RETSEVMO 80 MG KEMÉNY KAPSZULA

A Retsevmo monoterápiaként olyan felnőttek kezelésére javallott, akik:

• előrehaladott, RET-fúzió-pozitív, nem kissejtes tüdőrákban (non-small cell lung cancer, NSCLC) szenvednek, és akiket korábban nem kezeltek RET-inhibitorral. A betegek biomarker alapú kiválasztásával kapcsolatos információkat lásd a 4.2 pontban.

  A Retsevmo monoterápiaként olyan felnőttek és 2 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők

  kezelésére javallott, akik:

• előrehaladott, RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákban szenvednek, és akiknek a betegsége refrakter a radioaktív jódkezelésre (ha a radioaktív jódkezelés megfelelő számukra). A betegek biomarker alapú kiválasztásával kapcsolatos információkat lásd a 4.2 pontban.

• előrehaladott, RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákban (medullary thyroid cancer, MTC)

  szenvednek. A betegek biomarker alapú kiválasztásával kapcsolatos információkat lásd a

A Retsevmo-kezelést daganatellenes terápiában jártas orvosoknak kell elkezdenie és felügyelnie. A betegek kiválasztása

A Retsevmo-kezelés megkezdése előtt a RET-gén-mutáció (MTC) vagy -fúzió (minden egyéb tumortípus) jelenlétét a célnak megfelelő, CE-jelöléssel ellátott in vitro diagnosztikai teszt (IVD) segítségével kell megállapítani. Ha CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, akkor azt más validált teszttel kell megállapítani.

Adagolás

A Retsevmo ajánlott dózisa 12 éves vagy annál idősebb betegek számára a testtömeg alapján:

• 50 kg alatt: naponta kétszer 120 mg;

• 50 kg vagy afelett: naponta kétszer 160 mg.

A Retsevmo ajánlott dózisa a 2 éves vagy annál idősebb, de 12 évesnél fiatalabb gyermekek számára a testfelület (body surface area, BSA) alapján (1. táblázat):

1. táblázat Ajánlott dózis 2 éves vagy annál idősebb, de 12 évesnél fiatalabb gyermekek számára

   Testfelület (BSA)	Ajánlott dózis
   0,45—0,65 m2	naponta háromszor 40 mg
   0,66—1,08 m2	naponta kétszer 80 mg
   1,09—1,52 m2	naponta kétszer 120 mg
   ≥1,53 m2	naponta kétszer 160 mg

   A Retsevmo nem ajánlott olyan gyermekeknél vagy serdülőknél, akiknek a testfelülete kisebb mint 0,45 m².

   Tabletta áll rendelkezésre azon gyermekek és serdülők számára, akik nem képesek lenyelni a

   kapszulát (lásd a tabletta alkalmazási előírását).

   Ha a beteg kihányja vagy elfelejti bevenni a dózisát, tájékoztatni kell arról, hogy a következő dózist az

   előírt időpontban kell bevennie; további dózist nem szabad alkalmaznia.

   A kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell folytatni. Az aktuális szelpercatinib-dózist 50%-kal csökkenteni kell, ha erős CYP3A-gátlóval együtt

   alkalmazzák. Ha a CYP3A-gátló alkalmazását leállítják, akkor (miután a gátló felezési idejének

   3-5-szöröse eltelt) a szelpercatinib dózisát fel kell emelni arra a dózisra, amit a gátló alkalmazásának

   megkezdése előtt alkalmaztak.

   Dózismódosítások

   Egyes mellékhatások kezeléséhez az adagolás felfüggesztésére és/vagy dóziscsökkentésre lehet

   szükség. A Retsevmo adagolásának módosításait a 2. táblázat és a 3. táblázat foglalja össze.

2. táblázat A Retsevmo mellékhatások esetén ajánlott dózismódosítása a testtömeg és a testfelület (BSA) alapján

   Dózismódosítás	Felnőttek és serdülők≥50 kg	Felnőttek és serdülők<50 kg	2 éves vagy annál idősebb, de 12 évesnél fiatalabb gyermekek,≥1,53 m2 BSA-értékkel	2 éves vagy annál idősebb, de 12 évesnél fiatalabb gyermekek, 1,09–1,52 m2 BSA-értékkel	2 éves vagy annál idősebb, de 12 évesnél fiatalabb gyermekek, 0,66–1,08 m2 BSA-értékkel	2 éves vagy annál idősebb, de 12 évesnél fiatalabb gyermekek, 0,45–0,65 m2 BSA-értékkel
   Kezdő dózis	160 mg napontakétszer szájon át	120 mg napontakétszer szájon át	160 mg napontakétszer szájon át	120 mg napontakétszer szájon át	80 mg napontakétszer szájon át	40 mg naponta háromszorszájon át
   Első dóziscsökkentés	120 mg naponta kétszerszájon át	80 mg naponta kétszerszájon át	120 mg naponta kétszerszájon át	80 mg naponta kétszerszájon át	40 mg naponta kétszerszájon át	40 mg naponta kétszerszájon át
   Második dóziscsökkentés	80 mg naponta kétszerszájon át	40 mg naponta kétszerszájon át	80 mg naponta kétszerszájon át	40 mg naponta kétszerszájon át	40 mg naponta egyszerszájon át	40 mg naponta egyszerszájon át
   Harmadik dóziscsökkentés*	40 mg naponta kétszerszájon át	nemértelmezhető	40 mg naponta kétszerszájon át	40 mg naponta egyszerszájon át	Végleg abbakell hagyni	Végleg abbakell hagyni

   *A szelpercatinib alkalmazását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akik nem tolerálják a három dóziscsökkentést.

   A mellékhatások miatt szükséges dózismódosításokat gyermekek és serdülők esetében az aktuális dózis és a fokozatos dózismódosítási megközelítés alapján kell meghatározni, a felnőttek esetében leírtaknak megfelelően, az alábbiakban ismertetett mellékhatásokra vonatkozóan (3. táblázat), kivéve, ha másként írják elő.

3. táblázat Ajánlott dózismódosítás mellékhatások esetén

   Mellékhatások		Dózismódosítás
   Megemelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-(GPT [ALAT]) vagyglutamát-oxalát-transzamináz- (GOT [ASAT]) szint	3. vagy 4. fokú	4.8 pont). A kezelést 2 szinttel kisebb dózissal kell folytatni.szelpercatinibet a GPT- vagy a GOT-szint visszatérőmegemelkedése nélkül jól tolerálja, a dózist 1 dózisszinttel meg kell emelni.alkalmazását.
   Túlérzékenység	minden toxicitási fok esetén	40 mg szelpercatinib-dózist. A túlérzékenység visszatérése esetén le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását.1 dózisszinttel növelni kell a szelpercatinib dózisát, amíg a dózis el nem éri a túlérzékenység jelentkezése előtt szedett dózist.Fokozatosan csökkenteni kell a szteroid adagolását, ha a beteg legalább 7 napig jól tolerálta a szelpercatinibet a véglegesadagolásban.

   • Fel kell függeszteni az adagolást, amíg a toxicitás vissza nem tér a kiindulási szintre (lásd 4.4 és

   • Ha legalább 2 hét elteltével a beteg a

   • Ha a beteg a szelpercatinibet legalább 4 hétig a toxicitás visszatérése nélkül jól tolerálja, a dózist arra a dózisra kell megemelni, amit a 3. vagy 4. fokú GPT- vagy GOT-szint-emelkedés jelentkezése előtt alkalmaztak.

   • Ha a dózismódosítások ellenére a 3. vagy 4. fokú GPT- vagy GOT-szint-emelkedés megismétlődik, végleg le kell állítani a szelpercatinib

   • Fel kell függeszteni az adagolást, amíg a toxicitás meg nem szűnik, és 1 mg/ttkg kortikoszteroid adagolását kell elkezdeni (lásd 4.4 és 4.8 pont). A szteroidkezeléssel párhuzamosan vissza kell állítani a napi kétszer

   • Ha legalább 7 nap elteltével a beteg a szelpercatinibet a túlérzékenység visszatérése nélkül jól tolerálja, akkor fokozatosan, hetenként

   Mellékhatások		Dózismódosítás
   QT-szakasz megnyúlása	3. fokú
   	4. fokú	állnak fenn.
   Hypertensio	3. fokú	megkezdése előtt kontrollálni kell.(lásd 4.4 és 4.8 pont).
   	4. fokú	sikerül kontrollálni.
   Vérzéses események	3. fokú	3. fokú események megismétlődnek,végleg le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását.
   	4. fokú
   Interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD)/pneumonitis	2. fokú	folytatni.esetén le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását.
   	3. vagy 4. fokú

   • >500 ms QTcF-szakasz esetén fel kell függeszteni az adagolást, amíg a QTcF vissza nem tér <470 ms-ra (vagy ≤440 ms-ra a 12 évesnél fiatalabb betegeknél) vagy a kiindulási szintre (lásd 4.4 pont).

   • Az adagolást a következő kisebb dózisszinttel kell folytatni.

   • Végleg le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását, ha két dóziscsökkentés után is kontrollálatlan a QT-szakasz megnyúlása, vagy ha a betegnél súlyos arrhythmia jelei vagy tünetei

   • A beteg vérnyomását a kezelés

   • Ha klinikailag jelentős hypertensio jelentkezik, ideiglenesen le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását, amíg vérnyomáscsökkentő terápiával azt nem kontrollálják. Az adagolást a következő kisebb dózisszinttel kell folytatni, ha klinikailag indokolt

   • Végleg le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását, ha a klinikailag jelentős hypertensiót nem

   • Fel kell függeszteni a szelpercatinib alkalmazását, amíg a kiindulási állapotot sikerül visszaállítani. A kezelést csökkentett dózissal kell folytatni.

   • Ha a dózismódosítást követően a

   • Végleg le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását.

   • Fel kell függeszteni a szelpercatinib alkalmazását a betegség megszűnéséig.

   • A kezelést csökkentett dózissal kell

   • Az ILD/pneumonitis visszatérése

   • Le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását.

   Mellékhatások		Dózismódosítás
   Egyéb mellékhatások	3. vagy 4. fokú	4. fokú események megismétlődnek,végleg le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását.

   • Fel kell függeszteni a szelpercatinib alkalmazását, amíg a kiindulási állapotot sikerül visszaállítani. A kezelést csökkentett dózissal kell folytatni.

   • Ha a dózismódosítást követően a

   Különleges betegcsoportok

   Idősek

   Az életkor alapján dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).

   Összességében nem lehetett eltérést tapasztalni a kezelés által kiváltott nemkívánatos események vagy a szelpercatinib hatásossága tekintetében a 65 éves vagy annál idősebb, illetve a fiatalabb betegek között. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre 75 éves vagy annál idősebb betegek esetén.

   Vesekárosodás

   Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő vagy dialíziskezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre (5.2 pont).

   Májkárosodás

   Fontos a májkárosodásban szenvedő betegek szoros monitorozása. Az enyhe (Child–Pugh A stádiumú) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő felnőtt betegeket naponta kétszeri 80 mg szelpercatinib-dózisra kell beállítani (5.2 pont). A szelpercatinib alkalmazását nem vizsgálták 18 évesnél fiatalabb, májkárosodásban szenvedő betegeknél. A

   18 évesnél fiatalabb, súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelését óvatosan kell elkezdeni, és a dózis módosítását a klinikai értékelés és az egyéni tolerálhatóság alapján kell elvégezni. A 12 évesnél fiatalabb, súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekek esetében az ajánlott kezdő dózist a 4. táblázat tartalmazza.

4. táblázat Ajánlott kezdő dózis 12 évesnél fiatalabb, súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekek számára

   Testfelület	Ajánlott kezdő dózis
   0,45–0,65 m2	40 mg naponta egyszer
   0,66–1,08 m2	40 mg naponta kétszer
   1,09–1,52 m2	40 mg naponta kétszer
   ≥1,53 m2	80 mg naponta kétszer

   Gyermekek és serdülők

   A Retsevmo nem alkalmazható 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél, mivel nincsenek rendelkezésre álló adatok.

   A Retsevmo 2 éves és annál idősebb, RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákban (MTC), RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákban, illetve RET-fúzió-pozitív szolid tumoros betegségben szenvedő betegek kezelésére alkalmazható (lásd 4.4 és 5.1 pont). A 12 éves vagy annál idősebb betegeknél az adagolást a testtömeg alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont). A 2 éves vagy annál idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegeknél az adagolást a testfelület alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont). Egy preklinikai vizsgálat eredményei alapján (lásd 5.3 pont) serdülőknél monitorozni kell a nyitott növekedési porclemezeket. A növekedési porclemez rendellenességeinek súlyossága és az egyéni előny/kockázat-elemzés alapján megfontolandó az adagolás felfüggesztése vagy leállítása.

   Az alkalmazás módja

   A Retsevmo-t szájon át kell alkalmazni.

   A kapszulát egészben kell lenyelni (a betegek nem nyithatják szét, nem törhetik össze és nem rághatják szét a kapszulát a lenyelés előtt). A gyógyszer étkezés közben, vagy attól függetlenül egyaránt bevehető. Tabletta áll rendelkezésre azon gyermekek és serdülők számára, akik nem képesek lenyelni a kapszulát (lásd a tabletta alkalmazási előírását).

   A betegeknek a dózisokat minden nap, körülbelül ugyanabban az időben kell bevenniük.

   A Retsevmo-t étkezés közben kell bevenni, ha a beteg egyidejűleg protonpumpagátlót is szed (lásd

   4.5 pont).

   A Retsevmo-t a H2-receptor-blokkolók alkalmazásánál legalább 2 órával előbb vagy 10 órával később

   kell bevenni (lásd 4.5 pont).

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Hatásosság különböző típusú tumorok esetén

A szelpercatinib előnyös hatását egykarú klinikai vizsgálatokban állapították meg, amelyekben viszonylag kevés olyan beteg vett részt, akiknek a daganatában kimutatható volt a RET-gén-fúzió. A szelpercatinib kedvező hatását az objektív terápiás válaszarány és a válasz időtartama alapján, korlátozott számú tumortípus esetén mutatták ki. A hatás mértéke eltérő lehet a tumor típusától, valamint az egyidejű genetikai elváltozásoktól függően (lásd 5.1 pont). Ezen okok miatt a szelpercatinib csak akkor alkalmazható, ha nem állnak rendelkezésre olyan kezelési lehetőségek, amelyek klinikai előnye bizonyított, vagy ha ezeket a kezelési lehetőségeket már kimerítették (azaz nincs más kielégítő terápiás lehetőség).

Interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD)/pneumonitis

A szelpercatinibbel kezelt betegeknél az ILD/pneumonitis súlyos, életveszélyes vagy halálos kimenetelű eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell az

ILD-re/pneumonitisre utaló pulmonális tünetek tekintetében. Fel kell függeszteni a szelpercatinib alkalmazását és a beteget haladéktalanul ki kell vizsgálni ILD tekintetében, ha olyan akut vagy súlyosbodó légúti tünetek jelentkeznek, amelyek ILD-re utalhatnak (például dyspnoe, köhögés és láz), és a klinikailag szükséges esetekben megfelelő kezelést kell alkalmazni. Az ILD/pneumonitis súlyosságától függően meg kell szakítani a szelpercatinib-kezelést, csökkenteni kell a dózist vagy véglegesen le kell állítani a kezelést (lásd 4.2 pont).

Megemelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT [ALAT]) / glutamát-oxálacetát-transzamináz-(GOT [ASAT]) szintek

A szelpercatinibbel kezelt betegeknél ≥3. fokú emelkedett GPT- és ≥3. fokú emelkedett GOT-szintekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A szelpercatinib-kezelés megkezdése előtt, az első 3 hónapban kéthetente, a következő 3 hónapban havonta, illetve klinikailag indokolt esetekben ellenőrizni kell a GPT- és GOT-szinteket. A GPT- vagy GOT-szint-emelkedés súlyosságától függően a szelpercatinib dózisának módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont).

Hypertensio

A szelpercatinibbel kezelt betegeknél hypertensióról számoltak be (lásd 4.8 pont). A beteg vérnyomását a szelpercatinib-kezelés előtt kontrollálni kell, a szelpercatinib-kezelés alatt monitorozni kell, és szükség szerint kezelni kell szokásos antihipertenzív terápiával. A vérnyomás-emelkedés súlyosságától függően a szelpercatinib dózisának módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). Végleg le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását, ha a klinikailag jelentős hypertensiót az antihipertenzív terápiával nem sikerül kontrollálni.

QT-szakasz megnyúlása

A szelpercatinibbel kezelt betegeknél a QT-szakasz megnyúlásáról számoltak be (lásd 5.1 pont).

Körültekintéssel kell alkalmazni a szelpercatinibet olyan betegeknél, akik kongenitális

hosszú-QT-szindrómában vagy szerzett hosszú-QT-szindrómában szenvednek, vagy akiknél más,

arrhythmiára hajlamosító kórkép áll fenn.

A szelpercatinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a QTcF-szakasz hossza ≤470 ms (a 12 évesnél fiatalabb betegeknél ≤440 ms) kell, hogy legyen, és a szérum-elektrolitszinteknek a normál tartományban kell lenniük. Az elektrokardiogramot és a szérum-elektrolitszinteket minden betegnél monitorozni kell a szelpercatinib-kezelés első hete után, majd az első 6 hónapban legalább havonta, és emellett a klinikailag indokolt esetekben, az ellenőrzések gyakoriságát pedig a kockázati tényezők, többek között a hasmenés, a hányás és/vagy hányinger fennállása alapján kell megállapítani. A hypokalaemiát, hypomagnesaemiát és hypocalcaemiát a szelpercatinib-kezelés előtt és alatt korrigálni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a QT-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerekkel történő egyidejű kezelésre van szükség, gyakrabban kell a QT-szakaszt EKG-val ellenőrizni.

A szelpercatinib adagolásának felfüggesztésére vagy módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). Hypothyreosis

A szelpercatinibbel kezelt betegeknél hypothyreosisról számoltak be (lásd 4.8 pont). Minden betegnél ajánlott a pajzsmirigyműködés laboratóriumi vizsgálata a kezelés megkezdése előtt. A már meglévő hypothyreosisban szenvedő betegeket a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni a szelpercatinib-kezelés megkezdése előtt. Minden beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a pajzsmirigyműködési zavar jeleire és tüneteire vonatkozóan. A pajzsmirigyműködést rendszeresen kell monitorozni a szelpercatinib-kezelés alatt. Azokat a betegeket, akiknél pajzsmirigyműködési zavar alakul ki, a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. Előfordulhat azonban, hogy a betegek nem reagálnak megfelelően a levotiroxinnal (T4) végzett szubsztitúciós kezelésre, mivel a szelpercatinib gátolhatja a levotiroxin trijód-tironinná (T3) történő átalakulását, és liotironin-pótlásra lehet szükség (lásd 4.5 pont).

Erős CYP3A4-induktorok

Az erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell a szelpercatinib hatásosságának csökkenésének kockázata miatt (lásd 4.5 pont).

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nők és férfiak esetében

A fogamzóképes korban levő nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a szelpercatinib-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 1 hétig. Fogamzóképes korban levő nők férfi partnereinek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a szelpercatinib-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 1 hétig (lásd 4.6 pont).

Termékenység

Nem klinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei alapján a férfiak és nők termékenységét károsíthatja a Retsevmo-kezelés (lásd 4.6 és 5.3 pont). A kezelés előtt mind a férfiaknak, mind a nőknek tanácsot kell kérniük a termékenység megőrzésével kapcsolatban.

Túlérzékenység

A szelpercatinibbel kezelt betegeknél túlérzékenységről számoltak be, többségében a nem kissejtes

tüdőrákban szenvedő, előzetesen anti-PD-1/PD-L1 immunterápiában részesült betegeknél (lásd 4.8 pont). A túlérzékenység jelei és tünetei közé tartozott a láz, bőrkiütés, ízületi fájdalom, izomfájdalom, egyidejű thrombocytaszám-csökkenés vagy transzaminázszint-emelkedés mellett.

Túlérzékenység kialakulásakor a szelpercatinib alkalmazását fel kell függeszteni, és szteroidkezelést kell elkezdeni. A túlérzékenységi reakciók súlyosságától függően a szelpercatinib dózisának módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). A szteroidot addig kell alkalmazni, amíg a beteg el nem éri a szelpercatinib céldózisát, majd fokozatosan csökkenteni kell. A túlérzékenység visszatérése esetén a szelpercatinib alkalmazását végleg le kell állítani.

Vérzések

A szelpercatinibbel kezelt betegeknél súlyos, köztük halálos kimenetelű vérzéses eseményekről

számoltak be (lásd 4.8 pont).

A szelpercatinib alkalmazását végleg le kell állítani olyan betegeknél, akiknél életveszélyes vagy

visszatérő súlyos vérzés alakul ki (lásd 4.2 pont).

Tumorlízis-szindróma (tumour lysis syndrome, TLS)

Szelpercatinibbel kezelt betegeknél TLS eseteit figyelték meg. A TLS kockázati tényezői közé tartozik a nagy tumorterhelés, a már meglévő krónikus vesekárosodás, az oliguria, a kiszáradás, a hypotonia és a savas vizelet. Ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és klinikailag indokolt esetben kezelni kell őket, illetve mérlegelni kell a megfelelő profilaxist, beleértve a folyadékpótlást is.

A femurfej epiphysiolysise gyermekeknél és serdülőknél

A femurfej epiphysiolysiséről (epiphyseolysis capitis femoris) számoltak be a szelpercatinibbel kezelt gyermekeknél és serdülőknél (<18 évesek) (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell a femurfej epiphysiolysisére utaló tünetek tekintetében, és a betegeket klinikailag és sebészetileg megfelelő módon kell kezelni.

Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

A szelpercatinib-kezeléssel összefüggésben Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) jelentettek, amely életveszélyes vagy halálos kimenetelű lehet (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell a bőrt érintő, súlyos mellékhatások jeleiről, és azonnal orvoshoz kell fordulniuk, amikor bármilyen erre utaló jelet vagy tünetet észlelnek. Ha ezen reakciókra utaló jelek és tünetek megjelennek, a szelpercatinib-kezelést azonnal le kell állítani, és (szükség szerint) megfontolandó egy alternatív kezelés alkalmazása. Ha a betegnél a szelpercatinib alkalmazása során bőrt érintő, súlyos mellékhatás, például SJS alakult ki, a szelpercatinib-kezelést ennél a betegnél a későbbiekben soha nem szabad újraindítani.

Egyéb gyógyszerek hatása a szelpercatinib farmakokinetikájára

A szelpercatinibet a CYP3A4 metabolizálja. Így tehát az olyan gyógyszerek, amelyek befolyásolják a CYP3A4 enzim működését, megváltoztathatják a szelpercatinib farmakokinetikáját.

A szelpercatinib a P-glikoprotein (P-gp) és a BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, mellrákrezisztencia-fehérje) in vitro szubsztrátja, de úgy tűnik, hogy ezek a transzporterek nem korlátozzák a szelpercatinib orális felszívódását, mivel az orális biohasznosulása 73%, és az expozícióját a P-gp-inhibitor rifampicin együttes alkalmazása csak minimális mértékben növelte ^{(körülbelül 6,5%-os növekedés a szelpercatinib AUC}0-24^{, illetve 19%-os növekedés a C}max tekintetében).

Gyógyszerek, amelyek növelhetik a szelpercatinib plazmakoncentrációját

Az egyszeri 160 mg szelpercatinib-dózis és az erős CYP3A-gátló itrakonazol együttes alkalmazása 30%-kal megnövelte a szelpercatinib Cmax- és 130%-kal az AUC-értékét, összehasonlítva a szelpercatinib önmagában való alkalmazásával. Ha erős CYP3A- és/vagy P-gp-gátlót (mint amilyen többek között a ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, pozakonazol és a nefazodon) kell egyidejűleg alkalmazni, akkor a szelpercatinib dózisát csökkenteni kell (lásd 4.2 pont).

Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a szelpercatinib plazmakoncentrációját

Az erős CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazásánál körülbelül 87%-kal csökkent a szelpercatinib AUC-értéke, illetve 70%-kal a Cmax-értéke, összehasonlítva a szelpercatinib önmagában való alkalmazásával, ezért kerülni kell a szelpercatinib együttes alkalmazását az erős

CYP3A4-induktorokkal, mint amilyen többek között a karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin,

rifampicin és a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum).

A szelpercatinib hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára (a plazmakoncentráció növekedése)

Szenzitív CYP2C8-szubsztrátok

A szelpercatinib körülbelül 91%-kal növelte a repaglinid (a CYP2C8 egyik szubsztrátja) Cmax-értékét és 188%-kal az AUC-értékét. Ezért a szenzitív CYP2C8-szubsztrátokkal (például amodiakin, cerivasztatin, enzalutamid, paklitaxel, repaglinid, toraszemid, szorafenib, roziglitazon, buprenorfin, szelexipag, dazabuvir és montelukaszt) való együttes alkalmazást kerülni kell.

Szenzitív CYP3A4-szubsztrátok

A szelpercatinib körülbelül 39%-kal növelte a midazolám (egy CYP3A4-szubsztrát) Cmax-értékét és 54%-kal az AUC-értékét. Ezért a szenzitív CYP3A4-szubsztrátokkal (például alfentanil, avanafil, buspiron, konivaptán, darifenacin, darunavir, ebasztin, lomitapid, lovasztatin, midazolám, naloxegol, nizoldipin, szakvinavir, szimvasztatin, tipranavir, triazolám, vardenafil) való együttes alkalmazást kerülni kell.

A gyógyszer együttes alkalmazása a gyomor pH-értékét befolyásoló gyógyszerekkel

A szelpercatinib oldékonysága pH-függő, az oldékonyság a pH növekedésével csökken. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős eltérést a szelpercatinib farmakokinetikájában, amikor napi több dózis ranitidint (H2-receptor-blokkoló) alkalmaztak 2 órával a szelpercatinib-dózis után.

A gyógyszer együttes alkalmazása protonpumpagátlókkal

A készítmény együttes alkalmazása napi több dózis omeprazollal (protonpumpagátló) csökkentette a szelpercatinib AUC0-INF- és Cmax-értékeit, amikor a szelpercatinibet éhgyomorra szedték. A gyógyszer együttes alkalmazása napi több dózis omeprazollal nem módosította jelentősen a szelpercatinib AUC0-INF- és Cmax-értékeit a Retsevmo étkezés közben történő alkalmazásakor.

A gyógyszer együttes alkalmazása transzporterek szubsztrátjaival

A szelpercatinib gátolja a vesében az 1-es típusú multidrug- és toxinextrúziós (MATE1) transzportert. Előfordulhatnak a szelpercatinib in vivo interakciói a MATE1 klinikailag releváns szubsztrátjaival, mint például a kreatinin (lásd 5.2 pont).

A szelpercatinib a P-gp és a BCRP in vitro gátlója. A szelpercatinib in vivo 43%-kal növelte a ^{dabigatrán (egy P-gp-szubsztrát) C}max^{-értékét és 38%-kal az AUC-értékét, ezért körültekintéssel kell} eljárni szenzitív P-gp-szubsztrátok (például fexofenadin, dabigatrán-etexilát, kolchicin, szaxagliptin) egyidejű alkalmazásakor, különösen az alacsony terápiás indexűek (például digoxin) esetében (lásd 5.2 pont).

A szelpercatinib in vivo 71%-kal növelte a rozuvasztatin (egy BCRP-szubsztrát) Cmax-értékét és 80%-kal az AUC-értékét. Körültekintéssel kell eljárni a BCRP-szubsztrátok (például rozuvasztatin, prazozin) egyidejű alkalmazásakor (lásd 5.2 pont).

Gyógyszerek, amelyek kevésbé hatékonyak lehetnek a szelpercatinibbel történő együttadáskor

A szelpercatinib gátolhatja a D2-dejodinázt, és ezáltal csökkentheti a levotiroxin (T4) trijód-tironinná (T3) történő átalakulását. Ezért előfordulhat, hogy a betegek nem reagálnak megfelelően a levotiroxinnal végzett szubsztitúciós kezelésre, és liotironin-pótlásra lehet szükség (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Fogamzóképes korú nők / fogamzásgátlás nők és férfiak esetében

A fogamzóképes korban levő nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a szelpercatinib-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 1 hétig. Fogamzóképes korban levő nők férfi partnereinek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a szelpercatinib-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 1 hétig.

Terhesség

A szelpercatinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Retsevmo alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, illetve olyan fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A gyógyszert csak akkor szabad alkalmazni a terhesség alatt, ha a potenciális előnyök indokolják a potenciális magzati kockázatot.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szelpercatinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptatást fel kell függeszteni a Retsevmo-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 1 hétig.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre humán adatok a szelpercatinib termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan. Állatkísérletek eredményei alapján a férfiak és nők termékenységét károsíthatja a Retsevmo-kezelés (lásd 5.3 pont). A kezelés előtt mind a férfiaknak, mind a nőknek tanácsot kell kérniük a termékenység megőrzésével kapcsolatban.

A Retsevmo kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben fáradtságot vagy szédülést észlelnek a Retsevmo-kezelés alatt, akkor óvatosan vezessenek gépjárművet vagy kezeljenek gépeket (lásd 4.8 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása

Összefoglalásra került egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, dóziseszkalációs, I/II. fázisú vizsgálatban (LIBRETTO-001) és két nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált, III. fázisú, összehasonlító vizsgálatban (LIBRETTO-431 és LIBRETTO-531) szelpercatinibbel kezelt betegeknél jelentett gyógyszermellékhatások integrált gyakorisága. A leggyakoribb (≥1,0%) súlyos gyógyszermellékhatások a pneumonia (5,3%), a vérzés (2,4%), a hasi fájdalom (2,1%), a nátriumszint csökkenése a vérben (2,0%), a hasmenés (1,5%), a túlérzékenység (1,4%), a hányás (1,3%), a kreatininszint emelkedése a vérben (1,3%), a láz (1,3%), a húgyúti fertőzések (1,3%), a GPT-szint megemelkedése (1,0%) és a GOT-szint megemelkedése (1,0%).

A betegek 8,8%-ánál állították le véglegesen a Retsevmo alkalmazását a kezelés által kiváltott nemkívánatos események miatt, az ok-okozati összefüggés bizonyítottságától függetlenül. A kezelés végleges leállításához vezető leggyakoribb gyógyszermellékhatások (3 vagy több beteg) a megemelkedett GPT-szint (0,7%), a fáradtság (0,5%), a megemelkedett GOT-szint (0,4%), a megemelkedett bilirubinszint a vérben (0,3%), a pneumonia (0,3%), a thrombocytopenia (0,3%), a vérzés (0,3%) és a túlérzékenység (0,3%) voltak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 és LIBRETTO-531 vizsgálatban a szelpercatinibbel kezelt betegeknél jelentett gyógyszermellékhatások integrált gyakoriságát és súlyosságát az 5. táblázat mutatja.

A gyógyszermellékhatások osztályozása a MedDRA szervrendszeri és gyakorisági kategóriák szerint

történt.

A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő megállapodás alapján történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10 000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A szelpercatinib-kezelés medián időtartamai 30,09 hónap (a LIBRETTO-001 vizsgálatban),

16,7 hónap (a LIBRETTO-431 vizsgálatban) és 14,9 hónap (a LIBRETTO-531 vizsgálatban) voltak.

1. táblázat Mellékhatások a szelpercatinibbel kezelt betegeknél (n = 1188)

   MedDRA szervrendszerikategória	MedDRA preferált kifejezés	Összes fokozat gyakorisága	≥3. fokozat gyakorisága
   Fertőző betegségek és parazitafertőzések	húgyúti fertőzéseka	nagyon gyakori	gyakori
   	pneumoniab	nagyon gyakori	gyakori
   Immunrendszeri betegségek és tünetekc	túlérzékenységd	gyakori	gyakori
   Endokrin betegségek éstünetek	hypothyreosis	nagyon gyakori	-
   Anyagcsere- éstáplálkozási betegségek és tünetek	étvágycsökkenés	nagyon gyakori	nem gyakori
   Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájáse	nagyon gyakori	gyakori
   	szédülésf	nagyon gyakori	nem gyakori
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatostünetek	meghosszabbodott QT-szakasz az EKG-ng	nagyon gyakori	gyakori
   Érbetegségek és tünetek	hypertensioh	nagyon gyakori	nagyon gyakori
   	vérzési	nagyon gyakori	gyakori

   MedDRA szervrendszeri kategória	MedDRA preferált kifejezés	Összes fokozat gyakorisága	≥3. fokozat gyakorisága
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalisbetegségek és tünetek	interstitialistüdőbetegség/pneumonitisj	gyakori	nem gyakori
   	chylothorax	gyakori	nem gyakori
   Emésztőrendszeribetegségek és tünetek	hasmenésk	nagyon gyakori	gyakori
   	szájszárazságl	nagyon gyakori	nem gyakori
   	hasi fájdalomm	nagyon gyakori	gyakori
   	székrekedés	nagyon gyakori	nem gyakori
   	hányinger	nagyon gyakori	gyakori
   	hányásn	nagyon gyakori	gyakori
   	stomatitiso	nagyon gyakori	nem gyakori
   	chylosus ascitesp	gyakori	nem gyakori
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei	bőrkiütésq	nagyon gyakori	gyakori
   	Stevens–Johnson-szindrómar	nem ismert	nem ismert
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	a femurfej epiphysiolysises	gyakori	gyakori
   A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	erectilis dysfunctiot	nagyon gyakori	nem gyakori
   Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépő reakciók	ödémau	nagyon gyakori	gyakori
   	fáradtságv	nagyon gyakori	gyakori
   	láz	nagyon gyakori	nem gyakori
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményeiw	GOT-szint emelkedése	nagyon gyakori	nagyon gyakori
   	GPT-szint emelkedése	nagyon gyakori	nagyon gyakori
   	kalciumszint csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
   	lymphocytaszám csökkenése	nagyon gyakori	nagyon gyakori
   	fehérvérsejtszám csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
   	albuminszint csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
   	kreatininszint emelkedése	nagyon gyakori	gyakori
   	nátriumszint csökkenése	nagyon gyakori	nagyon gyakori
   	alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése	nagyon gyakori	gyakori
   	thrombocytaszám csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
   	összbilirubinszint emelkedése	nagyon gyakori	gyakori
   	neutrophilszám csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
   	hemoglobinszint csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
   	magnéziumszint csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
   	káliumszint csökkenése	nagyon gyakori	gyakori

   a A húgyúti fertőzések magukban foglalják a húgyúti fertőzést, a cystitist, az urosepsist, az Escherichia okozta húgyúti fertőzést, az Escherichia okozta pyelonephritist, a renalis infekciót, a nitrit jelenlétét a vizeletben, a pyelonephritist, az urethritist, a bakteriális húgyúti fertőzést és a gombás urogenitalis fertőzést.

   ^b A pneumonia magában foglalja a pneumoniát, a pulmonalis infekciót, az aspirációs pneumoniát, az empyemát, a tüdő konszolidációját, a pleuralis infekciót, a bakteriális pneumoniát, a Staphylococcus okozta pneumoniát, az atípusos pneumoniát, a tüdőabscessust, a Pneumocystis jirovecii okozta pneumoniát, a Pneumococcus okozta pneumoniát, az RSV (Respiratory Syncytial Virus) okozta pneumoniát, a fertőző pleuralis folyadékgyülemet és a vírusos pneumoniát.

   c A túlérzékenységi reakciókat maculopapulosus bőrkiütés jellemezte, melyet gyakran ízületi fájdalomhoz/izomfájdalomhoz kapcsolódó láz előzött meg a beteg első kezelési ciklusa során (jellemzően a 7–21. nap között).

   d A túlérzékenység magában foglalja a gyógyszer-túlérzékenységet és a túlérzékenységet.

   e A fejfájás magában foglalja a fejfájást, a sinus fejfájást és a tenziós fejfájást.

   f A szédülés magában foglalja a szédülést, a vertigót, a presyncope-ot és a posturalis szédülést.

   g A meghosszabbodott QT-szakasz az EKG-n magában foglalja a QT-szakasz megnyúlását és a QT-szakasz rendellenességeit az EKG-n.

   h A hypertensio magában foglalja a hypertensiót és a vérnyomás-emelkedést.

   i A vérzés magában foglalja az epistaxist, a haemoptoét, a contusiót, a haematuriát, a rectalis vérzést, a hüvelyi vérzést, a cerebralis vérzést, a traumás haematomát, a véres vizeletet, a kötőhártyavérzést, az ecchymosist, a fogínyvérzést, a haematocheziát, a petechiát, a vérhólyagot, a spontán haematomát, a hasfali haematomát, az analis vérzést, az angina bullosa haemorrhagicát, a disszeminált intravascularis koagulációt, a szemvérzést, a gyomorvérzést, a gastrointestinalis vérzést, az intracranialis vérzést, a subcutan vérzést, a haemorrhoidalis vérzést, a máj-haematomát, az intraabdominalis vérzést, a szájüregi vérzést, a nyelőcsővérzést, a medencei haematomát, a periorbitalis haematomát, a periorbitalis vérzést, a garatvérzést, a pulmonalis contusiót, a purpurát, a retroperitonealis haematomát, a bőrvérzést, a subarachnoidalis vérzést, az intestinalis diverticulumvérzést, a szem-haematomát, a haematemesist, a haemorrhagiát, a haemorrhagiás stroke-ot, a májvérzést, a laryngealis vérzést, az alsó gastrointestinalis vérzést, a melaenát, a menorrhagiát, az okkultvérzés-vizsgálat pozitivitását, a beavatkozás után kialakuló vérzést, a posztmenopauzális vérzést, a retinalis vérzést, a scleralis vérzést, a subduralis vérzést, a traumás haemothoraxot, a tumorvérzést, a felső gastrointestinalis vérzést, a méhvérzést, az érszúrás helyén kialakuló haematomát, a haemarthrosist és a haematomát.

   j Az interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis magában foglalja az interstitialis tüdőbetegséget, a pneumonitist, az irradiációs pneumonitist, a restriktív tüdőbetegséget, az akut respiratorikus disztressz szindrómát, az alveolitist, a bronchiolitist, a Langerhans sejtes histiocytosist, a tüdő sugárkárosodását, a cisztás tüdőbetegséget, a tüdőinfiltrációt és tüdőhomályosságot.

   k A hasmenés magában foglalja a hasmenést, az anális inkontinenciát, a sürgető székelési ingert, a

   gyakori székletürítést és a gastrointestinalis hipermotilitást.

   l A szájszárazság magában foglalja a szájszárazságot és a nyálkahártya kiszáradását.

   m A hasi fájdalom magában foglalja a hasi fájdalmat, a gyomortáji fájdalmat, a hasi diszkomfortérzést, az alhasi fájdalmat és a gastrointestinalis fájdalmat.

   n A hányás magában foglalja a hányást, az öklendezést és a regurgitációt.

   o A stomatitis magában foglalja a stomatitist, a szájüregi fekélyt, a szájnyálkahártya-gyulladást és a

   szájnyálkahártya hólyagosodását.

   p A chylosus ascites magában foglalja a chylosus ascitest és a chylosus ascites (MedDRA LLTs)-t.

   q A bőrkiütés magában foglalja a bőrkiütést, a maculopapulosus bőrkiütést, a dermatitist, a

   bőr-exfoliatiót, a maculosus bőrkiütést, az erythemás bőrkiütést, az urticariát, az allergiás dermatitist, az exfoliatív bőrkiütést, a papulosus bőrkiütést, a morbilliform bőrkiütést, a viszkető bőrkiütést, a vesicularis bőrkiütést, a „pillangószárny” kiütést, a follicularis bőrkiütést, a generalizált bőrkiütést, a pustulosus bőrkiütést és a bőrreakciót.

   r A forgalomba hozatalt követő adatok alapján.

   s Szelpercatinibbel kezelt gyermekeknél és serdülőknél (<18 évesek) gyakran megfigyelték (6,4%) a

   femurfej epiphysiolysisét (n = 47).

   t A klinikai vizsgálatok során (n = 986) nagyon gyakran (12,4%) merevedési zavart figyeltek meg a szelpercatinibbel kezelt férfi betegeknél.

   u Az ödéma magában foglalja a perifériás ödémát, az arcödémát, a periorbitalis ödémát, az arcduzzanatot, a lokalizált ödémát, a perifériás duzzanatot, a generalizált ödémát, a szemhéjödémát, a szemduzzanatot, a lymphoedemát, a genitalis ödémát, a herezacskó-duzzanatot, az angioödémát, a szemödémát, az ödémát, a herezacskó-ödémát, bőrödémát, a duzzanatot, az orbitalis ödémát, a hereduzzanatot, a vulvovaginalis duzzanatot, az orbitalis duzzanatot, a péniszödémát, a periorbitalis duzzanatot és a szemhéj duzzanatát.

   v A fáradtság magában foglalja a fáradtságot, a gyengeséget és a rossz közérzetet.

   w Laboratóriumi értékelések alapján. A százalékos arány kiszámításához a nevezőben a kiindulási értékeléssel és legalább egy kiindulási értékelést követő értékeléssel rendelkező betegek számát szerepeltették.

   Kiválasztott mellékhatások leírása a szelpercatinibbel kezelt betegeknél

   Transzaminázszint-emelkedés (a GOT/GPT-szint emelkedése)

   A laboratóriumi vizsgálatok alapján a betegek 59,4%-ánál a GPT-szint, illetve a betegek 61%-ánál a GOT-szint emelkedéséről számoltak be. A GPT- vagy a GOT-szint 3. vagy 4. fokú emelkedéséről a betegek 14,1%-ánál, illetve 9,5%-ánál számoltak be.

   Az első eseményig eltelt medián idő a következő volt: a LIBRETTO-001 vizsgálatban a GOT-szint emelkedése 4,7 hét (tartomány: 0,7–227,9), a GPT-szint emelkedése 4,4 hét (tartomány: 0,9–186,1), míg a LIBRETTO-431 vizsgálatban a GOT-szint emelkedése 5,1 hét (tartomány: 0,7–88,1), a

   GPT-szint emelkedése 5,1 hét (tartomány: 0,7–110,9), valamint a LIBRETTO-531 vizsgálatban a GOT-szint emelkedése 6,1 hét (tartomány: 0,1–85,1), a GPT szint emelkedése 6,1 hét (tartomány: 0,1–85,1).

   Azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. fokú GPT- vagy GOT-szint-emelkedés alakul ki, a dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 pont).

   A QT-szakasz megnyúlása

   A LIBRETTO-001 vizsgálatban annál a 837 betegnél, akiknél EKG-t végeztek, az adatok vizsgálata azt mutatta, hogy a betegek 8,1%-ának volt >500 ms a QTcF kiindulás utáni maximális értéke, és a betegek 21,6%-ánál volt >60 ms a kiinduláshoz viszonyított maximális QTcF-növekedés. A LIBRETTO-431 vizsgálatban annál a 156 betegnél, akiknél EKG-t végeztek, a betegek 5,1%-ának volt >500 ms a QTcF kiindulás utáni maximális értéke, és a betegek 16,7%-ánál volt >60 ms a kiinduláshoz viszonyított maximális QTcF-növekedés. A LIBRETTO-531 vizsgálatban annál a

   191 betegnél, akiknél EKG-t végeztek, a betegek 3,7%-ának volt >500 ms a QTcF kiindulás utáni maximális értéke, és a betegek 17,8%-ánál volt >60 ms a kiinduláshoz viszonyított maximális QTcF-növekedés.

   A LIBRETTO-001, a LIBRETTO-431 és a LIBRETTO-531 vizsgálatban nem számoltak be torsade de pointes, ≥3. fokú vagy a kezelés által kiváltott, klinikailag jelentős szívritmuszavar, kamrai tachycardia, kamrafibrilláció vagy ventricularis flutter előfordulásáról. Halálos kimenetelű hirtelen halálról és szívmegállásról számoltak be jelentős kardiológiai előzménnyel rendelkező betegeknél. A vizsgálatokban összesen két betegnél (0,2%) állították le a szelpercatinib-kezelést a QT-szakasz megnyúlása miatt. A Retsevmo adagolásának felfüggesztésére vagy módosítására lehet szükség (lásd 4.2 és 4.4 pont).

   Hypertensio

   A LIBRETTO-001 vizsgálatban annál a 837 betegnél, akiknél vérnyomásmérést végeztek, a kiinduláshoz képest a szisztolés vérnyomás maximális növekedésének mediánja 32 Hgmm volt (tartomány: –15, +100). A diasztolés vérnyomás tekintetében az eredmények hasonlóak voltak, bár az emelkedés kisebb mértékű volt. A LIBRETTO-001 vizsgálatban a kezelés során a betegek csupán 10,3%-ánál maradtak meg végig a kiinduláskor mért értékek, 40,7%-ánál 1. fokú emelkedés,

   38,5%-ánál 2. fokú emelkedés és 9,8%-ánál 3. fokú emelkedés történt. A kezelés által kiváltott hypertensiót azon betegek 44,8%-ánál jelentettek, akiknek az anamnézisében szerepelt hypertensio (28,2% esetén 3. és 4. fokú), és azon betegek 41,7%-ánál, akiknek az anamnézisében nem volt hypertensio (14,1% esetén 3. és 4. fokú).

   A LIBRETTO-431 vizsgálatban annál a 154 szelpercatinibbel kezelt betegnél, akiknél vérnyomásmérést végeztek, a kezelés során a szelpercatinibbel kezelt betegek 23,4%-ánál végig megmaradtak a kiinduláskor mért értékek, 49,4%-ánál 1. fokú emelkedés, 22,7%-ánál 2. fokú emelkedés és 3,3%-ánál 3. fokú emelkedés történt.

   A LIBRETTO-531 vizsgálatban annál a 192 szelpercatinibbel kezelt betegnél, akiknél vérnyomásmérést végeztek, a kezelés során a szelpercatinibbel kezelt betegek 20,8%-ánál végig megmaradtak a kiinduláskor mért értékek, 43,8%-ánál 1. fokú emelkedés, 27,6%-ánál 2. fokú emelkedés és 6,8%-ánál 3. fokú emelkedés történt.

   Összességében a LIBRETTO-001 vizsgálatban a betegek 19,8%-ánál, a LIBRETTO-431 vizsgálatban a betegek 20,3%-ánál, a LIBRETTO-531 vizsgálatban pedig a betegek 19,2%-ánál mutattak ki a kezelés által kiváltott, 3. fokú hypertensiót (a meghatározás szerint a legmagasabb szisztolés vérnyomás 160 Hgmm feletti). A kezelés által kiváltott, 4. fokú hypertensiót a betegek 0,1%-ánál

   jelentettek a LIBRETTO-001 vizsgálatban, és egy betegnél sem jelentettek a LIBRETTO-431, illetve a LIBRETTO-531 vizsgálatban.

   A LIBRETTO-001 vizsgálatban hypertensio miatt két betegnél (0,2%) állították le véglegesen a szelpercatinib-kezelést, míg a LIBRETTO-431 és LIBRETTO-531 vizsgálatban nem volt ilyen beteg. Azoknál a betegeknél, akiknél hypertensio alakul ki, a dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 pont). A szelpercatinib alkalmazását végleg le kell állítani, ha a klinikailag jelentős hypertensiót az antihipertenzív kezeléssel nem sikerül kontrollálni (lásd 4.4 pont).

   Túlérzékenység

   A túlérzékenység jelei és tünetei közé tartozott a láz, a bőrkiütés és az ízületi fájdalom vagy izomfájdalom, egyidejű thrombocytaszám-csökkenés vagy transzaminázszint-emelkedés mellett.

   A LIBRETTO-001 vizsgálatban a szelpercatinibbel kezelt betegek 24,0%-a (201/837) kapott korábban anti-PD-1/PD-L1 immunterápiát. A szelpercatinibbel kezelt betegek összesen 5,7%-ánál (48/837) alakult ki túlérzékenység, köztük a betegek 1,9%-ánál (16/837) a túlérzékenység 3. fokú volt.

   A LIBRETTO-001 vizsgálatban azon 48 beteg közül, akiknél túlérzékenység alakult ki, 54,2% (26/48) szenvedett nem kissejtes tüdőrákban és kapott korábban anti-PD-1/PD-L1 immunterápiát.

   A LIBRETTO-001 vizsgálatban a korábban anti-PD-1/PD-L1 immunterápiában részesült betegek 3,5%-ánál (7/201) alakult ki 3. fokú túlérzékenység.

   A LIBRETTO-001 vizsgálatban a túlérzékenység kialakulásáig eltelt medián idő 1,9 hét volt (tartomány: 0,7–203,9 hét): 1,7 hét azoknál a betegeknél, akik korábban részesültek anti-PD-1/PD-L1 immunterápiában, és 4,4 hét azoknál, akik korábban nem részesültek anti-PD-1/PD-L1 immunterápiában.

   A LIBRETTO-431 vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőrákban szenvedtek. A szelpercatinibbel kezelt betegek 1,9%-ánál (3/158) alakult ki túlérzékenység, köztük a betegek 0,6%-ánál (1/158) a túlérzékenység 3. fokú volt. A LIBRETTO-001 és a LIBRETTO-431 vizsgálaton alapuló integrált elemzésben azoknál a szelpercatinib-kezelésben részesült, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél, akiket korábban anti-PD-1/PD-L1 terápiával kezeltek (n = 205), a betegek 16,6%-ánál alakult ki túlérzékenység, köztük a betegek 5,9%-ánál a túlérzékenység ≥3. fokú volt.

   A LIBRETTO-531 vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik előrehaladott vagy metasztatikus medulláris pajzsmirigyrákban szenvedtek. A szelpercatinibbel kezelt betegek közül 1 betegnél (0,5% [1/193]) alakult ki túlérzékenység. Ennél az 1 betegnél a túlérzékenység 3. fokú volt.

   A Retsevmo adagolásának felfüggesztésére vagy módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont).

   Vérzések

   A szelpercatinibbel kezelt betegek 2,5%-ánál fordult elő ≥3. fokú vérzéses esemény a LIBRETTO-001, a LIBRETTO-431 és a LIBRETTO-531 vizsgálat összesített adatai alapján. A LIBRETTO-001 vizsgálatban ebbe beletartozott az a 4 beteg (0,5%), akiknél a vérzés halálos kimenetelű volt, amiből kettő cerebralis vérzés, egy a tracheostomia helyén fellépő vérzés, és egy

   pedig haemoptoe volt. A LIBRETTO-431 és a LIBRETTO-531 vizsgálatban a szelpercatinibbel kezelt betegeknél nem jelentettek halálos kimenetelű vérzéses eseményt. A vérzés kialakulásáig eltelt medián idő a LIBRETTO-001 vizsgálatban 34,1 hét (tartomány: 0,1–234,6 hét), a LIBRETTO-431 vizsgálatban 16,8 hét (tartomány: 1,1–94,1 hét), a LIBRETTO-531 vizsgálatban pedig 10,7 hét (tartomány: 1,0–124,1 hét) volt.

   A szelpercatinib alkalmazását végleg le kell állítani olyan betegeknél, akiknél életveszélyes vagy

   visszatérő súlyos vérzés alakul ki (lásd 4.2 pont).

   Különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk

   Gyermekek és serdülők

   Három, 18 évesnél fiatalabb (tartomány: 15–17 év), RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákban szenvedő beteg vett részt a LIBRETTO-001 vizsgálatban. 11, 18 évesnél fiatalabb (tartomány: 2–17 év), RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákban, 13, 18 évesnél fiatalabb (tartomány: 6–17 év), RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákban, illetve 6, 18 évesnél fiatalabb (tartomány: 5–15 év), RET-eltéréssel rendelkező, szolid tumoros betegségben szenvedő beteg – akik közül 3 betegnél volt jelen RET-fúzió-pozitív szolid tumor – vett részt a LIBRETTO-121 vizsgálatban. Egy, 12 éves, RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákban szenvedő beteg vett részt a LIBRETTO-531 vizsgálatban. A

   femurfej epiphysiolysisének eseteiről számoltak be a szelpercatinibbel kezelt, 18 évesnél fiatalabb betegeknél (lásd 4.4 pont). 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem azonosítottak más egyedi gyógyszerbiztonsági megállapításokat.

   A LIBRETTO-121 vizsgálatban jelzett mellékhatások táblázatos felsorolása

   A LIBRETTO-121 vizsgálatban a szelpercatinibbel kezelt, 21 éves vagy annál fiatalabb betegeknél

   jelentett gyógyszermellékhatások gyakoriságát és súlyosságát a 6. táblázat mutatja.

   A gyógyszermellékhatások osztályozása a MedDRA szervrendszeri és gyakorisági kategóriák szerint történt.

   A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő megállapodás alapján történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10 000–<1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), illetve nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

   A szelpercatinib-kezelés medián időtartama 30,26 hónap volt.

2. táblázat Mellékhatások a szelpercatinibbal kezelt betegeknél a LIBRETTO-121 vizsgálatban (n = 36)

   MedDRAszervrendszeri kategória	MedDRA preferált kifejezés	Összes fokozat gyakorisága#	≥3. fokozat gyakorisága
   Fertőző betegségek és parazitafertőzések	húgyúti fertőzéseka	nagyon gyakori	gyakori
   	pneumoniab	gyakori	gyakori
   Immunrendszeri betegségek és tünetekc	túlérzékenységd	nagyon gyakori	gyakori
   Endokrin betegségek éstünetek	hypothyreosise	nagyon gyakori	-
   Anyagcsere- éstáplálkozási betegségek és tünetek	étvágycsökkenés	gyakori	-
   Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	nagyon gyakori	-
   	szédülés	nagyon gyakori	-
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatostünetek	meghosszabbodottQT-szakasz az EKG-nf	nagyon gyakori	gyakori
   Érbetegségek és tünetek	vérzésg	nagyon gyakori	-
   	hypertensio	gyakori	gyakori
   Emésztőrendszeribetegségek és tünetek	hasmenésh	nagyon gyakori	gyakori
   	hányinger	nagyon gyakori	gyakori
   	hasi fájdalomi	nagyon gyakori	-
   	hányás	nagyon gyakori	gyakori
   	székrekedés	nagyon gyakori	gyakori
   	stomatitis	nagyon gyakori	-
   	szájszárazság	gyakori	-
   	chylous ascites	gyakori	-

   MedDRA szervrendszeri kategória	MedDRA preferált kifejezés	Összes fokozat gyakorisága#	≥3. fokozat gyakorisága
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei	bőrkiütésj	nagyon gyakori	-
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségeiés tünetei	musculoskeletalis fájdalomk	nagyon gyakori	-
   	a femurfejepiphysiolysise	gyakori	gyakori
   A nemi szervekkel és azemlőkkel kapcsolatosbetegségek és tünetek	erectilis dysfunctiol	nagyon gyakori	gyakori
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	láz	nagyon gyakori	-
   	fáradtságm	nagyon gyakori	-
   	ödéman	nagyon gyakori	-
   	testtömeg-növekedés	nagyon gyakori	nagyon gyakori
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményeio	kalciumszintcsökkenése	nagyon gyakori	nagyon gyakori
   	GPT-szint emelkedése	nagyon gyakori	gyakori
   	albuminszintcsökkenése	nagyon gyakori	-
   	GOT-szint emelkedése	nagyon gyakori	gyakori
   	alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése	nagyon gyakori	-
   	fehérvérsejtszámcsökkenése	nagyon gyakori	gyakori
   	neutrophilszám csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
   	hemoglobinszintcsökkenése	nagyon gyakori	nagyon gyakori
   	összbilirubinszintemelkedése	nagyon gyakori	gyakori
   	magnéziumszintcsökkenése	nagyon gyakori	gyakori
   	thrombocytaszám csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
   	lymphocytaszám csökkenése	nagyon gyakori	nagyon gyakori
   	káliumszint csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
   	kreatininszint emelkedése	nagyon gyakori	gyakori
   	nátriumszint csökkenése	nagyon gyakori	-

   #A LIBRETTO-121 vizsgálatban részt vevő 36 beteg közül 31 beteg volt 18 évesnél fiatalabb, 5 beteg pedig 18 és 21 éves kor közötti.

   a A húgyúti fertőzések magukban foglalják a húgyúti fertőzést és a cystitist.

   b A pneumonia magában foglalja a pneumoniát és az RSV (Respiratory Syncytial Virus) okozta

   pneumoniát.

   c A túlérzékenységi reakciókat maculopapulosus bőrkiütés jellemezte, melyet gyakran ízületi fájdalomhoz/izomfájdalomhoz kapcsolódó láz előzött meg a beteg első kezelési ciklusa során (jellemzően a 7–21. nap között).

   d A túlérzékenység magában foglalja a gyógyszer-túlérzékenységet és a túlérzékenységet.

   e A hypothyreosis magában foglalja a hypothyreosist, a pajzsmirigy-stimuláló hormon- és a tiroglobulin-szint emelkedését a vérben.

   f A meghosszabbodott QT-szakasz az EKG-n magában foglalja a QT-szakasz megnyúlását és a QRS-komplexum megnyúlását az EKG-n.

   g A vérzés magában foglalja az epistaxist, a haematuriát, az aktivált parciális tromboplasztinidő

   megnyúlását, az analis vérzést, a véres vizeletet, a haemoptoét, a menorrhagiát és a szájüregi vérzést.

   h A hasmenés magában foglalja a hasmenést és az anális inkontinenciát.

   i A hasi fájdalom magában foglalja a hasi fájdalmat, a gyomortáji fájdalmat és a hasi

   diszkomfortérzést.

   j A bőrkiütés magában foglalja a maculopapulosus bőrkiütést, a bőrkiütést, az erythemás bőrkiütést és az urticariát.

   k A musculoskeletalis fájdalom magában foglalja az arthralgiát, a végtagfájdalmat, a hátfájást, a nem szív eredetű mellkasi fájdalmat, a csontfájdalmat, a musculoskeletalis mellkasi fájdalmat, a musculoskeletalis fájdalmat és a nyakfájást.

   l Merevedési zavar a szelpercatinibbel kezelt férfi betegeknél. A nevező korrekciója a férfi nemre specifikus esemény miatt történt (n = 19).

   m A fáradtság magában foglalja a fáradtságot, a gyengeséget és a rossz közérzetet.

   n Az ödéma magában foglalja az arcödémát, a perifériás ödémát, a periorbitalis ödémát, a generalizált

   ödémát, a lokalizált ödémát és a duzzanatot.

   o Laboratóriumi értékelések alapján. A százalékos arány kiszámításához a nevezőben a kiindulási értékeléssel és legalább egy kiindulási értékelést követő értékeléssel rendelkező betegek számát szerepeltették.

   Idősek

   A szelpercatinibbel kezelt betegek 24,7%-a volt ≥65–74 éves, 8,6%-a 75–84 éves, és 1,0%-a ≥85 éves a LIBRETTO-001 vizsgálatban. A szelpercatinibbel kezelt betegek 26,6%-a volt ≥65–74 éves, 9,5%-a 75–84 éves, és 1,3%-a ≥85 éves a LIBRETTO-431 vizsgálatban. A szelpercatinibbel kezelt betegek 20,2%-a volt ≥65–74 éves, 5,2%-a 75–84 éves, és egy sem volt ≥85 éves a LIBRETTO-531 vizsgálatban. A jelentett súlyos nemkívánatos események gyakorisága nagyobb volt a ≥65–

   74 éveseknél (58,0%), a 75–84 éveseknél (62,5%), és a ≥85 éveseknél (100,0%), mint a <65 éveseknél (46,7%) a LIBRETTO-001 vizsgálatban, illetve nagyobb volt a ≥65–74 éveseknél (38,1%), a 75–

   84 éveseknél (46,7%), és a ≥85 éveseknél (50,0%), mint a <65 éveseknél (31,3%) a LIBRETTO-431 vizsgálatban. A jelentett súlyos nemkívánatos események gyakorisága nagyobb volt a 75–84 éveseknél (50%), mint a <65 éveseknél (20,8%) és mint a 65–74 éveseknél (17,9%) a LIBRETTO-531 vizsgálatban.

   A LIBRETTO-001 vizsgálatban a szelpercatinib-kezelés leállításához vezető nemkívánatos

   események gyakorisága nagyobb volt a ≥65–74 éveseknél (10,1%), a 75–84 éveseknél (19,4%), és a

   ≥85 éveseknél (37,5%), mint a <65 éveseknél (7,6%). A LIBRETTO-431 vizsgálatban a szelpercatinib-kezelés leállításához vezető nemkívánatos események gyakorisága nagyobb volt a ≥65–74 éveseknél (14,3%), a 75–84 éveseknél (20,0%), mint a <65 éveseknél (7,1%). Egyetlen ≥85 éves beteg sem hagyta abba a szelpercatinib-kezelést nemkívánatos esemény miatt. A LIBRETTO-531 vizsgálatban a szelpercatinib-kezelés leállításához vezető nemkívánatos események gyakorisága nagyobb volt a 75–84 éveseknél (10%), és a ≥65–74 éveseknél (7,7%), mint a <65 éveseknél (3,5%).

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A túladagolás tüneteit nem állapították meg. A feltételezett túladagolás esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.