IVEMEND 150 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - IVEMEND 150 MG
Az erősen és közepesen emetogén hatású, daganatellenes kemoterápiával járó hányinger és hányás megelőzése felnőtteknél, serdülőknél és legalább 6 hónapos gyermekeknél.
Az IVEMEND 150 mg kombinált kezelés részeként kerül beadásra (lásd 4.2 pont).
Adagolás
Felnőttek
Az IVEMEND javasolt adagja 150 mg, egy 20-30 percen át adott infúzióban kerül beadásra, az
1. napon, mintegy 30 perccel a kemoterápia előtt kezdve (lásd 6.6 pont). Az IVEMEND-et az alábbi táblázatban meghatározottak szerint, egy kortikoszteroiddal és egy 5-HT3 antagonistával kell együtt adni.
Az alábbi adagolási sémák ajánlottak az emetogén hatású daganatellenes kemoterápiával járó
hányinger és hányás megelőzésére:
-
táblázat: Ajánlott adagolás az erősen emetogén hatású kemoterápiás kezeléssel járó hányinger
és hányás megelőzésére felnőtteknél
1. nap 2. nap 3. nap 4. nap IVEMEND 150 mg intravénásan semmi semmi semmi Dexametazon 12 mg szájon át 8 mg szájon át 8 mg szájon át,naponta kétszer 8 mg szájon át,naponta kétszer 5-HT3-antagonisták Az 5-HT3-antagonisták szokásos adagja.A megfelelőadagolásra vonatkozó információkat lásd a kiválasztott5-HT3-antagonistakísérőirataiban. semmi semmi semmi A dexametazont az 1. napon 30 perccel a kemoterápiás kezelés előtt, a másodiktól a negyedik napig pedig reggel kell adni. A dexametazont a 3. és 4. napon este is adni kell. A hatóanyag interakciókat a dexametazon adagja magyarázza.
-
táblázat: Ajánlott adagolás a közepesen emetogén hatású kemoterápiás kezeléssel járó
hányinger és hányás megelőzésére felnőtteknél
1. nap IVEMEND 150 mg intravénásan Dexametazon 12 mg szájon át 5-HT3-antagonisták Az 5-HT3-antagonistákszokásos adagja. A megfelelőadagolásra vonatkozó információkat lásd a kiválasztott 5-HT3-antagonista kísérőirataiban. A dexametazont az 1. napon 30 perccel a kemoterápiás kezelés előtt kell adni. A hatóanyag-interakciókat a dexametazon adagja magyarázza.
Gyermekekés serdülők
Serdülőkés gyermekek (legalább 6 hónapos és legalább 6 kg testtömegű)
Erősen emetogén hatású kemoterápiában (EEK) vagy közepesen emetogén hatású kemoterápiában (KEK), az egy- vagy többnapos kemoterápiás kezeléssel járó hányinger és hányás megelőzésére, egy
5-HT3 antagonistával - kortikoszteroiddal vagy anélkül - együttesen alkalmazandó IVEMEND javasolt adagolási rendje a 3. táblázatban található. Az egynapos kemoterápiás kezelések közé tartoznak azok a kezelések, amelyek során a betegek az EEK-t vagy a KEK-t csak egy napig kapják. A többnapos kemoterápiás kezelések közé tartoznak azok a kezelések, amelyek során a betegek az EEK-t vagy a KEK-t 2 vagy több napig kapják.
Az egynapos kemoterápiás kezeléseknél alkalmazható alternatív adagolási séma a 4. táblázatban található.
Adagolás egy- vagy többnapos kemoterápiás kezeléseknél
Egy- vagy többnapos EEK- vagy KEK-kezelést kapó gyermekek vagy serdülők esetében az IVEMEND-et intravénás infúzióban kell beadni centrális vénás katéteren keresztül az 1., 2. és
-
napon. Az IVEMEND helyett a 2. és 3. napon EMEND kapszulák vagy EMEND por belsőleges
szuszpenzióhoz alkalmazható a 3. táblázatban foglaltak szerint. A megfelelő adagolásra vonatkozó utasítások az EMEND kapszulák vagy az EMEND por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírásában találhatóak.
-
táblázat: Ajánlott adagolás az egy- vagy többnapos EEK- vagy KEK-kezeléssel járó hányinger és hányás megelőzésére gyermekeknél és serdülőknél
Betegcsoport 1. nap 2. nap 3. nap IVEMEND* Legalább 12 éves gyermekek ésserdülők 115 mg intravénásan 80 mg intravénásan VAGY80 mg per os(EMENDkapszulák) 80 mg intravénásan VAGY80 mg per os(EMENDkapszulák) 6 hónapostól kevesebb mint 12 éves korú éslegalább 6 kg-os testtömegű gyermekek 3 mg/ttkg intravénásanMaximális adag: 115 mg 2 mg/ttkg intravénásan VAGY2 mg/ttkg per os (EMENDbelsőlegesszuszpenzió) 2 mg/ttkg intravénásan VAGY2 mg/ttkg per os (EMENDbelsőlegesszuszpenzió) Maximális adag: 80 mg Maximális adag: 80 mg Dexametazon** Valamennyi gyermek és serdülő Egy kortikoszteroid, mint például dexametazon együttes alkalmazásakor az 1-4. napon a kortikoszteroid javasolt adagjának 50%-át kell alkalmazni. 5-HT3 antagonista Valamennyi gyermek és serdülő A javasolt adagolást lásd a kiválasztott 5-HT3antagonista alkalmazási előírásában. * 12 éves és idősebb gyermekeknek és serdülőknek az IVEMEND-et intravénásan kell beadni 30 perc alatt. Az infúzió beadását a kemoterápiás kezelés előtt körülbelül 30 perccel be kell fejezni. A
12 évesnél fiatalabb gyermekeknek az IVEMEND-et intravénásan kell beadni 60 perc alatt. Az infúzió
beadását a kemoterápiás kezelés előtt körülbelül 30 perccel be kell fejezni.
** A dexametazont a kemoterápiás kezelés előtt 30 perccel kell beadni az 1. napon.
Alternatív adagolási séma az egynapos kemoterápiás kezelésekhez
Az egynapos EEK- vagy KEK-kezelést kapó gyermekek és serdülők esetében az IVEMEND-et intravénás infúzióban kell beadni centrális vénás katéteren keresztül az 1. napon.
-
táblázat: Alternatív adagolás az egynapos EEK vagy KEK kezeléssel járó hányinger és hányás
megelőzésére gyermekeknél és serdülőknél
Betegcsoport 1. nap IVEMEND* Legalább 12 éves gyermekek ésserdülők 150 mg intravénásan 2 évestől kevesebb mint 12 éves korú gyermekek 4 mg/ttkg intravénásanMaximális adag: 150 mg 6 hónapostól kevesebb mint 2 éves korú és legalább 6 kgtesttömegű gyermekek 5 mg/ttkg intravénásanMaximális adag: 150 mg Dexametazon** Valamennyi gyermek és serdülő Egy kortikoszteroid, mint például dexametazon együttes alkalmazásakor az 1. és 2. napon a kortikoszteroid javasolt adagjának50%-át kell alkalmazni. 5-HT3 antagonista Valamennyi gyermek és serdülő A javasolt adagolást lásd a kiválasztott 5-HT3 antagonistaalkalmazási előírásában. * 12 éves és idősebb gyermekeknek és serdülőknek az IVEMEND-et intravénásan kell beadni 30 perc
alatt. Az infúzió beadását a kemoterápiás kezelés előtt körülbelül 30 perccel be kell fejezni. A
12 évesnél fiatalabb gyermekeknek az IVEMEND-et intravénásan kell beadni 60 perc alatt. Az infúzió beadását a kemoterápiás kezelés előtt körülbelül 30 perccel be kell fejezni.
** A dexametazont kemoterápiás kezelés előtt 30 perccel kell beadni az 1. napon.
Az IVEMEND biztonságosságát és hatásosságát 6 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél nem igazolták.
Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Általános információk
Más kortikoszteroidokkal és 5-HT3-antagonistákkal való kombináció hatásosságára vonatkozó adatok
korlátozott számban állnak rendelkezésre. A kortikoszteroidokkal történő együttes alkalmazásra
vonatkozó további információk a 4.5 pontban találhatók.
Kérjük, olvassa el az együtt alkalmazott 5-HT3-antagonista gyógyszerek alkalmazási előírását.
Különleges betegcsoportok
Idősek(≥65 év)
Idősek esetében az adag módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont).
Nem
A nemek alapján történő adagmódosításra nincs szükség (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Az adag módosítására vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében nincsen szükség (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében az adag módosítására nincs szükség. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott számú adat áll rendelkezésre, súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban pedig egyáltalán nem áll rendelkezésre
adat. Az IVEMEND-et óvatosan kell alkalmazni az ilyen betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
Az IVEMEND 150 mg-ot intravénásan kell alkalmazni, nem szabad intramuszkulárisan vagy szubkután alkalmazni. Felnőtteknél az intravénás alkalmazás legmegfelelőbb módja egy 20-30 perc alatt lefolyó intravénás infúzió adása. Serdülőknél és legalább 6 hónapos gyermekeknél az intravénás alkalmazás centrális vénás katéteren keresztül javasolt, és a gyógyszert a 12 éves és idősebb
betegeknél 30 perc alatt, míg a 12 évesnél fiatalabb betegeknél 60 perc alatt kell beadni (lásd 6.6 pont). Az IVEMEND-et nem szabad bolus injekcióban vagy hígítatlan oldatként beadni.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával, vagy a poliszorbát 80-nal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Pimoziddal, terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).
Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek
Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott adat áll rendelkezésre, súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban pedig egyáltalán nem áll rendelkezésre adat. Az IVEMEND ilyen betegek esetében körültekintéssel alkalmazandó (lásd
5.2 pont).
CYP3A4 interakciók
Az IVEMEND körültekintéssel alkalmazandó olyan betegeknél, akik egyidejűleg olyan hatóanyagokat kapnak, amelyek elsősorban a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak, és szűk terápiás indikációval
rendelkeznek, mint a ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz, alfentanil, ergot alkaloid származékok, fentanil, és kinidin (lásd 4.5 pont). Továbbá irinotekánnal történő együttes
alkalmazáskor is különleges óvatosság szükséges, mivel a kombináció fokozott toxicitást eredményezhet.
Warfarinnal (egy CYP2C9 szubsztrát) történő együttes alkalmazás
Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegeknél a foszaprepitant-kezelést követően 14 napig szigorúan ellenőrizni kell a Nemzetközi Normalizált Rátát (International Normalised Ratio, INR) (lásd 4.5 pont).
Hormonális fogamzásgátlókkal történő együttes alkalmazás
A foszaprepitant adása során és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni a foszaprepitant-kezelés alatt, és a foszaprepitant alkalmazását követő 2 hónapon keresztül (lásd
pont).
Túlérzékenységi reakciók
Foszaprepitant infúzió során vagy nem sokkal utána azonnali típusú túlérzékenységi reakció – köztük kipirulás, erythema, dyspnoe és anaphylaxia/anaphylaxiás sokk – következett be. E túlérzékenységi
reakciók általában reagáltak az infúzió felfüggesztésére és a megfelelő kezelés alkalmazására. Az
infúzió adásának újrakezdése nem ajánlott olyan betegek esetében, akiknél túlérzékenységi reakciók lépnek fel.
A beadás módja és az infúzió helyén kialakuló reakciók
Az infúzió helyén kialakuló reakciókat jelentettek az IVEMEND alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.8 pont). A súlyos, infúzió helyén kialakuló reakciók többségét – beleértve a thrombophlebitist és a vasculitist is – egyidejű hólyagkeltő hatású (pl.: antraciklin-alapú) kemoterápia alkalmazásakor jelentették, különösen, amikor az extravasatióval járt. Néhány betegnél, akik egyidejűleg hólyagkeltő
hatású kemoterápiát kaptak, necrosist is jelentettek. A hólyagkeltő hatású kemoterápia nélkül adott magas dózisoknál enyhe fokú trombózist figyeltek meg a beadás helyén.
Az IVEMEND-et nem szabad bolus injekcióként adni, hanem mindig hígítani kell és lassú intravénás infúzióként beadni (lásd 4.2 pont). Az IVEMEND-et nem szabad intramuszkulárisan vagy szubkután alkalmazni (lásd 5.3 pont). Ha helyi irritáció jelei vagy tünetei mutatkoznak, az injekció vagy infúzió beadását abba kell hagyni és egy másik vénában újrakezdeni.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Intravénás alkalmazás esetén a foszaprepitant gyorsan aprepitanttá alakul.
A foszaprepitant egyetlen, 150 mg-os adagban adva gyengén gátolja a CYP3A4-et. A foszaprepitant úgy tűnik, hogy nem lép interakcióba a P-glikoprotein transzporterrel, amit az is jelez, hogy a szájon át alkalmazott aprepitant és a digoxin között nincsen kölcsönhatás. Előreláthatólag a foszaprepitant kisebb vagy nem nagyobb mértékű CYP2C9- és CYP3A4-indukciót és glükuronidációt idéz elő, mint
amit az aprepitant per os adása okozott. A CYP2C8-ra és a CYP2C19-re gyakorolt hatásokra vonatkozó adatok hiányoznak.
A foszaprepitant intravénás beadását követően valószínű, hogy kölcsönhatások alakulnak ki az olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyeknek hatóanyagai kölcsönhatásba lépnek a szájon át alkalmazott aprepitanttal. A többnapos adagolású foszaprepitant-kezelésekkel történő potenciális kölcsönhatások
előfordulása várhatóan nem valószínűbb, mint a szájon át alkalmazott aprepitant-kezeléseknél.
Ennélfogva gyermekeknél és serdülőknél az IVEMEND egyéb gyógyszerekkel történő együttes alkalmazására vonatkozó javaslatok a felnőttekkel végzett foszaprepitant- és aprepitant-vizsgálatokból származó adatokon alapulnak. Az IVEMEND és az EMEND kombinált alkalmazásakor olvassa el az
EMEND kapszulák vagy az EMEND por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírásának
-
pontját.
Az alábbi információk szájon át alkalmazott aprepitanttal végzett vizsgálatokból, valamint dexametazonnal, midazolámmal vagy diltiazemmel együtt intravénás, egyszeri adagban adott foszaprepitanttal folytatott vizsgálatokból származnak.
A foszaprepitant hatása más hatóanyagok farmakokinetikájára
CYP3A4 gátlás
A CYP3A4 gyenge inhibitoraként az egyetlen, 150 mg-os adagban adott foszaprepitant átmenetileg
megemelheti azon egyidejűleg alkalmazott hatóanyagok plazmakoncentrációját, amelyek a
CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak. Egyetlen, 150 mg-os adag foszaprepitant együttes adását követően a CYP3A4 szubsztrátok teljes expozíciója akár a kétszeresére is nőhet az 1. és a 2. napon. A foszaprepitantot tilos pimoziddal, terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal egyidejűleg
alkalmazni. A CYP3A4 foszaprepitant általi gátlása ezeknek a hatóanyagoknak a
plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezheti, és ez esetleg súlyos, akár életveszélyes reakciókhoz is vezethet (lásd 4.3 pont). Óvatosság tanácsolt a foszaprepitant és az olyan, szűk terápiás
szélességű hatóanyagok egyidejű alkalmazásakor, amelyek elsősorban a CYP3A4 által metabolizálódnak, mint pl. a ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil, és kinidin (lásd 4.4 pont).
Kortikoszteroidok
Dexametazon: A foszaprepitanttal történő együttes alkalmazáskor a dexametazon per os dózisát körülbelül 50%-kal csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A dexametazon az 1., 2. és 3. napon 8 mg-os per os, egyszeri adagban történő alkalmazásakor az 1. kezelési napon egyszeri, intravénás infúzióban
adott 150 mg foszaprepitant a dexametazon (CYP3A4 szubsztrát) AUC0-24h-értékét 100%-kal növelte az 1. napon, 86%-kal a 2. napon és 18%-kal a 3. napon.
Kemoterápiás gyógyszerek
A 150 mg foszaprepitanttal és a kemoterápiás gyógyszerekkel gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek, azonban szájon át adott aprepitanttal és docetaxellel, valamint vinorelbinnel végzett
vizsgálatok alapján az IVEMEND 150 mg várhatóan nem lép klinikailag jelentős interakcióba az
intravénásan adott docetaxellel és vinorelbinnel. Nem zárható ki az interakció a főként vagy részben a
CYP3A4-en keresztül metabolizálódó, orálisan alkalmazott kemoterápiás gyógyszerekkel
(pl. etopozid, vinorelbin). Elővigyázatosság ajánlott, és indokolt lehet a fokozott ellenőrzés azon betegek esetében, akik főként vagy részben a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó gyógyszereket kapnak (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően az aprepitant és ifoszfamid együttes
alkalmazása után neurotoxicitási eseményeket jelentettek – melyek az ifoszfamid potenciális mellékhatásai.
Immunszuppresszánsok
Egyetlen, 150 mg-os foszaprepitant dózis adását követően egy átmeneti, talán két napig tartó enyhe emelkedést követő mérsékelt csökkenés várható a CYP3A4 által metabolizálódó immunszuppresszánsok (pl. ciklosporin, takrolimusz, everolimusz, és szirolimusz) expozíciójában. A
megnövekedett expozíció rövid időtartamára való tekintettel az IVEMEND adása napján és az azt követő napon nem javasolt az immunszuppresszáns terápiás gyógyszerszint monitorozás alapján történő dóziscsökkentése.
Midazolám
Az 1. napon egyetlen, intravénás adagban adott 150 mg foszaprepitant az 1. napon a midazolám
AUC0-∞-jét 77%-kal emelte, de a 4. napon nem volt hatása, ha a midazolámot az 1. és a 4. napon egyetlen, 2 mg-os per os adagban adták egyidejűleg. Az 1. napon egyetlen, intravénás adagban adott 150 mg foszaprepitant az 1. napon gyengén gátolta a CYP3A4-et, míg a 4. napon a CYP3A4
inhibíciójára vagy indukciójára utaló bizonyítékot nem észleltek.
A midazolám vagy más, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepin (alprazolám, triazolám) és az IVEMEND együttes alkalmazása esetén figyelembe kell venni ezen gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációjának lehetséges hatásait.
Diltiazem
A 150 mg foszaprepitanttal és a diltiazemmel nem végeztek interakciós vizsgálatokat. Azonban a 150 mg-os IVEMEND-nek diltiazemmel történő együttes alkalmazásakor az alábbi, 100 mg foszaprepitanttal végzett vizsgálat eredményeit figyelembe kell venni. Enyhe vagy közepes fokú hipertóniában szenvedő betegeknél 100 mg foszaprepitant 15 percen keresztüli alkalmazása naponta háromszor adott 120 mg diltiazemmel, a diltiazem AUC-értékének 1,4-szeres emelkedését és kismértékű, de klinikailag jelentős vérnyomáscsökkenést eredményezett, de nem volt klinikailag jelentős hatása a szívfrekvenciára vagy a PR intervallumra.
Indukció
A midazolámmal végzett interakciós vizsgálatban az egyetlen adagban adott 150 mg foszaprepitant az
1. és a 4. napon nem indukálta a CYP3A4-et. Előreláthatólag az IVEMEND kisebb vagy nem nagyobb mértékű CYP2C9- és CYP3A4-indukciót és glükuronidációt idéz elő, mint amit a 3 napos aprepitant kezelési séma per os alkalmazása okozott, amely egy átmeneti indukció, és aminek a maximális
hatását az első aprepitant adag után 6-8 nappal észlelték. A 3 napos per os aprepitant kezelési séma alkalmazása a CYP2C9-szubsztrátok AUC-jének megközelítőleg 30-35% csökkenését, valamint az etinil-ösztradiol mélykoncentrációk legfeljebb 64%-os emelkedését eredményezte. A CYP2C8 és a
CYP2C19-re kifejtett hatásokat illetően nem állnak rendelkezésre adatok. Óvatosság ajánlott ebben a
periódusban a warfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenitoin, illetve egyéb olyan hatóanyagok
IVEMEND-del történő együttes alkalmazása esetén, amelyekről ismert, hogy a CYP2C9 enzim által metabolizálódnak.
Warfarin
Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegeknél a kemoterápia indukálta hányinger és hányás
megelőzésére alkalmazott IVEMEND-kezelés alatt és azt követően 14 nap során szigorúan ellenőrizni kell a protrombinidőt (INR) (lásd 4.4 pont).
Hormonális fogamzásgátlók
A foszaprepitant-kezelés során és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni foszaprepitant-kezelés alatt, és a foszaprepitant alkalmazását követő 2 hónapon keresztül.
5-HT3-antagonisták
A 150 mg foszaprepitanttal és 5-HT3 antagonistákkal nem végeztek interakciós vizsgálatokat. Azonban a klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban a per os aprepitant kezelési séma az ondánszetron, graniszetron és hidrodolaszetron (a dolaszetron aktív metabolitja) farmakokinetikájára
nem fejtett ki klinikailag jelentős hatást. Ezért az IVEMEND 150 mg és az 5-HT3 antagonisták
együttes alkalmazása esetén nincs interakcióra utaló bizonyíték.
Más gyógyszerek hatása a 150 mg foszaprepitant adásából származó aprepitant farmakokinetikájára A foszaprepitant együttes alkalmazása a CYP3A4 aktivitását gátló hatóanyagokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, és proteáz inhibitorok),
óvatosságot igényel, mivel a kombináció várhatóan az aprepitant plazmakoncentrációjának többszörös emelkedését eredményezi (lásd 4.4 pont). A ketokonazol megközelítőleg 3-szorosára emelte a szájon át adott aprepitant terminális felezési idejét.
A foszaprepitant együttes alkalmazása a CYP3A4 aktivitást erősen fokozó hatóanyagokkal
(pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál) kerülendő, mivel a kombináció az aprepitant plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezheti, ami a hatásosság csökkenéséhez vezethet. Foszaprepitant és közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénytartalmú készítmények együttes alkalmazása nem ajánlott. A rifampicin 68%-kal csökkentette a szájon át adott aprepitant átlagos terminális felezési idejét.
Diltiazem
A 150 mg foszaprepitanttal és a diltiazemmel nem végeztek interakciós vizsgálatokat. Azonban a 150 mg-os IVEMEND diltiazemmel történő együttes alkalmazásakor az alábbi, 100 mg
foszaprepitanttal végzett vizsgálat eredményeit figyelembe kell venni. Száz milligramm foszaprepitant 15 perces infúzión keresztüli alkalmazása napi háromszor adott 120 mg diltiazemmel, az aprepitant AUC-értékének 1,5-szeres emelkedését eredményezte. Ezen hatást nem tekintették klinikailag
jelentősnek.
Gyermekekés serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
A foszaprepitant-kezelés alatt és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátlást kell alkalmazni
foszaprepitant-kezelés alatt és az utolsó foszaprepitant-adag után 2 hónapon keresztül (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Terhesség
A foszaprepitanttal és aprepitanttal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. A
foszaprepitant és az aprepitant lehetséges reprodukciós toxicitását nem jellemezték teljes körűen,
mivel az állatkísérletek során nem tudták elérni az emberben kialakuló terápiás expozíciót meghaladó
expozíciós szinteket. Ezek az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati
fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). A neurokinin-szabályozás megváltoztatásán keresztül a reprodukcióra kifejtett lehetséges hatások nem ismertek. Az IVEMEND-et a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni,
csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.
Szoptatás
A foszaprepitant intravénás alkalmazása után illetve az aprepitant szájon át történő alkalmazása után is
az aprepitant kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe. Nem ismert, hogy az aprepitant kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ezért az IVEMEND-kezelés alatt a szoptatás nem ajánlott.
Termékenység
A foszaprepitant és az aprepitant termékenységre gyakorolt lehetséges hatásait nem jellemezték
teljeskörűen, mivel az állatkísérletek során nem tudták elérni az emberben kialakuló terápiás
expozíciót meghaladó expozíciós szinteket. Ezek a fertilitási vizsgálatok nem igazoltak a párzási
teljesítményre, a fertilitásra, az embryo/foetalis fejlődésre vagy a spermiumok számára, illetve
motilitására gyakorolt direkt vagy indirekt káros hatásokat (lásd 5.3 pont).
Az IVEMEND csak kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az IVEMEND használatát követően szédülés és fáradtság léphet fel (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
Klinikai vizsgálatokban a foszaprepitant különböző gyógyszerformáit összesen 2687 felnőttnél,
valamint 299 gyermeknél és serdülőnél vizsgálták, akik közül 371 vizsgálati alany egészséges volt, 2084 beteg pedig kemoterápia-indukálta hányinger és hányás (CINV) elleni kezelést kapott. Mivel a foszaprepitant aprepitanttá alakul, az aprepitantra jellemző mellékhatások várhatóan a foszaprepitant
alkalmazásakor is előfordulnak. Az aprepitant biztonságossági profilját hozzávetőleg 6500 felnőttnél,
valamint 184 gyermeknél és serdülőnél értékelték.
Per os aprepitant
Az EEK-kezelésben részesülő felnőtteknél leggyakrabban jelentett mellékhatások, amelyeknek incidenciája nagyobb volt az aprepitant-kezelésben részesülők között, mint a hagyományos kezelésben
részesülők között, a következők voltak: csuklás (4,6% szemben a 2,9%-kal), emelkedett alanin-aminotranszferáz (GPT/ALAT)-érték (2,8% szemben az 1,1%-kal), dyspepsia (2,6% szemben a 2,0%-kal), székrekedés (2,4% szemben a 2,0%-kal), fejfájás (2,0% szemben az 1,8%-kal) és
étvágycsökkenés (2,0% szemben a 0,5%-kal). A KEK-kezelésben részesülő betegeknél leggyakrabban
jelentett mellékhatás, amelyeknek incidenciája nagyobb volt az aprepitant-kezelésben részesülők között, mint a hagyományos kezelésben részesülők között, a következő volt: fáradtság (1,4% szemben
a 0,9%-kal).
A leggyakoribb mellékhatások, amelyeket az emetogén hatású, daganatellenes kemoterápiában részesülő, aprepitanttal kezelt gyermekeknél és serdülőknél a kontroll kezeléshez képest nagyobb előfordulási gyakorisággal jelentettek, a csuklás (3,3% szemben a 0,0%-kal) és a kipirulás (1,1%
szemben a 0,0%-kal) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása - aprepitant
Az alábbi mellékhatásokat a felnőttek vagy gyermekek és serdülők bevonásával végzett EEK és a KEK vizsgálatok összesített elemzése során nagyobb arányban figyelték meg az oralis aprepitant–kezelés, mint a hagyományos kezelés során vagy a forgalomba hozatalt követően.
A táblázatban szereplő gyakorisági kategóriák a felnőttek bevonásával végzett vizsgálatokon
alapulnak. A gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatokban megfigyelt előfordulás
gyakorisága hasonló vagy alacsonyabb volt. Néhány, a felnőtteknél jelentkező, kevésbé gyakori mellékhatást a gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg.
A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Szervrendszeri kategória | Mellékhatás | Gyakoriság |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | candidiasis, Staphylococcus-fertőzés | ritka |
| Vérképzőszervi ésnyirokrendszeri betegségek és tünetek | lázas neutropenia, anaemia | nem gyakori |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiás reakciókat | nem ismert |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | étvágycsökkenés | gyakori |
| polydipsia | ritka | |
| Pszichiátriai kórképek | szorongás | nem gyakori |
| tájékozódási zavar, eufóriás hangulat | ritka | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás | gyakori |
| szédülés, somnolentia | nem gyakori | |
| kognitív zavar, letargia, az ízérzékelés zavara | ritka | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | conjunctivitis | ritka |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | tinnitus | ritka |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | palpitatio | nem gyakori |
| bradycardia, cardiovascularis zavarok | ritka | |
| Érbetegségek és tünetek | hőhullámok/kipirulás | nem gyakori |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | csuklás | gyakori |
| oropharyngealis fájdalom, tüsszögés, köhögés,váladékcsorgás a garat hátsó falán, torokirritáció | ritka | |
| Emésztőrendszeri betegségek éstünetek | székrekedés, dyspepsia | gyakori |
| eructatio, hányinger*, hányás*, gastrooesophagealis reflux betegség, hasi fájdalom, szájszárazság, felfúvódás | nem gyakori | |
| perforáló duodenális fekély, stomatitis, haspuffadás, kemény széklet, neutropeniás colitis | ritka | |
| A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei | kiütések, acne | nem gyakori |
| fényérzékenység, hyperhidrosis, seborrhoea,bőr laesio, pruritus-szerű kiütések, Stevens–Johnson-szindróma/toxicus epidermalis necrolysis | ritka | |
| pruritus, urticaria | nem ismert |
| Szervrendszeri kategória | Mellékhatás | Gyakoriság |
| A csont- és izomrendszer,valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei | izomgyengeség, izomspasmus | ritka |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | dysuria | nem gyakori |
| pollakisuria | ritka | |
| Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépőreakciók | fáradtság | gyakori |
| asthenia, rossz közérzet | nem gyakori | |
| oedema, mellkasi discomfort, járászavarok | ritka | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | emelkedett GPT/ALAT-érték | gyakori |
| emelkedett GOT/ASAT-érték, emelkedett alkalikus foszfatáz-szint a vérben | nem gyakori | |
| vörösvértestek jelenléte a vizeletben, csökkent nátriumszint a vérben, testtömeg-csökkenés, neutrophilszám-csökkenés, glükóz jelenléte a vizeletben, a vizelet mennyiségéneknövekedése | ritka |
*A hányinger és a hányás hatásossági paraméternek számított a kemoterápiás kezelést követő első 5 nap során, és
csak azt követően jelentették e két tünetet mellékhatásként.
Kiválasztott mellékhatások leírása
A mellékhatásprofilok a felnőttek bevonásával végzett EEK és a KEK vizsgálatok ún. „Multiple-Cycle” kiterjesztésében, akár 6 további kemoterápiás ciklus esetén is általában hasonlónak mutatkoztak, mint az 1. kezelési ciklusban.
Egy további, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban, melynek során 1169 felnőtt beteg részesült aprepitant- és erősen emetogén hatású kemoterápiás kezelésben, a mellékhatás-profil általában hasonló
volt az egyéb, aprepitanttal végzett, erősen emetogén hatású kemoterápiás vizsgálatok során
megfigyelthez.
Nem CINV-vizsgálatok
További mellékhatásokat figyeltek meg a posztoperatív hányinger és hányás megelőzése céljából aprepitanttal kezelt felnőtt betegeknél az ondánszetron esetében megfigyeltnél magasabb incidenciával: felhasi fájdalom, rendellenes bélhangok, székrekedés*, dysarthria, dyspnoe,
hypoaesthesia, álmatlanság, pupillaszűkület, hányinger, érzékelési zavarok, hasi diszkomfort, subileus*, látásélesség csökkenése, zihálás.
* Az aprepitant magasabb dózisát szedő betegeknél jelentették.
Foszaprepitant
Egy erősen emetogén hatású kemoterápiában részesülő felnőtt betegeken végzett aktív kontrollos klinikai vizsgálatban a biztonságosságot 1143, 150 mg egynapos IVEMEND-kezelést kapó betegen
értékelték, 3 napos aprepitant-kezelést kapó 1169 beteggel összehasonlítva. Továbbá, egy közepesen emetogén hatású kemoterápiában részesülő felnőtt betegeken végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatban a biztonságosságot 504 , egyszeri 150 mg-os IVEMEND adagot kapó betegen értékelték, a kontroll kezelési sémának megfelelően kezelt 497 beteggel összehasonlítva.
Az egynapos iv. adagolás biztonságosságát 3, aktív kontrollos klinikai vizsgálat összesített elemzésében vizsgálták 139 gyermek- és serdülőkorú beteg (6 hónapostól 17 éves korig) esetében,
akik vagy EEK- vagy KEK-kezelést és az IVEMEND egyszeri adagját kapták a javasolt egynapos vagy afeletti adagolási rend szerint.
A háromnapos iv. adagolás biztonságosságát egy egykaros klinikai vizsgálatban vizsgálták
100 gyermek- és serdülőkorú beteg (6 hónapostól 17 éves korig) bevonásával, akik vagy EEK- vagy KEK-kezelést és az IVEMEND javasolt adagját kapták háromnapos adagolási rend szerint (lásd
4.2 pont). A háromnapos iv. foszaprepitant-kezelés biztonságossági profilja gyermek- és serdülőkorú betegnél hasonló az egynapos foszaprepitant kezeléséhez.
A foszaprepitant biztonságossági profilja felnőtt-, valamint gyermek- és serdülőkorú betegeknél
általában hasonló volt az aprepitantnál megfigyelthez.
A mellékhatások táblázatos felsorolása - foszaprepitant
Az alábbiakban kerülnek felsorolásra a klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően foszaprepitantot kapó felnőtt betegek körében jelentett mellékhatások, melyekről a fentiekben ismertetett aprepitant-kezelés mellett nem tettek említést. A táblázatban szereplő gyakorisági kategóriák a felnőttek bevonásával végzett vizsgálatokon alapulnak. A gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatokban megfigyelt előfordulási gyakoriság hasonló vagy alacsonyabb volt. Néhány, a felnőtteknél jelentkező, kevésbé gyakori mellékhatást a gyermekek és serdülők
bevonásával végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg. Az infúzió helyén kialakuló reakciókat jelentettek az IVEMEND alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.4 pont).
A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 –
< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Szervrendszeri kategória | Mellékhatás | Gyakoriság |
| Érbetegségek és tünetek | kipirulás, thrombophlebitis (főként az infúzió beadása helyén fellépő thrombophlebitis) | nem gyakori |
| A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei | erythema | nem gyakori |
| Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépőreakciók | erythema az infúzió beadása helyén, fájdalom az infúzió beadása helyén, pruritus az infúzió beadása helyén | nem gyakori |
| induratio az infúzió beadása helyén | ritka | |
| azonnali túlérzékenységi reakciók, beleértve akipirulást, erythemát és dyspnoét, anaphylaxiás reakciók/anaphylaxiás sokk | nem ismert | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | emelkedett vérnyomás | nem gyakori |
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolás esetén a foszaprepitant alkalmazását fel kell függeszteni, és általános támogató kezelés és megfigyelés szükséges. Mivel az aprepitant antiemetogén hatású, a gyógyszer indukálta hánytatás nem biztos, hogy eredményre vezet.
Az aprepitant hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből.
Farmakológiai tulajdonságok - IVEMEND 150 MG
Farmakoterápiás csoport: Hányáscsillapítók és émelygés elleni szerek, ATC-kód: A04A D12
A foszaprepitant az aprepitant prodrugja és intravénás beadás esetén gyorsan aprepitanttá alakul (lásd 5.2 pont). A foszaprepitant hozzájárulása a teljes antiemetogén hatáshoz még nem teljesen ismert, de egy átmeneti hozzájárulás a kezdeti fázisban nem kizárható. Az aprepitant a humán P-
anyag neurokinin-1 (NK1) receptor szelektív, nagy affinitású antagonistája. A foszaprepitant farmakológiai hatása az aprepitantnak tulajdonítható.
Egynapos foszaprepitant-kezelés felnőtteknél Erősen emetogén hatású kemoterápia (EEK)
Egy randomizált, párhuzamos csoportú, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban ciszplatint
(≥ 70 mg/m2) tartalmazó, erősen emetogén hatású kemoterápiát kapó felnőtt betegeknél az IVEMEND 150 mg-os kezelést (N=1147) hasonlították össze a 3 napos aprepitant kezelési sémával (N=1175). A foszaprepitant kezelési séma az 1. napon adott 150 mg foszaprepitant, az 1. napon intravénásan adott 32 mg ondanszetron, valamint az 1. napon adott 12 mg, a 2. napon adott 8 mg és a 3. és 4. napon adott, naponta kétszer 8 mg dexametazon kombinációját tartalmazta. Az aprepitant kezelési séma az
1. napon adott 125 mg és a 2. és 3. napon adott napi 80 mg aprepitant, az 1. napon intravénásan adott 32 mg ondanszetron, valamint az 1. napon adott 12 mg, majd a 2-tól a 4-ik napig naponta adott 8 mg dexametazon kombinációját tartalmazta. A vak elrendezés biztosítása érdekében
foszaprepitant-placebót, aprepitant-placebót valamint dexametazon-placebót (a 3. és a 4. nap este) alkalmaztak (lásd 4.2 pont). Habár klinikai vizsgálatokban az ondánszetron 32 mg-os intravénás
adagját alkalmazták, már nem ez a javasolt adag. A megfelelő adagolásra vonatkozó információkat
lásd a kiválasztott 5-HT3-antagonista kísérőirataiban.
A hatásosságot az alábbi, összetett értékelési szempontok alapján határozták meg: teljes válasz mind a
teljes, mind a késői fázisokban, valamint nem fordult elő hányás a teljes fázis alatt. Kimutatták, hogy
az IVEMEND 150 mg nem volt rosszabb („non-inferior”), mint a 3 napos aprepitant kezelési séma.
Az elsődleges és a másodlagos végpontok összefoglalását a 7. táblázat mutatja.
| VÉGPONTOK* | Foszaprepi-tant kezelési | Aprepitant kezelési séma | Különbségek† (95% CI) |
| séma | (N = 1134)** | ||
| (N =1106)** | % | ||
| % | |||
| Teljes válasz‡ | |||
| Teljes fázis§ | 71,9 | 72,3 | -0,4 (-4,1, 3,3) |
| Késői fázis§§ | 74,3 | 74,2 | 0,1 (-3,5, 3,7) |
| Nem volt hányás | |||
| Teljes fázis§ | 72,9 | 74,6 | -1,7 (-5,3, 2,0) |
*Az elsődleges végpont vastagon van szedve.
**N: A teljes válasz elsődleges analízisébe bevont felnőtt betegek száma.
†A különbséget és a konfidencia intervallumot (CI) a Miettinen és Nurminen által javasolt módszer felhasználásával számították ki, és a nemre korrigálták.
‡Teljes válasz = nem volt hányás és nem volt szükség kiegészítő kezelésre.
§Teljes fázis = 0-120 órával a ciszplatin kemoterápia megkezdése után.
§§Késői fázis = 25-120 órával a ciszplatin kemoterápia megkezdése után.
Közepesen emetogén hatású kemoterápia (KEK)
Egy randomizált, párhuzamos csoportú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, a közepesen emetogén hatású kemoterápiát kapó felnőtt betegeknél a 150 mg IVEMEND és ondanszetron/dexametazon kombinációt (N=502) hasonlították össze a csak
ondanszetron/dexametazon (kontroll kezelési séma) (N=498) kezeléssel. A foszaprepitant kezelési
séma az 1. napon 150 mg foszaprepitant, 2 dózisban adott 8 mg oralis ondanszetron, és 12 mg oralis dexametazon kombinációját tartalmazta. A 2. és 3. napon a foszaprepitant csoportban lévő betegek 12 óránként odanszetron-placebót kaptak. A kontroll kezelési séma az 1. napon intravénásan adott
150 mg foszaprepitant-placebo, 2 dózisban adott 8 mg oralis ondanszetron, és 20 mg oralis dexametazon kombinációját tartalmazta. A 2. és 3. napon a kontroll kezelési csoportban lévő betegek 12 óránként 8 mg oralis odanszetront kaptak. A vak elrendezés biztosítása érdekében foszaprepitant-
placebót és dexametazon-placebót (1. nap) alkalmaztak.
A foszaprepitant hatásosságát a 8. táblázatban felsorolt elsődleges és másodlagos végpontok alapján értékelték, és kimutatták, hogy felülmúlja a kontroll kezelési sémáét a teljes válasz tekintetében a késői és teljes fázisokban.
felnőtt betegek százalékos aránya kezelési csoportonként és fázisonként
VÉGPONTOK* Foszaprepitant kezelési séma (N =502)** % Kontroll kezelési séma (N =498)** % P-érték Teljes válasz†Késői fázis‡ 78,9 68,5 < 0,001 Teljes válasz†
| Teljes fázis§ | 77,1 | 66,9 | < 0,001 |
| Akut fázis§§ | 93,2 | 91 | 0,184 |
*Az elsődleges végpont vastagon van szedve.
**N: A kezelendő populációba bevont felnőtt betegek száma.
†Teljes válasz = nem volt hányás és nem volt szükség kiegészítő kezelésre.
‡Késői fázis = 25–120 órával a kemoterápia megkezdése után.
§Teljes = 0-120 órával a kemoterápia megkezdése után.
§§Akut= 0-24 órával a kemoterápia megkezdése után.
Az első hányási eseményig eltelt időt az 1. ábra a Kaplan-Meier-görbe segítségével ábrázolja.
1. ábra: Közepesen emetogén hatású kemoterápiában részesülő felnőtt betegek százalékos aránya,akiknél hányás nem fordult elő, az idő függvényében
Foszaprepitant kezelési séma (N=502) Kontroll kezelési séma (N=498)
100
Betegek százalékos aránya
80
60
40
20
0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Eltelt idő (óra) az első KEK beadásától
Gyermekek és serdülők
3, aktív kontrollos, nyílt klinikai vizsgálatban 6 hónapostól 17 éves korú gyermekek és serdülők részesültek erősen vagy közepesen emetogén hatású kemoterápiában és kaptak a javasolt 1 napos vagy
afeletti adagban (139 beteg) vagy 3 napos vagy afeletti adagban (199 beteg) foszaprepitantot ondanszetronnal kombinációban, dexametazonnal vagy anélkül.
Egynapos foszaprepitant-kezelést kapó gyermekek és serdülők
A gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott foszaprepitant-kezelés hatásosságát az 1 napos foszaprepitant-kezelést kapó felnőtteknél tapasztaltakból extrapolálták, amelynek leírása az „1 napos foszaprepitant-kezelés felnőtteknél” alfejezetben szerepel.
A gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott 1 napos foszaprepitant-kezelés hatásossága várhatóan hasonló az 1 napos foszaprepitant-kezelést kapó felnőtteknél észlelthez.
Háromnapos foszaprepitant-kezelést kapó gyermekek és serdülők
A gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott 3 napos foszaprepitant-kezelés hatásossága a 3 napos
per os aprepitant-kezelést kapó gyermekeknél és serdülőknél tapasztaltakon alapult.
A gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott 3 napos foszaprepitant-kezelés hatásossága várhatóan hasonló a 3 napos per os aprepitant-kezeléséhez. A szájon át alkalmazott aprepitanttal végzett vizsgálatokra vonatkozó részletes klinikai információk az EMEND kapszulák és az EMEND por
belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírásában találhatóak.
A foszaprepitant az aprepitant prodrugja és intravénás beadás esetén gyorsan aprepitanttá alakul. A foszaprepitant plazmakoncentrációja az infúzió beadását követő 30 percen belül a mérhetőség határa alá kerül.
Aprepitant a foszaprepitant beadását követően
A foszaprepitant egyszeri, 150 mg-os dózisának 20 percen át tartó intravénás alkalmazását követően egészséges felnőtt önkénteseknél az aprepitant átlag AUC0-∞ értéke 35,0 µg×h/ml volt és az átlagos maximális aprepitant koncentráció 4,01 µg/ml volt.
Eloszlás
Az aprepitant nagymértékben, átlagosan 97%-ban kötődik fehérjékhez. Emberben egyetlen, 150 mg-os foszaprepitant adag intravénás adását követően az aprepitant megoszlási térfogatának becsült mértani átlaga dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban (Vdss) körülbelül 82 l.
Biotranszformáció
A foszaprepitant emberi májpreparátumon végzett in vitro inkubáció során gyorsan aprepitanttá
alakult. Emellett a foszaprepitant gyorsan és majdnem teljesen aprepitanttá alakult más emberi sejtek S9 preparátumain, beleértve a vese, tüdő és ileum sejtjeit. Ennek megfelelően úgy tűnik, hogy a foszaprepitant aprepitanttá alakulása több szövetben is létrejöhet. Emberekben az intravénásan
alkalmazott foszaprepitant gyorsan aprepitanttá alakult az infúzió beadásának befejezését követő
30 percen belül.
Az aprepitant nagymértékben metabolizálódik. Fiatal, egészséges felnőtteknek egy alkalommal
100 mg, 14C-gyel jelzett foszaprepitant, az aprepitant prodrugját intravénásan adva, 72 óra elteltével a
plazma radioaktivitás hozzávetőleg 19%-áért az aprepitant felelős, ami azt mutatja, hogy a metabolitok jelentős része jelen van a plazmában. Az aprepitant tizenkét metabolitját mutatták ki emberi plazmában. Az aprepitant metabolizmusa nagyrészt a morfolingyűrűnek és oldalláncainak oxidációján keresztül megy végbe, ami csak gyenge aktivitással rendelkező metabolitokat eredményez. Emberi máj mikroszómán végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták ki, hogy az aprepitant elsősorban a
CYP3A4-en keresztül, és lehetséges, hogy kis részben a CYP1A2-n és a CYP2C19-en keresztül metabolizálódik.
Minden metabolit, amely megjelent a vizeletben, székletben és a plazmában 100 mg intravénás
14C-gyel jelzett foszaprepitant alkalmazása után, jelen volt szájon át alkalmazott aprepitant adását
követően is. 245,3 mg foszaprepitant-dimeglumid (ami 150 mg foszaprepitanttal egyenértékű)
aprepitanttá alakulásakor 23,9 mg foszforsav és 95,3 mg meglumid szabadul fel.
Elimináció
Az aprepitant nem választódik ki változatlan formában a vizeletbe. Metabolitjai a vizeletbe, és az epén keresztül a székletbe választódnak ki. Egészséges egyéneknek egy alkalommal 100 mg, 14C-gyel jelzett aprepitant prodrugot intravénásan adva, a radioaktivitás 57%-a a vizeletben, és 45%-a a székletben volt kimutatható.
Az aprepitant farmakokinetikája nem lineáris a klinikai dózistartományban. Egy 150 mg-os foszaprepitant adag intravénás adását követően az aprepitant terminális felezési ideje körülbelül 11 óra volt. Egy 150 mg-os foszaprepitant adag intravénás adását követően az aprepitant
plazma-clearance-ének geometriai átlaga körülbelül 73 ml/perc volt.
Farmakokinetikai tulajdonságok különleges betegcsoportokban
Májkárosodás: A foszaprepitant különböző májon kívüli szövetekben metabolizálódik, így a májkárosodás nem várható, hogy befolyásolja a foszaprepitant–aprepitant átalakulást. Enyhe májkárosodás (Child-Pugh– A stádium) az aprepitant farmakokinetikáját klinikailag jelentős mértékben nem befolyásolja. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében az adag
módosítására nincs szükség. A rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet következtetéseket levonni arra vonatkozólag, hogy közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh– B stádium) az aprepitant
farmakokinetikáját milyen módon befolyásolja. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel
kapcsolatban klinikai és farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre (Child-Pugh– C stádium).
Vesekárosodás: Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance < 30 ml/perc),
valamint hemodialízisre szoruló végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknek egy alkalommal
240 mg aprepitantot adtak szájon át.
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az összes aprepitant (fehérjéhez kötött és szabad) AUC0-∞-értéke 21%-kal, a Cmax-értéke 32%-kal csökkent egészséges egyénekhez képest.
Hemodialízisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az össz-aprepitant
AUC0-∞-értéke 42%-kal, a Cmax-értéke 32%-kal csökkent. Mivel vesebetegeknél az aprepitant
fehérjekötődése csak kis mértékben csökkent, a farmakológiailag aktív szabad aprepitant AUC-értéke a vesekárosodásban szenvedő betegeknél jelentős mértékben nem változott meg, egészséges egyénekhez viszonyítva. A gyógyszer alkalmazását 4 vagy 48 órával követő hemodialízis az aprepitant farmakokinetikájára nem volt jelentős hatással; a beadott dózis kevesebb mint 0,2%-a volt
kimutatható a dializátumban.
Dózismódosításra sem vesekárosodásban szenvedő, sem végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében nincs szükség.
Gyermekekés serdülők: A 3 napos iv./iv./iv. adagolási séma részeként az aprepitant szimulált medián AUC0-24h-értéke medián csúcs plazmakoncentrációval (Cmax) az 1. napon, és a medián koncentrációk az 1. nap, a 2. nap és a 3. nap végén, gyermekeknél és serdülőknél (6 hónapostól 17 éves korig) a
táblázatban szerepelnek.
-
táblázat: Az aprepitant farmakokinetikai paraméterei a 3 napos iv. foszaprepitant-kezelésre vonatkoztatva, gyermek- és serdülőkorú betegeknél
Betegcsoport Háromnapos iv./iv./iv. adag AUC 0-24h.(ng×h/ml) Cmax (ng/ml) C24(ng/ml) C48(ng/ml) C72(ng/ml) 12–17 évesek 115 mg, 80 mg, 80 mg 21 172 2475 454 424 417 6 - < 12 évesek 3 mg/ttkg, 2 mg/ttkg,2 mg/ttkg 25 901 2719 518 438 418 2 - < 6 évesek 20 568 2335 336 248 232 6 hónapos –< 2 évesek 16 979 1916 256 179 167 Az 1 napos iv. foszaprepitant sémában a szimulált medián AUC0-24h-értéke medián csúcs plazmakoncentrációval (Cmax) az 1. napon, és a medián koncentrációk az 1. nap, a 2. nap és a 3. nap végén gyermekeknél (6 hónapos -< 12 éves korig) és a megfigyelt átlagosAUC0-24h-érték medián csúcs
plazmakoncentrációval (Cmax) az 1. napon, és az átlagos koncentrációk az 1. nap, a 2. nap és a 3. nap végén, gyermekeknél és serdülőknél (12-17 évesek) a 10. táblázatban szerepelnek.
- táblázat: Az aprepitant farmakokinetikai paraméterei az 1 napos iv. foszaprepitant kezelésre vonatkoztatva gyermek- és serdülőkorú betegeknél
| Betegcsoport | 1 napos iv. adag | AUC 0-24h.(ng×h/ml) | Cmax (ng/ml) | C24(ng/ml) | C48(ng/ml) | C72(ng/ml) |
| 12–17 évesek | 150 mg | 30 400 | 3500 | 735 | NR | NR |
| 6 - < 12 évesek | 4 mg/ttkg | 35 766 | 3637 | 746 | 227 | 69,2 |
| 2 - < 6 évesek | 28 655 | 3150 | 494 | 108 | 23,5 | |
| 6 hónapos –<2 évesek | 5 mgttkg | 30 484 | 3191 | 522 | 112 | 24,4 |
NR = Nem jelentették
Az aprepitant populációs farmakokinetikai elemzése gyermek- és serdülőkorú betegeknél (6 hónapos – 17 éves) arra utal, hogy a nemnek és a rassznak nincs klinikailag jelentős hatása az aprepitant farmakokinetikájára.
A koncentráció és hatás közötti kapcsolat
Nagy specificitású NK1-receptor nyomjelző izotópot használva, egészséges fiatal férfiaknak egyszer 150 mg intravénás adag foszaprepitant (n = 8) adag beadását követően a Pozitron Emissziós Tomográfia (PET)-vizsgálatok az agyi NK1 receptorok ≥ 100%-os telítettségét figyelték meg a Tmax-ot követően és a 24. órában, ≥ 97%-os telítettségét a 48. órában, és 41%–75%-os telítettségét a
120. órában. Az agyi NK1-receptorok lekötöttsége ebben a vizsgálatban jól korrelál az aprepitant plazmakoncentrációkkal.
Gyógyszerészeti jellemzők - IVEMEND 150 MG
Nátrium-edetát (E386) Poliszorbát 80 (E433) Vízmentes laktóz
Nátrium-hidroxid (E524) (pH beállításra) és/vagy Hígított sósav (E507) (pH beállításra)
Az IVEMEND inkompatibilis minden kétértékű kationt (pl. Ca2+, Mg2+) tartalmazó oldattal, beleértve a Hartmann és a Ringer laktát oldatokat. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
2 év.
Feloldás és hígítás után a készítmény 25 °C–on 24 órán keresztül mutatott kémiai és fizikai stabilitást.
Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a használat közbeni tárolási idő és körülmények felhasználás előtt a felhasználó felelősségét képezik és normál esetben nem haladják meg a 24 órát 2-8 °C között.
Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó.
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
10 ml-es I. típusú injekciós üveg klórbutil vagy brómbutil gumidugóval és alumínium zárókupakkal, amelynek része egy szürke lepattintható műanyag kupak.
Kiszerelés: 1 db vagy 10 db injekciós üveg.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Az IVEMEND-et beadás előtt fel kell oldani és hígítani.
Az IVEMEND 150 mg intravénás beadásának előkészületei:
-
5 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldatot kell az injekciós üvegbe fecskendezni. Biztosítani kell, hogy a 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való
oldat a habzás megelőzésének érdekében az injekciós üveg fala mellett kerüljön
befecskendezésre. Az injekciós üveget óvatosan meg kell forgatni. Nem szabad rázni és a
9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldatot erősen belövellni az injekciós üvegbe.
-
145 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldatot kell előkészíteni egy infúziós zsákban (pl. 105 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldatot kiszívva egy 250 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldatot tartalmazó infúziós zsákból).
-
Az injekciós üvegből a teljes mennyiséget fel kell szívni és a 145 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldatot tartalmazó infúziós tasakhoz kell adni, melynek teljes térfogata 150 ml és végleges koncentrációja 1 mg/ml lesz. Az infúziós zsákot 2-3 alkalommal óvatosan meg kell forgatni.
-
Az ajánlott adag alapján határozza meg az elkészített infúziós zsákból beadandó mennyiséget (lásd 4.2 pont).
Felnőttek
Az elkészített infúziós zsák teljes tartalmát (150 ml) be kell adni.
Gyermekek és serdülők
12 éves és idősebb betegeknél a beadandó mennyiséget az alábbiak szerint kell kiszámolni:
-
A beadandó mennyiség (ml) megegyezik az ajánlott adaggal (mg)
6 hónapostól kevesebb mint 12 éves betegeknél a beadandó mennyiséget az alábbiak szerint kell kiszámolni:
-
A beadandó mennyiség (ml) = ajánlott adag (mg/ttkg) × testtömeg (ttkg)
-
Megjegyzés: Ne lépje túl a maximális adagokat (lásd 4.2 pont).
-
-
-
Amennyiben szükséges, a 150 ml-nél kisebb mennyiségek esetén a kiszámolt mennyiséget az
infúzió beadása előtt át lehet tölteni egy megfelelő méretű zsákba vagy fecskendőbe.
Az elkészített oldat külleme megegyezik az oldószer küllemével.
Beadás előtt meg kell szemlélni, hogy az elkészített és hígított gyógyszer tartalmaz-e lebegő részecskéket és elszíneződést.
A fel nem használt oldatot és hulladékot ki kell dobni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Ezt a gyógyszert nem szabad olyan oldatokkal feloldani vagy keverni, amelyekkel a fizikai és kémiai kompatibilitás nem megállapított (lásd 6.2 pont).