XOFLUZA 40 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - XOFLUZA 40 MG
Az influenza kezelése
A Xofluza a szövődménymentes influenza kezelésére javallott három hetes és annál idősebb
betegeknél.
Az influenza posztexpozíciós profilaxisa
A Xofluza az influenza posztexpozíciós profilaxisára javallott három hetes és annál idősebb
személyeknél.
A Xofluzát a hivatalos ajánlásokkal összhangban kell alkalmazni.
Adagolás
Az influenza kezelése
Egy egyszeri adag baloxavir-marboxilt kell bevenni a tünet(ek) megjelenésétől számított 48 órán belül, amilyen hamar csak lehet.
Az influenza posztexpozíciós profilaxisa
Egy egyszeri adag baloxavir-marboxilt kell bevenni az ismerten vagy feltételezhetően influenzával fertőzött személlyel történő közeli érintkezést követő 48 órán belül, amilyen hamar csak lehet (lásd 5.1 pont).
Felnőttek, serdülők, gyermekek és kisgyermekek (≥ három hetes)
A baloxavir-marboxil ajánlott egyszeri orális dózisát testtömegtől függően határozzuk meg (lásd
-
táblázat).
Azok a felnőttek, serdülők és gyermekek, akik nem tudják vagy nehezen tudják lenyelni a tablettát, vagy akiknek enterális adagolásra van szükségük, ehelyett a Xofluza granulátum belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformájával kezelhetők. Lásd a Xofluza granulátum belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírását.
-
táblázat: A baloxavir-marboxil adagolása a beteg testtömegétől függően (három hetes és a feletti korban)
A beteg testtömege Ajánlott orális dózis < 20 ttkg Lásd a Xofluza granulátum belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírását. ≥ 20 ttkg – < 80 ttkg 40 mg egyszeri dózis, 1 db 40 mg-os tabletta vagy2 db 20 mg-os tabletta formájában ≥ 80 ttkg 80 mg egyszeri dózis, 1 db 80 mg-os tabletta vagy2 db 40 mg-os tabletta formájában A baloxavir-marboxil szövődménymentes influenza kezelésében vagy az influenza posztexpozíciós profilaxisában történő, ismételt adagolású alkalmazására egyik influenzaszezonra vonatkozóan sem áll rendelkezésre klinikai adat.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Nem szükséges dózismódosítás az enyhe és közepes fokú (Child–Pugh A és B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél. A baloxavir-marboxil biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A baloxavir-marboxil biztonságosságát és hatásosságát koraszülötteknél, valamint három hetesnél fiatalabb újszülötteknél nem igazolták. Nincs rendelkezésre álló adat.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát vízzel kell bevenni.
A Xofluza étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont).
A Xofluzát nem szabad olyan készítményekkel együtt alkalmazni, amelyek többértékű kationokat tartalmaznak, mint például a hashajtók, az antacidok, vagy a vasat, cinket, szelént, kalciumot, illetve magnéziumot tartalmazó, szájon át szedhető étrend-kiegészítő készítmények (lásd 4.5 pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Laktózintolerancia
A Xofluza laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintolerancia, teljes laktáz-hiány vagy glükóz–galaktóz-malabszorpció esetén a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Más gyógyszerek hatásai a baloxavir-marboxilra vagy aktív metabolitjára, a baloxavirra
A többértékű kationokat tartalmazó készítmények csökkenthetik a baloxavir plazmakoncentrációját. A Xofluzát nem szabad olyan készítményekkel együtt alkalmazni, amelyek többértékű kationokat tartalmaznak, mint például a hashajtók, az antacidok, vagy a vasat, cinket, szelént, kalciumot, illetve magnéziumot tartalmazó, szájon át szedhető étrend-kiegészítő készítmények.
Az influenzavírussal szemben adott immunválasz
Az influenza elleni vakcinák és a baloxavir-marboxil közötti interakciókat elemző vizsgálatokat nem végeztek. Klinikai vizsgálatokban a természetes úton szerzett influenzára alkalmazott Xofluza-kezelés nem gyengítette az influenzára adott normál humorális antitestválaszt.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
Nincs, vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a baloxavir-marboxil terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan.
Állatkísérletek nem mutattak közvetlen vagy közvetett ártalmas hatásokat a reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont).
Elővigyázatosságból a Xofluza alkalmazása terhesség során kerülendő.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a baloxavir-marboxil vagy a baloxavir kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A baloxavir-marboxil és metabolitjai a laktáló patkányok anyatejébe kiválasztódnak.
Az újszülöttre/csecsemőre gyakorolt kockázat nem zárható ki.
Dönteni kell vagy a szoptatás megszakítása vagy a Xofluza-terápia elvetése mellett, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre, illetve a terápia kedvező hatását az anyára nézve.
Termékenység
A baloxavir-marboxillal végzett állatkísérletekben nem figyeltek meg a hímek vagy a nőstények termékenységére kifejtett hatást (lásd 5.3 pont).
A Xofluza nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg, beleértve az anaphylaxiát, anaphylaxiás reakciót és a túlérzékenységi reakciók kevésbé súlyos formáit, mint például urticariát és angioödémát. Ezek közül a gyógyszermellékhatások közül csak az urticariát figyelték meg klinikai vizsgálatokban, melyet becsült gyakorisága alapján a „nem gyakori” gyakorisági kategóriába sorolták.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A baloxavir-marboxil forgalomba hozatalát követően – spontán jelentett esetek és beavatkozással nem járó vizsgálatok alapján – a következő gyógyszermellékhatásokat azonosították (2. táblázat). A gyógyszermellékhatások a MedDRA szervrendszer osztályozása szerint kerültek felsorolásra és minden egyes mellékhatás gyakorisági kategóriába való besorolása a következő megállapodás szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek feltüntetésre.
-
táblázat: A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során felnőttek, serdülők és gyermekek esetében jelentett gyógyszermellékhatások
Szervrendszer Mellékhatás(preferált kifejezés [PT-preferred term], MedDRA) Gyakorisági kategória Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiaa Nem ismert Anaphylaxiás reakcióka Nem ismert Hypersensitivitasa Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek éstünetek Hasmenésb Gyakori Hányásb Gyakori Ischaemiás colitisa Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei Urticariab Nem gyakori Angioödémaa Nem ismert a Klinikai vizsgálatokban nem jelentették.
b A gyakoriság számítása a befejezett klinikai vizsgálatokon alapul.
Gyermekek és serdülők
A baloxavir-marboxil biztonságossági profilját gyermekkorú betegeknél (három hetes és <12 éves kor
között) a kezeléssel és az expozíciót követő profilaxissal kapcsolatos vizsgálatokból,
valamint 5 éves és idősebb betegeknél a háztartásban előforduló influenza átvitelének vizsgálata során gyűjtött adatok alapján határozták meg. A 3. táblázat a klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján azonosított mellékhatásokat mutatja be.
A forgalomba hozatalt követően a gyermekpopulációnál anafilaxiás reakciókat, anafilaxiát, urticariát és angioödémát (arc-, szemhéj- és ajakduzzanat) jelentettek (lásd 2. táblázat).
-
táblázat: Gyermekeknél előforduló gyógyszermellékhatások, a klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján
Szervrendszer Mellékhatás(preferált kifejezés [PT-preferred term], MedDRA) Gyakorisági kategória Emésztőrendszeri betegségekés tünetek Diarrhoea Gyakori Hányás Gyakori A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei Bőrkiütés Gyakori Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A baloxavir-marboxil túladagolásáról klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően is érkeztek bejelentések. A túladagolásról érkező bejelentések többségében nem számoltak be mellékhatásokról. Az adatok nem elégségesek annak meghatározására, hogy milyen tünetek várhatók túladagolás esetén.
Kezelés
A Xofluzának nincs ismert specifikus antidotuma. Túladagolás esetén általános támogató kezelést kell alkalmazni a betegnél tapasztalt jelek és tünetek alapján.
A baloxavir erősen kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy dialízissel jelentős
mértékben el lehetne távolítani.
Farmakológiai tulajdonságok - XOFLUZA 40 MG
Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, egyéb vírusellenes szerek. ATC-kód: J05AX25.
Hatásmechanizmus
A baloxavir-marboxil egy prodrug, ami hidrolízissel baloxavirrá, az influenzaellenes aktivitást mutató aktív metabolittá alakul. A baloxavir az influenzavírusra jellemző enzimen, a cap-dependens endonukleázon (CEN) fejti ki hatását, ami a vírus RNS-polimeráz komplexének savas polimeráz- (PA) alegységén található, és ezáltal gátolja az influenzavírus genomjának transzkripcióját, ezzel az influenzavírus replikációját.
In vitro aktivitás
A baloxavir 50%-os gátló koncentrációja (IC50) az enzimgátló vizsgálat szerint az influenza A-vírus esetén 1,4–3,1 nmol/l, az influenza B-vírus esetén 4,5–8,9 nmol/l.
Egy MDCK (Madin–Darby canine kidney) sejtkultúrán végzett vizsgálat során a baloxavir hatásának 50%-át kifejtő koncentrációjának (EC50) medián értéke 0,73 nmol/l (n=31; tartomány:
0,20–1,85 nmol/l) volt az A/H1N1 altípusú törzsekre, 0,83 nmol/l (n=33; tartomány: 0,35–2,63 nmol/l) az A/H3N2 altípusú törzsekre, és 5,97 nmol/l (n=30; tartomány: 2,67–14,23 nmol/l) a B törzsekre vonatkozóan.
Egy MDCK sejteket alkalmazó vírustiter-redukciós vizsgálatban a baloxavir hatásának 90%-át kifejtő koncentráció (EC90) értékek a 0,46–0,98 nmol/l tartományban voltak az A/H1N1 és az A/H3N2 altípusú vírusok esetén, 0,80–3,16 nmol/l tartományban a madárinfluenza A/H5N1 és A/H7N9 altípusú vírusai esetén, és 2,21–6,48 nmol/l tartományban a B vírusok esetén.
Rezisztencia
Az in vitro, illetve klinikai vizsgálatokban kiválasztott PA/I38T/F/M/N/S mutációt vagy PA/T20K mutációt mutató vírusok csökkent érzékenységet mutatnak a baloxavirral szemben.
PA/I38T/F/M/N/S mutációk az influenza A-vírus esetén az EC50-érték 11–57-szeresére történő
növekedését, az influenza B-vírus esetén pedig 2–8-szorosára történő növekedését okozták.
A PA/T20K mutáció következtében 7-szeresre nő az influenza B-vírus EC50-értéke.
Abban a négy III. fázisú vizsgálatban, melyben a szövődménymentes influenza kezelését vizsgálták és a háztartásban előforduló influenza átvitelét vizsgáló III.b fázisú vizsgálatban nem figyeltek meg a baloxavirral szemben rezisztenciát a kiindulási izolátumokban. A baloxavir-marboxil-kezelés két, felnőttekkel, illetve serdülőkorúakkal végzett vizsgálatában a kezelés során kialakuló PA/I38T/F/M/N mutációkat 36/370 (9,7%), illetve 15/290 (5,2%) baloxavir-marboxillal kezelt betegnél észleltek, míg a placebóval kezelt betegeknél egy mutációt sem észleltek.
Az 1 – < 12 éves korú gyermek betegeken végzett III. fázisú vizsgálatban (Ministone-2 [CP40563]) a baloxavir-marboxil kezelési csoportban 57, influenzával fertőzött személyből 11-nél (19,3%) találtak kezelés során kialakuló PA/I38T/M/S mutációkat.
Az < 1 éves csecsemőkön végzett III. fázisú vizsgálatban (Ministone-1 [CP40559]) a baloxavir-marboxil kezelési csoportban 13, influenzával fertőzött személyből 2-nél (15,4%) találtak PA/I38T és PA/T20K mutációkat.
A posztexpozíciós profilaxis III. fázisú vizsgálatában (Blockstone (1719T0834), kezelés során kialakuló PA/I38T/M mutációkat a baloxavir-marboxil-kezelésben részesülő 374 beteg közül 10-nél (2,7%) találtak. PA/I38 szubsztitúciókat a placebokezelésben részesülő csoportban nem találtak, azt a 2 beteget kivéve, akik „rescue” gyógyszerként baloxavir-marboxilt kaptak.
A háztartásban előforduló influenza átvitelének egy III.b fázisú vizsgálatában a baloxavir-marboxil csoportba tartozó 208 influenzával fertőzött index beteg közül 15 betegnél (7,2%) találtak kezelés során kialakuló PA/I38T/M/S mutációkat.
A baloxavir in vitro aktív azokkal az influenzavírusokkal szemben, amelyek a neuraminidáz inhibitorokkal szemben rezisztensnek tekinthetők, ideértve a H274Y mutációt hordozó A/H1N1 törzset, az E119V-t és az R292K mutációt hordozó A/H3N2 törzset, az R152K és D198E mutációt hordozó B típusú vírustörzset, a H274Y mutációt hordozó A/H5N1 törzset, és az R292K mutációt hordozó A/H7N9 törzset.
Klinikai vizsgálatok
A szövődménymentes influenza kezelése Felnőttek és serdülők
A Japánban és az Amerikai Egyesült Államokban folytatott Capstone 1 (1601T0831) vizsgálat egy
III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálat volt, melyben a baloxavir-marboxil tabletta formájában, egyszeri, szájon át adott adagjának hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták
placebóval és oszeltamivirrel összehasonlítva, szövődménymentes influenzában szenvedő, egyébként
egészséges felnőtteknél és serdülőknél (≥ 12 –≤ 64 év). A betegeket baloxavir-marboxilt (a
40 kg – < 80 kg testtömegű betegek 40 mg-ot, a ≥ 80 kg testtömegű betegek 80 mg-ot kaptak) vagy 5 napon át napi kétszer 75 mg oszeltamivirt (csak ha 20 évesnél idősebb volt) vagy placebót kapó csoportba randomizálták. Az adagolás a tünetek első megjelenését követő 48 órán belül megtörtént.
Összesen 1436 beteget (közülük 118 beteg ≥ 12 éves és ≤ 17 éves volt) vontak be a vizsgálatba a 2016–2017-es északi féltekén zajló influenzaszezon idején. A vizsgálatban a túlsúlyban lévő influenzavírus törzs az A/H3 altípus volt (84,8–88,1%), ezt követte a B altípus (8,3–9,0%) és az A/H1N1pdm altípus (0,5–3,0%). Az elsődleges hatásossági végpont a tünetek (köhögés, torokgyulladás, orrdugulás, láz vagy hidegrázás, izom- vagy ízületi fájdalom és fáradékonyság) enyhüléséig eltelt idő (time to alleviation of symptoms, TTAS) volt. A placebóhoz képest a baloxavir-marboxil statisztikailag szignifikáns csökkenést váltott ki a TTAS-re vonatkozóan, (lásd 4. táblázat).
-
táblázat: Capstone 1: A tünetek enyhüléséig eltelt idő (baloxavir-marboxil vs. placebo), ITTI populáció
A tünetek enyhüléséig eltelt idő (medián [óra]) Baloxavir-marboxil 40 mg/80 mg(95%-os CI) N=455 Placebo (95%-os CI) N=230 A baloxavir-marboxil és a placebo közötti különbség(a különbségre vonatkozó 95%-os CI) P-érték 53,7(49,5; 58,5) 80,2(72,6; 87,1) –26,5(–35,8; –17,8) < 0,0001 CI: konfidenciaintervallum *ITTI: A beválogatás szerinti, fertőzött (Intention-to-treat Infected) populáció olyan betegekből állt, akik influenza megerősített diagnózisával kapták a vizsgálati gyógyszert. Az influenza igazolása az 1. napon végzett RT-PCR eredményein alapult.
A baloxavir-marboxillal kezelt csoportot az oszeltamivirral kezelt csoporttal összehasonlítva, a TTAS vonatkozásában nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (53,5 óra vs. 53,8 óra).
A > 0 – ≤ 24 órán át tüneteket mutató betegeknél a medián TTAS 49,3 óra (95%-os CI: 44,0; 53,1) volt a baloxavir-marboxil-csoportban és 82,1 óra (95%-os CI: 62,5; 92,9) a placebocsoportban,
a > 24 – ≤ 48 órán át tüneteket mutató betegeknél a baloxavir-marboxil-csoportban ez az érték 66,2 óra (54,4; 74,7), a placebocsoportban pedig 79,4 óra (69,0; 91,1) volt.
A baloxavir-marboxillal kezelt betegeknél a láz megszűnéséig eltelt medián idő 24,5 óra (95%-os CI: 22,6; 26,6) volt, a placebocsoportban ezzel szemben ez 42,0 óra (95%-os CI: 37,4; 44,6) volt. A láz fennállásának időtartamában nem figyeltek meg különbséget a baloxavir-marboxillal és az oszeltamivirral kezelt csoport között.
A Capstone 2 (1602T0832) vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálat volt, melyben a baloxavir-marboxil tabletta formájában, egyszeri, szájon át adott adagjának hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták a placebóhoz és az oszeltamivirhez viszonyítva, olyan, szövődménymentes influenzában szenvedő felnőtteknél és serdülőknél (≥ 12 év), akiknél legalább egy, komplikációk kialakulására hajlamosító tényezőt kimutattak.
A betegeket egyszeri, szájon át adott baloxavir-marboxilt (a Capstone 1 vizsgálathoz hasonlóan itt is testtömeg alapján), 5 napon át napi kétszer 75 mg oszeltamivirt vagy placebót kapó csoportba randomizálták. Az adagolás a tünetek első megjelenését követő 48 órán belül megtörtént.
Összesen 2184 beteg közül 59 beteg ≥ 12 év és ≤ 17 év közötti volt , 446 beteg ≥ 65 év és ≤ 74 év közötti, 142 beteg ≥ 75 év és ≤ 84 év közötti és 14 beteg ≥ 85 éves volt. Ebben a vizsgálatban a túlsúlyban lévő influenzavírus az A/H3 altípus (46,9–48,8%) és az influenza B (38,3–43,5%) vírus volt. Az elsődleges hatásossági végpont az influenza tüneteinek (köhögés, torokgyulladás, fejfájás,
orrdugulás, láz vagy hidegrázás, izom- vagy ízületi fájdalom, és fáradékonyság) javulásáig eltelt idő (time to improvement of influenza symptoms, TTIS) volt. A placebóhoz képest a baloxavir-marboxil statisztikailag szignifikáns csökkenést váltott ki a TTIS-re vonatkozóan, lásd az 5. táblázatot.
-
táblázat: Capstone 2: Az influenza tüneteinek javulásáig eltelt idő (baloxavir-marboxil vs. placebo), ITTI populáció
Az influenza tüneteinek javulásáig eltelt idő (medián [óra]) Baloxavir-marboxil 40 mg/80 mg(95%-os CI) N=385 Placebo (95%-os CI) N=385 A baloxavir-marboxil és a placebo közötti különbség(a különbségre vonatkozó 95%-os CI) P-érték 73,2(67,2; 85,1) 102,3(92,7; 113,1) –29,1(–42,8; –14,6) < 0,0001 A baloxavir-marboxillal kezelt csoportot az oszeltamivirral kezelt csoporttal összehasonlítva, a TTIS vonatkozásában nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (73,2 óra vs. 81,0 óra).
A > 0 – ≤ 24 órán át tüneteket mutató betegeknél a medián TTIS 68,6 óra (95%-os CI: 62,4; 78,8) volt a baloxavir-marboxil-csoportban és 99,1 óra (79,1; 112,6) a placebocsoportban, a > 24 – ≤ 48 órán át tüneteket mutató betegeknél a baloxavir-marboxil-csoportban ez az érték 79,4 óra (67,9; 96,3), a placebocsoportban pedig 106,7 óra (92,7; 125,4) volt.
Az A/H3 vírussal fertőzött betegeknél a medián TTIS a baloxavir-marboxillal kezelt csoportnál rövidebb volt a placebocsoporthoz képest, míg az oszeltamivirrel kezelt csoporthoz képest nem (lásd 6. táblázat). A B típusú vírussal fertőzött betegek alcsoportjánál a medián TTIS a baloxavir-marboxillal kezelt csoportnál rövidebbnek bizonyult a placebóval és az oszeltamivirrel kezelt csoporthoz képest is (lásd 6. táblázat).
-
táblázat: A tünetek javulásáig eltelt idő az influenzavírus altípusai szerint, ITTI populáció
Az influenza tüneteinek javulásáig eltelt idő (óra)Medián [95%-os CI] Vírus Baloxavir-marboxil Placebo Oszeltamivir A/H3 75,4 100,4 68,2 [62,4; 91,6] [88,4; 113,4] [53,9; 81,0] N=180 N=185 N=190 B 74,6 100,6 101,6 [67,4; 90,2] [82,8; 115,8] [90,5; 114,9] N=166 N=167 N=148 A láz megszűnéséig eltelt medián idő 30,8 óra (95%-os CI: 28,2; 35,4) volt a baloxavir-marboxillal kezelt csoportnál, míg a placebocsoportnál ez az érték 50,7 óra (95%-os CI: 44,6; 58,8) volt. A baloxavir-marboxillal, illetve az oszeltamivirrel kezelt csoport között egyértelmű eltéréseket nem figyeltek meg.
A baloxavir-marboxillal kezelt csoportban az influenzához köthető szövődmények (elhalálozás, hospitalizáció, sinusitis, otitis media, bronchitis és/vagy pneumonia) összesített incidenciája 2,8% volt (388 beteg közül 11), míg a placebocsoportban 10,4% (386 beteg közül 40). A baloxavir-marboxillal kezelt csoportban az influenzához köthető szövődmények – placebocsoporthoz viszonyított – alacsonyabb összesített incidenciája elsősorban a bronchitis (1,8% vs. 6,0%) és a sinusitis (0,3% vs.
2,1%) alacsonyabb összesített incidenciájának volt köszönhető.
Gyermekek (1 – <12 év)
A Ministone-2 (CP40563) egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, aktív kontrollos vizsgálat volt, amelynek célja a baloxavir-marboxil granulátum belsőleges szuszpenzióhoz egyszeri orális adagja biztonságosságának, hatásosságának és farmakokinetikájának kiértékelése volt az oszeltamivirrel összehasonlítva egyébként egészséges, influenzaszerű tünetekkel küzdő (1 és <12 év közötti) gyermekeknél.
Összesen 173 beteget randomizáltak 2:1 arányban, mely szerint voltak, akik egy egyszeri, testtömeg alapján számított baloxavir-marboxil adagot kaptak (2 mg/ttkg a 20 kg-nál kisebb testtömegű betegeknek vagy 40 mg a 20 kg és annál nagyobb testtömegű betegeknek) és voltak, akik oszeltamivirt kaptak (testtömeg alapján meghatározott adagban) 5 napon keresztül. A betegek szükség esetén paracetamolt kaphattak. A vizsgálatba olyan betegeket is bevontak, akiknél szövődmények kialakulására hajlamosító személyes tényezők álltak fenn (14% [25/173]). Ebben a vizsgálatban az uralkodó influenzavírustörzs az A/H3 altípus volt. Az elsődleges cél a baloxavir-marboxil egyszeri adagja biztonságosságának összehasonlítása volt a naponta kétszer 5 napon át alkalmazott oszeltamivirral. A másodlagos cél a baloxavir-marboxil és az oszeltamivir hatásosságának összehasonlítása volt a hatásossági végpontok alapján, ideértve az influenza jeleinek és tüneteinek (köhögés és nasalis tünetek, a normális egészségi állapot és aktivitás visszatérésig eltelt idő és a láz időtartama) enyhüléséig eltelt időt.
Az influenza jeleinek és tüneteinek enyhüléséig eltelt idő a baloxavir-marboxil (medián 138,1 óra [95%-os CI: 116,6; 163,2]) és az oszeltamivir (medián 150 óra [95%-os CI: 115,0; 165,7]) kezelési csoportot összehasonlítva hasonló volt, lásd a 7. táblázatot.
-
táblázat: Az influenza jeleinek és tüneteinek enyhüléséig eltelt idő, ITTI populáció
A tünetek enyhüléséig eltelt idő (medián [óra]) Baloxavir-marboxil (95%-os CI)N=80 Oszeltamivir (95%-os CI) N=43 138,1(116,6; 163,2) 150,0(115,0; 165,7) A láz medián időtartama hasonló volt a baloxavir-marboxillal kezelt (41,2 óra [95%-os CI: 24,5; 45,7]) és az oszeltamivirral kezelt csoportot összehasonlítva (46,8 óra [95%-os CI: 30,0; 53,5]).
Az influenzával kapcsolatos szövődmények (halál, kórházi kezelés, pneumonia, bronchitis, sinusitis, otitis media, encephalitis/encephalopathia, lázgörcsök, myositis) összesített előfordulási gyakorisága 7,4% (6/81 beteg) volt a baloxavir-marboxil-csoportban és 7% (3/43 beteg) volt az oszeltamivir-csoportban. Az otitis media előfordulási gyakorisága 3,7% (3/81 beteg) volt a baloxavir-marboxil-csoportban és 4,7% (2/43 beteg) az oszeltamivir-csoportban. Sinusitis, pneumonia és bronchitis egy-egy betegnél fordult elő a baloxavir-marboxil-csoportban, és lázgörcs egy betegnél fordult elő az oszeltamivir-csoportban.
Csecsemők (< 1 éves)
A Ministone-1 (CP40559) multicentrikus, egy karú, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyben a XOFLUZA egyszeri orális dózisának biztonságosságát, farmakokinetikáját és hatásosságát értékelték influenzaszerű tünetekkel érintett cscsemőknél (< 1 éves). A legfiatalabb beválasztott beteg 3 hetes volt. A hatásosság < 1 évre történő extrapolációja a felnőttek és idősebb gyermekek expozíciójának egyeztetésén alapult.
Összesen 48 beteg kapott egyszeri, orális dózisban baloxavir-marboxilt a testtömege és az életkora alapján (2 mg/ttkg a ≥ 3 hónapos betegeknek [N=39], 1 mg/ttkg a ≥ 4 hetes – <3 hónapos betegeknek
[N=8]). Ebben a vizsgálatban az uralkodó influenzavírus-törzs az A/H3 altípus volt. Az elsődleges cél a baloxavir-marboxil egyszeri, orális dózisa biztonságosságának és farmakokinetikájának meghatározása volt. A másodlagos cél a baloxavir-marboxil hatásosságának meghatározása volt a hatásossági végpontok alapján, ideértve az influenza jeleinek és tüneteinek (köhögés és nasalis tünetek, a normális egészségi állapot és aktivitás visszatérésig eltelt idő és a láz időtartama) enyhüléséig eltelt időt. Nem azonosítottak új gyógyszerbiztonsági aggályokat.
Az influenza posztexpozíciós profilaxisa
A Blockstone (1719T0834) vizsgálat egy 749 személy bevonásával Japánban végzett, III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálat volt, melyben a placebóhoz képest a baloxavir-marboxil egyszeri, tabletta vagy granulátum formájában szájon át adott adagjának hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták az influenza posztexpozíciós profilaxisára vonatkozóan. Az alanyok olyan kontaktok voltak, akik az influenzavírussal elsőként megfertőződött betegekkel közös háztartásban éltek.
A 607, ≥ 12 éves és 142 1 – < 12 éves vizsgálati személy vagy baloxavir-marboxilt kapott, a kezelést értékelő vizsgálatokhoz hasonlóan a testtömegüknek megfelelő dózisban, vagy pedig placebót. Az alanyok nagy részét (73%) az elsőként megfertőződött betegek első tüneteinek megjelenéséhez képest 24 órán belül vonták be.
Az elsőként megfertőződött betegek esetében a túlsúlyban lévő vírustörzs az A/H3 altípus (48,6%) és az A/H1N1pdm altípus (47,5%) volt, melyeket az influenza B-vírustörzs (0,7%) követett.
Az elsődleges hatásossági végpont azoknak az egy háztartásban élő személyeknek az aránya volt, akik
megfertőződtek az influenzavírussal, belázasodtak és legalább egy légzőszervi tünetet mutattak az
1. és a 10. nap közötti időszakban.
A baloxavir-marboxillal kezelt csoportban statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb, 1,9% volt a laboratóriumban megerősített klinikai influenzában szenvedő alanyok aránya a placebocsoportban tapasztalt 13,6%-hoz képest (lásd 8. táblázat).
-
táblázat: Az influenzavírussal fertőzött, lázas, legalább egy légzőszervi tünetet mutató
személyek aránya (baloxavir vs. placebo)
Az influenzavírussal fertőzött, lázas, legalább egy légzőszervi tünetet mutató személyek aránya (%) mITT (modified intention-to-treat, módosított, beválasztás szerinti) populáció Baloxavir-marboxil (95%-os CI) Placebo (95%-os CI) Korrigált kockázati arány(95%-os CI) P-érték N = 374 N = 375 0,14 < 0,0001 1,9 13,6 (0,06; 0,30) (0,8; 3,8) (10,3; 17,5) A 12 éves vagy idősebb, influenzavírussal fertőzött, lázas, legalább egy légzőszervi tünetet mutatószemélyek aránya (%) N = 303 N = 304 0,10 < 0,0001 1,3 13,2 (0,04; 0,28) (0,4; 3,3) (9,6; 17,5) Az 1 – <12 éves, influenzavírussal fertőzött, lázas és legalább egy légzőszervi tünetet mutatószemélyek aránya (%) N = 71 N = 71 0,0339 4,2 15,5 0,27 (0,9; 11,9) (8; 26) (0,08; 0,90) * mITT: módosított beválasztás szerinti (modified intention-to-treat). Az influenzavírussal fertőzött nulladik betegekkel közös háztartásban élők közül az mITT-populációba tartozott minden olyan randomizált alany, akik megkapták a vizsgálati gyógyszert, és akikre vonatkozóan rendelkezésre álltak hatásossági adatok a vizsgálat elkezdése után.
Felszívódás
A szájon át történő alkalmazás után a baloxavir-marboxil nagymértékben átalakul baloxavirré, mely az aktív metabolitja. A baloxavir-marboxil plazmakoncentrációja nagyon alacsony vagy a mennyiségi meghatározás határértéke alatt van (< 0,100 ng/ml).
A baloxavir farmakokinetikai (PK) paramétereit egészséges felnőtteken és influenzaszerű tünetekkel rendelkező betegeken vizsgálták. Baloxavir farmakokinetikáját legjobban egy olyan populációs PK modell írta le, amely kétkompartmentes diszpozíciós modellt alkalmazott elsőrendű abszorpciós és eliminációs folyamatokkal, valamint egy szigmoid-Emax modellt a csecsemők életkorral összefüggő clearance érésének mennyiségi meghatározására. Az eredmények szerint a testtömeg és a rassz jelentős hatást gyakorol a farmakokinetikára.
Felnőtteknél a baloxavir-marboxil terápiás dózisokban történő egyszeri beadása után a baloxavir becsült átlagos AUC0-inf értéke 9580 és 4750 ng.óra/ml, a becsült átlagos Cmax pedig 95,2 és 62,4 ng/ml volt az ázsiai és nem ázsiai populációban.
A baloxavir-marboxil éhgyomorra bevett egyszeri, szájon át alkalmazott 80 mg-os adagját követően a plazma csúcskoncentráció (tmax) eléréséhez szükséges idő körülbelül 4 óra. A baloxavirnak – a baloxavir-marboxil szájon át történő alkalmazása utáni – abszolút biohasznosulását nem határozták meg.
A táplálék hatása
Egy, a táplálék hatását elemző vizsgálatban, amelyben egészséges önkénteseknél 40 mg-os baloxavir-marboxil adagot alkalmaztak, a baloxavir maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és a görbe alatti terület (AUC0-inf) értékei 48%-kal (geometriai átlag (CV %) 67,6 (40,0) vs. 130 (24,1) ng/ml), illetve 36 %-kal (geometriai átlag (SD) 4540 (38,8) vs. 7090 (19,6) ngóra/ml) csökkentek, ha étellel adták be (az étel kalóriatartalma körülbelül 400–500 kcal volt, ebből 150 kcal zsírból származott), az éhomi állapottal összehasonlítva. Étel jelenléte a tmax értéket nem változtatta meg. A klinikai vizsgálatokban a baloxavir hatásosságára vonatkozóan nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget az étkezés után vagy éhgyomorra történő adagolása között.
Eloszlás
Egy in vitro vizsgálatban a baloxavir emberi szérumfehérjéhez, elsődlegesen az albuminhoz való kötődése 92,9–93,9% volt. A baloxavir-marboxil egyszeri, szájon át adott adagjának bevételét követően a baloxavir látszólagos megoszlási térfogata a terminális eliminációs fázisban (Vz/F), a kaukázusi személyeknél körülbelül 1180 l, a japán személyeknél 647 l volt.
A populációs PK paraméter becsült értékei a következők voltak: 260 l a látszólagos perifériás térfogat eloszlásra (Vp/F), valamint 489 l és 735 l a látszólagos centrális térfogat eloszlásra (Vc/F) nézve, az ázsiai és a nem ázsiai populációban.
Biotranszformáció
A baloxavirt elsődlegesen az UGT1A3 metabolizálja, melynek során glükuronid képződik, kismértékben pedig a CYP3A4, ami szulfoxiddá alakítja.
Gyógyszer–gyógyszer-interakciós vizsgálatok
In vitro és in vivo gyógyszer–gyógyszer-interakciós vizsgálatok alapján a baloxavir és a baloxavir-marboxil várhatóan nem gátolja a CYP- vagy UGT-családok izoenzimeit, és nem idéznek elő releváns mértékű CYP-enzimindukciót.
In vitro transzporter vizsgálatok és in vivo gyógyszer–gyógyszer-interakciós vizsgálatok alapján nem várható releváns farmakokinetikai interakció a baloxavir-marboxil vagy a baloxavir és azon gyógyszerek között, amelyek a következő transzportereknek a szubsztrátjai: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 és MATE2K.
Kiválasztás
A [14C]-izotóppal jelölt baloxavir-marboxil egyszeri, szájon át alkalmazott 40 mg-os adagjának bevételét követően a beadott dózis teljes radioaktivitásának 80,1%-a a széklettel, 14,7%-a a vizelettel ürült (a beadott dózis 3,3%-a baloxavir formájában a vizelettel, 48,7%-a a széklettel választódott ki).
Elimináció
Populációs PK analízisek a baloxavir látszólagos orális clearance-ét (CL/F) 5,47 l/óra, illetve 11,02 l/óra értékre becsülték az ázsiai, illetve a nem ázsiai populációkban.
A baloxavir látszólagos terminális eliminációs felezési ideje (t1/2,z) a baloxavir-marboxil egyszeri, szájon át alkalmazott dózisa után a kaukázusi felnőttek esetében 79,1 óra, a serdülőknél 50,3 óra, a gyermekek esetében pedig 29,4 óra. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a baloxavir látszólagos orális clearance-e (CL/F) és látszólagos megoszlási térfogata a centrális kompartmentben (Vc/F) a testtömeggel együtt nőtt, különböző kitevőkkel, ezért a felezési idő rövidebb az alacsonyabb testtömegű betegeknél (azaz rövidebb a t1/2 gyermekeknél és serdülőknél, mint a felnőtteknél (lásd.
-
táblázat és „Rassz" alpont alább).
-
táblázat A baloxavir felezési ideje életkor és rassz szerint
< 12 év ≥ 12 years of age Nem ázsiai Ázsiai Nem ázsiai Ázsiai t 1/2 (óra)Átlag (SD) 29,4 (9,9) 35,6 (8,17) 50,3 (12,6) 59,6 (13,5) Linearitás/nem-linearitás
A baloxavir-marboxil egyszeri, szájon át adott dózisának bevételét követően a baloxavir a 6 mg és a 80 mg közötti dózistartományban lineáris farmakokinetikát mutatott.
Különleges betegcsoportok
Testtömeg
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a testtömeg szignifikáns kovariánsa a baloxavir farmakokinetikájának, életkortól függetlenül. A baloxavir-marboxil ajánlott dózisa a testtömeg alapján kerül meghatározásra mind a felnőtt, mind pedig a gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél (lásd
4.2 pont).
Nem
Egy populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján a vizsgálati alanyok neme nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben a baloxavir farmakokinetikáját. A beteg neme alapján nincs szükség dózismódosításra.
Rassz
Egy populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján a testtömeg mellett a rassz is a baloxavir életkortól független (CL/F) és Vc/F kovariánsa, mindazonáltal a baloxavir-marboxil dózisát a rassz alapján nem kell módosítani.
Életkor
Egy populációs farmakokinetikai elemzés, ami 1–85 éves személyek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során mért baloxavir plazmakoncentrációk adatait használta fel, nem mutatta ki, hogy az
életkor releváns kovariánsa lenne a baloxavir farmakokinetikájának. Egy populációs PK-elemzésben, amelyben 57, egy évesnél fiatalabb csecsemő vett részt, az életkor szignifikánsan befolyásolta a baloxavir CL/F-értékét; a becsült fejlődési felezési idő 38,3 hétnek adódott. A baloxavir-marboxil dózisát azonban az életkor alapján nem kell módosítani.
Gyermekek
A baloxavirről három hetes és < 12 éves kor közötti betegek körében gyűjtöttek farmakokinetikai adatokat. A testtömeg alapú adagolási rend (2 mg/ttkg 20 ttkg-ig és 40 mg 20 ttkg esetén és a felett) a gyermekpopuláció különböző testtömeg-kategóriáiban hasonló baloxavir-expozíciót biztosít, mint amilyet a baloxavir-marboxil terápiás adagolása felnőtteknél (40 mg a < 80 kg-os felnőtt betegek számára, illetve 80 mg a ≥ 80 kg-os felnőtt betegek számára) az ázsiai, illetve nem ázsiai populációkban egyaránt) (lásd 10. táblázat).
- táblázat A baloxavir átlagos (5.-95. percentilis) farmakokinetikai paraméterei 3 hetes vagy annál idősebb nem-ázsiai betegeknél, akik egyszeri orális baloxavir-marboxil adagolásban részesültek.
| Életkori csoportok | Adagolási rendek* | N | AUC0-inf (ng.hr/ml) | Cmax (ng/ml) | C72(ng/ml) | tmax (óra) | t1/2 (óra) |
| 22 - < 28 nap | 1 mg/ttkg** | 1 | 2640 [NA,NA]*** | 66.9 [NA,NA] | 8,71 [NA,NA] | 5 [NA,NA] | 23,4 [NA,NA] |
| 28 nap - <3 hó nap | 1 mg/ttkg** | 8 | 2580[864,4880] | 57,1[37,1;80.4] | 9.53[1,3;20,3] | 6.5[2;13] | 25,2[133;2,8] |
| 3 hónapos - < 1 év | 2 mg/ttkg | 37 | 5670[1800,11900] | 144[48,8;294] | 18,4[4,43;41.5] | 5,09[2;13] | 22,9[15,5;30,3] |
| 1 - < 2 éves | 2 mg/ttkg | 8 | 3260[1670,5970] | 95,5[33,1;215] | 10,0[2,02;14.2] | 3.56[1,5;7] | 23[116;38,8] |
| ,2 - < 12 éves | 2 mg/ttkg | 32 | 4490[765,9070] | 116[21,4;272] | 15.0[3,06;32,2] | 3.94[1,5;7,5] | 24.2[17,4;35,3] |
| 40 mg | 64 | 4650l [1770;9130] | 87,1[31,1;147] | 19,1[7,36;39,2] | 5,51[2,5;10,5] | 33,8[21,7;52,4] | |
| 12 - < 18 éves | 40 mg | 44 | 3520[1230;7470] | 52,7[17,5;94,3] | 15,5[5,76;31,2] | 4,32[1,5;7,5] | 42,9[32;69] |
| 80 mg | 13 | 6600[2730;11600] | 83,7[43.9;147] | 29,6[12,1;51,7] | 5,19[1;13] | 50,7[34.2;64,5] | |
| 18 éves vagyidősebb | 40 mg | 310 | 3470[1440;6350] | 47,4[20,6;86,2] | 15,4[6,36;27,8] | 4,67[1,5;10] | 47,7[31,2;67,5] |
| 80 mg | 338 | 5880[2270;11200] | 73,4[27,5;141] | 26,2[10,7;49,4] | 5,19[2;11] | 52,8[33,6;76,2] |
* Az adagolási rendek a testsúlyon alapulnak: <20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg - <80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg;
** Azon korcsoportok esetében, amelyeknél a baloxavir-marboxil ajánlott adagjánál nem történt PK-megfigyelés, a populáció-PK modellezés azt vetíti előre, hogy 22 napos és 3 hónapos kor közötti gyermekeknél 2 mg/ttkg-os dózis a felnőttekhez és az idősebb gyermekekhez hasonló expozíciót eredményez.
***Nincs adat
A baloxavir farmakokinetikáját három hetesnél fiatalabb újszülötteknél nem állapították meg.
Idősek
Száznyolcvanegy, ≥ 65 éves beteg összegyűjtött farmakokinetikai adatai azt mutatják, hogy a baloxavir expozíciója a plazmában hasonló volt, mint a ≥ 12 év – 64 éves kor közötti betegeknél.
Májkárosodás
Nem figyeltek meg klinikai szempontból szignifikáns különbséget a baloxavir farmakokinetikájában enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A vagy B stádium), összehasonlítva az egészséges, normál májfunkciójú kontrollcsoporttal.
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a farmakokinetikát nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
A vesekárosodás baloxavir-marboxil vagy baloxavir farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták. A vesekárosodás várhatóan nem módosítja a baloxavir-marboxil, illetve a baloxavir eliminációját.
Gyógyszerészeti jellemzők - XOFLUZA 40 MG
Tablettamag
Laktóz-monohidrát Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Povidon K25 (E1201) Mikrokristályos cellulóz (E460) Nátrium-sztearil-fumarát
Filmbevonat
Hipromellóz (E464) Talkum (E553b) Titán-dioxid (E171)
Xofluza 20 mg és 40 mg filmtabletta
7 év.
Xofluza 80 mg filmtabletta
5 év.
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Buborékcsomagolás (OPA/alumínumfólia/PVC, alumíniumfóliával lezárva). A csomagok mérete
Xofluza 20 mg filmtabletta
1 buborékcsomagolás 2 db filmtablettát tartalmaz. Xofluza 40 mg filmtabletta
1 buborékcsomagolás 1 db filmtablettát tartalmaz.
1 buborékcsomagolás 2 db filmtablettát tartalmaz. Xofluza 80 mg filmtabletta
1 buborékcsomagolás 1 db filmtablettát tartalmaz.