ROZLYTREK 100 MG KEMÉNY KAPSZULA

entrectinib
2

Egyéb protein-kináz gátlók PROTEIN KINÁZ GÁTLÓK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

109

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

A termék nem szerepel a listán.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszerkészítmény

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Egyéb információk

Gyógyszer neve

ROZLYTREK 100 MG KEMÉNY KAPSZULA

Összetétel

Nincs adat.

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Roche Registration GmbH

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2026. 07. 15.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - ROZLYTREK 100 MG

Javallatok

Neurotrop tirozinreceptor-kináz- (NTRK) génfúzió

A Rozlytrek monoterápiában alkalmazva, NTRK-génfúzióval rendelkező szolid tumoros felnőttek, valamint 1 hónaposnál idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott olyan betegeknél,

akiknél a betegség lokálisan előrehaladott, metasztatikus, vagy akiknél a műtéti reszekció valószínűleg súlyos morbiditást okozna, és
akik nem kaptak korábban NTRK-gátlót, és
akiknél nem állnak rendelkezésre kielégítő kezelési lehetőségek (lásd 4.4 és 5.1 pont).

ROS1-génfúzió

A Rozlytrek monoterápiában alkalmazva olyan ROS1-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban (non-small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiket korábban nem kezeltek ROS1-gátlókkal.

Adagolás

A Rozlytrek-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvosnak kell elkezdenie.

Betegkiválasztás

NTRK-génfúzió

Az NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorban szenvedő betegek kiválasztásához validált vizsgálati módszer szükséges. A Rozlytrek-kezelés megkezdése előtt az NTRK-génfúzió-pozitív státuszt igazolni kell (lásd 5.1 pont).

ROS1-génfúzió

A ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek kiválasztásához validált vizsgálati módszer szükséges. A Rozlytrek-kezelés megkezdése előtt igazolni kell a ROS1-pozitív státuszt (lásd 5.1 pont).

Adagolás

A Rozlytrek kemény kapszula vagy filmbevonatú granulátum formájában érhető el.

A kezelőorvos feladata a szükséges dózisnak és a beteg igényeinek leginkább megfelelő

gyógyszerformát felírni.

Egész kapszulák alkalmazása javasolt azoknak a betegeknek, akik képesek lenyelni az egész kapszulát, és akiknél a szükséges dózis 100 mg vagy a 100 mg-nak a többszöröse. A Rozlytrek kapszula belsőleges szuszpenzió formájában is alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek nehézséget okoz a kapszula lenyelése vagy képtelenek rá, illetve akiket (pl. gyomor- vagy nazogasztrikus) szondán keresztül táplálnak. Lásd alább az „Az alkalmazás módja” című részben és a 6.6 pontban.
A Rozlytrek filmbevonatú granulátum alkalmazása ajánlott azoknál a gyermek és serdülőkorú betegeknél, akiknek nehézségei vannak vagy nem tudják lenyelni a kapszulákat, lágy ételt viszont el tudnak fogyasztani és akiknél a szükséges dózis 50 mg vagy az 50 mg-nak a többszöröse. A filmbevonatú granulátumot lágy ételre kell szórni. A gyógyszer rendelését segítő információk a Rozlytrek filmbevonatú granulátum alkalmazási előírásában olvashatók.

Felnőttek

Az entrektinib javasolt dózisa felnőtteknek 600 mg, naponta egyszer.

Gyermekek és serdülők

6 hónaposnál idősebb gyermekek és serdülők

6 hónaposnál idősebb gyermekeknek és serdülőknek az entrektinib javasolt dózisát a testfelület (body surface area, BSA) alapján kell kiszámolni (lásd 1. táblázat). A Rozlytrek filmbevonatú granulátum alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek nehézségei vannak vagy nem tudják lenyelni a kapszulákat, lágy ételt viszont el tudnak fogyasztani. A gyógyszer rendelését segítő információk a Rozlytrek filmbevonatú granulátum alkalmazási előírásában olvashatók.

táblázat: Javasolt adagolás 6 hónaposnál idősebb gyermekeknek és serdülőknek

Testfelület (BSA)*	Naponta egyszeri dózis
≤ 0,42 m²	250 mg/m^2**
0,43 m² – 0,50 m²	100 mg
0,51 m² – 0,80 m²	200 mg
0,81 m² – 1,10 m²	300 mg
1,11 – 1,50 m²	400 mg
≥ 1,51 m²	600 mg

*Az 1. táblázatban bemutatott testfelület szerinti kategóriákba sorolás és a javasolt adagolás egy 300 mg/m²-es céldózisnak való, szorosan megfeleltetett expozíción alapszik

**A 10 mg-onként végzett lépcsőzetes adagolás megvalósítható belsőleges szuszpenzióként elkészített kapszulák használatával. Lásd alább az „Az alkalmazás módja” című részt és 6.6. pontot.

Gyermekgyógyászati betegek 1 hónapos kortól 6 hónapos korig

Az 1 hónapostól 6 hónapos közötti életkorú gyermekgyógyászati betegek számára javasolt dózis 250 mg/testfelület m² entrektinib naponta egyszer, belsőleges szuszpenzióként elkészített kapszulák alkalmazásával.

A belsőleges szuszpenzióként (szájon át vagy enterálisan) alkalmazott kapszulák lehetővé teszik a 10 mg-onkénti lépcsőzetes adagolást. Az alkalmazott napi adagot a legközelebbi 10 mg-os lépcsőhöz kell kerekíteni az alábbi „Az alkalmazás módja” részben és a 6.6 pontban leírtak szerint.

A kezelés időtartama

A Rozlytrek-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig javasolt folytatni.

Késett vagy kihagyott dózisok

Ha a beteg elmulasztott egy esedékes Rozlytrek-dózist bevenni, pótolhatja azt, kivéve, ha a következő

dózis bevétele 12 órán belül esedékes.

Amennyiben közvetlenül a Rozlytrek egész kapszula bevételét követően hányás lép fel, az adott dózis

újra bevehető.

Ha nem egészségügyi szakemberek (például gondozók vagy szülők) adják be a belsőleges szuszpenzióként elkészített kapszulákat és részleges vagy teljes hányás/bukás lép fel közvetlenül a beadott adag bevétele után, a gondozóknak egészségügyi szakemberrel kell konzultálniuk a teendőkről.

Dózismódosítások

A mellékhatások kezeléséhez szükséges lehet a Rozlytrek-kezelés ideiglenes megszakítása, a dózis csökkentése vagy a kezelés leállítása bizonyos meghatározott mellékhatások esetén (lásd 3. táblázat) vagy a kezelőorvos értékelése alapján, ha azt a beteg biztonsága vagy a tolerálhatóság indokolja.

Felnőttek

Felnőttek esetében a Rozlytrek dózisa a tolerálhatóság alapján legfeljebb 2 alkalommal csökkenthető (lásd 2. táblázat). A Rozlytrek-kezelést véglegesen le kell állítani, ha a beteg nem képes tolerálni a naponta egyszeri 200 mg dózist.

Gyermekek és serdülők

1 hónaposnál idősebb gyermekek és serdülők esetében a Rozlytrek dózisa a tolerálhatóság miatt legfeljebb 2 alkalommal csökkenthető (lásd 2. táblázat).

táblázat: Dóziscsökkentési ütemterv felnőtteknek, valamint gyermekeknek és serdülőknek

Kezdő dózisnaponta egyszer	Első dóziscsökkentés	Második dóziscsökkentés	Véglegesen le kell állítani a Rozlytrek alkalmazását azoknál a betegeknél, akik két dóziscsökkentést követően sem tolerálják a Rozlytrek-et.
250 mg/m²	A naponta egyszer alkalmazandó dózist a kezdődózis kétharmadára kell csökkenteni*	A naponta egyszer alkalmazandó dózist a kezdődózis egyharmadárakell csökkenteni^*
100 mg	50 mg vagy 100 mg naponta egyszer, az adagolási rendnekmegfelelően**	50 mg naponta egyszer
200 mg	150 mg naponta egyszer	100 mg naponta egyszer
300 mg	200 mg naponta egyszer	100 mg naponta egyszer
400 mg	300 mg naponta egyszer	200 mg naponta egyszer
600 mg	400 mg naponta egyszer	200 mg naponta egyszer
* A 10 mg-onként végzett lépcsőzetes adagolás megvalósítható belsőleges szuszpenzióként elkészített kapszulákalkalmazásával. Lásd alább az „Az alkalmazás módja” című részt és a 6.6 pontot.** Hétfő (100 mg), kedd (50 mg), szerda (100 mg), csütörtök (50 mg), péntek (100 mg), szombat (50 mg) és vasárnap (100 mg).

A Rozlytrek dózisának meghatározott mellékhatások esetén történő módosítására vonatkozó ajánlásokat felnőtt, gyermek és serdülő betegek részére a 3. táblázat tartalmazza (lásd 4.4 és 4.8 pont).

táblázat: A Rozlytrek ajánlott dózismódosításai mellékhatások esetén felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél

Mellékhatás	Súlyosság*	Dózismódosítás
Pangásos szívelégtelenség	Közepes vagy mérsékelt aktivitás vagy terhelés esetén tünetekkel jár, beleértve amikor beavatkozást igényel (2-es vagy 3-as fokozat).
Pangásos szívelégtelenség	Súlyos, nyugalmi állapotban, minimális aktivitás vagy terhelés esetén is tünetekkel jár, vagy beavatkozást igényel (4-es fokozat).

A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni, amíg a panaszok vissza nem térnek ≤1-es fokozatúra.
A kezelést csökkentett dózissal kell folytatni.

A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni, amíg a panaszok vissza nem térnek ≤1-es fokozatúra.
A kezelést csökkentett dózissal kell folytatni vagy le kell állítani, ahogy klinikailag indokolt.

Mellékhatás	Súlyosság*	Dózismódosítás
Kognitív zavarok	Nem tolerálható, de mérsékelten súlyos változások, amelyek zavarják a napi tevékenységeket (nem tolerálható 2-es fokozat).
	Súlyos változások, amelyek korlátozzák a napi tevékenységeket (3-as fokozat).
	Az esemény sürgős beavatkozástigényel (4-es fokozat).
Hyperurikaemia	Tünetekkel járó vagy 4-es fokozatú.	kezelést kell elkezdeni.
QT-szakasz megnyúlása	QTc 481–500 ms
	QTc nagyobb mint 500 ms
	Torsade de pointes, polimorf kamrai tachycardia, súlyosarrhythmia jelei és tünetei

A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni, amíg a tünetek vissza nem térnek ≤1-es fokozatúra vagy a kiindulási szintre.
A kezelést ugyanazzal vagy csökkentett dózissal kell folytatni, ahogy klinikailag indokolt.

A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni, amíg a tünetek vissza nem térnek ≤1-es fokozatúra vagy a kiindulási szintre.
A kezelést csökkentett dózissal kell folytatni.

Elhúzódó, súlyos vagy nem tolerálható események esetén a Rozlytrek-kezelést le kell állítani, ahogy klinikailag indokolt.

Húgysavcsökkentő gyógyszeres
A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni a jelek és tünetek javulásáig.
A Rozlytrek-kezelést ugyanolyan vagy csökkentett dózissal kell folytatni.

A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni, amíg az értékek vissza nem térnek a kiindulási szintre.
A kezelést ugyanazzal a dózissal kell újra kezdeni.

A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni, amíg a QTc-szakasz a kiindulási szintre javul.
A kezelést ugyanazzal a dózissal kell újra kezdeni, ha a QT-szakasz- megnyúlás okai azonosításra és kezelésre kerültek.
A kezelést csökkentett dózissal kell újra kezdeni, ha a QT-szakasz- megnyúláshoz vezető egyéb okokat nem azonosították.

A Rozlytrek-kezelést végleg le kell állítani.

Mellékhatás	Súlyosság*	Dózismódosítás
Transzamináz- emelkedések	3-as fokozat	kezdeni visszatérő 3-as fokozatú, de 4 héten belül rendeződő mellékhatás esetén.
	4-es fokozat
	GPT/ALAT vagy GOT/ASAT anormálérték felső határának3-szorosánál nagyobb, amely anormálérték felső határának2-szeresénél nagyobb összbilirubinszinttel jár együtt (cholestasis vagy hemolysisnélkül)
Anaemia vagy neutropenia	3-as vagy 4-es fokozat

A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni, amíg az értékek vissza nem térnek ≤1-es fokozatúra vagy a kiindulási szintre.
A kezelést ugyanazzal a dózissal kell újra kezdeni, ha a mellékhatás 4 héten belül rendeződik.
A kezelést véglegesen le kell állítani, ha a mellékhatás 4 héten belül nem rendeződik.
A kezelést csökkentett dózissal kell újra

A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni, amíg az értékek vissza nem térnek ≤1-es fokozatúra vagy a kiindulási szintre.
A kezelést csökkentett dózissal kell újra kezdeni, ha a mellékhatás 4 héten belül rendeződik.
A kezelést véglegesen le kell állítani, ha a mellékhatás 4 héten belül nem rendeződik.
A kezelést véglegesen le kell állítani visszatérő, 4-es fokozatú mellékhatások esetén.

A Rozlytrek-kezelést véglegesen le kell állítani.

A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni, amíg az értékek vissza nem térnek ≤2-es fokozatúra vagy a kiindulási szintre.
A kezelést ugyanazzal vagy csökkentett dózissal kell újra kezdeni, ahogy az klinikailag indokolt.

Mellékhatás	Súlyosság*	Dózismódosítás
Egyéb klinikailag releváns mellékhatások	3-as vagy 4-es fokozat
*Súlyosság a National Cancer Institute nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai (NCI CTCAE) 4.0 verzió szerint

A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni, amíg a mellékhatás meg nem oldódik vagy amíg a panaszok vissza nem térnek 1-es fokozatúra vagy a kiindulási szintre.
A kezelést ugyanazzal vagy csökkentett dózissal kell újra kezdeni, ha a panaszok 4 héten belül rendeződnek.
Meg kell fontolni a kezelés végleges leállítását, ha a mellékhatás 4 héten belül nem rendeződik.
A kezelést véglegesen le kell állítani visszatérő, 4-es fokozatú mellékhatások esetén.

Erős vagy mérsékelten erős CYP3A-inhibitorok

Az erős vagy mérsékelten erős CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazását felnőtteknél és

1 hónaposnál idősebb gyermekeknél és serdülőknél el kell kerülni (lásd 4.4 pont).

Felnőtteknél, ha az egyidejű alkalmazást nem lehet elkerülni, az erős vagy mérsékelten erős CYP3A- inhibitorok és a Rozlytrek együttes alkalmazását 14 napra kell korlátozni, és a Rozlytrek dózisát a következők szerint kell csökkenteni:

naponta egyszeri 100 mg-ra erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás esetén

(lásd 4.5 pont),
naponta egyszeri 200 mg-ra mérsékelten erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű

alkalmazás esetén.

Az erős vagy mérsékelten erős CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazásának abbahagyása után a Rozlytrek-kezelés az erős vagy mérsékelten erős CYP3A-inhibitor megkezdése előtt alkalmazott dózisban folytatható. A hosszú felezési idővel rendelkező CYP3A4-inhibitorok esetében kimosási időszakra lehet szükség (lásd 4.5 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek

65 éves és annál idősebb betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Alapbetegségként fennálló enyhe (Child–Pugh A osztályú), közepesen súlyos (Child–Pugh B osztályú) vagy súlyos (Child–Pugh C osztályú) májkárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében szorosan monitorozni kell a májfunkciót és a mellékhatásokat (lásd 3. táblázat).

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az entrektinib alkalmazását súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

1 hónapos és fiatalabb gyermekek esetében az entrektinib biztonságosságát és hatásosságát nem bizonyították. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 fejezetben található, de az adagolásra vonatkozóan nem tehető javaslat.

Az alkalmazás módja

A Rozlytrek szájon át vagy (gyomor- vagy nazogasztrikus) szondán keresztül alkalmazandó.

A Rozlytrek étellel vagy anélkül is bevehető (lásd 5.2 pont) de grépfrúttal, grépfrútlével vagy keserű

naranccsal nem szabad bevenni (lásd 4.5 pont).

A Rozlytrek kemény kapszulákat egészben kell lenyelni. Ne törje össze, illetve ne rágja szét a kapszulákat.

Belsőleges szuszpenzióként elkészített kapszulák

A kapszula belsőleges szuszpenzió formájában történő elkészítését a 6.6 pont részletesen ismerteti.

A Rozlytrek-ből készített belsőleges szuszpenziót elkészítés után azonnal be kell venni. A

szuszpenziót ki kell dobni, ha nem használják fel 2 órán belül (lásd 6.4 pont).

A belsőleges szuszpenzió bevételét követően a betegnek vizet kell innia, hogy biztosan lenyelje a gyógyszer teljes mennyiségét. Ha szondás (például gyomor- vagy nazogasztrikus szondás) beadás szükséges, a belsőleges szuszpenziót a csövön keresztül kell beadni. A Rozlytrek beadása után a szondát át kell öblíteni vízzel vagy tejjel. A gyógyszer beadása során kövesse a táplálószonda gyártói utasításait, lásd 6.6 pont.

A belsőleges szuszpenzióként elkészített kapszula beadására vonatkozó részletes utasítások a

betegtájékoztató végén található használati utasításban olvashatók.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Figyelmeztetések

Hatásosság a különböző tumortípusokban

A Rozlytrek előnyös hatását egykarú vizsgálatokkal támasztották alá, amelyek viszonylag kis számú, olyan betegekre terjedtek ki, akiknek a daganatában kimutatható volt az NTRK-génfúzió. A Rozlytrek kedvező hatását az összesített válaszarány és a válasz időtartama alapján, korlátozott számú tumortípusban igazolták. A hatás mértéke különbözhet a tumor típusától, valamint az egyidejű genomikai eltérésektől függően (lásd 5.1 pont). Ezért a Rozlytrek csak akkor alkalmazható, ha nem állnak rendelkezésre kielégítő terápiás lehetőségek (pl. amelyek megalapozottan klinikai előnnyel járnak, vagy ezeket a kezelési lehetőségeket már kimerítették).

Kognitív zavarok

A Rozlytrek-kel végzett klinikai vizsgálatok során kognitív zavarokat, köztük zavartságot, a mentális állapot változásait, memóriaromlást és hallucinációkat jelentettek (lásd 4.8 pont). A 65 év feletti betegeknél nagyobb gyakorisággal fordultak elő ezek az események, mint a fiatalabb betegeknél. A betegeknél a kognitív változások jeleit monitorozni kell.

A kognitív zavarok súlyosságától függően, a Rozlytrek-kezelést a 4.2 pont 3. táblázatában leírtak szerint kell módosítani.

A betegeket tájékoztatni kell a Rozlytrek-kezeléssel kapcsolatos, esetleges kognitív változásokról. A betegeket tájékoztatni kell, hogy amennyiben kognitív zavarok tüneteit tapasztalják, a tünetek megszűnéséig ne vezessenek és ne kezeljenek gépeket (lásd 4.7 pont).

Törések

Töréseket a klinikai vizsgálatok során Rozlytrek-kel kezelt gyermekek és serdülők 29,7%-ánál (27/91) tapasztaltak (lásd 4.8 pont). A csonttörések többnyire a 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében fordultak elő, és az alsó végtagot (többnyire a combcsontot, a sípcsontot, a láb csontjait és a szárkapocscsontot) érintő törések voltak. Mind a felnőttek, mind a gyermekek és serdülők esetében a törések egy része esés vagy az érintett területet ért egyéb trauma során következett be. Tizennégy gyermek- és serdülőkorú betegnél történt egynél több törés. A gyermekek és serdülők többségénél rendeződtek a törések (lásd 4.8 pont).Öt gyermek- és serdülőkorú betegnél a Rozlytrek-kezelést törés miatt szakították meg. Hat gyermek- és serdülőkorú beteg hagyta abba a kezelést törések miatt.

Azokat a betegeket, akiknél törések jelei és tünetei (pl. fájdalom, járászavar, a mobilitás változásai, deformitás) jelentkeznek, azonnal ki kell vizsgálni.

Hyperurikaemia

Az entrektinibbel kezelt betegeknél hyperurikaemiát figyeltek meg. A szérum húgysavszintjét ellenőrizni kell a Rozlytrek-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt periódikusan. A betegeknél a hyperurikaemia jeleit és tüneteit monitorozni kell. A húgysavcsökkentő gyógyszeres kezelést el kell kezdeni, amint klinikailag indokolt és a Rozlytrek-kezelést fel kell függeszteni, amíg a hyperurikaemia jelei és tünetei fennállnak. A Rozlytrek dózisát a súlyosság alapján a 4.2 pontban található

3. táblázatnak megfelelően kell módosítani.

Pangásos szívelégtelenség

A Rozlytrek-kel végzett klinikai vizsgálatok során a betegek 5,4%-ánál pangásos szívelégtelenséget jelentettek (lásd 4.8 pont). Ezeket a reakciókat egyaránt megfigyelték olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében előfordult, illetve nem fordult elő szívbetegség, továbbá ezen reakciók a betegek 63,0%-ánál a megfelelő klinikai kezelés megkezdését és/vagy a Rozlytrek dózisának csökkentését/a kezelés megszakítását követően rendeződtek.

A pangásos szívelégtelenség tüneteit vagy ismert rizikófaktorait mutató betegeknél a balkamrai ejekciós frakciót (left ventricular ejection fraction – LVEF) értékelni kell a Rozlytrek-kezelés elkezdése előtt. A Rozlytrek-et szedő betegeket gondosan monitorozni kell, és azokat, akiknél pangásos szívelégtelenség jelei és tünetei lépnek fel, beleértve a nehézlégzést vagy az ödémát, klinikailag megfelelő módon kell értékelni és kezelni.

A pangásos szívelégtelenség súlyossága alapján a Rozlytrek-kezelést a 4.2 pont 3. táblázatában leírtak szerint kell módosítani.

A korrigált QT- (QTc) szakasz megnyúlása

A klinikai vizsgálatok során a Rozlytrek-kel kezelt betegeknél a QTc-szakasz megnyúlását figyelték meg (lásd 4.8 pont).

A Rozlytrek alkalmazását kerülni kell azoknál a betegeknél, akiknél a QTc-szakasz kiinduláskor hosszabb, mint 450 ms, veleszületett, megnyúlt QTc-szindrómában szenvedő betegeknél és azoknál a betegeknél, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QTc-szakaszt.

A Rozlytrek-kezelést kerülni kell olyan betegeknél, akiknél az elektrolit-háztartás egyensúlyzavara áll fenn vagy jelentős szívbetegségük van, beleértve a friss myocardialis infarktust, pangásos szívelégtelenséget, instabil anginát, és bradyarrhytmiát. Ha a kezelőorvos véleménye az, hogy ezen állapotok bármelyikének fennállása ellenére a betegre nézve a Rozlytrek-kezelésből származó potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat, további monitorozást kell végezni és egy szakorvossal történő konzultációt fontolóra kell venni.

Az EKG és az elektrolitszintek értékelése kiinduláskor és a Rozlytrek-kezelés megkezdését követően egy hónappal ajánlott. Az EKG és az elektrolitszintek rendszeres monitorozása a Rozlytrek-kezelés alatt szintén javasolt, amint klinikailag indokolt.

A QTc-megnyúlás súlyossága alapján a Rozlytrek-kezelést a 4.2 pont 3. táblázatában leírtak szerint kell módosítani.

Fogamzóképes nők

A Rozlytrek magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnél alkalmazzák. A fogamzóképes nőknek a Rozlytrek-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 5 hétig nagy hatékonyságú fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk.

A férfi betegeknek, amennyiben női partnerük fogamzóképes korú, a Rozlytrek-kezelés alatt és az utolsó dózis után még 3 hónapig nagy hatékonyságú fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk (lásd 4.6 és 5.3 pont).

Gyógyszerkölcsönhatások

A Rozlytrek együttadása egy erős vagy mérsékelten erős CYP3A-inhibitorral növeli az entrektinib plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont), ami növelheti a mellékhatások gyakoriságát vagy súlyosságát. Az erős vagy mérsékelten erős CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazását el kell kerülni. Felnőtteknél, ha az egyidejű alkalmazást nem lehet elkerülni, a Rozlytrek dózisát csökkenteni kell (lásd 4.2 pont).

A Rozlytrek-kezelés alatt a grépfrút, a grépfrút tartalmú termékek és a keserű narancs fogyasztását kerülni kell.

A Rozlytrek együttadása egy erős vagy mérsékelten erős CYP3A- vagy P-gp-induktorral csökkenti az entrektinib plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont), ami csökkentheti a Rozlytrek hatásosságát, ezért kerülendő.

Laktózintolerancia

A Rozlytrek laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Sunset yellow FCF azoszínezék (E 110)

A Rozlytrek 200 mg kemény kapszula sunset yellow FCF (E110) azoszínezéket tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat.

Interakciók

Interakciók listája

109

Felvétel az interakciók közé

Az entrektinib hatása más gyógyszerekre

Az entrektinib hatása CYP-szubsztrátokra

Az entrektinib a CYP3A4 gyenge inhibítora. Napi egyszeri 600 mg entrektinib együttadása orális midazolámmal (egy érzékeny CYP3A-szubsztrát), 50%-kal növelte a midazolám AUC-értékét, de a midazolám Cmax értékét 21%-kal csökkentette. Óvatosan kell eljárni az entrektinib és szűk terápiás tartományú, érzékeny CYP3A4-szubsztrátok (pl. cizaprid, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, takrolimusz, alfentanil és szirolimusz) együttadása esetén, a mellékhatások fokozott kockázata miatt.

Az entrektinib hatása P-gp-szubsztrátokra

Az in vitro adatok azt mutatják, hogy az entrektinib gátló potenciállal rendelkezik a P-glikoprotein (P-gp) irányában.

Egyszeri 600 mg entrektinib dózis együttadása digoxinnal (egy érzékeny P-gp-szubsztrát), 28%-kal növelte a digoxin Cmax-értékét, az AUC-értékét pedig 18%-kal. A digoxin renális clearance-e hasonló volt az önmagában alkalmazott digoxin-kezelés és az entrektinibbel egyidejűleg alkalmazott digoxin- kezelés esetében, ami az entrektinibnek a digoxin renális clearance-ére gyakorolt minimális hatását mutatja.

Az entrektinibnek a digoxin abszorpciójára gyakorolt hatása nem tekinthető klinikailag relevánsnak, de nem ismert, hogy az entrektinib hatása erősebb lenne az érzékenyebb orális P-gp-szubsztrátokra mint pl. a dabigatrán-etexilátra.

Az entrektinib hatása BCRP-szubsztrátokra

In vitro vizsgálatokban emlőrák-rezisztenciaprotein- (BCRP, breast cancer resistance protein) gátlást figyeltek meg.

Ennek a gátlásnak a klinikai jelentősége nem ismert, de óvatosan kell eljárni, ha az entrektinibet érzékeny orális BCRP-szubsztrátokkal (pl. metotrexát, mitoxantron, topotekán, lapatinib) adják együtt, a fokozott abszorpció kockázata miatt.

Az entrektinib hatása egyéb transzporter-szubsztrátokra

Az in vitro adatok azt mutatják, hogy az entrektinib gyenge gátló potenciállal rendelkezik a szervesanion-szállító polipeptid (organic anion-transporting polypeptide), (OATP)1B1 irányában. Ennek a gátlásnak a klinikai jelentősége nem ismert, de óvatosan kell eljárni, ha az entrektinibet érzékeny orális OATP1B1-szubsztrátokkal (pl. atorvasztatin, pravasztatin, rozuvasztatin, repaglinid, boszentán) adják együtt, a fokozott abszorpció kockázata miatt.

Az entrektinib hatása a PXR által szabályozott enzimek szubsztrátjaira

Az in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az entrektinib indukálhatja a pregnán X-receptor (PXR) által szabályozott enzimeket (pl. CYP2C-család és UGT). Az entrektinib együttadása CYP2C8-, CYP2C9- vagy CYP2C19-szubsztrátokkal (pl. repaglinid, warfarin, tolbutamid vagy omeprazol) csökkentheti ezek expozícióját.

Orális fogamzásgátlók

Jelenleg nem ismert, hogy az entrektinib csökkentheti-e a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát. Ezért a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek javasolt mechanikai módszert is alkalmazni (lásd 4.6 pont).

Más gyógyszerek hatása az entrektinibre

In vitro adatok alapján a CYP3A4 a predomináns enzim, amely irányítja az entrektinib

metabolizmusát és fő aktív metabolitja, az M5 képződését.

CYP3A- vagy P-gp-induktorok hatása az entrektinibre

Az erős CYP3A-induktor rifampin többszöri orális adagjának az entrektinib egyetlen orális dózisával történő egyidejű alkalmazása 77%-kal csökkentette az entrektinib AUCinf értékét, és a Cmax értékét pedig 56%-kal.

Kerülni kell az entrektinib CYP3A-/P-gp-induktorokkal (beleértve többek között a következőket: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum], apalutamid, ritonavir, dexametazon) való együttes alkalmazását.

Ha a Rozlytrek és a dexametazon együttes alkalmazása nem kerülhető el, a dexametazon adagolását az

egészségügyi szakembernek kell meghatároznia.

CYP3A- vagy P-gp-inhibitorok hatása az entrektinibre

Az erős CYP3A-inhibitor itrakonazol egyidejű alkalmazása az entrektinib egyetlen orális dózisával

600%-kal növelte az entrektinib AUCinf, illetve 173%-kal a Cmax értékét. A fiziológiás alapú

farmakokinetikai (physiologically based pharmacokinetic, PBPK) modellezés alapján hasonló

nagyságrendű hatásra lehet számítani már 2 éves gyermekeknél is.

Az erős és közepesen erős CYP3A- vagy P-gp-inhibitorok (beleértve többek között a következőket: ritonavir, szakinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, grépfrút vagy keserűnarancs) együttes alkalmazását el kell kerülni. Ha az erős vagy közepesen erős CYP3A4- inhibitorok egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, az entrektinib dózisának módosítására van szükség (lásd 4.2 pont).

Habár a P-gp-inhibitor gyógyszerek markáns hatása az entrektinib farmakokinetikájára nem várható, óvatosan kell eljárni erős vagy közepesen erős P-gp-inhibitorok (pl. verapamil, nifedipin, felodipin, fluvoxamin, paroxetin) entrektinibbel történő együttadásakor, az entrektinib nagyobb expozíciójának kockázata miatt (lásd 5.2 pont).

A gyomor pH-ját növelő gyógyszerek hatása az entrektinibre

A protonpumpa-inhibitor (PPI) lanzoprazol együttes adása 600 mg egyszeri dózis entrektinibbel, 25%-kal csökkentette az entrektinib AUC értékét, a Cmax értékét pedig 23%-kal.

Az entrektinib protonpumpa-inhibitorokkal vagy a gyomor pH-ját növelő más gyógyszerekkel (pl. H2-receptor antagonisták vagy antacidok) való egyidejű alkalmazása esetén nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Terhesség

Fogamzóképes korú nők / fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál

Fogamzóképes korú nőknél a Rozlytrek-kezelés megkezdése előtt orvosi felügyelet mellett terhességi

tesztet kell végezni.

A fogamzóképes korú nőbetegeknek a kezelés alatt és a Rozlytrek utolsó dózisa után még legalább 5 hétig nagy hatékonyságú fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk.

Jelenleg nem ismert, hogy az entrektinib csökkentheti-e a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát (lásd 4.5 pont). Ezért a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek javasolt mechanikus módszert is alkalmazni.

A férfi betegeknek, akiknek női partnere fogamzóképes korú, a kezelés alatt és a Rozlytrek utolsó dózisát követően még legalább 3 hónapig nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk (lásd 5.3 pont).

Terhesség

Az entrektinib terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Az állatkísérletek és a hatásmechanizmus alapján az entrektinib magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják (lásd 4.4 és 5.3 pont).

A Rozlytrek alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nőknél, akik nem

használnak fogamzásgátlást.

A Rozlytrek-et szedő nőbetegeket tájékoztatni kell a lehetséges magzatkárosító hatásról. A nőbetegeknek azt kell tanácsolni, hogy terhesség bekövetkezése esetén vegyék fel a kapcsolatot a kezelőorvosukkal.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az entrektinib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Nem lehet kizárni a szoptatott gyermekekre gyakorolt kockázatokat. A Rozlytrek-kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

Állatokkal nem végeztek termékenységi vizsgálatokat az entrektinib hatásának értékelésére (lásd 5.3 pont).

Vezetés

A Rozlytrek mérsékelten befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a tünetek megszűnéséig ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, ha kognitív mellékhatásokat, syncope-t, homályos látást vagy szédülést tapasztalnak a Rozlytrek-kezelés alatt (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb (≥20%) mellékhatások a fáradtság, székrekedés, hasmenés, szédülés, dysgeusia, oedema, testtömeg-növekedés, anaemia, emelkedett vérkreatininszint, hányinger, dysaesthesia, fájdalom, hányás, láz, arthralgia, a glutamát-oxálacetát-transzamináz szintjének emelkedése, dyspnoe, kognitív zavarok, köhögés és emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint voltak. A leggyakoribb súlyos mellékhatások (≥2%) a tüdőinfekció (5,3%), csonttörések (4,1%), dyspnoe (3,6%), kognitív károsodás (2,9%), pleuralis effúzió (2,5%) és a láz (2,5%) voltak. Mellékhatás miatt a kezelést a betegek 6,0%-ánál állították le véglegesen.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A 4. táblázat azokat a Rozlytrek-kel kezelt 762 felnőtt, valamint 91 gyermek- és serdülőkorú betegeknél előforduló gyógyszermellékhatásokat foglalja össze, amelyek a felnőtt betegeknél végzett három klinikai vizsgálatban (ALKA, STARTRK-1 és STARTRK-2), egy gyermekeknél és serdülőknél végzett klinikai vizsgálatban (STARTRK-NG), valamint egy felnőtt, gyermek és serdülő betegeknél végzett klinikai vizsgálatban (TAPISTRY) fordultak elő. Az expozíció medián időtartama 8,6 hónap volt.

Az 5. táblázatban szerepelnek a három, gyermek- és serdülőkorú betegeknél végzett STARTRK-NG, STARTRK-2 és TAPISTRY klinikai vizsgálatokból származó adatok. Az expozíció medián időtartama 11,1 hónap volt. A kiválasztott mellékhatások leírásánál szereplő, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adatok a Rozlytrek ebben a kiterjesztett gyermekgyógyászati biztonságossági populációban (n = 91) történő alkalmazásán alapulnak. A kiterjesztett gyermekgyógyászati biztonságossági populációban megfigyelt biztonságossági profil konzisztens volt az integrált biztonságosság populációban megismert gyermekgyógyászati biztonságossági profillal, amelyet az alábbi 4. táblázat ismertet.

A gyógyszermellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A következő gyakorisági kategóriák kerültek alkalmazásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) és nagyon ritka

(<1/10 000). Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások a csökkenő gyakoriság sorrendjében

kerülnek feltüntetésre.

táblázat: A klinikai vizsgálatokban a Rozlytrek-kel kezelt felnőtt, gyermek és serdülő betegeknél előforduló gyógyszermellékhatások összefoglalása (n=853)

Szervrendszer	Mellékhatás	Minden fokozat (%)	Gyakorisági kategória (mindenfokozat)	≥3-as fokozat (%)
Fertőző betegségek és parazitafertőzé-sek	Húgyúti fertőzés	15,7	Nagyon gyakori	2,7
Fertőző betegségek és parazitafertőzé-sek	Tüdőinfekció¹	14,4	Nagyon gyakori	6,1*
Vérképzőszervibetegségek és tünetek	Anemia	33,4	Nagyon gyakori	9,7
Vérképzőszervibetegségek és tünetek	Neutropenia²	15,8	Nagyon gyakori	6,1
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Testtömeg- növekedés	34,1	Nagyon gyakori	10,6
	Hyperurikaemia	16,4	Nagyon gyakori	2,3
	Étvágycsökkenés	13,0	Nagyon gyakori	0,7
	Kiszáradás	6,6	Gyakori	1,1
	Tumorlízis- szindróma	0,2	Nem gyakori	0,2*
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés³	36,5	Nagyon gyakori	1,9
	Dysgeusia	35,8	Nagyon gyakori	0,2
	Dysaesthesia⁴	24,9	Nagyon gyakori	0,4
	Kognitív zavarok⁵	23,3	Nagyon gyakori	3,6
	Perifériás szenzorosneuropathia⁶	16,2	Nagyon gyakori	1,1
	Fejfájás	16,1	Nagyon gyakori	0,6
	Ataxia⁷	15,1	Nagyon gyakori	1,5
	Alvászavarok⁸	12,8	Nagyon gyakori	0,4
	Hangulati rendellenességek⁹	9,4	Gyakori	0,6
	Syncope	5,0	Gyakori	3,5
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Homályos látás ¹⁰	11,7	Nagyon gyakori	0,2
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Pangásos szívelégtelenség¹¹	5,4	Gyakori	2,5*
	QTc-szakasz megnyúlása az elektrokardio-gramon	3,6	Gyakori	0,9
	Myocarditis	0,2	Nem gyakori	0,1
Érbetegségek és tünetek	Hypotensio¹²	15,9	Nagyon gyakori	2,3
Légzőrendszeribetegségek és tünetek	Dyspnoe	23,8	Nagyon gyakori	4,9*
	Köhögés	21,1	Nagyon gyakori	0,4
	Pleuralis effúzió	6,0	Gyakori	2,2
Emésztőrendsze ri betegségek és tünetek	Székrekedés	42,3	Nagyon gyakori	0,4
	Hasmenés	37,9	Nagyon gyakori	2,2
	Hányinger	30,0	Nagyon gyakori	0,6
	Hányás	25,1	Nagyon gyakori	1,1
	Hasi fájdalom	11,6	Nagyon gyakori	0,6

Szervrendszer	Mellékhatás	Minden fokozat (%)	Gyakorisági kategória (mindenfokozat)	≥3-as fokozat (%)
	Dysphagia	10,7	Nagyon gyakori	0,6
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Megemelkedett GOT/ASAT	21,1	Nagyon gyakori	2,9
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Megemelkedett GPT/ALAT	20,2	Nagyon gyakori	3,2
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei	Kiütés¹³	13,4	Nagyon gyakori	1,2
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei	Fotoszenzitivitási reakció	1,9	Gyakori	0
A csont- és izomrendszer betegségei éstünetei	Arthralgia	21,0	Nagyon gyakori	0,7
	Myalgia	19,7	Nagyon gyakori	0,8
	Törések¹⁴	11,3	Nagyon gyakori	3,4
	Izomgyengeség	10,4	Nagyon gyakori	1,3
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Megemelkedettkreatininszint a vérben	31,5	Nagyon gyakori	1,2
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Vizeletretenció¹⁵	10,4	Nagyon gyakori	0,6
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók	Fáradtság¹⁶	43,5	Nagyon gyakori	5,0
	Oedema¹⁷	34,3	Nagyon gyakori	1,8
	Fájdalom¹⁸	25,6	Nagyon gyakori	1,5
	Láz	23,8	Nagyon gyakori	0,9
*3–5-ös fokozat, beleértve a halálos kimenetelű mellékhatásokat is (beleértve 4 pneumonia-esetet, 3 dyspnoe-esetet 1 szívelégtelenség-esetet és 1 tumorlízis-szindróma-esetet).1 Tüdőinfekció (bronchitis, alsó légúti fertőzés, tüdőinfekció, pneumonia, légzőszervi fertőzés, felső légúti fertőzés)2 Neutropenia (neutropenia, csökkent neutrophilszám)3 Szédülés (szédülés, vertigo, poszturális szédülés)4 Dysesthesia (paresthesia, hyperesthesia, hypaesthesia, dysaesthesia)5 Kognitív zavarok (kognitív zavar, zavart állapot, memóriaromlás, figyelemzavar, amnézia, mentális állapotváltozások, hallucinációk, delírium, desorientatio, agyköd, figyelemhiányos hiperaktivitási zavar, „vizuális hallucináció”, “akusztikus hallucináció”, mentális károsodás, mentális zavar)6 Perifériás szenzoros neuropathia (neuralgia, perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia)7 Ataxia (ataxia, egyensúlyzavar, járási zavarok)8 Alvászavarok (hypersomnia, insomnia, alvási rendellenesség, somnolentia)9 Hangulati zavarok (szorongás, érzelmi labilitás, érzelmi zavarok, nyugtalanság, depressziós hangulat, eufórikus hangulat, hangulatváltozás, hangulat-ingadozás, ingerlékenység, depresszió, tartós depresszív zavar, pszichomotoros retardáció)10 Homályos látás (diplopia, homályos látás, látásromlás)11 Pangásos szívelégtelenség (akut jobb kamrai elégtelenség, szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, krónikus jobbkamrai elégtelenség, csökkent ejekciós frakció, tüdőödéma)12 Hypotensio (hypotensio, ortosztatikus hypotensio)13 Kiütés (kiütés, maculopapularis kiütés, viszkető bőrkiütés, erythematosus bőrkiütés, papularis bőrkiütés)14 Törések (acetabulum-törés, bokatörés, avulziós törés, bursitis, porcsérülés, kulcscsonttörés, kompressziós törés, combnyaktörés, combcsonttörés, szárkapocscsont-törés, lábfejtörés, törés, keresztcsonttörés, kéztörés, csípőtörés, felkarcsonttörés, csípőcsonttörés, állkapocstörés, ízületi sérülés, végtagtörés, alsóvégtag-törés, ágyéki csigolyatörés, osteoporoticus törés, patológiás törés, kismedencei törés, bordatörés, gerinc kompressziós törés, gerinctörés, spondylolisthesis, sternum-törések, stressztörés, synovia-szakadás, hátcsigolyatörés, sípcsonttörés, ulna-törés, csuklótörés) 15Vizeletretenció (vizeletretenció, vizelet inkontinencia, nehezen induló vizeletürítés, vizeletürítési zavar, sürgős vizeletürítés)16 Fáradtság (fáradtság, asthenia)17 Oedema (arcödéma, folyadékretenció, generalizált oedema, lokalizált oedema, oedema, perifériás oedema, perifériás duzzanat)18 Fájdalom (hátfájás, nyaki fájdalom, izom- és csontrendszeri mellkasi fájdalom, izom- és csontrendszeri fájdalom, végtagfájdalom)

táblázat: A klinikai vizsgálatokban a Rozlytrek-kel kezelt gyermekeknél és serdülőknél előforduló gyógyszermellékhatások összefoglalása (n = 91)

Szervrendszer	Gyakoriság	Csecsemők éskisgyermekek1 (n = 21)	Gyermekek2 (n = 55)	Serdülők3(n=15)	Összes gyermek ésserdülő(n=91)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakori	Tüdőinfekció(28,6%)Húgyúti fertőzés(23,8%)	Húgyúti fertőzés(23,6%),Tüdőinfekció(16,4%)		Húgyúti fertőzés(19,8%),Tüdőinfekció(17,6%)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori			Tüdőinfekció(6,7%)
Vérképzőszervi betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Anemia (61,9%), Neutropenia (47,6%)	Anemia (34,5%), Neutropenia (27,3%)	Anaemia (33,3%),Neutropenia (33,3%)	Anaemia (40,7%),Neutropenia (33%)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Testtömeg- növekedés (23,8%), Étvágycsökkenés (14,3%)	Testtömeg- növekedés (38,5%), Étvágycsökkenés (29,1%), Kiszáradás(12,7%)	Testtömeg- növekedés (53,3%),Étvágycsökkenés (13,3%),Hyperurikaemia (13,3%)	Testtömeg- növekedés (38,5%), Étvágycsökkenés (23,1%)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	Kiszáradás (4,8%), Hyperurikaemia (4,8%)	Hyperurikaemia (3,6%)		Kiszáradás (8,8%), Hyperurikaemia (5,5%)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori		Fejfájás (32,7%), Hangulati zavarok (16,4%),Alvászavarok (16,4%),Szédülés (14,5%),Ataxia (10,9%)	Dysgeusia (20%), Hangulatizavarok (13,3%), Kognitív zavarok (13,3%), Dysaesthesia (13,3%)	Fejfájás (20,9%), Hangulati zavarok (14,3%),Alvászavarok (13,2%)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Hangulati zavarok (9,5%),Alvászavarok (9,5%), Kognitívzavarok (9,5%),Ataxia (4,8%), Perifériás szenzoros neuropathia (4,8%),Syncope (4,8)	Kognitív zavarok (9,1%), Dysgeusia(9,1%),Dysaesthesia (5,5%)Syncope (5,5%), Perifériás szenzoros neuropathia (5,5%)	Fejfájás (6,7%), Alvászavarok (6,7%),Perifériás szenzoros neuropathia (6,7%), Syncope(6,7%)	Kognitív zavarok (9,9%),Szédülés (8,8%),Dysgeusia (8,8%),Ataxia (7,7%). Dysaesthesia (5,5%), Perifériás szenzoros neuropathia (5,5%),Syncope (5,5%)
Szembetegségek és szemészetitünetek	Gyakori		Homályos látás (7,3%)	Homályos látás (6,7%)	Homályos látás (5,5%)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori	Pangásos szívelégtelenség (9,5%),QT-szakasz megnyúlása az elektrokardiogramon(9,5%)	Pangásos szívelégtelenség (5,5%),QT-szakasz megnyúlása az elektrokardiogramon(5,5%)		Pangásos szívelégtelenség (5,5%),QTc-szakasz- megnyúlás az elektrokardiogramon(5,5%)
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Hypotensio (9,5%)	Hypotensio (7,3%)	Hypotensio (6,7%)	Hypotensio (7,7%)

Szervrendszer	Gyakoriság	Csecsemők és kisgyermekek1 (n = 21)	Gyermekek2 (n = 55)	Serdülők3(n=15)	Összes gyermek és serdülő (n=91)
Légzőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Köhögés (42,9%)	Köhögés (40%)	Köhögés (20%), Dyspnoe (13,3%)	Köhögés (37,4%)
Légzőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Dyspnoe (4,8%)	Dyspnoe (9,1%), Pleuralis effúzió(5,5%)	Pleuralis effúzió (6,7%)	Dyspnoe (8,8%), Pleuralis effúzió(4,4%)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hányás (47,6%),Hasmenés (42,9%), Székrekedés (42,9%)	Hányás (43,6%),Hasmenés (43,6%), Székrekedés (36,4%), Hányinger(34,5%), Hasifájdalom (25,5%)	Hányinger (40%),Székrekedés (33,3%), Hányás(20%),Hasmenés (20%),Hasi fájdalom (13,3%)	Hányás (40,7%),Hasmenés (39,6%), Székrekedés (37,4%), Hányinger(28,6%),Hasi fájdalom (19,8%)
	Gyakori	Hasi fájdalom (9,5%),Hányinger (4,8%)
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon gyakori	Megemelkedett GPT/ALAT (47,6%),Megemelkedett GOT/ASAT (42,9%)	Megemelkedett GOT/ASAT (29,1%),Megemelkedett GPT/ALAT (25,5%)	Megemelkedett GOT/ASAT (53,3%),Megemelkedett GPT/ALAT (46,7%)	Megemelkedett GOT/ASAT (36,3%),Megemelkedett GPT/ALAT (34,1%)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei	Nagyon gyakori	Kiütés (38,1%)	Kiütés (21,8%)		Kiütés (22%)
A csont- és izomrendszer betegségei és tünetei	Nagyon gyakori		Törések (40%),Arthralgia (16,4%)	Törések (20%), Izomgyengeség (13,3%),Myalgia (13,3%)	Törések (29,7%),Arthralgia (11%)
A csont- és izomrendszer betegségei és tünetei	Gyakori	Törések (9,5%)	Izomgyengeség (7,3%), Myalgia(7,3%)	Arthralgia (6,7%)	Izomgyengeség (6,6%),Myalgia (6,6%)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Megemelkedett kreatininszint a vérben (19%)	Megemelkedett kreatininszint a vérben (34,5%), Vizeletretenció(18,2%)	Megemelkedett kreatininszint a vérben (46,7%)	Megemelkedett kreatininszint a vérben (33%), Vizeletretenció(14,3%)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	Vizeletretenció (9,5%)		Vizeletretenció (6,7%)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Láz (61,9%)	Láz (50,9%),Fáradtság (40%),Fájdalom (30,9%),Oedema (14,5%)	Fájdalom (33,3%),Láz (33,3%),Fáradtság (20%)	Fáradtság (28,6%),Fájdalom (26,4%),Láz (50,5%),Oedema (11%)
	Gyakori	Fájdalom (9,5%),Oedema (9,5%),Fáradtság (4,8%)
% minden fokozatra vonatkozik1Csecsemők/kisgyermekek (28 napostól 24 hónapos korig) esetén a következő ≥3. fokozatú reakciókról számoltak be: neutropenia, testtömeg-

Szervrendszer	Gyakoriság	Csecsemők és kisgyermekek1 (n = 21)	Gyermekek2 (n = 55)	Serdülők3(n=15)	Összes gyermek és serdülő (n=91)
növekedés, tüdőinfekció, anemia, megemelkedett GOT/ASAT, hasi fájdalom és húgyúti fertőzés.2Gyermekek (24 hónapos kortól 12 éves korig) esetén a következő ≥3. fokozatú reakciókról számoltak be: neutropenia, testtömeg-növekedés, törések, tüdőinfekció, anemia, megemelkedett GPT/ALAT, syncope, megemelkedett GOT/ASAT, ataxia, dyspnoe, hasi fájdalom, pangásos szívelégtelenség, fáradtság, fejfájás, fájdalom, láz, húgyúti fertőzés, arthralgia, kognitív zavarok, székrekedés, köhögés, étvágycsökkenés, kiszáradás, hypotensio, izomgyengeség, oedema és hányás.3Serdülők (12 – <18 éves korig) esetén a következő ≥3. fokozatú reakciókról számoltak be: neutropenia, testtömeg-növekedés, törés, tüdőinfekció és fejfájás

A kiválasztott mellékhatások leírása

Kognitív zavarok

A klinikai vizsgálatok során számos kognitív tünetet jelentettek (lásd 4.4 pont). Ezek közé a tünetek közé a következők tartoztak: kognitív zavarok (6,4%), zavart állapot (6,2%), memóriakárosodás (4,9%), figyelemzavar (4,1%), amnézia (2,3%), mentális állapotváltozások (0,9%), hallucinációk

(0,8%), delírium (0,8%), desorientatio (0,5%), agyköd (0,4%), figyelemhiányos hiperaktivitási zavar

(0,2%), vizuális hallucináció (0,2%), akusztikus hallucináció (0,1%), memóriakárosodás (0,1%) és mentális zavar (0,1%). 3-as fokozatú kognitív zavarokat a betegek 3,6%-ánál jelentettek. A kiinduláskor központi idegrendszeri (KIR) betegséggel rendelkező felnőtt betegeknél gyakrabban fordultak elő ilyen mellékhatások (30,0%), mint a központi idegrendszeri betegséggel nem rendelkező betegeknél (22,6%). A kognitív rendellenességek kialakulásáig eltelt medián idő 0,95 hónap volt. A gyermekek és serdülők populációjában a betegek 2,2%-ánál (2/91) lépett fel 1. súlyossági fokú figyelemzavar és a betegek 2,2%-ánál (2/91) lépett fel 2. súlyossági fokú figyelemzavar.

Törések

Töréseket a felnőtt betegek 9,1%-ánál (69/762), valamint a gyermek- és serdülőkorú betegek 29,7%- ánál (27/91) tapasztaltak. Általánosságban elmondható, hogy a törés helyének tumor érintettségét nem értékelték megfelelően, azonban néhány felnőtt betegnél jelentettek radiológiai eltéréseket, melyek esetlegesen a törés helyének tumoros érintettségére utalnak. Mind a gyermek- és serdülőkorú, mind pedig a felnőtt betegeknél a legtöbb törés csípőtáji, illetve más, alsó végtagot (pl. combcsont vagy sípcsont) érintő törés volt, és néhány törés esés vagy egyéb trauma során következett be.

Felnőtteknél a törés kialakulásáig eltelt medián idő 8,11 hónap (tartomány: 0,26–45,34 hónap) volt . A Rozlytrek-kezelést a törést szenvedett felnőttek 26,1%-ánál szakították meg. Törések miatt a Rozlytrek-kezelést 18 felnőtt betegnél szakították meg és 2 felnőtt betegnél állították le. A Rozlytrek adagját 2 felnőtt beteg esetében csökkentették törések miatt.

Összesen 52 töréses eseményről számoltak be 27 gyermek- és serdülőkorú betegnél, 14 betegnél egynél több törést jelentettek. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a törések elsősorban 12 évesnél fiatalabbaknál következtek be. A törések a gyermek- és serdülőkorú betegek 85,2%-ánál (23/27) gyógyultak. Gyermekeknél és serdülőknél a törés kialakulásáig eltelt median idő 4,3 hónap (tartomány: 2,0–28,65 hónap) volt. 12 betegnél fordult elő 2-es fokozatú, és 10 betegnél 3-as fokozatú törés. A 3-as fokozatú törések közül 7 eset volt súlyos. A Rozlytrek-kezelést a törést szenvedett gyermek- és serdülőkorú betegek 18,5%-ánál (5/27) szakították meg. Hat gyermek- vagy serdülőkorú beteg hagyta abba a Rozlytrek alkalmazását törések miatt. A Rozlytrek adagját egy gyermekgyógyászati beteg esetében csökkentették.

Ataxia

Ataxiát (beleértve az ataxia, egyensúlyzavar és járási zavar eseményeket is) a betegek 15,1%-ánál jelentettek. Az ataxia kialakulásáig eltelt medián idő 0,5 hónap (tartomány: 0,03–65,48 hónap) és medián időtartam 0,7 hónap (tartomány: 0,03–11,99 hónap) volt. A betegek többségénél (55,8%) az ataxia rendeződött. Az ataxiával összefüggő mellékhatások gyakrabban fordultak elő idős betegeknél (24,2%), mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél (11,8%).

Syncope

Syncope-t a betegek 5,0%-ánál jelentettek. Néhány betegnél a syncope-t a vele együttjáró hypotensióval, kiszáradással vagy QTc-szakasz-megnyúlással jelentették, míg más betegeknél nem jelentettek más, ezzel összefüggő, egyidejűleg fennálló tüneteket.

QTc-szakasz-megnyúlás

A klinikai vizsgálatokban entrektinibet szedő 853 beteg közül, akiknek a kiindulást követően legalább egy EKG-vizsgálata volt, 47 betegnél (7,2%) tapasztaltak 60 ms-nál nagyobb mértékű QTcF-szakasz- megnyúlást az entrektinib-kezelés megkezdését követően, és 27 betegnél (4,1%) tapasztaltak 500 ms- ot meghaladó QTcF-szakaszt (lásd 4.4 pont).

Perifériás szenzoros neuropathia

Perifériás szenzoros neuropathiát a betegek 16,2%-ánál jelentettek. A kialakulásig eltelt medián idő 0,71 hónap volt (tartomány: 0,03–81,97 hónap) és a medián időtartam 0,9 hónap volt (tartomány: 0,07–41 hónap). A betegek 48,6%-ánál a perifériásneuropathia-mellékhatás rendeződött.

Szemrendellenességek

A klinikai vizsgálatokban jelentett, szemet érintő rendellenességek között homályos látás (9%), látáskárosodás (1,9%) és diplopia (1,8%) szerepelt. A szemet érintő rendellenességek kialakulásáig eltelt medián idő 1,9 hónap (tartomány: 0,03–49,61 hónap) volt. A szemet érintő rendellenességek fennállásának medián időtartama 1,2 hónap (tartomány: 0,03–14,98 hónap) volt. A betegek 54%-ánál a szemet érintő mellékhatások rendeződtek.

Gyermekek és serdülők

A Rozlytrek teljes biztonságossági profilja a gyermekeknél és serdülőknél általánosságban hasonló a

felnőtteknél tapasztalt biztonságossági profilhoz.

A Rozlytrek biztonságosságát gyermek- és serdülőkorú betegek esetében 91 gyermek- és serdülőkorú beteg adatai alapján határozták meg 3 klinikai vizsgálatban (STARTRK-NG, STARTRK-2 és TAPISTRY). Közülük 21 beteg volt 28 napos és 2 éves közötti életkorú, 55 beteg volt ≥2 és <12 éves közötti életkorú és 15 beteg volt ≥12–<18 éves.

A 3-as és 4-es fokozatú mellékhatások és laboratóriumi eltérések, amelyek gyakrabban (legalább 5%- kal nagyobb incidenciával) fordultak elő a gyermekeknél és serdülőknél a felnőtt betegekhez képest, a következők voltak: neutropenia (19,8% vs. 4,5%), testtömeg-növekedés (18,7% vs. 9,6%),

csonttörések (11% vs. 2,5%) és tüdőfertőzés (11% vs. 5,5%). A gyermekgyógyászati biztonságossági populációt alkotó 91 betegnél nem számoltak be 5-ös fokozatú eseményekről. A 3-as és 4-es fokozatú mellékhatások és laboratóriumi eltérések, amelyek ≥5%-os gyakorisággal következtek be, a neutropenia (19,8%), a testtömeg-növekedés (18,7%), a törések (11%), a tüdőfertőzés (11%) és az

anaemia (8,8%) voltak.

A biztonságossági profil mindegyik korcsoportban (csecsemők és kisgyermekek, gyermekek és serdülők) hasonló a Rozlytrek gyermek- és serdülőkorú betegeknél meghatározott általános biztonságossági profiljához.

Idősek

A klinikai vizsgálatokban entrektinibbel kezelt 853 beteg közül 227 (26,6%) beteg volt 65 éves vagy annál idősebb és 53 (6,2%) beteg volt 75 éves vagy annál idősebb. Az entrektinib teljes biztonságossági profilja idős betegeknél hasonló a 65 évesnél fiatalabb betegeknél megfigyelt biztonságossági profilhoz. Az idős betegeknél a 65 évesnél fiatalabb betegekhez képest gyakrabban előforduló (legalább 5%-kal nagyobb incidenciájú) mellékhatások a következők voltak: szédülés (44,9% vs 33,4%), vér kreatininszint-emelkedés (35,7% vs 30%), hypotensio (19,8% vs 14,5%) és

ataxia (24,2% vs 11,8%).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Túladagolás esetén szoros obszerváció szükséges és szupportív kezelést kell alkalmazni. Az entrektinibnek nincs ismert antidotuma.

Farmakológiai tulajdonságok - ROZLYTREK 100 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EX14 Hatásmechanizmus

Az entrektinib a TRKA, TRKB és TRKC tropomiozin-receptor-tirozinkinázok (az NTRK1, NTRK2 és NTRK3, neurotróp-tirozin-receptorkináz- [NTRK-] gének által kódolt), a ROS proto-onkogén tirozin- ^{proteinkináz (}ROS1^{) és az anaplasztikus-limfóma-kináz (ALK) inhibitora, IC}50 ^{értéke 0,1–2 nM között} van. Az entrektinib fő aktív metabolitja, az M5 hasonló in vitro hatást és aktivitást mutatott a TRK-, ROS1- és ALK-kinázokkal szemben.

A TRK-, ROS1- vagy ALK-kináz doméneket tartalmazó fúziós fehérjék onkogén potenciáljukat a “downstream” jelátviteli utak hiperaktiválásával fejtik ki, ami a sejtek korlátok nélküli proliferációjához vezet. Az entrektinib az NTRK-, ROS1- és ALK-fúziós géneket tartalmazó, többféle tumortípusból, köztük szubkután és intracranialis tumorokból származó rákos sejtvonalak in vitro és in vivo gátlását mutatta.

Ugyanezeket a kinázokat gátló egyéb gyógyszerekkel történt korábbi kezelések előidézhetik az entrektinibbel szembeni rezisztenciát. A TRK-kinázdomén entrektinib leállítását követően azonosított rezisztenciamutációi a következők: NTRK1 (G595R, G667C) és NTRK3 (G623R, G623E és G623K). A ROS1-kinázdomén entrektinib leállítását követően azonosított rezisztencia mutációi a következők: G2032R, F2004C és F2004I.

Az entrektinibbel szembeni elsődleges rezisztencia molekuláris okai nem ismertek. Ezért az sem ismert, hogy további egyidejű onkogén driver jelenléte az NTRK-génfúzió mellett befolyásolja-e a TRK-inhibitor hatását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorok

Hatásosság felnőtt betegeknél

A Rozlytrek hatásosságát nem reszekálható vagy metasztatikus, NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumoros felnőtt betegek egy összesített alcsoportjánál értékelték, akiket a 3 multicentrikus egykaros, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat (ALKA, STARTRK-1 és STARTRK-2) vagy a multicentrikus, több kohorszos, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat (TAPISTRY) egyikébe beválasztottak. Az összesített alcsoportba olyan betegek kerülhettek, akiknek igazolt NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumoruk volt, a szolid tumorok esetén észlelt terápiás válasz értékelési kritériumok (RECIST) 1.1 verziója szerint mérhető volt a betegségük; a kezelés megkezdése utáni első tumorvizsgálattól számítva legalább 12 hónapig követték őket, és nem kaptak korábban más TRK-gátló-kezelést (kizárták azokat a betegeket akikről tudták, hogy egyidejű driver mutációkkal rendelkeznek). A primér

CNS tumoros betegeket külön értékelték a neuro-onkológiai válasz értékelési kritériumok (RANO) szerint. A betegek 600 mg Rozlytrek-et kaptak naponta egyszer orálisan az elfogadhatatlan toxicitásig vagy a betegség progressziójáig. Az elsődleges hatásossági végpontok a BICR (Blinded Independent Central Review, vakon végzett független központi értékelés) útján, a RECIST 1.1 verziója szerint értékelt objektív válaszarány (ORR – objective response rate) és a válasz időtartama (DoR – duration of response) voltak.

A hatásosságot az ezekbe a vizsgálatokba beválaszott 242, NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorral rendelkező betegnél értékelték. A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők a következők voltak: 47,5% férfi, medián életkor 58 év (tartomány: 19–92 év), 37,2%, illetve 9,9% 65 éves vagy annál idősebb, illetve 75 éves vagy annál idősebb volt, 49,4% fehér kaukázusi, 36,5% ázsiai, 3,3% hispániai vagy latin-amerikai és 61,9% soha nem dohányzott. Az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz a kiinduláskor 0 (42,1%), 1 (50%) vagy 2 (7,9%) volt. A legtöbb beteg (95,5%) metasztatikus betegségben szenvedett [a leggyakrabban érintett területek a tüdő (62,8%), a nyirokcsomók (49,2%), a máj (33,1%), csontok (31%) és az agy (16,5%) voltak], 4,5%-uknak lokálisan előrehaladott betegsége volt. A betegek 76,9%-a műtéten esett át, illetve 52,5%-a kapott sugárkezelést a daganatos betegsége miatt. A betegek 71,5%-a kapott korábban szisztémás terápiát a daganatos betegségére, beleértve a kemoterápiát (61,6%), és 37,2%-uk korábban nem részesült szisztémás terápiában a metasztatikus betegségükre. A leggyakoribb tumortípus a tüdőrák (24,8%), a szarkóma (19%), a nyálmirigytumor (15,7%), a pajzsmirigyrák (13,6%), a colorectalis rák (7%) és az emlőrák (7%) volt. Az utánkövetés teljes medián időtartama 35,1 hónap volt.

Az NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorokkal rendelkező betegektől származó hatásossági

eredményeket a 6. táblázat foglalja össze.

táblázat: Teljes hatásosság BICR alapján NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorokkal

rendelkező felnőtt betegeknél

Hatásossági végpont	Rozlytrek n=242
Elsődleges végpontok (BICR útján értékelt; RECIST 1.1)
Objektív válaszarány
Válaszok száma	152/242
ORR% (95%-os CI*)	62,8% (56,4; 68,9)
Komplett válasz, n (%)	41 (16,9%)
Parciális válasz, n (%)	111 (45,9%)
A válasz időtartama**
Eseményeket tapasztaló betegek száma (%)	86/152 (56,6%)
Medián, hónap (95%-os CI)	22 (16,6; 30,4)
6 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI)	85% (80; 91)
9 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI)	78% (71; 84)
12 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI)	69% (62; 77)
A konfidenciaintervallumokat (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel számították.*A medián és az eseménymentes arány értékek Kaplan–Meier-becsléseken alapultak.

Az NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorokkal rendelkező felnőtt betegeknek a daganat típusa szerinti

objektív válaszaránya és a válasz időtartama az alábbi, 7. táblázatban található.

táblázat: Hatásosság a tumor típusa szerint NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorokkal

rendelkező felnőtt betegeknél

Tumortípus	Betegek száma (N=242)	ORR		DoR
Tumortípus	Betegek száma (N=242)	n (%)	95%-os CI	Tartomány (hónap)
Szarkóma	46	29 (63)	(47,6; 76,8)	2,8; 68,6*
Nem kissejtes tüdőrák	60	38 (63,3)	(49,9; 75,4)	3,1; 71,6
Nyálmirigyrák (MASC)	38	32 (84,2)	(68,8; 94)	2,8; 73,5*
Emlőrák (szekretoros)	12	10 (83,3)	(51,6; 97,9)	5,5; 69,9*
Emlőrák (nem szekretoros)	2	NB, PR	NR	4,2
Emlőrák (k.m.n.)	2	NB, NB	NR	NR
Emlőrák (ductalis)	1	PD	NR	NR
Pajzsmirigyrák	33	20 (60,6)	(42,1; 77,1)	5,6; 60,7
Colorectalis rák	17	6 (35,3)	(14.2; 61.7)	5,6; 24
Neuroendokrin tumorok	8	5 (62,5)	(24,5; 91,5)	7,4; 31,1
Fej és nyak	5	3 (60,0)	(14,7; 94,7)	4,0; 56,5*
Hasnyálmirigyrák	6	4 (66,7)	(22,3; 95,7)	5,6*; 12,9
Ismeretlen primer rák	3	1 (33,3)	(0,8; 90,6)	9,1
Petefészekrák	1	Nem CR/PD	NR	NR
Endometrium rák	1	PR	NR	38,2
Cholangiocarcinoma	1	PR	NR	9,3
Gastrointestinalis rák (egyéb)	1	CR	NR	30,4
Gastrointestinalis rák (nem CRC)	1	PD	NR	NR
Neuroblastoma	1	NB	NR	NR
Prosztatarák	1	PD	NR	NR
Penisrák	1	PD	NR	NR
Mellékveserák	1	PD	NR	NR
*CenzoráltORR: Objektív válaszarány; DoR: A válasz időtartama; MASC = emlőanalóg szekretoros carcinoma (mammary analogue secretory carcinoma); NR: nem releváns a kis számú válasz vagy a válasz hiánya miatt; k.m.n.: külön megnevezés nélkül;CRC: colorectalis rák; CR: komplett válasz (complete response); PR: parciális válasz (partial response); PD: progresszív betegség (progressive disease); NB: nem becsülhető.

Az NTRK-génfúzió-pozitív tumorok ritkasága miatt különféle tumortípusokban szenvedő betegeket vizsgáltak, egyes tumortípusok esetében limitált betegszámmal, amely bizonytalanságot okoz az ORR tumortípusonkénti becslésében. A teljes populációra vonatkozó ORR lehetséges, hogy nem tükrözi az egyes specifikus tumortípusok esetében várt választ.

A Rozlytrek-kezelés előtt genetikai sajátosságokra széles körben vizsgált 122 beteg ORR-eredménye 59,8% (95%-os CI: 50,6; 68,6) volt; közülük 97 betegnél, akiknél az NTRK-génfúzió mellett más genomelváltozás is volt, az ORR 55,7% (95%-os CI: 45,2; 65,8), míg 25 betegnél, akiknél más genomelváltozás nem volt, az ORR 76% (95%-os CI: 54,9; 90,6) volt.

Intracranialis válasz

A BICR útján történt értékelés eredményeképpen 36 felnőtt betegnél találtak a kiinduláskor központi idegrendszeri metasztázisokat, köztük 20 betegnél mérhető központi idegrendszeri léziókkal. A BICR útján RECIST v1.1 szerint értékelt intracranialis (IC) választ a 20 beteg közül 14-nél jelentettek (7 CR

és 7 PR), az ORR 70% (95%-os CI: 45,7; 88,1) volt, és a medián DoR 19,7 hónap (95%-os CI: 7,4; 26,6) volt. A 20 beteg közül 5-en kaptak az agyra irányuló intracranialis sugárkezelést a Rozlytrek- kezelés megkezdése előtti 2 hónapon belül.

Elsődleges központi idegrendszeri tumor

A három vizsgálatban 16 olyan felnőtt beteget kezeltek Rozlytrek-kel, akiknek primer központi idegrendszeri daganatuk volt, és akiknél legalább 12 hónapos utánkövetést alkalmaztak. A 16 felnőtt beteg közül kettő betegnél a BICR útján, RANO alapján értékelt objektív válasz jelentkezett.

Hatásosság gyermekeknél és serdülőknél

A Rozlytrek hatásosságát 44 NTRK-génfúzióval rendelkező szolid tumoros gyermeknél és serdülőknél

határozták meg a STARTRK-NG vagy a TAPISTRY klinikai vizsgálat során.

Az elemzésben azokat a betegeket vették figyelembe, akiknél igazoltan NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumor állt fenn; legalább 6 hónapos utánkövetéssel, nem kaptak korábban TRK-gátlót, legalább egy dózis entrektinibben részesültek és a betegségük mérhető vagy értékelhető volt kiinduláskor. A betegek naponta egyszer 20 mg és 600 mg közötti dózisban kaptak Rozlytrek-et. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt ORR volt, amelyet BICR értékelt a RECIST 1.1 verziója szerint (extracranialis tumorok esetén), valamint a RANO szerint (elsődleges KIR tumorok esetén). A hatásosság másodlagos kimenetelének mérőszámainak egyike a BICR által meghatározott igazolt válaszidő, valamint az első igazolt objektív válaszig (CR vagy PR) eltelt idő volt.

A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegségjellemzők a következők voltak: 45,5% fiú, medián életkor 4 év (tartomány: 2 hónap–15 év), 52,3% fehér bőrű, 34,1% ázsiai és 9,1% hispán vagy latin- amerikai, a medián BSA 0,73 m² (tartomány: 0,2–1,9 m²). Kiinduláskor a betegek 23,8%-ánál állt fenn metasztatikus betegség, a betegek 76,2%-ánál állt fenn lokálisan előrehaladott betegség, a betegek 43,2%-a nem kapott korábban szisztémás kezelést a daganatos betegségére. A betegek többsége kapott kezelést a daganatos betegségre, köztük műtétre (n = 24), radioterápiára (n = 8) és/vagy szisztémás kezelésre (n = 25) került sor. A metasztatikus betegséggel érintett területek a következők voltak: egyéb (4 beteg), agy (3 beteg) és tüdő (2 beteg). A betegek 45,5%-ánál álltak fenn elsődleges KIR daganatok. Az utánkövetés medián időtartama összességében 24,2 hónap volt.

Az NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumoros betegekre vonatkozó hatásossági eredményeket a

táblázat összesíti.

táblázat: BICR szerinti összesített hatásosság NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumoros gyermek

és serdülőkorú betegeknél

Hatásossági végpontok	Rozlytrek n = 44
Elsődleges végpontok**
Objektív válaszarány
Válaszok száma	32/44
ORR% (95%-os CI***)	72,7% (57,21; 85,04)
Komplett válasz, n (%)	20 (45,5%)
Parciális válasz, n (%)	12 (27,3%)
Másodlagos végpontok**
DoR *
Eseménnyel érintett betegek száma (%)	6/32 (18,8%)
Medián, hónap (95%-os CI)6 hónapos tartós válasz % (95%-os CI)9 hónapos tartós válasz % (95%-os CI) 12 hónapos tartós válasz % (95%-os CI)	NB (25,4; NB)
	97% (90; 100)
	97% (90; 100)
	84% (70; 99)
NB=nem becsülhető.*A medián és eseménymentes arány értékek Kaplan-Meier-becsléseken alapultak.

Hatásossági végpontok	Rozlytrek n = 44
Beleértve azokat a betegeket, akiknél mérhető vagy kiértékelhető betegség állt fenn. A BICR a RECIST 1.1 verziója szerint elemezte a szolid tumorokat (24 betegnél), az elsődleges KIR tumorokat pedig a RANO kritériumok szerint elemezte (20 betegnél).* A konfidenciaintervallumokat (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel számították.

A 9. táblázat mutatja be a daganat típusa szerinti objektív válaszarányt és a válasz időtartamát NTRK- génfúzió-pozitív szolid tumoros gyermek- és serdülőkorú betegeknél

táblázat: Tumortípus szerinti hatásosság NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumoros gyermek- és

serdülőkorú betegeknél

Tumor típusa	Betegek (n = 44)	ORR		DoR
Tumor típusa	Betegek (n = 44)	n (%)	95%-os CI	Tartomány (hónap)
Elsődleges KIR	20	10 (50)	(27,2; 72,8)	5,5–42,3*
Infantilis fibrosarcoma	11	10 (90,9)	(58,7; 99,8)	5,7–24
Orsósejt	8	8 (100,0)	(63,1; 100)	5,4–23
Sarcoma (egyéb)	2	PR; nem CR/nemPD	NR	3,7*
Melanoma	1	CR	NR	42,4*
Veserák	1	PR	NR	9,2*
Pajzsmirigy rák	1	CR	NR	11,1*
* CenzoráltORR: Objektív válaszarány; DoR: A válasz időtartama; NR: nem releváns a kis számú válasz vagy a válasz hiánya miatt; CR: komplett válasz (complete response); PR: részleges válasz (partial response); PD: progresszív betegség (progressive disease)

ROS1-pozitív NSCLC

A Rozlytrek hatásosságát a ROS1-pozitív metasztatikus NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek egy összevont alcsoportjánál értékelték, akiket a 3 egykaros, nyílt elrendezésű, multicentrikus klinikai vizsgálat (ALKA, STARTRK-1 és STARTRK-2) egyikébe beválasztottak és akik 600 mg Rozlytrek- et kaptak, naponta egyszer orálisan. Az összevont alcsoportba olyan betegek kerülhettek, akik szövettanilag igazolt, kiújuló vagy metasztatikus, ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedtek, az ECOG teljesítmény státuszuk ≤ 2 volt, a RECIST 1.1 verziója szerint mérhető volt a betegségük; 6 hónapig vagy tovább követték őket, és nem kaptak korábbi ROS1-gátló-kezelést. Kiinduláskor minden betegnél értékelték a központi idegrendszeri léziókat.

Az elsődleges hatásossági végpontok a BICR útján, a RECIST 1.1 verziója szerint értékelt ORR és a DoR voltak. A másodlagos hatásossági végpontok közé a PFS, az OS és – a kiinduláskor központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegeknél – az IC-ORR, és az IC-DoR tartoztak (szintén BICR útján, a RECIST v1.1 használatával értékelve).

A hatásosságot 161, ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegnél értékelték. A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők a következők voltak: 35,4% férfi, medián életkor 54 év (tartomány: 20 év – 86 év), 24,2%, illetve 4,3% idősebb volt 65, illetve 75 évesnél, 44,1% fehér kaukázusi, 45,3% ázsiai, 4,3% fekete, 2,6% hispániai vagy latin-amerikai és 62,7% soha nem dohányzott. Az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz a kiinduláskor 0 (41%), 1 (49,1%) vagy 2 (9,9%) volt. A legtöbb beteg (98,1%) metasztatikus betegségben szenvedett, [a leggyakrabban érintett területek a nyirokcsomók (69,6%), a tüdő (50,3%) és az agy (32,9%) voltak], 1,9%-uknak lokálisan

előrehaladott betegsége volt, és 37,3%-uk korábban nem részesült szisztémás terápiában a metasztatikus betegségükre. A ROS1-pozitivitást a betegek 83%-ánál új generációs szekvenálással, a betegek 9%-ánál FISH- (fluoreszcens in situ hibridizációs) módszerrel, a betegek 8%-ánál pedig RT- PCR- (reverz transzkripciós polimeráz láncreakció) módszerrel határozták meg. Az utánkövetés teljes medián időtartama az első dózis beadásától számítva 15,8 hónap volt.

A ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegek hatásossági eredményeit a 10. táblázat foglalja össze.

táblázat: BICR útján értékelt teljes hatásosság ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő

betegeknél

Hatásossági végpont	Rozlytrek n=161
Elsődleges végpontok (BICR útján értékelt, RECIST 1.1)
Objektív válaszarány
Válaszok száma	108/161
ORR% (95%-os CI^***)	67,1% (59,25; 74,27)
Komplett válasz, n (%)	14 (8,7%)
Parciális válasz, n (%)	94 (58,4%)
A válasz időtartama^*
Eseményeket tapasztaló betegek száma (%)	48/108 (44,4%)
Tartomány (hónap)	1,8^; 42,3^
6 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI)	83% (76; 90)
9 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI)	75% (67; 84)
12 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI)	63% (53; 73)
Másodlagos végpontok (BICR útján értékelt, RECIST 1.1)
PFS^*
Eseményeket tapasztaló betegek száma (%)	82/161 (50,9%)
6 hónapos PFS, % (95%-os CI)	77% (70; 84)
9 hónapos PFS, % (95%-os CI)	66% (58; 74)
12 hónapos PFS, % (95%-os CI)	55% (47; 64)
Teljes túlélés^* (OS)
Eseményeket tapasztaló betegek száma (%)	38/161 (23,6%)
6 hónapos OS, % (95%-os CI)	91% (87; 96)
9 hónapos OS, % (95%-os CI)	86% (81; 92)
12 hónapos OS , % (95%-os CI)	81% (74; 87)
Az eseménymentes arányok a Kaplan–Meier-becsléseken alapultakcenzorált** A konfidenciaintervallumokat (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel számították.

A ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő, hatásosság szempontjából értékelhető, 12 hónapig vagy annál hosszabb ideig követett betegeknél (n=94), az ORR 73,4% (95%-os CI: 63,3; 82), a medián DoR 16,5 hónap (95%-os CI: 14,6; 28,6) és a medián PFS 16,8 hónap (95%-os CI: 12; 21,4) volt.

Intracranialis válasz

A BICR útján történt értékelés eredményeképpen egy 46 ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegből álló alcsoportban találtak a kiinduláskor központi idegrendszeri metasztázisokat, köztük 24 betegnél mérhető központi idegrendszeri léziókkal. A BICR útján, RECIST v1.1 szerint értékelt

intracranialis választ a 24 beteg közül 19-nél jelentettek (3 CR és 16 PR), az ORR 79,2% (95%-os CI 57,8; 92,9) volt. A ≥ 6 hónapos, ≥ 9 hónapos és ≥ 12 hónapos DoR (95%-os CI) a betegek 76%-ánál (56; 97), 62%-ánál (38; 86), illetve 55%-ánál (29; 80) volt mérhető (Kaplan–Meier-becslések). A

24 beteg közül kilencen kaptak az agyra irányuló intracranialis sugárkezelést a Rozlytrek-kezelés

megkezdése előtti 2 hónapon belül.

Feltételes jóváhagyás

Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani.

Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja a gyógyszerre vonatkozó új

információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.

Farmakokinetikai tulajdonságok

Az entrektinib és fő aktív metabolitja (M5) farmakokinetikai paramétereit NRTK-génfúzió-pozitív szolid tumorokban és ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegeknél, valamint egészséges alanyokban jellemezték. Az entrektinib és az M5 farmakokinetikája lineáris és nem dózisfüggő vagy időfüggő. A dinamikus egyensúlyi állapot az entrektinib esetén egy hét alatt, az M5 esetén két hét alatt alakul ki a Rozlytrek napi adagolását követően.

Az entrektinib a P-gp-nek gyenge szubsztrátja az in vitro adatok alapján. A P-gp pontos in vivo szerepe nem ismert. Az M5 a P-gp-nek szubsztrátja. Az entrektinib nem, de az M5 szubsztrátja a BCRP-nek. Az entrektinib és az M5 nem szubsztrátjai az OATP1B1-nek és az OATP1B3-nak.

Felszívódás

A Rozlytrek egyszeri 600 mg-os dózisának NTRK-génfúzió-pozitív és ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegek részére, étkezés után történő orális adagolása után az entrektinib gyorsan ^{felszívódott, és körülbelül 4–6 óra elteltével elérte a maximális plazmakoncentrációt (T}max^{). A} populációs farmakokinetikai elemzés alapján 600 mg entrektinib naponta egyszeri adagolásával 5 napon belül dinamikus egyensúlyi állapotot lehetett elérni.

A megfigyelések alapján a tápláléknak nincs klinikailag szignifikáns hatása az entrektinib biohasznosulására.

Egészséges felnőtteknél a Rozlytrek filmbevonatú granulátum gyógyszerformájának AUC és C^max értéke hasonló volt a kapszula esetében meghatározottakhoz. A Rozlytrek kapszula vízzel vagy tejjel elkészített szuszpenzió formájában, szájon át vagy gyomor- vagy nazogasztrikus szondán keresztül alkalmazva hasonló AUC és C^max értékeket eredményez, mint egészben lenyelve.

Eloszlás

Az entrektinib és fő aktív metabolitja, az M5 a gyógyszer koncentrációjától függetlenül nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez. Humán plazmában az entrektinib és az M5 hasonló fehérjekötődést mutatott: klinikailag releváns koncentrációban mindkettő 99%-nál nagyobb mértékben kötődött.

Az entrektinib egyszeri orális dózisa után az eloszlási térfogat (Vz/F) mértani átlaga 600 liter volt, ami a gyógyszer kiterjedt eloszlására utal. Az entrektinib dinamikus egyensúlyi állapotban 0,4 – 2,2

agy : plazma koncentráció arányt mutatott különböző állatfajoknál (egerek, patkányok és kutyák)

klinikailag releváns szisztémás expozíciók mellett. Biotranszformáció

Az entrektinibet túlnyomórészt a CYP3A4 metabolizálja (~76%). Az egyéb CYP izoenzimek és az UGT1A4 kisebb mértékben, a becslések szerint összességében kevesebb mint 25%-ban járultak hozzá ehhez. A két fő azonosított keringő metabolit az M5 aktív metabolit (a CYP3A4 katalizálta folyamatban jön létre) és a közvetlen N-glükuronid-konjugátum, az M11 (az UGT1A4 katalizálta folyamatban jön létre).

Elimináció

A populációs farmakokinetikai modell segítségével becsült átlagos felhalmozódás a dinamikus egyensúlyi állapotban, naponta egyszeri 600 mg entrektinib adagolása után 1,89 (±0,381), az M5 esetében 2,01 (±0,437) volt. A [¹⁴C] izotóppal jelzett entrektinib orálisan beadott egyszeri dózisa után a radioaktivitás 83%-a a székletben ürült (a dózis 36%-a változatlan entrektinibként és 22%-a M5- ként), míg a vizelettel minimális mennyiség (3%) választódott ki.

Az entrektinib és az M5 a radioaktivitás kb. 73%-át teszi ki a szisztémás keringésben Cmax-nál, az AUCinf összes radioaktivitásnak pedig közel felét.

A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a becsült látszólagos clearance CL/F-értéke 19,6 l/óra volt az entrektinib, illetve 52,4 l/óra volt az M5 esetében. Az entrektinib becsült eliminációs felezési ideje 20 óra, illetve az M5 esetében ez az érték 40 óra volt.

Linearitás/nem linearitás

Az entrektinib a 100 mg és 600 mg közötti dózistartományban lineáris farmakokinetikával rendelkezik.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Gyermekek és serdülők

Az entrektinib farmakokinetikáját 78, egy hónaposnál idősebb gyermekgyógyászati betegnél

értékelték. Az > 1 hónapos és ≤ 6 hónapos közötti életkorú betegek 250 mg/m² dózist kaptak; a

> 6 hónapos betegek 300 mg/m² dózist kaptak a testfelület szerinti ötféle besorolásnak megfelelően úgy, hogy a maximális dózis 600 mg volt a ≥ 1,51 m² testfelületű (BSA, body surface area) gyermekek számára.

A populációs farmakokinetikai elemzésekből nyert adatok elemzése rámutatott, hogy 6 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek körében a Rozlytrek naponta egyszer 300 mg-os dózisa (0,81 m² – 1,10 m² testfelület-tartományban), a Rozlytrek naponta egyszer 400 mg-os dózisa (1,11 m² – 1,50 m² testfelület-tartományban), valamint a Rozlytrek naponta egyszer 600 mg-os dózisa

(≥ 1,51 m² testfelület esetén) hasonló szisztémás expozíciót hoz létre, mint a Rozlytrek naponta egyszer 600 mg-os dózisával kezelt felnőtteknél.

Az 1 hónapos és < 6 éves közötti életkorú betegek nem kompartmentes analíziséből nyert adatok igazolták, hogy az entrektinib és az M5 együttes szisztémás expozíciója a naponta egyszer 250 mg/m² vagy 300 mg/m² Rozlytrek-kel kezelt gyermekgyógyászati betegeknél általánosságban elmaradt a naponta egyszer 600 mg Rozlytrek-kel kezelt felnőtteknél kialakuló átlagos szisztémás expozíciótól. Az ebben a korcsoportban javasolt dózis a rendelkezésre álló hatásossági és biztonságossági adatokon alapszik.

Idősek

A farmakokinetikai elemzés alapján nem volt különbség a 65 évesnél idősebb betegek és a fiatalabb felnőttek között az entrektinib expozíciójában.

Vesekárosodás

Az entrektinib és az M5 aktív metabolit elhanyagolható mennyisége ürül változatlan formában a vizelettel (a dózis kb. 3%-a), ami azt jelzi, hogy a vesén keresztüli kiürülés kisebb szerepet játszik az entrektinib eliminációjában. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a vesekárosodás nem befolyásolja jelentős mértékben az entrektinib farmakokinetikáját. A súlyos vesekárosodás hatása az entrektinib farmakokinetikájára nem ismert.

Májkárosodás

Az entrektinib farmakokinetikáját vizsgálták enyhe (Child–Pugh A), közepesen súlyos (Child–

Pugh B) és súlyos (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél, ép májfunkciójú betegekhez viszonyítva. Az entrektinib orálisan beadott egyszeri 100 mg-os dózisa után az entrektinib és az M5 összesített AUClast -értéke nem változott számottevő mértékben a májkárosodásban szenvedő betegeknél az ép májfunkcióval rendelkező betegekhez képest. Az AUClast mértani középaránya (90%- os CI) 1,30 (0,889; 1,89) volt az enyhe, 1,24 (0,886; 1,73) volt a közepesen súlyos, valamint 1,39 (0,988; 1,95) volt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az ép májfunkcióval rendelkező betegekkel összehasonlítva. A szabad entrektinib és M5 összesített AUClast (fu) értékének mértani középaránya (90%-os CI) 1,91 (1,21; 3,02) volt az enyhe, 1,57 (1,06; 2,31) volt a közepesen súlyos és 2,34 (1,57; 3,48) volt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében az ép májfunkciójú betegekhez képest. Bár a májkárosodás hatása a szabad PK-paraméterekre általában hasonló irányt követett, mint a teljes PK-paraméterekre kifejtett hatás, a pufferben való magas nem specifikus kötődés és a nagy variabilitás miatt az eredményeket körültekintően kell értelmezni.

Továbbá megfigyelték, hogy az entrektinib expozíciójának szerény mértékű növekedése mellett magas volt a szisztémás expozíció változékonysága, a megfigyelt expozíciós értékek pedig átfedésben voltak az összes vizsgálati csoportban (lásd 4.2 pont).

A testtömeg, rassz és nem hatása

Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget az entrektinib farmakokinetikájában a nem, a rassz (ázsiai, fekete és fehér) és a testtömeg (4 kg-tól 130 kg-ig) alapján.

Gyógyszerészeti jellemzők - ROZLYTREK 100 MG

Segédanyagok felsorolása

Kapszula tartalma

borkősav (E334) laktóz

hipromellóz (E464) kroszpovidon (E1202) mikrokristályos cellulóz (E460)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) magnézium-sztearát (E470b)

Kapszulahéj

hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E172 – 100 mg kemény kapszula) FCF sunset yellow (E110 – 200 mg kemény kapszula)

Jelölőfesték

sellak (E904)

propilén-glikol (E1520) indigókármin alumínium lakk (E132)

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

4 év

A belsőleges szuszpenziót elkészítés után azonnal fel kell használni. A belsőleges szuszpenziót ki kell

dobni, ha nem használják fel 2 órán belül.

Különleges tárolási előírások

Az eredeti csomagolásban tárolandó és a tartályt tartsa jól lezárva a nedvességtől való védelem

érdekében.

Az elkészített belsőleges szuszpenzió legfeljebb 30 °C-on tárolandó és 2 órán belül fel kell használni.

Csomagolás típusa és kiszerelése

Rozlytrek 100 mg kemény kapszula

30 db kemény kapszulát tartalmazó, gyermekbiztos HDPE-tartály, garanciazárral és a kupakba

integrált nedvességmegkötő betéttel. Rozlytrek 200 mg kemény kapszula

90 db kemény kapszulát tartalmazó, gyermekbiztos HDPE-tartály, garanciazárral és a kupakba

integrált nedvességmegkötő betéttel.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Belsőleges szuszpenzió elkészítése

Az óvatosan felnyitott kapszula vagy kapszulák tartalmát szobahőmérsékletű ivóvízbe vagy tejbe keverve belsőleges szuszpenzió készíthető (lásd 11. táblázat). A belsőleges szuszpenzió elkészítése közben ne érintse meg a szemét, orrát vagy száját.

Az első dózis beadása előtt az egészségügyi szakembernek tájékoztatni kell a beteget vagy a gondozót a kapszula vagy kapszulák tartalmához a belsőleges szuszpenzió elkészítése során hozzáadandó víz vagy tej térfogatának pontos mennyiségéről, valamint a 4.2 pont és a 11. táblázat szerinti javasolt dózis eléréséhez kivenni szükséges belsőleges szuszpenzió pontos mennyiségéről.

A beteget vagy a gondozót el kell látni mérőeszközzel (például szájfecskendővel). Rendelkezésre kell állnia fecskendőnek (0,5 ml-es beosztással) és egy (üres és tiszta) pohárnak, amelybe belefér az elkészítendő szuszpenzió teljes térfogata. A csomagolás nem tartalmazza a fecskendőt és a poharat.

A fecskendőt és a poharat újra fel lehet használni a gyártó útmutatásai szerint. Az egészségügyi szakembernek fel kell hívnia a beteg vagy a gondozó figyelmét arra, hogy a fecskendőt és a poharat kizárólag a Rozlytrek szuszpenzió elkészítéséhez szabad felhasználni és gyermekektől és – a gondozókon vagy szülőkön kívül – mindenki mástól elzárva kell tartani.

A belsőleges szuszpenziót azonnal be kell venni. A szuszpenziót ki kell dobni, ha nem használják fel 2 órán belül.

táblázat: A Rozlytrek kapszula elkészítése belsőleges szuszpenzióként

A Rozlytrek felírt beadandó dózisa	Szükséges 100 mg-os vagy200 mg-os kapszulák száma	A kapszula vagy kapszulák tartalmának elkeveréséhez felhasználandó víz vagy tej mennyisége a szuszpenzió elkészítéséhez	A felírt dózis eléréséhez kivenni szükséges szuszpenzió mennyisége
20 mg	1 darab 100 mg-os	5 ml	1 ml
30 mg	1 darab 100 mg-os	5 ml	1,5 ml
40 mg	1 darab 100 mg-os	5 ml	2 ml
50 mg	1 darab 100 mg-os	5 ml	2,5 ml
60 mg	1 darab 100 mg-os	5 ml	3 ml
70 mg	1 darab 100 mg -os	5 ml	3,5 ml
80 mg	1 darab 100 mg-os	5 ml	4 ml
90 mg	1 darab 100 mg-os	5 ml	4,5 ml
100 mg	1 darab 100 mg-os	5 ml	5 ml
110 mg	1 darab 200 mg-os	10 ml	5,5 ml
120 mg	1 darab 200 mg-os	10 ml	6 ml
130 mg	1 darab 200 mg-os	10 ml	6,5 ml
140 mg	1 darab 200 mg-os	10 ml	7 ml
150 mg	1 darab 200 mg-os	10 ml	7,5 ml
200 mg	1 darab 200 mg-os	10 ml	10 ml
300 mg	3 darab 100 mg-os	15 ml	15 ml

400 mg	2 darab 200 mg-os	20 ml	20 ml
600 mg	3 darab 200 mg-os	30 ml	30 ml

A kapszula belsőleges szuszpenzióként való elkészítésére és beadására vonatkozó részletes utasítások

a betegtájékoztató végén található használati utasításban olvashatók. A táplálószondára vonatkozó használati utasítások

Kövesse a táplálószonda gyártója által meghatározott utasításokat a táplálószonda mérete és dimenziói tekintetében.
Táplálószondán keresztül történő beadáshoz szívjon fel szuszpenziót egy fecskendővel.
A 3 ml-es vagy ezt meghaladó térfogatokat adagoláskor legalább kettő azonos térfogatú részre

kell osztani, a szondát pedig minden beadást követően át kell öblíteni.
- A 3 ml-es vagy ezt meghaladó térfogatú részletek beadásához 8 FR méretű vagy ennél
  
  nagyobb táplálószondát kell alkalmazni.
- Az egyes részdózisok között át kell öblíteni a szondát a beadott mennyiséggel egyenlő
  
  térfogatú vízzel vagy tejjel.
- A folyadékbeviteli korlátozásokkal érintett újszülötteknél és gyermekeknél minimális, 1– 3 ml-es öblítési térfogatokra lehet szükség a Rozlytrek beadásához. A részdózisokat ennek megfelelően módosítani szükséges.
A 30 ml-es adagolási térfogatokat legalább három, egyenként 10 ml-es részre kell osztani. Az egyes részdózisok között át kell öblíteni a szondát 10 ml vízzel vagy tejjel.
A Rozlytrek beadása után a szondát át kell öblíteni vízzel vagy tejjel.

Bármilyen fel nem használt gyógyszert, illetve hulladékanyag – beleértve a (fel nem használt) maradék szuszpenziót – megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A maradék (fel nem használt) szuszpenzió nem kerülhet a szenyvízbe. Ezek az intézkedések segítik a környezet védelmét.