TRIUMEQ 5 MG/60 MG/30 MG DISZPERGÁLÓDÓ TABLETTA

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek HIV-fertőzés kezelésére, kombinációk. ATC-kód: J05AR13

Hatásmechanizmus

A dolutegravir a HIV-integrázt az integráz aktív helyéhez való kötődés útján gátolja, és akadályozza a retrovírus-dezoxiribonukleinsav- (DNS) integráció száltranszfer lépését, ami nélkülözhetetlen a HIV replikációs ciklusában.

Az abakavir és a lamivudin a HIV-1 és a HIV-2 erős és szelektív inhibitorai. Az abakavirt és a lamivudint is intracelluláris kinázok sora metabolizálja, amelynek eredményeként 5’-trifoszfát (TP) származékok keletkeznek, amelyek meghosszabbodott intracelluláris felezési idejű aktív metabolitok, és lehetővé teszik a napi egyszeri adagolást (lásd 5.2 pont). A lamivudin-TP (citidin-analóg) és a karbovir-TP (az abakavir aktív trifoszfát formája, egy guanozin-analóg) a HIV reverz transzkriptáz (RT) szubsztrátjai és kompetitív inhibitorai. Fő antivirális hatásukat azonban a monofoszfát formának a vírus DNS-láncába történő beépülésével fejtik ki, ami lánclezárást eredményez. Az abakavir- és a lamivudin-trifoszfát lényegesen kisebb affinitást mutat a gazdasejt DNS-polimerázaihoz.

Farmakodinámiás hatások

In vitro antivirális aktivitás

A dolutegravir, az abakavir és a lamivudin egyaránt gátolja a HIV laboratóriumi törzseinek és klinikai izolátumainak a replikációját számos sejt-típusban, így transzformált T sejtvonalakban, monocyta/macrophag vonalakban, valamint aktivált perifériás vér mononukleáris sejtek (PBMC) és monocyta/macrophagok primer kultúráiban. A vírusreplikáció 50%-os gátlásának eléréséhez (IC50 – a maximális hatás felének eléréséhez szükséges koncentráció) szükséges hatóanyag-koncentráció a vírus illetve a gazdasejt típusa szerint változott.

A dolutegravir IC50-értéke perifériás vér mononukleáris sejtek (peripheral blood mononuclear cell, PBMC) felhasználásával 0,5 nM volt különböző laboratóriumi törzsekben, MT-4 sejtek alkalmazásával 0,7–2 nM között mozgott. Hasonló IC50 értékeket észleltek klinikai izolátumokban, jelentős különbségek nélkül az egyes altípusokban; egy A, B, C, D, E, F és G kládot, valamint

O-csoportot tartalmazó, 24 HIV-1 izolátum panelben az IC50 átlagérték 0,2 nM (tartomány: 0,02-2,14) volt. Az IC50 átlagérték 3 HIV-2 izolátum esetében 0,18 nM (tartomány: 0,09–0,61) volt.

A laboratóriumi HIV-1IIIB és HIV-1HXB2 törzsekkel szembeni átlagos IC50-érték 1,4–5,8 ^µM volt az abakavir esetében. A laboratóriumi HIV-1 törzsekkel szembeni medián vagy átlagos IC50-érték 0,007–2,3 µM volt a lamivudin esetében. A laboratóriumi HIV-2- (LAV2 és EHO) törzsekkel szembeni átlagos EC50-érték 1,57–7,5 ^µM volt az abakavir, és 0,16–0,51 ^µM volt a lamivudin esetében.

Az abakavir esetében az IC50-érték a HIV-1 csoport M altípusaival (A-G) szemben 0,002–1,179 ^µM, az O-csoporttal szemben 0,022–1,21 µM és a HIV-2-izolátumokkal szemben 0,024–0,49 µM volt. A lamivudin esetében az IC50-érték a HIV-1-altípusokkal (A-G) szemben 0,001–0,170 ^µM, az

O-csoporttal szemben 0,030–0,160 µM és a HIV-2-izolátumokkal szemben 0,002–0,120 µM volt a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben.

Harminchét afrikai és ázsiai kezeletlen betegből származó HIV-1-izolátumok (CRF01_AE, n = 12;

CRF02_AG, n = 12; és C altípus vagy CRF_AC, n = 13) érzékenyek voltak az abakavirra

(< 2,5-szeres IC50 változás), és a lamivudinra (< 3,0-szoros IC50 változás), kivéve két CRF02_AG izolátumot, ahol a változás 2,9-szeres és 3,4-szeres volt az abakavir esetében. Antivirális kezelésben még nem részesült betegekből származó O-csoport izolátumok a lamivudin aktivitási vizsgálatban nagyon érzékenynek bizonyultak.

Az abakavir és a lamivudin kombinációja antivirális hatást mutatott sejtkultúrában nem B altípusú izolátumokkal és HIV-2-izolátumokkal szemben, az antivirális hatás megegyezett a B altípusú izolátumokkal szemben észlelttel.

Vírusellenes aktivitás más vírusellenes szerekkel kombinációban

Nem észleltek in vitro antagonista hatásokat a dolutegravir és más antiretrovirális szer (sztavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maravirok, adefovir és raltegravir) esetében. Ezen felül a ribavirinnek sem volt észlelhető hatása a dolutegravir aktivitására.

Az abakavir antivirális aktivitását sejtkultúrában nem antagonizálta a kombinációban alkalmazott nukleozid reverz transzkriptázgátló (NRTI) didanozin, emtricitabin, lamivudin, sztavudin, tenofovir, zalcitabin vagy zidovudin, valamint a nem-nukleozid reverz transzkriptázgátló (NNRTI) nevirapin, illetve a proteázgátló (PI) amprenavir.

Nem észleltek in vitro antagonista hatásokat a lamivudin és más antiretrovirális szer esetében (vizsgált hatóanyagok: abakavir, didanozin, nevirapin, zalcitabin és zidovudin).

A humán szérum hatása

100%-os humán szérumban a dolutegravir esetében az átlagos fehérje aktivitás változásának mértéke 75-szörös volt, amely 0,064 mikrogramm/ml IC90 értéket eredményezett. In vitro plazmafehérje-kötődési vizsgálatok azt mutatják, hogy az abakavir terápiás koncentrációkban csak alacsony, illetve közepes (kb. 49%-os) mértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez. A lamivudin a terápiás tartományban lineáris farmakokinetikájú és plazmafehérje-kötődése alacsony (kevesebb mint 36%).

Rezisztencia

In vitro rezisztencia (dolutegravir)

In vitro passzázs-sorozatot alkalmaztak a rezisztencia kialakulásának tanulmányozására. Amikor HIVIII laboratóriumi törzseket használtak passzázsra 112 napon keresztül, a szelektálódott mutációk lassan jelentek meg, szubsztitúciókkal az S153Y és F pozíciókban. Ezek a mutációk nem szelektálódtak ki dolutegravirral kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatokban. NL432 törzset használva E92Q (3-szoros változás) és G193E (3-szoros változás) mutációk szelektálódtak ki. Ezek a mutációk előzetesen kialakult raltegravir elleni rezisztenciával rendelkező, dolutegravirral kezelt betegekben szelektálódtak ki (másodlagos mutációként besorolva a dolutegravirra).

További szelekciós kísérletekben, amelyekben B-altípusba tartozó klinikai izolátumokat használtak, R263K mutációt észleltek mind az öt izolátumban (a 20. héttől kezdve). A C (n=2) és A/G (n=2) izolátumok esetében az R263K integráz szubsztitúció egy izolátumban, míg a G118R két izolátumban szelektálódott ki. R263K szubsztitúciót jelentettek két ART-kezelésben már részesült, de INI-vel még nem kezelt betegnél (B- és C-alcsoport) a klinikai programban, de ennek nem volt hatása in vitro a dolutegravir iránti érzékenységre. A G118R csökkenti a dolutegravir iránti érzékenységet a helyspecifikus (10-szeres változás) mutánsokban, de nem észlelték a III. fázisú programban dolutegravirt szedő betegeknél.

A raltegravir/elvitegravir primer mutációk (Q148H/RK, N155H, Y143R/H/C, E92Q és T661) egyedi mutációként nem befolyásolják dolutegravirral szembeni in vitro érzékenységet. Amikor integrázgátlóval összefüggő másodlagos mutációként besorolt mutációkat (a raltegravir/elvitegravir kombinációra) adtak ezekhez a primer mutációkhoz (kivéve a Q148-at) helyspecifikus mutánsokkal végzett kísérletekben, a dolutegravir iránti érzékenység továbbra is változatlan, vagy a vad típusokhoz közeli szinten maradt. A Q148-mutáns vírusok esetében a dolutegravir esetében növekvő változás észlelhető, amint a másodlagos mutációk száma emelkedik. A Q148-alapú mutációkra (H/R/K) gyakorolt hatás szintén összhangban volt a helyspecifikus mutánsokkal in vitro végzett passzázs kísérletekkel. Az NL432-alapú, N155H, illetve E92Q helyspecifikus mutánsokkal végzett passzázs-sorozatban nem tapasztaltak további szelekciót a rezisztenciára (a változás mértéke változatlan,

kb. 1-szeres). Ezzel szemben, Q148H (1-szeres változás) mutációt hordozó mutánsokkal kezdve különféle, a raltegravirhoz köthető másodlagos mutációk halmozódtak fel, ennek következtében több mint 10-szeres változás fölé emelkedő értékekkel.

Klinikailag releváns fenotípus határértéket (változás mértéke vs. vad típusú vírus) nem határoztak

meg; a genotípusos rezisztencia jobb előrejelzője volt a kimenetelnek.

Előzetes raltegravir-kezelésben részesült betegekből származó 705, raltegravirral szemben rezisztens izolátumnál elemezték a dolutegravirral szembeni érzékenységet. A dolutegravir FC értéke kevesebb, mint 10 volt (< 10-szeres változás) a 705 klinikai izolátum 94%-ánál.

In vivo rezisztencia (dolutegravir)

II.b és III. fázisú vizsgálatokban korábban nem kezelt, dolutegravirt + 2 NRTI-t kapó betegeknél nem észlelték rezisztencia kialakulását az integráz gyógyszercsoporttal vagy az NRTI gyógyszercsoporttal szemben (n=876, 48–96 hetes követési idő).

Előzetesen sikertelen terápián átesett, de integrázgátló csoporttal nem kezelt betegeknél (SAILING vizsgálat) integrázgátló szubsztitúciókat figyeltek meg 354 dolutegravir és egy, a vizsgálatban résztvevő orvos által választott alapterápia kombinációjával kezelt betegből 4 esetben (48 hetes követési idő). E négy esetből két betegnél alakult ki egy különleges R263K integráz szubsztitúció 1,93-szoros maximális változás értékkel, egy betegnél figyeltek meg V151V/I integráz szubsztitúciót 0,92-szoros maximális változás értékkel, továbbá egy betegnek voltak korábbról fennálló integráz mutációi, akiről azt feltételezték, hogy korábban már részesült integráz-kezelésben vagy transzmisszió útján integrázgátlóra rezisztens vírussal fertőződött meg. Az R263K mutáció in vitro is kiszelektálódott (lásd fent).

In vitro és in vivo rezisztencia (abakavir és lamivudin)

Abakavirra rezisztens HIV-1-izolátumok szelektálódtak ki in vitro és in vivo, amelyek az RT kodon régió (M184V, K65R, L74V és Y115 kodonok) specifikus genotípusos változásaival vannak kapcsolatban. Az in vitro abakavir-szelekció során először az M184V mutáció szelektálódott ki, és az ^IC50 ^{kétszeres emelkedését eredményezte, az abakavir 4,5-szeres változás klinikai határértéke alatt. A} gyógyszer emelkedő koncentrációkban történő további adásának eredménye a 65R/184V és 74V/184V kétszeres RT mutációk, illetve a 74V/115Y/184V háromszoros RT-mutáció kiválogatódása volt. Két mutáció 7–8-szoros változást okozott az abakavir iránti érzékenységben, és az érzékenység több mint 8-szoros változásához három mutáció kombinációjára volt szükség.

A lamivudinnal szembeni HIV-1-rezisztencia kialakulásakor egy M184I vagy M184V aminosavcsere történik a virális RT aktív helyének közelében. Ez a variáns mind in vitro, mind HIV-1 fertőzött, lamivudint tartalmazó antiretrovirális terápiával kezelt betegeknél megjelenik. Az M184V mutánsok érzékenysége jelentősen csökken a lamivudinnal szemben, és in vitro csökkent vírus-replikációs kapacitást mutatnak. Az M184V kb. kétszeres abakavir-rezisztencia emelkedéssel hozható összefüggésbe, de nem jár klinikai abakavir-rezisztenciával.

Az abakavirra rezisztens izolátumok a lamivudinra is csökkent érzékenységet mutathatnak. Az abakavir/lamivudin kombináció csökkent érzékenységet mutatott M184V/I szubsztitúcióval társuló vagy anélkül jelentkező K65R szubszitúciókra, valamint L74V + M184V/I szubsztitúciót hordozó vírusokra.

Nem valószínű keresztrezisztencia a dolutegravir, az abakavir vagy a lamivudin, továbbá a más

gyógyszercsoportokból (pl. PI-k, NNRTI-k) származó antiretrovirális hatóanyagok között. Az elektrokardiogrammra gyakorolt hatás

Nem tapasztaltak a QTc-szakaszra gyakorolt releváns hatásokat a klinikai dózist kb. háromszorosan meghaladó dolutegravir-dózisoknál. Nem végeztek hasonló vizsgálatokat sem abakavirral, sem lamivudinnal.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Triumeq hatásossága HIV-fertőzött, előzetes kezelésben nem részesült betegeknél több vizsgálat adatain alapul. Az elemzések magukban foglalták két randomizált, nemzetközi, kettős vak,

aktív-kontrollos vizsgálat, a SINGLE (ING114467) és a SPRING-2 (ING113086), a nemzetközi, nyílt

elrendezésű, aktív-kontrollos FLAMINGO (ING114915) és a randomizált, nyílt elrendezésű,

aktív-kontrollos, multicentrumos, non-inferioritási vizsgálat (ARIA (ING117172) adatait.

A STRIIVING (201147) randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, multicentrumos,

non-inferioritási, átállítási vizsgálat olyan, virológiailag szupprimált betegeket vizsgált, akiknek a kórtörténetében nem volt semmilyen típusú, dokumentált rezisztencia.

A SINGLE vizsgálatban 833 beteget kezeltek naponta egyszer 50 mg-os dolutegravir filmtablettával plusz fix dózisú abakavir–lamivudin-kombinációval (DTG + ABC/3TC), vagy fix dózisú efavirenz–tenofovir–emtricitabin- (EFV/TDF/FTC) kombinációval. A kiindulási szakaszban a betegek medián életkora 35 év volt, közülük a nőbetegek aránya 16%, a nem fehérbőrűeké 32% volt, hepatitis B-és/vagy C-társfertőzésben 7%-uk szenvedett és 4%-uk tartozott a CDC C osztályba. Ezek a jellemzők hasonlóak voltak a kezelési csoportok között.

A 48 hetes eredményeket (köztük a kiindulási legfontosabb kovariánsokra lebontott adatokkal) az

5. táblázat mutatja.

1. táblázat: A SINGLE vizsgálatban végzett randomizált kezelés virológiai kimenetelei a 48. héten (Snapshot algoritmus)

   	48. hét
   	DTG 50 mg + ABC/3TCnaponta egyszerN=414	EFV/TDF/FTCnaponta egyszerN=419
   HIV-1-RNS <50 kópia/ml	88%	81%
   Kezelési különbség*	7,4% (95%-os CI: 2,5–12,3%)
   Virológiai válasz hiánya†	5%	6%
   Nincs virológiai adat a 48.héten	7%	13%
   Okok
   A vizsgálat abbahagyása/a vizsgálati gyógyszer szedésének abbahagyása mellékhatás vagy elhalálozásmiatt‡	2%	10%
   A vizsgálat abbahagyása/a vizsgálati gyógyszer szedésének abbahagyása mások miatt§	5%	3%
   Hiányzó adat ebben az időpontban, de a vizsgálatban továbbra isrészt vesz	0	<1%
   HIV-1-RNS <50 kópia/ml kiindulási kovariánsok szerinti lebontásban
   Kiindulási plazma vírusterhelés (kópia/ml)	n / N (%)	n / N (%)
   ≤100 000	253 / 280 (90%)	238 / 288 (83%)
   >100 000	111 / 134 (83%)	100 / 131 (76%)
   Kiindulási CD4+ szám (sejt/mm3)
   <200	45 / 57 (79%)	48 / 62 (77%)
   200 – <350	143 / 163 (88%)	126 / 159 (79%)
   ≥350	176 / 194 (91%)	164 / 198 (83%)
   Nem
   Férfi	307 / 347 (88%)	291 / 356 (82%)
   Nő	57 / 67 (85%)	47 / 63 (75%)
   Rassz

   FehérbőrűAfrikai amerikai/ afrikai származású/ egyéb	255 / 284 (90%)109 / 130 (84%)	238 /285 (84%)99 / 133 (74%)
   Életkor (év)
   <50	319 / 361 (88%)	302 / 375 (81%)
   ≥50	45 / 53 (85%)	36 / 44 (82%)
   * A kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva.† Olyan betegeket foglal magában, akik a 48. hét előtt a hatás hiánya miatt abbahagyták akezelést, továbbá, akiknél a vírusszám ≥50 kópia volt a 48. héten.‡ Olyan betegeket foglal magában, akik mellékhatás, elhalálozás miatt hagyták abba a vizsgálatot bármely időpontban az 1. naptól a 48. heti analízisig, ha ez nem eredményezett virológiai adatot a kezelés során az analízis időtartama alatt.§ Olyan okokat tartalmaz, mint pl. a hozzájárulás visszavonása, a kapcsolat megszakadása a követéses szakaszban, elköltözés, a protokoll megsértése.Megjegyzés: ABC/3TC = 600 mg abakavir, 300 mg lamivudin Kivexa/Epzicom fix kombináció (FDC) formájában.EFV/TDF/FTC = 600 mg efavirenz, 245 mg tenofovir-dizoproxil, 200 mg emtricitabin Atripla FDC formájában.

   A 48. heti primer analízisben a virológiai szuppressziót mutató betegek aránya a dolutegravir + ABC/3TC-karban nagyobb volt, mint az EFV/TDF/FTC-karban (p=0,003). Ugyanilyen kezelési különbséget figyeltek meg a kiindulási HIV-RNS-szint (< vagy > 100 000 kópia/ml) szerint csoportosított betegeknél is. A vírusszuppresszió kialakulásáig eltelt időtartam medián értéke rövidebb volt az ABC/3TC+DTG-karban (28 vs 84 nap, p<0,0001). A CD4+ T-sejtszám változásának korrigált átlagértéke a kiindulási értéktől 267 sejt/mm³ versus 208 sejt/mm³ volt (p<0,001). Mind a vírusszuppresszióig eltelt időtartam és a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változások analízise prespecifikált és multiplicitásra korrigált volt. A 96. héten a válasz 80% vs. 72% volt. A végpontban megfigyelt különbség statisztikailag szignifikáns maradt (p=0,006). A DTG+ABC/3TC-re adott statisztikailag nagyobb válaszok az EFV/TDF/FTC-karban a kezeléseket a mellékhatások miatt abbahagyók magasabb aránya miatt alakultak ki, függetlenül a vírusterhelési szintektől. Általában véve a 96. héten észlelt kezelési különbségek relevánsak mind a nagy, mind az alacsony vírusterhelésű betegekre. A SINGLE vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszának 144. hetében a vírusszuppresszió továbbra is fennállt, a dolutegravir+ABC/3TC kar eredménye (71%) jobb volt, mint az EFV/TDF/FTC-karon megfigyelt (63%). A két kezelés eredményessége között 8,3% (2,0, 14,6) volt a különbség.

   A SPRING-2 vizsgálatban 822 beteget kezeltek vagy naponta egyszer adott 50 mg-os dolutegravir filmtablettával, vagy naponta kétszer adott 400 mg raltegravirral (vak elrendezésben), mindkettőt fix dózisú ABC/3TC (kb. 40%), illetve TDF/FTC (kb. 60%) rezsimmel, nyílt elrendezésben alkalmazva. A kiindulási demográfiai értékeket és a kimeneteleket az alábbi 6. táblázat ismerteti. A dolutegravir nem volt rosszabb, mint a raltegravir, beleértve azokat a betegeket is, akik alapkezelésként abakavir/lamivudin kombinációt szedtek.

2. táblázat: A SPRING-2 vizsgálat demográfiai jellemzői és a randomizált kezelés virológiai

   kimenetelei (snapshot algoritmus)

   	DTG 50 mgnaponta egyszer+ 2 NRTI N=411	RAL 400 mgnaponta kétszer+ 2 NRTI N=411
   Demográfiai jellemzők
   Medián életkor (év)	37	35
   Nő	15%	14%
   Nem fehérbőrű	16%	14%
   Hepatitis B és/vagy C	13%	11%
   CDC C-osztály	2%	2%
   ABC/3TC alapkezelés	41%	40%
   48. heti hatásossági eredmények
   HIV-1-RNS <50 kópia/ml	88%	85%
   Kezelési különbség*	2,5% (95%-os CI: –2,2%;7,1%)
   Virológiai válasz hiánya†	5%	8%
   Nincs virológiai adat a 48. héten	7%	7%
   Okok
   A vizsgálat abbahagyása/vizsgálati gyógyszer szedésének abbahagyása mellékhatás vagy elhalálozás miatt‡	2%	1%
   A vizsgálat abbahagyása/vizsgálati gyógyszer szedésének abbahagyása más ok miatt§	5%	6%
   HIV-1-RNS <50 kópia/ml az ABC/3TC kezelést kapóknál	86%	87%
   96. heti hatásossági eredmények
   HIV-1-RNS <50 kópia/ml	81%	76%
   Kezelési különbség*	4,5% (95%-os CI: –1,1%;10,0%)
   HIV-1-RNS <50 kópia/ml az ABC/3TC-kezelést kapóknál	74%	76%
   * A kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva.† Olyan betegeket foglal magában, akik a 48. hét előtt a hatás hiánya miatt abbahagyták a kezelést,továbbá, akiknél a vírusszám ≥50 kópia volt a 48. héten.‡ Olyan betegeket foglal magában, akik mellékhatás, halálozás miatt hagyták abba a vizsgálatot bármely időpontban az 1. naptól a 48. heti analízisig, ha ez nem eredményezett virológiai adatot a kezelés során az analízis időtartama során.§ Olyan okokat tartalmaz, mint pl. a protokoll megsértése és a hozzájárulás visszavonása. Megjegyzés: DTG = dolutegravir, RAL = raltegravir.

   A FLAMINGO vizsgálatban 485 beteget kezeltek vagy naponta egyszer 50 mg-os dolutegravir filmtablettával vagy naponta egyszer 800 mg/100 mg darunavir/ritonavir- (DRV/r) kombinációval, mindkettőt ABC/3TC-val (kb. 33%) vagy TDF/FTC-vel (kb. 67%). Az összes kezelést nyílt elrendezés szerint végezték. A fő demográfiai jellemzőket és kimeneteleket lejjebb a 7. táblázat összegzi.

3. táblázat: A FLAMINGO vizsgálat demográfiai jellemzői és a randomizált kezelés virológiai 48. heti kimenetelei (snapshot algoritmus)

   	DTG 50 mgnaponta egyszer+ 2 NRTIN=242	DRV+RTV800 mg +100 mg naponta egyszer+2 NRTI N=242
   Demográfiai jellemzők
   Medián életkor (év)	34	34
   Nő	13%	17%
   Nem fehér	28%	27%
   Hepatitis B és/vagy C	11%	8%
   CDC C-osztály	4%	2%
   ABC/3TC alapkezelés	33%	33%
   48. heti hatásossági eredmények
   HIV-1-RNS <50 kópia/ml	90%	83%
   Kezelési különbség*	7,1% (95%-os CI: 0,9–13,2%)
   Virológiai válasz hiánya†	6%	7%
   Nincs virológiai adat a 48. héten	4%	10%
   Okok
   A vizsgálat abbahagyása/vizsgálati gyógyszer szedésének abbahagyása mellékhatás vagy elhalálozás miatt‡	1%	4%
   A vizsgálat abbahagyása/vizsgálati gyógyszer szedésénekabbahagyása más ok miatt§	2%	5%
   Hiányzó adat ebben az időpontban, de a vizsgálatbantovábbra is részt vesz	<1%	2%
   HIV-1-RNS <50 kópia/ml az ABC/3TC-kezelést kapóknál	90%	85%
   A vírusszuppresszióig terjedő medián időtartam**	28 nap	85 nap
   * A kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva, p=0,025.† Olyan betegeket foglal magában, akik a 48. hét előtt a hatásvesztés miatt abbahagyták a kezelést,továbbá, akiknél a vírusszám ≥50 kópia volt a 48. héten.‡ Olyan betegeket foglal magában, akik mellékhatás, halálozás miatt hagyták abba a vizsgálatot bármely időpontban az 1. naptól a 48. heti analízisig, ha ez nem eredményezett virológiai adatot a kezelés során az analízis időtartama során.§ Olyan okokat tartalmaz, mint pl. a hozzájárulás visszavonása, a kapcsolat megszakadása a követéses szakaszban, és a protokoll megsértése.** p<0,001.Megjegyzés: DRV+RTV = darunavir+ritonavir, DTG = dolutegravir.

   A 96. héten a vírusszuppresszió a dolutegravir-csoportban (80%) jobb volt, mint a DRV/r csoportban (68%) (korrigált kezelési különbség [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95%-os CI: [4,7 – 20,2]). A 96. héten a válaszadási arány 82% volt a DTG+ABC/3TC, illetve 75% a DRV/r+ABC/3TC esetében.

   Az ARIA (ING117172) randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, multicentrumos, párhuzamos csoportú, non-inferioritási vizsgálatban 499, HIV-1-fertőzött, antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt nőt randomizáltak 1:1 arányban, és vagy 50 mg/600 mg/300 mg DTG/ABC/3TC filmtabletta fix dózisú kombinációt (FDC), vagy 300 mg atazanavir+100 mg ritonavir+245 mg/200 mg tenofovir dizoproxil/emtricitabint (ATV+RTV+TDF/FTC FDC) kaptak, mindegyik kombinációt naponta egyszer.

4. táblázat: Az ARIA vizsgálat demográfiai jellemzői és a randomizált kezelés 48. heti virológiai eredményei (snapshot algoritmus)

   	DTG/ABC/3TC FDC N=248	ATV+RTV+TDF/FTC FDCN=247
   Demográfiai jellemzők
   Medián életkor (év)	37	37
   Nő	100%	100%
   Nem fehér bőrű	54%	57%
   Hepatitis B és/vagy C	6%	9%
   CDC C osztály	4%	4%
   48. heti hatásossági eredmények
   HIV-1-RNS <50 kópia/ml	82%	71%
   Kezelési különbség	10,5 (3,1%-tól 17,8%-ig) [p=0,005].
   Virológiai válasz hiánya	6%	14%
   OkokAz 50 kópia/ml alatti küszöbértéknél nem kisebbértékek a vizsgált időpontbanA vizsgálat abbahagyása hatástalanság miatt A vizsgálat abbahagyása más ok miatt, de nemköszöb alatti értékekkel	2%2%3%	6%<1%7%
   Nincs virológiai adat	12%	15%
   Abbahagyás mellékhatás vagy elhalálozás miatt	4%	7%
   Abbahagyás más ok miatt	6%	6%
   Hiányzó adat ebben az időpontban, de a	2%	2%
   vizsgálatban továbbra is részt vesz
   HIV-1 – 1. típusú human immunodeficiencia vírusDTG/ABC/3TC FDC – abakavir/dolutegravir/lamivudin fix dózisú kombinációATV+RTV+TDF/FTC FDC – atazanavir plusz ritonavir plusz tenofovir-dizoproxil/emtricitabin fix dózisú kombináció

   A STRIIVING (201147) egy 48 hetes, randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, multicentrumos, non-inferioritási vizsgálat volt, amely olyan betegeket vizsgált, akiknél nem történt korábban sikertelen kezelés, és nem dokumentáltak semmilyen típusú rezisztenciát. A virológiailag szupprimált (HIV-1-RNS <50 kópia/ml), véletlenszerűen (1:1) besorolt betegeknél vagy folytatták az addigi antiretrovirális kezelést (2 NRTI + PI, NNRTI vagy INI egyike), vagy átváltottak a naponta egyszer alkalmazott ABC/DTG/3TC FDC filmtablettára (korai gyógyszerváltás). A hepatitis B társfertőzés az egyik fő kizárási ok volt.

   A betegek zömmel fehér (66%) vagy fekete bőrű (28%) férfiak (87%) voltak. A fő átviteli út homoszexuális (73%) vagy heteroszexuális (29%) érintkezés volt. A szerológiailag HCV-pozitívak aránya 7% volt. Az első antiretrovirális kezelés megkezdése óta eltelt idő átlagosan 4,5 év volt.

5. táblázat: A STRIIVING vizsgálatban végzett randomizált kezelés eredményei (snapshot algoritmus)

A virológiai szuppresszió (HIV-1 RNS <50 kópia/ml) a 24. héten statisztikailag nem volt rosszabb az ABC/DTG/3TC FDC csoportban (85%), mint az addigi antiretrovirális kezelést kapó csoportban (88%). Az arány és a 95%-os CI [ABC/DTG/3TC vs addigi antiretrovirális kezelés] korrigált különbsége 3,4% volt; 95%-os CI: [–9,1; 2,4]. 24 hét után az összes fennmaradó vizsgálati alanynál váltottak ABC/DTG/3TC FDC-re (késői gyógyszerváltás). Hasonló szintű vírus-szuppresszió maradt fenn a 48. héten mind a korai, mind a késői átváltási csoportnál.

De novo rezisztencia olyan betegeknél, akiknél a SINGLE, a SPRING-2 és a FLAMINGO

vizsgálatban terápiás kudarcot észleltek

De novo rezisztenciát nem észleltek sem az integráz osztályra, sem az NRTI osztályra egyetlen olyan betegnél sem, akiket a három említett vizsgálatban dolutegravirral + abakavir/lamivudin kombinációval kezeltek.

A komparátorok esetében tipikus rezisztenciát figyeltek meg a TDF/FTC/EFV-vel (SINGLE: hat NNRTI-vel kapcsolatos rezisztencia és egy major NRTI-rezisztencia) és a 2 NRTI + raltegravir kombinációval (SPRING-2; négy major NRTI-rezisztencia és egy raltegravir rezisztencia), míg egyetlen de novo rezisztenciát sem észleltek a 2 NRTI + DRV/RTV kombinációval (FLAMINGO).

Gyermekek és serdülők

Egy 48 hetes, multicentrumos, nyílt elrendezésű, I/II. fázisú, dóziskereső vizsgálatban (IMPAACT P1093/ING112578) a dolutegravir farmakokinetikai paramétereit, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát értékelték egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban alkalmazva, kezelésben még nem részesült vagy korábban már kezelt, integrázgátló kezelésben még nem részesült,

≥ 4 hetes és < 18 éves HIV-1-fertőzött alanyok bevonásával. Az alanyokat élektor szerint osztották csoportokba: a 12 – <18 éves betegeket az I. kohorszba, míg a 6 – <12 éves betegeket a

IIA. kohorszba sorolták. A két kohorszban a testtömeg és az életkor alapján meghatározott ajánlott dózissal kezelt alanyok 67%-a (16/24) ért el 50 kópia/ml-nél alacsonyabb HIV-1-RNS-értéket a

48. hétre (Snapshot-algoritmus).

A DTG/ABC/3TC fix dózisú kombinációt tartalmazó filmtablettát és diszpergálódó tablettát egy nyílt elrendezésű, multicentrumos klinikai vizsgálatban (IMPAACT 2019) előzetes kezelésben nem részesült vagy korábban már kezelt, 12 évesnél fiatalabb, legalább 6 kg-os, de 40 kg-osnál kisebb testtömegű HIV-1-fertőzött alanyok bevonásával értékelték. A 48. heti hatásossági elemzéseket 57 olyan beteg adataiból végezték, akiknek a testtömege legalább 6 kg volt, és a testtömegük alapján ajánlott dózist és gyógyszerformát kapták. Összességében a legalább 6 kg testtömegű alanyok 79%-a (45/57), illetve 95%-a(54/57) ért el 50 kópia/ml-nél, illetve 200 kópia/ml-nél alacsonyabb HIV-1-RNS-értéket a 48. hétre (Snapshot-algoritmus).

A naponta egyszer, egy harmadik antiretroviális gyógyszerrel együtt alkalmazott abakavirt és lamivudint, egy randomizált, multicentrumos vizsgálatban (ARROW) előzetes kezelésben nem részesült HIV-1-fertőzött betegek bevonásával értékelték. A napi egyszeri adagolásra randomizált betegek (n = 331) és akiknek a testtömege legalább 25 kg volt, 600 mg abakavirt és 300 mg lamivudint kaptak, vagy monokomponensű gyógyszerekben vagy fix dózisú kombinációban. A

96. héten a naponta egyszer, egy harmadik antiretroviális gyógyszerrek együtt alkalmazott abakavirt és lamivudint kapó betegek 69%-ánál volt a HIV-1-RNS-értéke 80 kópia/ml alatt.

A Triumeq filmtablettáról kimutatták, hogy bioekvivalens a külön alkalmazott dolutegravir monokomponensű filmtablettával és abakavir/lamivudin fix dózisú kombinált tablettával (ABC/3TC FDC). Ezt egy egyszeri dózisos, 2 karos keresztezett (éhomi) bioekvivalencia vizsgálatban igazolták a Triumeq-kel és 1 × 50 mg dolutegravir tablettával, plusz 1 × 600 mg abakavir/300 mg lamivudin tablettával, egészséges önkénteseknél (n=66).

A diszpergálódó tablettában alkalmazott abakavir és lamivudin relatív biohasznosulása hasonló a filmtablettáéhoz. A diszpergálódó tablettában alkalmazott dolutegravir relatív biohasznosulása kb. 1,7-szer magasabb, mint a filmtablettában alkalmazotté. Ezért a Triumeq filmtabletta és a Triumeq diszpergálódó tabletta egymással közvetlenül nem felcserélhető (lásd 4.2 pont).

A dolutegravir, a lamivudin és az abakavir farmakokinetikai tulajdonságai az alábbiakban olvashatók. Felszívódás

A dolutegravir, az abakavir és a lamivudin gyorsan felszívódnak a per os bevételt követően. A dolutegravir abszolút biohasznosulását nem állapították meg. A per os abakavir és lamivudin abszolút biohasznosulása felnőtteknél 83%, illetve 80–85%. A maximális szérumkoncentráció kialakulásához ^{átlagosan szükséges idő (t}max^{) a dolutegravir esetében kb. 2-3 óra (a bevételt követően, tabletta} gyógyszerforma esetén), az abakavir esetében 1,5 óra, míg a lamivudin esetében 1,0 óra.

A dolutegravir expozíció általában hasonló volt az egészséges személyek és a HIV-1-fertőzöttek esetében. HIV-1-fertőzött felnőtteknél naponta egyszer adott 50 mg dolutegravir filmtabletta bevételét követően a dinamikus egyensúlyi állapotú (steady state) farmakokinetikai paraméterek (mértani átlag [%CV]) populáció farmakokinetikai analízisekben az alábbiak voltak:

AUC(0-24)=53,6 (27) mikrogramm×óra/ml, Cmax=3,67 (20) mikrogramm/ml és

Cmin=1,11 (46) mikrogramm/ml. Abakavir egyszeri 600 mg-os dózisának bevételét követően a Cmax átlagértéke (CV) 4,26 mikrogramm/ml (28%), az AUC∞ ^{átlagértéke (CV) 11,95 mikrogramm×óra/ml (21%). A napi egyszeri 300 mg lamivudin 7 napon át tartó ismételt adagolását követően a C}max ^{dinamikus egyensúlyi állapotú átlagértéke (CV) 2,04 mikrogramm/ml (26%), míg az AUC}24 átlagértéke (CV) 8,87 mikrogramm×óra/ml (21%) volt.

A magas zsírtartalmú étel Triumeq diszpergálódó tablettára gyakorolt hatását egy egyszeri dózisú,

2 karú keresztezett bioekvivalencia-vizsgálatban értékelték. A Triumeq diszpergálódó tabletta magas

zsírtartalmú étellel együtt történő bevétele esetén a dolutegravir plazma-Cmax-értéke 29%-kal, az abakaviré 55%-kal és a lamivudiné 36%-kal csökkent. Az AUC-t egyik összetevőnél sem befolyásolta az étel. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a Triumeq diszpergálódó tabletta bevehető étkezéssel egyidejűleg vagy étkezések között is.

Eloszlás

A dolutegravir látszólagos megoszlási térfogatát (a szuszpenzió gyógyszerforma per os alkalmazását követően, Vd/F) 12,5 literre becsülik. Abakavirral és lamivudinnal végzett intravénás vizsgálatok azt mutatták, hogy a megoszlási térfogat átlagértéke 0,8, illetve 1,3 l/kg.

In vitro adatok alapján a dolutegravir nagymértékben (>99%) kötődik a humán plazmafehérjékhez. A dolutegravir plazmafehérje-kötődése független a dolutegravir-koncentrációtól. A hatóanyagból származó teljes radioaktivitás vér-plazma koncentráció aránya 0,441–0,535, amely a radioaktivitás minimális mértékű kötődését mutatja a vér sejtes elemeihez. A dolutegravir fehérjéhez nem kötött frakciója a plazmában emelkedett értéket mutat alacsony szérum albuminszint (<35 g/l) esetén, amint azt közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél észlelték. A plazmafehérje-kötődésre irányuló in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az abakavir terápiás koncentrációkban csak kis vagy közepes mértékben (kb. 49%) kötődik az emberi plazmafehérjékhez. A lamivudin farmakokinetikája a terápiás dózistartományban lineáris, és in vitro a plazmafehérjékhez korlátozott mértékben kötődik

(< 36%).

A dolutegravir, az abakavir és a lamivudin bejut a cerebrospinalis folyadékba (CSF).

Tizenhárom, korábban nem kezelt, stabil dolutegravir+abakavir/lamivudin terápiát kapó betegnél a dolutegravir koncentrációja a CSF-ben 18 ng/ml volt (összevethető a fehérjéhez nem kötött plazmakoncentrációval és magasabb, mint az IC50). Abakavirral végzett vizsgálatokban a CSF/plazma AUC arány 30 és 44% között volt. A megfigyelt csúcskoncentráció értékek naponta kétszer 600 mg abakavir adása esetén 9-szer nagyobbak, mint az abakavir 0,08 mikrogramm/ml-es, illetve

0,26 mikroM-os IC50 értékei. A lamivudin átlagos CSF/szérum koncentráció aránya 2–4 órával a

per os bevételt követően kb. 12% volt. A lamivudin központi idegrendszerbe történő penetrációjának

valós mértéke és annak összefüggése a klinikai hatásokkal nem ismert.

A dolutegravir megjelenik a női és a férfi nemi szervekben. A cervicovaginalis folyadékban, a méhnyak és a hüvely szövetében az AUC a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban mért plazmaérték 6–10%-át éri el. Az AUC az ondóban 7%-a, a végbélszövetben pedig 17%-a volt a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban mért plazmaértéknek.

Biotranszformáció

A dolutegravir elsődlegesen az UGT1A1-en metabolizálódik, a CYP3A enzim csekély közreműködésével (humán tömeg-egyensúly vizsgálatban a teljes beadott dózis 9,7%-a). A dolutegravir a fő keringő vegyület a plazmában; a változatlan hatóanyag renalis eliminációja csekély (a dózis <1%-a). A teljes per os dózis 53%-a választódik ki változatlan formában a széklettel. Nem ismert, hogy ez teljesen vagy csak részben származik-e a fel nem szívódott hatóanyagból, vagy az epével ürülő glükuronid-konjugátumból, amely a bélben az anyavegyületté bomlik. A teljes per os dózis 32%-a választódik ki a vizelettel, amelyben megtalálható a dolutegravir éter-glükuronidja (a teljes dózis 18,9%-a), az N-dealkilezett metabolit (a teljes dózis 3,6%-a) és a benzil-szénatom oxidációja útján keletkező metabolit (a teljes dózis 3,0%-a).

Az abakavirt elsősorban a máj bontja le, az alkalmazott dózis kb. 2%-át a vese választja ki, változatlan formában. A metabolizmus emberben elsődlegesen az alkohol-dehidrogenáz és a glükuronid-képződés révén történik, ennek során 5’-karboxilsav, illetve 5’-glükuronid képződik, amelyek az alkalmazott dózisnak mintegy 66%-át teszik ki. Ezek a metabolitok a vizelettel ürülnek.

A lamivudin eliminációjában a metabolizmus csak mérsékelt szerepet játszik. A lamivudin túlnyomórészt a veséken keresztül, változatlan formában ürül. A metabolikus

gyógyszerkölcsönhatások valószínűsége a kismértékű májmetabolizmus (5–10%) miatt kicsi. Gyógyszerkölcsönhatások

In vitro a dolutegravir a (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP3A citokróm P450 enzimeken, az (UGT)1A1-en, illetve UGT2B7-en, illetve a

Pgp-transzportereken, BCRP-en, BSEP-en, szerves anion-transzportáló polipeptid 1B1-en (OATP1B1), OATP1B3-on, OCT1-en, MATE2-K-n, multidrug-rezisztencia asszociált fehérje 2-n ^{(MRP2) vagy MRP4-en nem mutatott közvetlen hatást, vagy gyenge gátló hatást (IC}50^{>50 mikroM)} mutatott. In vitro a dolutegravir nem indukálta a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, illetve a CYP3A4-et. Ezen adatok alapján nem várható, hogy a dolutegravir befolyásolja azon gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek a jelentősebb enzimek vagy transzporterek szubsztrátjai (lásd 4.5 pont).

In vitro, a dolutegravir nem volt szubsztrátja a humán OATP1B1-nek, OATP1B3-nek és OCT1-nek.

In vitro az abakavir nem gátolta és nem indukálta a CYP-enzimeket (kivéve a CYP1A1-t és CYP3A4 [korlátozott képesség], lásd 4.5 pont) és nem, vagy csak gyengén gátolta az OATP1B1-et, OAT1B3-at, OCT1-et, OCT2-t, BCRP-t és Pgp-t, illetve a MATE2-K-t. Következésképpen nem várható, hogy az abakavir befolyásolja azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek ezeknek az enzimeknek vagy transzportereknek a szubsztrátjai.

Az abakavirt a CYP enzimek nem metabolizálják jelentős mértékben. In vitro az abakavir nem szubsztrátja az OATP1B1-nek, OATP1B3-nak, OCT1-nek, OCT2-nek, OAT1-nek, MATE1-nek, MATE2-K-nak, MRP2-nek vagy MRP4-nek, így azok a gyógyszerek, amelyek ezeket a transzportereket modulálják, várhatóan nem befolyásolják az abakavir plazmakoncentrációját.

In vitro a lamivudin nem gátolta és nem indukálta a CYP-enzimeket (pl. a CYP3A4-et, a CYP2C9-et vagy a CYP2D6-ot), és nem, vagy csak gyengén gátolta az OATP1B1-et, OAT1B3-at, OCT3-at, BCRP-t, Pgp-t, MATE1-et, illetve a MATE2-K-t. Következésképpen nem várható, hogy a lamivudin befolyásolja azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek ezeknek az enzimeknek vagy transzportereknek a szubsztrátjai.

A lamivudint a CYP-enzimek nem metabolizálják jelentős mértékben.

Elimináció

A dolutegravir terminális felezési ideje kb. 14 óra. A látszólagos per os clearance (CL/F) értéke populáció-farmakokinetikai analízis alapján HIV-fertőzött betegeknél kb. 1 l/óra.

Az abakavir átlagos felezési ideje kb. 1,5 óra. Az intracelluláris aktív karbovirtrifoszfát (TP)-származék terminális féléletidejének mértani átlaga dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban 20,6 óra. Az abakavir többszöri orális adagolása során napi kétszer 300 mg dózisban nincs szignifikáns abakavir kumuláció. Az abakavir eliminációja májmetabolizmus útján történik, majd a metabolitok elsősorban a vizelettel választódnak ki. A metabolitok és a változatlan abakavir együttesen a bevitt abakavir-dózisnak mintegy 83%-át teszik ki a vizeletben. A maradék a széklettel távozik.

A lamivudin esetében 18–19 órás eliminációs felezési időt észleltek. A napi egyszer 300 mg lamivudint szedő betegeknél a lamivudin-TP intracelluláris terminális féléletideje 16–19 óra volt. Az átlagos szisztémás lamivudin clearance kb. 0,32 -/óra/ttkg, döntően renális clearance-szel (> 70%), a szerves kationtranszport rendszeren keresztül. Vesekárosodott betegeken végzett vizsgálatok szerint a veseműködés zavara befolyásolja a lamivudin eliminációját. Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin clearance < 30 ml/perc, csökkenteni kell a dózist (lásd 4.2 pont).

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)

Egy randomizált, dóziskereső vizsgálatban (ING111521) dolutegravir-monoterápiával kezelt HIV-1-fertőzött betegeknél gyors és dózisfüggő antivirális aktivitást igazoltak; a HIV-1-RNS átlagos csökkenése 2,5 log10 volt a 11. napon, 50 mg-os dózisnál. Ez az antivirális terápiás válasz az 50 mg-os dózist szedő csoportban az utolsó dózis bevétele után 3–4 napig fennmaradt.

Intracelluláris farmakokinetika

A karbovir-TP terminális intracelluláris felezési idejének geometriai középértéke dinamikus egyensúlyi állapotban 20,6 óra volt, az abakavir plazmában mért felezési idejének geometriai középértékéhez képest, ami ebben a vizsgálatban 2,6 óra volt. A lamivudin-TP terminális intracelluláris felezési ideje 16–19 órára nőtt, ami alátámasztja az ABC és 3TC napi egyszeri adagolását.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

A dolutegravirról, az abakavirról és a lamivudinról külön-külön állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.

A dolutegravirt elsősorban a máj metabolizálja és eliminálja. Egy vizsgálatban egyszeri 50 mg dolutegravirt adtak 8 közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh B stádium) betegnek és 8, tulajdonságaikban hasonló egészséges kontroll-személynek. Míg a dolutegravir plazma összkoncentráció hasonló volt, a plazmafehérjéhez nem kötött dolutegravir-expozícióban 1,5–2-szeres emelkedést figyeltek meg közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél az egészséges kontrollszemélyekhez képest. Enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem tekintik szükségesnek a dózis módosítását. A súlyos májkárosodásnak a dolutegravir farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem tanulmányozták.

Az abakavirt elsősorban a máj metabolizálja. Az abakavir farmakokinetikáját enyhe májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh-pontérték 5–6) betegeken vizsgálták, akik egyetlen 600 mg-os dózist kaptak. Az eredmények az abakavir AUC-érték 1,89-szoros [1,32; 2,70], míg az eliminációs felezési idő

1,58-szoros [1,22; 2,04] átlagos emelkedését mutatták. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nem adható dóziscsökkentési ajánlás az abakavir expozíció jelentős variabilitása miatt.

Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek adatai alapján a lamivudin farmakokinetikáját a májműködés zavara nem befolyásolja szignifikánsan.

Az abakavir adatai alapján a Triumeq alkalmazása nem ajánlott közepesen súlyos, illetve súlyos

májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Vesekárosodás

A dolutegravirról, az abakavirról és a lamivudinról külön-külön állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.

A változatlan hatóanyag renalis clearance-e kis jelentőségű eliminációs utat képvisel a dolutegravir esetében. Egy vizsgálatban a dolutegravir farmakokinetikáját súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken (kreatinin-clearance <30 ml/perc) tanulmányozták, és egészséges kontrollszemélyekhez hasonlították. Nem észleltek klinikailag fontos farmakokinetikai különbségeket a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance <30 ml/perc) és a meghatározott jellemzőkkel rendelkező egészséges önkéntesek között. A dolutegravirt nem vizsgálták dializált betegeknél, bár nem várhatók különbségek az expozícióban.

Az abakavirt elsősorban a máj metabolizálja, és kb. 2%-a választódik ki változatlan formában a vizelettel. Az abakavir farmakokinetikája a végstádiumú vesebetegségben szenvedőkben hasonló a normális vesefunkciójú betegekéhez.

Lamivudinnal végzett vizsgálatok szerint a plazmakoncentráció (AUC) emelkedik a veseműködési zavarban szenvedő betegekben, a csökkent clearance miatt.

A lamivudin adatai alapján a Triumeq diszpergálódó tabletta alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance értéke kisebb, mint 50 ml/perc (lásd 4.2 pont).

Idősek

A dolutegravir populáció-farmakokinetikai analízise HIV-1-fertőzött felnőttek adatait felhasználva azt

mutatta, hogy az életkornak nem volt klinikailag releváns hatása a dolutegravir expozícióra.

Dolutegravirral, abakavirral és lamivudinnal kapcsolatos farmakokinetikai adatok >65 éves betegeknél korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre.

Gyermekek és serdülők

A dolutegravir filmtabletta és a diszpergálódó tabletta HIV-1-fertőzött csecsemőknél, gyermekeknél és serdülőknél (≥4 hetes és <18 éves életkor között) tapasztalt farmakokinetikáját két jelenleg zajló klinikai vizsgálatban értékelték (IMPAACT P1093/ING112578 és ODYSSEY/201296).

HIV-1-fertőzött, legalább 6 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél a dolutegravir átlagos AUC0-24- és C24-értéke hasonló volt ahhoz, amit felnőtteknél mértek napi egyszer 50 mg vagy napi kétszer 50 mg alkalmazása után. Az átlagos Cmax magasabb gyermeknél és serdülőknél, de ez a növekedés nem tekinthető klinikailag jelentősnek, mivel a biztonságossági profilok hasonlóak gyermekek és serdülők, valamint felnőtt betegek esetén.

A Triumeq filmtabletta és a diszpergálódó tabletta farmakokinetikáját, kezelésben még nem részesült vagy korábban már kezelt, < 12 éves HIV-1-fertőzött gyermekeknél értékelték egy klinikai vizsgálatban (IMPAACT 2019). A Triumeq filmtablettának és a diszpergálódó tablettának a legalább 6 kg-os, de 40 kg-nál kisebb testtömegű HIV-1-fertőzött gyermekeknek ajánlott dózisainál a dolutegravir, az abakavir és a lamivudin átlagos AUC0-24-, C24- és Cmax-értékei azokon az expozíciós tartományokon belül voltak, amiket az egyes összetevők felnőtteknél és gyermekeknél ajánlott dózisainál figyeltek meg.

Rendelkezésre állnak olyan farmakokinetikai adatok, amelyeket az abakavir és a lamivudin belsőleges oldat, illetve tabletta gyógyszerformájával, ajánlott adagolási rend szerint kezelt gyermekeknél és serdülőknél mértek. A farmakokinetikai paraméterek hasonlóak voltak a felnőtteknél mértekhez. A populációs farmakokinetikai model és szimuláció szerint a 6 – <25 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott dózisoknál az abakavir és a lamivudin becsült expozíciói (AUC0-24) a Triumeq diszpergálódó tabletta esetén az egyes összetevők várt expozíciótartományaiban vannak.

A gyógyszermetabolizáló enzimek polimorfizmusa

Nincs bizonyíték arra, hogy a gyógyszer-metabolizáló enzimek gyakori polimorfizmusai klinikailag jelentős mértékben változtatnák meg a dolutegravir farmakokinetikáját. Egy meta-analízisben, amelyben klinikai vizsgálatokban egészséges személyektől gyűjtött farmakogenomikai mintákat használtak fel, az UGT1A1 genotípusú (n=7), dolutegravirt lassan metabolizáló személyeknél a dolutegravir clearance értéke 32%-kal volt alacsonyabb, AUC-értéke pedig 46%-kal magasabb, mint a normális metabolizmussal kapcsolatos UGT1A1 genotípusú személyeknél (n=41).

Nem

A II.b és III. fázisú felnőtt vizsgálatok összesített farmakokinetikai adatait használó populáció-farmakokinetikai analízisek nem mutatták ki a nemi hovatartozás klinikailag releváns hatását a dolutegravir expozíciójára. Nincs bizonyíték arra, hogy a nem farmakokinetikai paraméterekre gyakorolt hatása miatt dózismódosítás lenne szükséges a dolutegravirnál, az abakavirnál vagy a lamivudinnál.

Rassz

A II.b és III. fázisú felnőtt vizsgálatok összesített farmakokinetikai adatait használó populáció-farmakokinetikai analízisek nem mutatták ki a rassz klinikailag releváns hatását a dolutegravir expozíciójára. A per os dolutegravir egyszeri dózisának farmakokinetikai tulajdonságai japán személyeknél hasonlónak mutatkoztak a nyugati (USA) személyeknél megfigyelt paraméterekhez. Nincs bizonyíték arra, hogy a rassz farmakokinetikai paraméterekre gyakorolt hatása miatt dózismódosítás lenne szükséges a dolutegravirnál, abakavirnál vagy lamivudinnál.

Hepatitis B- vagy C-társfertőzés

Populáció-farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy a hepatitis C-nek nincs klinikailag releváns hatása a dolutegravir expozícióra. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a hepatitis B társfertőzésben szenvedő betegekről (lásd 4.4 pont).

Tablettamag:

aceszulfám-kálium krosszpovidon mannit (E421)

mikrokristályos cellulóz povidon

szilicifikált mikrokristályos cellulóz (mikrokristályos cellulóz, vízmentes kolloid szilícium-dioxid) nátrium-keményítő-glikolát

nátrium-sztearil-fumarát eperaroma

szukralóz

Tabletta bevonat:

sárga vas-oxid (E172) makrogol

polivinil-alkohol, részlegesen hidrolizált talkum

titán-dioxid (E171)

Nem értelmezhető.

4 év.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól

lezárva. A nedvszívót nem szabad eltávolítani. A nedvszívót nem szabad lenyelni.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

Polipropilén gyermekbiztos csavaros kupakkal és polietilén bevonatú indukciós hőforrasztott

zárófóliával lezárt, fehér, átlátszatlan HDPE (nagy sűrűségű polietilén) tartály.

90 diszpergálódó tabletta és egy nedvszívó tartályonként.

A csomagolás tartalmaz egy a 15 ml és 40 ml közötti tartományban 5 ml-enkénti jelöléssel ellátott

műanyag mérőpoharat is.

A diszpergálódó tablettát ivóvízben kell diszpergálni. Bevétel előtt a tablettá(ka)t teljesen el kell oszlatni 20 ml ivóvízben (4, 5 vagy 6 tabletta szedése esetén) vagy 15 ml ivóvízben (3 tabletta szedése esetén) a mellékelt adagolópohárban, és az elkészítés után 30 percen belül be kell venni (lásd 4.2 pont, valamint „Útmutató lépésről lépésre”).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.