NORVIR 100 MG FILMTABLETTA

A ritonavir farmakokinetikai hatásnövelő szerként javallott humán immundeficiencia vírus-1 (HIV-1) vírussal fertőzött betegek (felnőttek és 2 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők) antiretrovirális kombinációs terápiájának részeként, egyidejűleg alkalmazott proteázgátlókkal együtt (lásd 4.2, 4.4, 5.1 és 5.2 pont).

A ritonavirt csak a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvos írhatja fel.

A Norvir filmtablettát szájon át, lehetőleg táplálékkal együtt kell bevenni (lásd 5.2 pont). A Norvir filmtablettát egészben, szétrágás, kettétörés vagy összetörés nélkül kell lenyelni. Adagolás

Ha a ritonavirt farmakokinetikai hatásnövelő szerként egy másik proteázinhibitorral alkalmazzák, akkor az adott proteázinhibitor alkalmazási előírását is el kell olvasni!

Az alábbi HIV-1-proteázinhibitorokat engedélyezték a ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásnövelő szerrel, való együttes alkalmazásra, a megadott dózisokban:

Felnőttek

Atazanavir (napi egyszer 300 mg) ritonavirrel (napi egyszer 100 mg) Fozamprenavir (napi kétszer 700 mg) ritonavirrel (napi kétszer 100 mg)

Lopinavirt és ritonavirt tartalmazó összetett készítmény (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg vagy 800 mg/200 mg

Tipranavir (napi kétszer 500 mg) ritonavirrel (napi kétszer 200 mg) (tipranavirt ritonavirrel nem szabad alkalmazni korábban antiretrovirális kezelésben nem részesült betegeknél).

Darunavir (napi kétszer 600 mg) ritonavirrel (napi kétszer 100 mg) antiretrovirális kezelést már kapott betegeknél. A darunavir (naponta egyszer 800 mg) ritonavirrel (naponta egyszer 100 mg) adható bizonyos, korábban antiretrovirális kezelésben részesült betegnek. További információ található a darunavir alkalmazási előírásában a napi egyszeri adagolásról korábban antiretrovirális kezelésben részesült betegeknél.

Darunavir (napi egyszer 800 mg) ritonavirrel (napi egyszer 100 mg) az antiretrovirális kezelést még nem kapott betegeknek.

Gyermekek és serdülők

A ritonavir adása két éves korú, valamint idősebb gyermekeknek és serülőknek ajánlott. További dózisajánlások tekintetében olvassa el a ritonavirrel történő együttes alkalmazásra engedélyezett egyéb proteázgátlók alkalmazási előírásait.

Különleges betegcsoportok

Idős betegek

Farmakokinetikai adatok alapján idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Mivel a ritonavir elsősorban a májban metabolizálódik, a ritonavir, mint farmakokinetikai hatásnövelő körültekintéssel alkalmazható lehet veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, az együtt adott konkrét proteázinhibitortól függően. Ennek ellenére, mivel a ritonavir vese-clearance-e elhanyagolható, vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem várható a ritonavir teljestest-clearance értékének csökkenése.

Májkárosodás

A ritonavir nem adható farmakokinetikai hatásnövelőként dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknek (lásd 4.3 pont). Nem dekompenzált, stabil, súlyos májkárosodásban (Child-Pugh szerinti C stádium) szenvedő betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatok hiányában óvatosság szükséges, ha a ritonavirt farmakokinetikai hatásnövelő szerként használjuk, minthogy az együtt adott proteázgátló szintjének növekedése következhet be. A ritonavir farmakokinetikai hatásnövelő szerként májelégtelenségben szenvedő betegeken való alkalmazására vonatkozó speciális ajánlások függenek az egyidejűleg alkalmazott proteázinhibitortól. Ezen betegpopuláció kezelésére vonatkozó speciális adagolási utasítást az együtt adott proteázgátló alkalmazási előírásában át kell tekinteni.

Gyermekek és serdülők

A Norvir biztonságosságát és hatásosságát 2 év alatti gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A ritonavir nem adható dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknek.

In vitro és in vivo tanulmányok kimutatták, hogy a ritonavir erős inhibitora a CYP3A és CYP2D6 által közvetített biotranszformációknak. A ritonavir enzimmoduláló hatása dózisfüggő lehet (lásd 5.1 pont). Az alábbi gyógyszerek ritonavirral történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt, és hacsak nincs egyéb magyarázat, a kontraindikáció alapja, hogy a ritonavir az egyidejűleg adott gyógyszer metabolizmusát gátolhatja, ami az együtt adott gyógyszerrel szembeni fokozott expozíciót és a klinikailag jelentős mellékhatások kockázatát eredményezi:

Gyógyszercsoport Adott csoportba tartozó gyógyszerek

Magyarázat

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer szintje

emelkedett vagy csökkent

Általános

A ritonavirt más proteázgátlókkal együtt, azok farmakokinetikai hatásainak fokozása céljából adják. A választott proteázgátló alkalmazására vonatkozó figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket is teljes körűen mérlegelni kell, és ezért tanulmányozni kell a választott proteázgátló alkalmazási előírását.

A ritonavir nem gyógyítja meg a HIV-1-fertőzést vagy az AIDS-et. A ritonavirt vagy bármely más antiretrovirális terápiát kapó betegeknél továbbra is előfordulhatnak opportunista fertőzések és a HIV-1-fertőzés egyéb szövődményei. Ezért a betegeket HIV-vel kapcsolatos betegségek kezelésében jártas orvos szoros klinikai megfigyelése alatt kell tartani.

Egyidejűleg fennálló betegségekkel rendelkező betegek

Idült hasmenésben vagy felszívódási zavarban szenvedő betegek

Hasmenés jelentkezésekor fokozott ellenőrzés javasolt. A kezelés ideje alatt viszonylag sűrűn előforduló hasmenés csökkentheti a ritonavir és más, egyidejűleg adagolt gyógyszerek felszívódását és a kezelés hatékonyságát (a betegek csökkent együttműködése miatt). A ritonavir kezelés során fellépő súlyos, ismétlődő hányás és/vagy hasmenés a veseműködés hanyatlásához vezethet. Ezért ajánlatos monitorozni a károsodott veseműködésű betegek vesefunkcióját.

Haemophilia

Proteázinhibitorokkal kezelt A és B típusú hemofíliás betegek esetében beszámoltak fokozott vérzékenységről, beleértve a spontán bőr alatti haematomát és haemarthrosist. Egyes betegek esetében az addig adottnál nagyobb mennyiségű VIII-as faktort is kellett alkalmazni. A leírt esetek több, mint felében a proteázinhibitorokkal való kezelést tovább folytatták vagy a kezelés megszakítása után újrakezdték. Az ok/okozati összefüggés lehetősége felmerült, bár a hatásmechanizmus nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegeket tájékoztatni kell a fokozott vérzékenység lehetőségéről.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Pancreatitis

Pancreatitis gyanúját veti fel, ha kórjelző klinikai tünetek (émelygés, hányás, hasi fájdalom) és laboratóriumi rendellenességek (a szérumlipáz vagy -amiláz aktivitásának fokozódása) jelentkeznek. Az említett panaszok és tünetek észlelésekor meg kell vizsgálni a beteget és pancreatitis kórismézése esetén abba kell hagyni a Norvir kezelést (lásd 4.8 pont).

Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mikobaktérium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

Az immun-rekonstitúció keretében autoimmun betegségek (például Graves-kór és autoimmun hepatitis) kialakulásáról is beszámoltak, mindazonáltal a betegség kialakulásáig eltelt idő a jelentések szerint eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet.

Májbetegség

A ritonavir használata ellenjavallt dekompenzált májbetegségben (lásd 4.2 pont). Krónikus hepatitis

B-és C-vírusfertőzés miatt kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek esetében nagyobb a súlyos és potenciálisan halálos hepatikus mellékhatások előfordulásának a valószínűsége. Abban az

esetben, ha a beteg a ritonavir használatával egyidőben hepatitis B- vagy C-vírus elleni antivirális kezelésben is részesül, kérjük olvassa el az ezekre a készítményekre vonatkozó alkalmazási előírásokat.

Már fennálló májbetegségben (beleértve a krónikus aktív hepatitist) szenvedő betegek esetében a kóros májfunkciós értékek előfordulási gyakorisága magasabb a kombinált antiretrovirális kezelés során. Az ilyen betegek májfunkcióját a szokásos gyakorlatnak megfelelően monitorozni kell. Ha a májfunkció romlása igazolható, mérlegelendő a kezelés megszakítása vagy felfüggesztése.

Vesebetegség

A ritonavir renális clearance-e elhanyagolható, ezért károsodott veseműködésű betegek kezelésekor nem várható a ritonavir egésztest-clearance értékének csökkenése (lásd 4.2 pont).

Veseelégtelenségről, a vesefunkció beszűküléséről, a kreatininszint emelkedéséről, hypophosphataemiáról és proximális tubulopathiáról (köztük Fanconi-szindrómáról) számoltak be a klinikai gyakorlatban a tenofovir-dizoproxil-fumarát (DF) alkalmazásakor (lásd 4.8 pont).

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

PR-szakasz megnyúlása

A ritonavir szedése során néhány egészséges felnőtt egyénnél a PR-szakasz csekély, tünetmentes megnyúlását mutatták ki. Strukturális szívbetegségben és korábbról fennálló ingervezetési zavarban szenvedő, illetve a PR-távolságot ismert módon megnyújtó gyógyszereket (mint pl. verapamilt vagy atazanavirt) szedő, ritonavir-kezelés alatt álló betegeknél ritkán II. és III. fokú atrioventricularis blokkot jelentettek. A ritonavir csak óvatosan alkalmazható ilyen betegeknél (lásd 5.1 pont).

Kölcsönhatások más gyógyszerekkel

Ritonavirral együtt alkalmazott HIV-proteázgátlók

Az alacsony dózisú ritonavirral együtt alkalmazott HIV-proteázgátlók kölcsönhatási profilja az együtt alkalmazott proteázgátlótól függ.

A proteázgátlók kölcsönhatási profilját meghatározó mechanizmusok és lehetséges mechanizmusok leírását lásd a 4.5 pontban. Kérjük, olvassa el az adott proteázgátló alkalmazási előírását is, aminek a hatásfokozására a ritonavirt adják.

Tipranavir

A tipranavir és 200 mg ritonavir együttes alkalmazása klinikai hepatitisz és májelégtelenség eseteivel hozható összefüggésbe, amelyek közül néhány halállal végződött. Különös óvatosságra van szükség az egyidejűleg krónikus hepatitis B- vagy hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegek esetében, mivel ezeknél a betegeknél fokozott a hepatotoxicitás kockázata.

Naponta kétszer 200 mg ritonavir-dózisnál alacsonyabbat nem szabad alkalmazni, mivel az megváltoztatná a kombináció hatékonysági profilját.

Fozamprenavir

A fozamprenavir és a napi 2×100 mg-nál nagyobb dózisú ritonavir együttes alkalmazását klinikailag nem értékelték. A ritonavir magasabb dózisainak alkalmazása megváltoztathatja a kombináció biztonságossági profilját, ezért nem ajánlott.

Atazanavir

Az atazanavir együttes alkalmazását napi egyszeri 100 mg-nál nagyobb dózisú ritonavirral klinikailag nem értékelték. A ritonavir magasabb dózisainak alkalmazása nem ajánlott, mivel megváltoztathatja az atazanavir biztonságossági profilját (szívre gyakorolt hatások, hiperbilirubinémia). Csak akkor lehet fontolóra venni a ritonavir dózisának napi egyszeri 200 mg-ra emelését, ha az atazanavirt és ritonavirt efavirenzzel együtt alkalmazzák. Ebben az esetben szoros klinikai megfigyelés indokolt. További információért lásd az atazanavir alkalmazási előírását.

A ritonavirral együtt alkalmazott egyéb, nem antiretrovirális gyógyszerek

A következő figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket szem előtt kell tartani, ha a ritonavirt antiretrovirális szerként alkalmazzák. Amennyiben azonban a ritonavirt más szerek farmakokinetikai hatásainak fokozása céljából, 100 mg-os, illetve 200 mg-os dózisban adják, a következő figyelmeztetések és óvintézkedések feltehetően nem érvényesek. Az utóbbi esetben azonban teljes körűen figyelembe kell venni az alkalmazott proteázgátlóra vonatkozó figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket, ezért a szóban forgó készítmény alkalmazási előírásának 4.4 pontját áttanulmányozva kell eldönteni, hogy az adott kombinációval végzett kezelésre érvényesek-e a következőkben ismertetett tudnivalók.

PDE5-inhibitorok

Különös óvatosság szükséges ritonavirt szedő betegeknél, ha az erectilis dysfunctio kezelésére szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek. Együttadásuk esetén az utóbbi készítmények koncentrációja jelentősen megemelkedik, aminek eredményeképpen mellékhatások jelentkezhetnek, mint hipotónia és elhúzódó erekció (lásd 4.5 pont). Az avanafil vagy a vardenafil egyidejű alkalmazása ritonavirrel ellenjavallt lásd 4.3 pont). A szildenafil és a ritonavir együttes alkalmazása pulmonalis artériás hypertoniás betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

HMG-CoA-reduktázgátlók

A HMG-CoA-reduktázgátló szimvasztatin és lovasztatin metabolizmusa nagymértékben

CYP3A-függő, ezért ritonavir együttes adása szimvasztatinnal vagy lovasztatinnal myopathia, illetve rhabdomyolysis fokozott veszélye miatt nem javasolt. Óvatosság szükséges és mérlegelendő a csökkentett dózis a ritonavir és az atorvasztatin egyidejű alkalmazása esetén, amit a CYP3A-enzim kisebb mértékben metabolizál. Bár a roszuvasztatin eliminációja nem függ a CYP3A izoenzimtől, ritonavirrel való együttadása kapcsán a roszuvasztatin-expozíció növekedését jelentették. E kölcsönhatás mechanizmusa nem tisztázott, de lehet, hogy transzporter-gátlás eredménye. Amikor ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval vagy mint antiretrovirális gyógyszerrel adják együtt, az atorvasztatint és a roszuvasztatint a legalacsonyabb dózisban kell alkalmazni. A pravasztatin és a fluvasztatin metabolizmusa nem függ a CYP3A izoenzimtől, és nem várható, hogy kölcsönhatás alakuljon ki a ritonavirrel. Ha HMG-CoA-reduktáz-terápia indokolt, használjunk pravasztatint, vagy fluvasztatint (lásd. 4.5 pont).

Kolchicin

Életveszélyes és halálos gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolchicinnel és erős CYP3A-inhibitorokkal (pl. ritonavir) kezelt betegeknél (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Digoxin

Fokozott óvatosság szükséges, ha digoxint szedő betegnek ritonavirt rendelünk, mivel ritonavir és digoxin együttes adása esetén a digoxin szintjének növekedése várható. A megnövekedett digoxin szint idővel csökkenhet (lásd 4.5 pont).

Azoknál a betegeknél, akik a ritonavir kezelés megkezdésének idején már szedtek digoxint, a digoxin adagját az addig szedett mennyiség felére kell csökkenteni, és a ritonavirral és digoxinnal történő együttes kezelés megkezdése után a betegeket a következő néhány hétben a szokásosnál alaposabban kell megfigyelni.

Azoknál a betegeknél, akik már szedtek ritonavirt a digoxinkezelés megkezdésekor, a digoxin-kezelést a szokásosnál fokozatosabban kell elkezdeni. A digoxinszinteket ebben az időszakban a megszokottnál

gyakrabban kell ellenőrizni és amennyiben szükséges, a dózist a klinikai és EKG-diagnózis alapján, illetve a digoxin szint értékeknek megfelelően változtatni kell.

Etinilösztradiol

Terápiás, illetve alacsony dózisban adagolva a ritonavir valószínűleg csökkenti az ösztradiol tartalmú fogamzásgátlók hatását és feltehetően a méhvérzés jellemzőit is módosítja, ennél fogva megfontolandó barrier elvű, vagy más, nem hormonális fogamzásgátló eljárás alkalmazása.

Glükokortikoidok

Ritonavir és flutikazon vagy más CYP3A4 által metabolizált glükokortikoidok együttadása nem ajánlott, kivéve ha a kezelésből származó potenciális előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid hatás kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót (lásd 4.5 pont).

Trazodon

Fokozott óvatosság szükséges, amennyiben a ritonavirt trazodont szedő betegnek írjuk fel. A trazodon CYP3A4 szubsztrát és ritonavirral együttadagolva a trazodon szintjének megemelkedése várható.

Egészséges önkénteseken végzett egyszeri adagolású interakciós vizsgálatban mellékhatásként hányingert, szédülést, vérnyomásesést és ájulást tapasztaltak (lásd 4.5 pont).

Rivaroxabán

A vérzés fokozott veszélye miatt a rivaroxabánt szedő betegeknél nem javasolt a ritonavir alkalmazása (lásd 4.5 pont).

Riociguat

A riociguat expozíciójának potenciális növekedése miatt a ritonavirral való együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Vorapaxar

A vorapaxár expozíciójának potenciális növekedése miatt a ritonavirral való együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Bedakvilin

Az erős CYP3A4-inhibitorok, mint például a proteázgátlók, megnövelhetik a bedakvilin expozícióját, ami potenciálisan növelheti a bedakvilinnel összefüggő mellékhatások előfordulásának kockázatát.

Ezért a bedakvilin és lopinavir/ritonavir együttes adását kerülni kell. Amennyiben azonban az együttes alkalmazás előnye felülmúlja a kezelés kockázatát, a bedakvilint és a lopinavir/ritonavirt körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogramm és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont, valamint a bedakvilin alkalmazási előírását).

Delamanid

A delamanid és egy erős CYP3A-inhibitor (ritonavir) együttes adása növelheti a delamanid metabolittal szembeni expozíciót, amit összefüggésbe hoztak a QTc-szakasz megnyúlásával. Következésképpen, amennyiben a delamanid és a ritonavir együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG-monitorozás ajánlott a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid alkalmazási előírását).

Nátrium

A Norvir kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A ritonavir erősen kötődik számos citokróm P450 (CYP) rendszerhez tartozó izoenzimhez és gátolhatja az oxidációt a következő sorrendben: CYP3A4 > CYP2D6. A ritonavir együttes alkalmazása elsődlegesen a CYP3A által metabolizálódó gyógyszerekkel megnövelheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját, ami fokozhatja vagy meghosszabbíthatja a terápiás és a mellékhatásokat. Egyes gyógyszerek esetében (pl. az alprazolám) a ritonavir CYP3A4-gátló hatása

idővel csökkenhet. A ritonavir a P-glikoproteinhez is nagy affinitással kötődik és gátolhatja annak működését. A (monoterápiaként adott vagy más proteázgátlókkal kombinált) ritonavir P-glikoproteingátló hatása idővel csökkenhet (pl. digoxin és fexofenadin, lásd később „A ritonavir nem-antiretrovirális gyógyszerekre kifejtett hatásai” című táblázatban). A ritonavir induktorként serkentheti a CYP1A2, a CYP2C8 és CYP2C19 izoenzimek katalizálta glükuronidációt és oxidációt, ily módon fokozva az ezen utakon át metabolizálódó egyes hatóanyagok biotranszformációját. Ez az ilyen hatóanyagokkal szembeni csökkent szisztémás expozícióhoz vezethet, ami csökkentheti vagy lerövidítheti terápiás hatásukat.

Az egyidejűleg adagolt proteázgátló alkalmazási előírása úgyszintén fontos tájékoztatást tartalmaz a farmakokinetikai hatás fokozása céljából adott ritonavir alkalmazása során fellépő gyógyszerkölcsönhatásokról.

A ritonavir szérumszintjét befolyásoló gyógyszerek

A ritonavir szérumszintje csökkenhet, ha közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítményekkel együtt szedik. Ez a hatás a közönséges orbáncfű gyógyszermetabolizáló enzimeket indukáló hatása miatt következik be. Olyan gyógynövénykészítmények, amelyek közönséges orbáncfüvet tartalmaznak, nem adhatók ritonavirrel együtt. Amennyiben a beteg már közönséges orbáncfüvet szed, a gyógyszer szedését abba kell hagyni, és ha mód van rá, a vírusszintet ellenőrizni kell. A ritonavirszint megemelkedhet, ha a közönséges orbáncfű szedése abbamarad. A ritonavir dózisát esetleg be kell állítani. Az enzimindukciós hatás legalább 2 hétig fennmaradhat a közönséges orbáncfű készítmény szedésének abbahagyását követően (lásd 4.3 pont).

Bizonyos gyógyszerek (pl. fenitoin és rifampicin) egyidejű alkalmazása befolyásolhatja a ritonavir szérumszintjét. Ezeket a gyógyszerkölcsönhatásokat a következő táblázatokban tüntettük fel.

A ritonavir alkalmazása által befolyásolt gyógyszerek

A ritonavir és a proteázgátlók, valamint a proteázgátlókon kívüli más antiretrovirális szerek és egyéb, nem antiretrovirális gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat a következő táblázatokban soroltuk fel. A lista nem feltétlenül teljes és nem feltétlenül tartalmaz minden információt. El kell olvasni az adott gyógyszerek alkalmazási előírását.

1. Vizsgálatok összevetése alapján, vs.1×400 mg/nap atanazavir-monoterápia.

2. Vizsgálatok összevetése alapján, vs. 3×800 mg/nap indinavir-monoterápia.

1. Párhuzamos csoportok összehasonlítása alapján.

2. A trimetorpimmel együtt szulfametoxazolt is adtak.

Kardiológiai és neurológiai tüneteket észleltek dizopiramid, mexiletin, illetve nefazadon ritonavirral való együttes alkalmazás során. A gyógyszerkölcsönhatás lehetősége nem kizárható.

A fent felsorolt interakciók mellett, mivel a ritonavir proteinkötődése nagyfokú, az egyidejűleg szedett más, a ritonavirt a fehérjekötődéséből kiszorító gyógyszerek alkalmazása esetén fokozottabb terápiás és toxikus hatások kialakulásának lehetőségére is gondolni kell.

Ha a ritonavirt más gyógyszerek hatásainak farmakokinetikai fokozása céljából adják, akkor szem előtt kell tartani, hogy az egyidejűleg adagolt proteázgátló alkalmazási előírása a gyógyszer interakcióra vonatkozóan is fontos tudnivalókat tartalmaz.

Protonpumpagátlók és H2-receptorantagonisták

A protonpumpagátlók és a H2-receptorantagonisták (pl. omeprazol és ranitidin) csökkenthetik az egyidejűleg alkalmazott proteázgátlók plazmakoncentrációit. A savtermelődést csökkentő hatóanyagok egyidejű alkalmazásának következményéről szóló konkrét információkat lásd az együttadott proteázgátló alkalmazási előírásában. A ritonavirrel támogatott proteázgátlók (lopinavir/ritonavir, atazanavir) interakciós vizsgálatai alapján az omeprazol, illetve a ranitidin egyidejű alkalmazása az expozíció csekély (kb. 6 – 18%-os) mértékű változása ellenére nem módosítja lényegesen a ritonavir farmakokinetikai hatásfokozó hatékonyságát.

Terhesség

Nagy számú terhes nő (6100 élve születés) volt kitéve ritonavirnak a terhesség ideje alatt, közülük 2800-an az első trimeszterben. Ezek az adatok javarészt olyan expozíciókból származnak, amelyek során a ritnoavirt gyógyszer-kombináció részeként – nem terápiás dózisban, hanem annál alacsonyabb adagban – alkalmazták, más proteázgátlók hatásának farrmakokinetikai fokozása céljából. Ezek az adatok nem tükrözik azt, hogy a veleszületett fejlődési rendellenességeket monitorozó, populáció-alapú felmérőrendszerek által regisztrált gyakorisághoz képest megnőtt volna a születési defektusok gyakorisága. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A Norvir alkalmazható terhesség alatt, amennyiben az klinikailag szükséges.

A ritonavir és orális fogamzásgátlók között kedvezőtlen kölcsönhatás lép fel. Ennélfogva, a kezelés ideje alatt más, hatékony és biztonságos fogamzásgátló eljárást kell alkalmazni.

Szoptatás

A korlátozott számú publikált adat alapján a ritonavir kimutatható a humán anyatejben.

Nem áll rendelkezésre információ a ritonavirnak a szoptatott csecsemőre gyakorolt, vagy a gyógyszernek a tejtermelésre gyakorolt hatásáról. Mivel fennáll (1) a HIV-transzmissziónak (HIV-negatív csecsemőkben), (2) a vírussal szembeni rezisztencia kialakulásának (HIV-pozitív

csecsemőkben) és (3) a szoptatott csecsemőnél súlyos mellékhatások jelentkezésének a lehetősége, a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket, amennyiben Norvir-t kapnak.

Termékenység

A ritonavir termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre humán adatok. Az állatkísérletek nem mutattak a ritonavir esetén a termékenységre gyakorolt káros hatást (lásd 5.3 pont).

A készítménynek a gépjárművezetéshez a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A szédülés ismert nemkívánatos mellékhatás, gépjárművezetéskor és gépek üzemeltetésekor ezt figyelembe kell venni.

A biztonságossági profil összefoglalása

A más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozása céljából adott ritonavir alkalmazása során fellépő mellékhatások a kombinációban alkalmazott konkrét proteázgátlótól függenek, ezért a várható mellékhatásokról a választott proteázgátló alkalmazási előírásából kell tájékozódni.

Klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások felnőtt betegeknél

A ritonavirt önmagában vagy más antiretrovirális szerrel kombinációban kapó betegeknél a következő, gyógyszermellékhatásokról számoltak be a leggyakrabban: gastrointestinalis tünetek (köztük hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom (gyomortáji és alhasi)), neurológiai eltérések (ideértve a paresthesiát és az orális paresthesiát) és fáradtság/asthenia.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi középsúlyos-súlyos, a ritonavirrel lehetséges vagy esetleges kapcsolatban álló mellékhatásokról számoltak be. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A nem ismert gyakoriságú eseményeket a posztmarketing surveillance során észlelték.

Kiválasztott mellékhatások leírása

A normálérték felső határának ötszörösét meghaladó transzaminázszint-emelkedést, klinikai tünetekkel járó hepatitis és sárgaság előfordulását is észlelték ritonavir egyedül vagy más antiretrovirális készítményekkel kombinációban történő alkalmazása során.

Metabolikus paraméterek

Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségeket (például Graves-kórt és autoimmun hepatitist) is jelentettek, ugyanakkor a betegség kialakulásáig eltelt idő eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet (lásd 4.4 pont).

Ritonavir terápiában részesülő betegeknél pancreatitist figyeltek meg, beleértve a hypertriglyceridaemiás eseteket is. Néhány esetben a folyamat halálhoz vezetett. Előrehaladott

HIV-fertőzött betegek esetében nagyobb a kockázata a trigliceridszint emelkedésének és a pancreatitis előfordulásának (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A Norvir biztonsági profilja 2 éves, valamint idősebb gyermekek és serdülők esetén hasonló a felnőtteknél tapasztalthoz.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Tünetek

Akut ritonavir-túladagolásról emberek esetében korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Egy beteg a klinikai vizsgálatok alatt két napig 1500 mg/nap ritonavirt vett be, és paraesthesiáról számolt be, ami az adag csökkentésével rendeződött. Egy esetben eosinophiliával járó veseelégtelenségről számoltak be.

Állatoknál (egereknél és patkányoknál) bizonyos toxicitási tüneteket figyeltek meg: csökkent aktivitás, ataxia, dyspnoe, remegés.

Kezelés

Ritonavirtúladagolás esetére nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. A ritonavirtúladagolás esetén általános támogató kezelés szükséges, amelynek ki kell terjednie a vitális jelek megfigyelésére és a beteg klinikai állapotának folyamatos ellenőrzésére. Az oldódási jellemzők és transintestinalis elimináció lehetőségének következtében túladagolás esetén ajánlott a gyomormosás és az aktív szén használata. A dialízis nem valószínű, hogy hatékony a hatóanyag jelentős mennyiségének eltávolítására, tekintettel a nagymértékű hepatikus metabolizációra és a nagyarányú fehérjekötődésre.