermeknél és serdülőnél, akik nem adtak megfelelő terápiás választ a hagyományos terápiára vagy intolerancia lépett fel azokkal szemben. A vizsgálatban részt vevő

    betegek körülbelül 16%-ánál sikertelen volt a korábbi anti-TNF-kezelés. Azok a betegek, akik a bevonáskor kortikoszteroidot kaptak, a 4. hét után fokozatosan csökkenthették a kortikoszteroid- kezelést.

    A vizsgálat indukciós periódusában 77 beteget randomizáltak kettős vak adalimumabkezelésre 3:2 arányban a következő kezelési karokra: így indukciós dózisként a 0. és az 1. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg) és a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) adagot; vagy a 0. héten

    2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg), az 1. héten placebót és a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) dózist kaptak. Mindkét csoport 0,6 mg/ttkg-os (legfeljebb 40 mg) dózist kapott a 4. és a

    6. héten. A vizsgálati elrendezés módosítását követően az indukciós periódusba bevont további 16 beteg nyílt elrendezésben kapta az adalimumabkezelést: a 0. héten és az 1. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg), a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) indukciós dózissal kezdve.

    A 8. héten 62, a részleges Mayo-pontszám (PMS) szerint klinikai választ mutató (a kiinduláshoz képest a PMS ≥ 2 pontos és ≥ 30%-os csökkenése) beteget randomizáltak egyenlő arányban kettős vak adalimumab fenntartó kezelésre: hetente adott 0,6 mg/ttkg-os (maximum 40 mg) dózisra, vagy minden második héten adott 0,6 mg/ttkg-os (maximum 40 mg) dózisra. A vizsgálati elrendezés módosítását megelőzően további 12, PMS szerint klinikai választ mutató beteget placebóra randomizáltak, de őket nem vették be a hatásosságot megerősítő elemzésbe.

    A betegség fellángolását a PMS legalább 3 pontos (a 8. héten 0–2-es PMS pontszámú betegeknél), legalább 2 pontos (a 8. héten 3–4-es PMS pontszámú betegeknél) vagy legalább 1 pontos (a 8. héten 5–6-os pontszámú betegeknél) növekedésével határozták meg.

    Azokat a betegeket, akiknél a 12. héten vagy azt követően teljesült a betegség fellángolásának kritériuma, 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) ismételt indukciós dózisra vagy 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) dózisra randomizálták, majd a továbbiakban őket a számukra meghatározott fenntartó adagolási sémával kezelték.

    Hatásossági eredmények

    A vizsgálat elsődleges kompozit végpontjai a következők voltak: a PMS szerinti klinikai remisszió (PMS ≤ 2, és nincs olyan egyedi alpontszám, ami > 1) a 8. héten, és az FMS szerinti (Full Mayo Score) (meghatározva: Mayo-pontszám ≤ 2, és nincs olyan egyedi alpontszám, ami > 1) klinikai remisszió az 52 héten azoknál a betegeknél, akik a 8. héten PMS szerinti klinikai választ értek el. A PMS szerinti klinikai remisszió arányát a 8. héten az adalimumab kettős vak indukciós csoport mindegyikében lévő betegeknél a 26. táblázat mutatja be.

17. táblázat: A PMS szerint klinikai remisszió 8 hét alatt

    	Adalimumaba legfeljebb 160 mg a 0. héten /placebo az 1. hétenN = 30	Adalimumabb, clegfeljebb 160 mga 0. és az 1. hétenN = 47
    Klinikai remisszió	13/30 (43,3%)	28/47 (59,6%)
    a Adalimumab 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a 2. hétenb Adalimumab 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a 0. és az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a2. hétenc Nem tartalmazza a nyílt elrendezésű adalimumab indukciós dózist: 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a

    1. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a 2. héten

    2. megjegyzés: Mindkét indukciós csoport 0,6 mg/ttkg-ot (legfeljebb 40 mg) kapott a 4. és a 6. héten

    3. megjegyzés: A 8. héten hiányzó értékek esetén úgy tekintették, hogy a betegek nem teljesítették a végpontot

    Az 52. héten értékelték az FMS szerinti klinikai remissziót a 8. héten választ mutatóknál, az FMS szerinti klinikai választ (a Mayo Score ≥ 3 pontos és ≥ 30%-os csökkenése a kiindulási értékhez

    képest) a 8. héten választ mutatóknál, a nyálkahártya gyógyulást (Mayo endoszkópiás alpontszám ≤ 1) a 8. héten választ mutatóknál, az FMS szerinti klinikai remissziót a 8. héten remisszióban lévő betegeknél, valamint az FMS szerinti kortikoszteroidmentes remisszióban lévők arányát a 8. héten választ mutatóknál azoknak a betegeknek körében, akik kettős vak elrendezésben kéthetente legfeljebb 40 mg/hét (0,6 mg/ttkg) és hetente legfeljebb 40 mg (0,6 mg/ttkg) fenntartó dózis adalimumabot kaptak (27. táblázat).

18. táblázat: Hatásossági eredmények az 52. héten

    	Adalimumaba legfeljebb 40 mg kéthetenteN = 31	Adalimumabb legfeljebb 40 mg hetenteN = 31
    Klinikai remisszió a 8. héten PMS szerint választmutatóknál	9/31 (29,0%)	14/31 (45,2%)
    Klinikai válasz a 8. hétenPMS szerint választ mutatóknál	19/31 (61,3%)	21/31 (67,7%)
    Nyálkahártya-gyógyulás a8. héten PMS szerint választ mutatóknál	12/31 (38,7%)	16/31 (51,6%)
    Klinikai remisszió a 8. héten PMS szerint remisszióbanlévőknél	9/21 (42,9%)	10/22 (45,5%)
    Kortikoszteroidmentesremisszió a 8. héten PMS szerint választ mutatóknálc	4/13 (30,8%)	5/16 (31,3%)
    a Adalimumab 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) kéthetenteb Adalimumab 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) hetentec Kiindulásnál egyidejűleg kortikoszteroidokat kapó betegeknélMegjegyzés: Azokat a betegeket, akiknek az 52. héten hiányoztak az értékei, vagy akiket ismételt indukcióra vagy fenntartó kezelésre randomizáltak, az 52. hét végpontjain választ nem mutatóknaktekintették

    A további feltáró hatásossági végpontok között szerepelt a klinikai válasz a gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa aktivitási indexe (PUCAI) (a PUCAI ≥ 20 pontos csökkenése a kiindulási értékhez viszonyítva) és a klinikai remisszió a PUCAI periódusonként (PUCAI < 10 pontos csökkenéseként definiálva) a 8. és az 52. héten (28. táblázat).

19. táblázat: Feltáró végpontok eredményei PUCAI szerint

1. megjegyzés: Mindkét indukciós csoport 0,6 mg/ttkg-ot (maximum 40 mg) kapott a 4. és a 6. héten

2. megjegyzés: Úgy ítélték meg, hogy a 8. héten hiányzó adatok esetén a betegek nem teljesítették a végpontokat

3. megjegyzés: Azokat a betegeket, akiknek az 52. héten hiányoztak az értékei, vagy akiket randomizáltak ismételt indukcióra vagy fenntartó kezelésre, az 52. hét végpontjain választ nem

A fenntartó periódus alatt ismételt indukciós kezelést kapott, adalimumabbal kezelt betegek közül 2/6 (33%) ért el klinikai választ FMS szerint az 52. héten.

Életminőség

A kiindulási értékhez képest klinikailag jelentős javulást figyeltek meg az IMPACT III és a WPAI (gondozói munka produktivitás és aktivitásromlás) pontszámokban az adalimumabbal kezelt csoportoknál. Az adalimumabbal kezelt csoportoknál a növekedési sebesség klinikailag jelentős mértékű növekedését (javulását) figyelték meg a kiindulási értékhez képest és a testtömeg-index klinikailag jelentős növekedését (javulását) a kiindulási értékhez képest azoknál az alanyoknál, akik a nagy, hetente adott legfeljebb 40 mg (0,6 mg/ttkg) fenntartó dózist kapták.

Gyermekkori uveitis

Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát 90, 2 – <18 éves kor közötti, aktív, JIA-asszociált, nem fertőzéses eredetű anterior uvitisben szenvedő, legalább 12 hetes metotrexát-kezelésre refrakter gyermeknél egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban értékelték. A betegek vagy placebót, vagy 20 mg adalimumabot (30 kg testtömeg alatt), illetve 40 mg adalimumabot (legalább 30 kg-os testtömeg esetén) kaptak minden második héten a kezelés kezdetén alkalmazott metotrexát dózissal kombinálva.

Az elsődleges végpont a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelenségének kritériumai a szemgyulladás romlása, vagy tartós nem javulása, részleges javulás tartós szemészeti társbetegségek kialakulása mellett, vagy a szemészeti társbetegségek romlása, nem engedélyezett egyidejű gyógyszeralkalmazás, vagy a kezelés hosszabb ideig tartó felfüggesztése voltak.

Klinikai válasz

Az adalimumab szignifikánsan késleltette a kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a placebóhoz képest (lásd 2. ábra, p < 0,0001, lograng-próba). A kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam 24,1 hét volt placebóval kezelt betegek esetén, míg az adalimumabbal kezelt betegek esetén a kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam nem volt becsülhető, mivel kevesebb mint a betegek felénél tapasztaltak kezelési eredménytelenséget. Az adalimumab szignifikánsan, 75%-kal csökkentette a kezelési eredménytelenség kockázatát a placebóhoz képest, ahogy ezt a relatív hazárd érték mutatja (HR = 0,25 [95%-os CI: 0,12; 0,49]).

Kezelés Placebo Adalimumab Megjegyzés: P = Placebo (veszélyeztetett betegek száma); H = adalimumab (veszélyeztetett betegek száma).

Felszívódás és eloszlás

A kéthetente 24 mg/m² (maximum 40 mg) dózis subcutan alkalmazását követően a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises (JIA) betegeknél, akiknek életkora 4 – 17 év volt, az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotú (a 20.-tól a 48. hétig mért értékek) szérum adalimumab koncentráció értéke 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták, míg 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) a kiegészítő metotrexát-kezelés esetén.

Azoknál a polyarticularis JIA-ban szenvedő betegeknél, akiknek életkora 2 - < 4 vagy 4 év és afeletti, testtömege < 15 kg volt és 24 mg/m² dózisú adalimumabot kaptak, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció 6,0 ± 6,1 µg/ml (101 % CV) volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták és 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2 % CV) volt metotrexáttal kombinált terápia esetén.

Azoknál a 6-17 éves, enthesitis asszociált arthritisben szenvedő betegeknél, akik 24 mg/m² (maximum 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció (a 24. héten mérve)

8,8 ± 6,6 µg/ml volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták és 11,8 ± 4,3 µg/ml volt metotrexáttal kombinált terápia esetén.

Azoknál a krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél, akik 0,8 mg/kg (maximum 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, az átlagos (± SD), dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció körülbelül 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV) volt.

Az adalimumab expozícióját HS-ben szenvedő serdülőknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg, egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthetitis asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. HS-ben szenvedő serdülőknél az ajánlott adag 40 mg minden második héten. Mivel az adalimumab expozícióját a testméret befolyásolhatja, a nagyobb testtömegű serdülőknél, vagy azoknál, akik nem megfelelően reagáltak a kezelésre, előnyös lehet, a dózis heti

40 mg-os, felnőtt adagra való növelése.

Közepesen súlyos-súlyos Crohn-betegségben szenvedő gyermekkorú betegeknél az adalimumab nyílt elrendezésben alkalmazott indukciós dózisa 160/80 mg, illetve 80/40 mg volt a 0. és a 2. héten, figyelembe véve a testtömegre meghatározott 40 kg-os határértéket. A 4. héten a betegeket

1:1 arányban Standard dózisú (40/20 mg minden második héten) vagy Alacsony dózisú (20/10 mg minden második héten) fenntartó kezelési csoportba randomizálták a testtömegük alapján. A 4. hétre elért átlag (±SD) maradék szérum adalimumab-koncentráció 15,7 ± 6,6 μg/ml volt a 40 kg-os, vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél (160/80 mg), míg a 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél (80/40 mg) ez az érték 10,6 ± 6,1 μg/ml volt.

Azoknál a betegeknél, akik a randomizált kezelésen maradtak, az 52. héten az átlagos (±SD)maradék szérum adalimumab-koncentráció a Standard dózissal kezeltek csoportjában 9,5 ± 5,6 μg/ml, míg az Alacsony dózissal kezelteknél 3,5 ± 2,2 μg/ml volt. Az átlagos maradék koncentráció fennmaradt azoknál a betegeknél, akik kéthetenkénti adalimumab-kezelést kaptak az 52. hétig. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés gyakoriságát kéthetenkéntiről heti egyszerire emelték, az átlagos (±SD) szérum adalimumab-koncentráció az 52. héten 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, hetente), illetve

6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, hetente) volt.

Az adalimumab expozícióját gyermekeknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthetitis asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. Nem állnak rendelkezésre klinikai expozíciós adatok a telítő dózis 6 évnél

fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról. A várható expozíció alapján metotrexát hiányában a

telítő dózis a szisztémás expozíció kezdeti növekedéséhez vezethet..

Dózis-hatás összefüggés gyermekeknél

JIA-ban (pJIA és ERA) szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálati adatok alapján állapították meg a dózis-hatás összefüggést a plazmakoncentrációk és a Pediátriai ACR 50 válasz között. Az adalimumab látszólagos koncentrációja, ami a Pediátriai ACR 50 válasz maximális valószínűsége felének eléréséhez szükséges (EC50), 3 μg/ml (95 %-os CI: 1-6 μg/ml) volt.

Az adalimumab koncentrációja és hatásossága közötti dózis-hatás összefüggést a súlyos, krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél a PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értékre vonatkozóan állapították meg. A PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értéke emelkedett növekvő adalimumab-koncentráció mellett, mindkettő hasonló látszólagos EC50 értékkel, ami hozzávetőlegesen 4,5 μg/ml (95 %-os CI 0,4-47,6 illetve 1,9-10,5) volt.

Felnőttek

40 mg adag egyszeri subcutan beadását követően az adalimumab felszívódása és eloszlása lassú volt, a szérumban a csúcskoncentrációt csak a beadást követő 5. napon érte el. Az adalimumab átlagos abszolút biohasznosulása, 40 mg adalimumab subcutan beadását követően, három vizsgálat eredményei alapján 64% volt. 0,25 mg/kg-tól 10 mg/kg-ig terjedő adag egyszeri intravénás beadását követően a szérum koncentráció az adaggal részarányos volt. 0,5 mg/kg-os adag (~40 mg) beadását követően, a clearence 11 és 15 ml/óra között, az eloszlási térfogat (Vss) 5-6 liter között változott, és az átlagos féléletidő megközelítőleg két hét volt. Az adalimumab synovialis folyadékban mérhető koncentrációja néhány rheumatoid arthritises beteg vizsgálata alapján, a szérum-koncentráció

31-96%-a volt.

Felnőtt rheumatoid arthritises (RA), metotrexáttal nem kezelt betegeknek minden második héten subcutan beadott 40 mg adalimumab után az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentráció megközelítőleg 5 μg/ml volt, míg metotrexáttal együtt alkalmazva ez az érték

8-9 μg/ml volt. Az adalimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért szérumkoncentrációja csaknem részarányosan nőtt kéthetenként, illetve hetenként subcutan adott 20, 40 illetve 80 mg dózis adagolásával.

Psoriasisos felnőtt betegek esetében a legalacsonyabb egyensúlyi plazma-koncentráció átlagértéke 5 µg/ml volt a kéthetente 40 mg adalimumabbal végzett monoterápiás kezelés esetén.

A hidradenitis suppurativában szenvedő felnőtt betegeknél az adalimumab 160 mg-os telítő adagja a

0. héten, majd 80 mg a 2. héten kb. 7-8 µg/ml-es minimális adalimumab szérumszintet eredményezett a 2. és 4 héten. Megközelítőleg 8-10 µg/ml-es átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú minimális szérumszintet mértek a 12. héttől a 36. hétig, a hetente 40 mg adalimumab-kezelés alatt.

Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az adalimumab 80 mg-os telítő adagja a 0. héten, majd 40 mg a 2. héten kb. 5,5 µg/ml-es minimális adalimumab szérumszintet eredményez az indukció időszakában. A 0. héten 160 mg-os telítő dózist, majd a 2. héten 80 mg adalimumabot adva az adalimumab minimális szérumszintje kb. 12 µg/ml-ot ér el az indukció időszakában. Megközelítőleg

7 µg/ml egyensúlyi minimális szérumszintet mértek olyan Crohn-betegségben szenvedő betegeknél,

akik minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak fenntartó adagként.

A colitis ulcerosában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél subcutan adott, testtömeg-alapú, kéthetente 0,6 mg/ttkg-os (legfeljebb 40 mg) adagolás esetén az átlagos minimális egyensúlyi állapotú szérum adalimumab-koncentráció 5,01±3,28 mikrogramm/ml volt az 52. héten. Azoknál a betegeknél, akik hetente 0,6 mg/ttkg-ot (legfeljebb 40 mg) kaptak, az átlagos (± SD) minimális egyensúlyi állapotú szérum adalimumab-koncentráció 15,7±5,60 mikrogramm/ml volt az 52. héten.

Uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél a 80 mg-os telítő adag a 0. héten, melyet minden második héten beadott 40 mg követ az 1. héttől kezdve, hozzávetőlegesen 8-10 µg/ml átlagos egyensúlyi koncentrációt eredményezett.

A populációs farmakokinetikai és farmakokinetikai/farmakodinámás modellezés és szimuláció hasonló adalimumab-expozíciót és hatásosságot prognosztizált azoknál a betegeknél, akiket minden második héten 80 mg-mal kezeltek, és azoknál, akiket hetente 40 mg-mal kezeltek (ideértve a rheumatoid arthritisben, hidradenitis suppurativában, colitis ulcerosában, Crohn-betegségben vagy psoriasisban szenvedő felnőtt betegeket, serdülőkori HS-ben szenvedő betegeket és több mint 40 kg testtömegű, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő gyermekeket is).

Elimináció

Több mint 1300 RA betegen végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatokból származó adatok alapján derült ki, hogy a testsúly növekedésével nő az adalimumab - clearence. A testsúlykülönbség korrekciója után úgy látszik, a nemnek és az életkornak minimális hatása van az adalimumab clearence-ére. A szérumban mérhető, adalimumab-ellenes antitestekhez (AAA) nem kötődő szabad- adalimumab koncentráció alacsonyabbnak bizonyult olyan betegek esetében, akiknél mérhető volt az AAA szintje.

Máj- vagy vesekárosodás

Az adalimumabot nem vizsgálaták máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

nátrium-citrát, citromsav-monohidrát, hisztidin,

hisztidin hidroklorid-monohidrát, szorbitol,

poliszorbát 20, injekcióhoz való víz.

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

3 év

Hűtőszekrényben (2-8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az

injekciós üveg az eredeti dobozban tárolandó.

Imraldi 40 ml oldatos injekció egyszer használatos injekciós üvegben (I. típusú üveg) van, amely

gumidugóval, rollnizott alumínium kupakkal és lepattintható védőlappal van lezárva.

2 dobozt tartalmazó csomagolás, mindegyikében:

1 injekciós üveg (0,8 ml steril oldat), 1 üres steril injekciós fecskendő, 1 tű, 1 injekciós üveg adapter és

2 alkoholos törlőkendő.

Ezért bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.