LATUDA 37 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - LATUDA 37 MG
A Latuda felnőttek, illetve 13 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők számára javallott
skizofrénia kezelésére.
Adagolás
Felnőttek
A lurazidon ajánlott kezdő dózisa naponta egyszer 37 mg. Kezdeti dózistitrálás nem szükséges. Napi egyszeri 37–148 mg-os dózistartományban hatásos. A dózist az orvos megítélése és a megfigyelt klinikai válasz alapján kell emelni. A maximális napi dózis nem haladhatja meg a 148 mg-ot.
A napi egyszeri 111 mg-nál nagyobb dózist szedő betegeknél, akik 3 napnál hosszabb ideig megszakítják kezelésüket, azt napi egyszeri 111 mg-mal kell újraindítani, és az optimális dózisra feltitrálni. Bármely más dózist kapó betegeknél a korábbi dózisuk a feltitrálás igénye nélkül újraindítható.
Gyermekek és serdülők
A lurazidon ajánlott kezdő dózisa naponta egyszer 37 mg. Kezdeti dózistitrálás nem szükséges. Napi egyszeri 37–74 mg-os dózistartományban hatásos. A dózis az orvos megítélése és a megfigyelt klinikai válasz alapján emelhető. A maximális napi dózis nem haladhatja meg a 74 mg-ot. Gyermekek esetén a lurazidont egy gyermekpszichiátriában jártas orvosnak kell felírnia.
Kölcsönhatások miatti dózismódosítás
Közepes erősségű CYP3A4-gátlókkal kombinációban 18,5 mg-os kezdő dózis ajánlott, és a lurazidon maximális dózisa nem haladhatja meg a napi egyszeri 74 mg-ot. Enyhe és közepes erősségű CYP3A4-induktorokkal kombinációban a lurazidon dózisának módosítására lehet szükség (lásd
4.5 pont). Az erős CYP3A4-gátlókra és -induktorokra vonatkozóan lásd a 4.3 pontot.
Az antipszichotikumok közötti váltás
Az antipszichotikumok eltérő farmakodinámiás és farmakokinetikai profiljai miatt szakorvosi felügyelet szükséges, amikor orvosilag indokolt esetben másik antipszichotikumra váltanak.
Idősek
A normál vesefunkciójú (CrCl ≥ 80 ml/perc) idős betegekre vonatkozó dozírozási ajánlás ugyanaz, mint a normál vesefunkciójú felnőttekre vonatkozó. Azonban mivel az idős betegeknél csökkent lehet a vesefunkció, vesefunkciójuk állapotától függően dózismódosításra lehet szükség (lásd alább
„Vesekárosodás”).
Korlátozott adat áll rendelkezésre nagyobb lurazidon dózisokkal kezelt idős betegekről. 148 mg lurazidonnal kezelt idős betegekről nincsenek adatok. Óvatosan kell eljárni 65 évesnél idősebb betegek nagyobb lurazidon dózisokkal való kezelésekor.
Vesekárosodás
Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a lurazidon dózisának módosítása. A közepesen súlyos (kreatinin clearance (CrCl) ≥ 30 és < 50 ml/perc) illetve súlyos (CrCl >15 és
<30 ml/perc) vesekárosodásban és végstádiumú vesebetegségben (End Stage Renal Disease – ESRD; CrCl <15 ml/min) szenvedő betegeknél a javasolt kezdő dózis 18,5 mg, és a maximális dózis nem haladhatja meg a napi egyszeri 74 mg-ot. A lurazidon ESRD-ben szenvedő betegeknél nem alkalmazható, kivéve, ha a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. Ha ESRD-ben alkalmazzák, klinikai monitorozás javasolt.
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek eseténél a lurazidon dózisának módosítása nem szükséges. A dózis módosítása ajánlott közepesen súlyos (Child–Pugh B stádiumú) és súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az ajánlott kezdő dózis 18,5 mg. A maximális dózis nem lépheti túl a napi egyszeri 74 mg-ot közepesen súlyos, valamint a napi egyszeri 37 mg-ot súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Az alkalmazás módja
A Latuda filmtabletta orálisan alkalmazandó, naponta egyszer, étkezés közben kell bevenni.
Ha nem étkezés közben veszik be, a lurazidon-expozíció előre láthatólag lényegesen kisebb lesz, mint, ha étkezés közben veszik be (lásd 5.2 pont).
A keserű íz elfedése érdekében a Latuda tablettát egészben kell lenyelni. A beteg-compliance elősegítése érdekében a Latuda tablettát minden nap ugyanabban az időpontban kell bevenni.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Erős CYP3A4-gátlók (pl. boceprevir, klaritromicin, kobicisztát, indinavir, itrakonazol,
ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, telitromicin,
vorikonazol) és erős CYP3A4-induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin,
közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).
Antipszichotikus kezelés során a beteg klinikai állapotának javulása pár napot, illetve néhány hetet is igénybe vehet. Ezen időszak alatt a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani.
Öngyilkosságra való hajlam
Az öngyilkos viselkedés előfordulása a pszichés megbetegedések velejárója, és néhány esetben beszámoltak róla röviddel az antipszichotikus kezelés megkezdése után, illetve kezelésváltáskor. Az antipszichotikus kezeléshez magas kockázatú betegeknél szigorú felügyeletnek kell társulnia.
Parkinson-kór
Ha Parkinson-kóros betegnek írják fel, az antipszichotikus gyógyszerek súlyosbíthatják a parkinsonizmus tüneteit. Az orvosoknak ezért mérlegelniük kell a kockázatokat az előnyökkel szemben, ha lurazidont írnak fel Parkinson-kóros betegeknek.
Extrapiramidális tünetek (EPS)
A dopaminreceptor-antagonista hatású gyógyszerek az extrapiramidális rendszert érintő mellékhatásokkal, beleértve a rigiditást, tremort, lárvaarcot, disztóniát, nyálfolyást, ernyedt testtartást és a rendellenes járást, társulhatnak. Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban, felnőtt skizofréniás betegek esetében a lurazidonnal végzett kezelés után a placebóhoz képest megemelkedett az EPS előfordulása.
Tardív diszkinézia
A dopamin-receptor-antagonista hatású gyógyszerek tardív diszkinézia kialakulásával társulhatnak, melyet elsősorban a nyelv és/vagy az arc akaratlan, ritmikus mozgása jellemez. Ha megjelennek a tardív diszkinézia okozta panaszok és tünetek, fontolóra kell venni az összes antipszichotikum, köztük a lurazidon szedésének megszakítását.
Kardiovaszkuláris rendellenességek / QT-megnyúlás
Óvatosan kell eljárni, ha olyan betegeknek írják fel a lurazidont, akiknek ismert kardiovaszkuláris betegsége van, vagy QT-megnyúlás szerepel a családi kórtörténetükben, hypokalaemiásak, illetve olyan más gyógyszert szednek, amely vélhetőleg a QT-intervallum megnyúlását idézi elő.
Görcsrohamok
A lurazidont körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsrohamok, illetve olyan más betegségek szerepelnek, melyek potenciálisan csökkenthetik a görcsrohamok ingerküszöbét.
Neuroleptikus malignus szindróma (NMS)
A lurazidon kapcsán neuroleptikus malignus szindróma előfordulását jelentették, mely hipertermiával, izommerevséggel, vegetatív instabilitással, megváltozott tudatállapottal és megemelkedett szérum-kreatin-foszfokináz-szinttel jár. További jel lehet a mioglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. Ennek előfordulása esetén meg kell szakítani a lurazidon szedését.
Idős, demens betegek
A lurazidont nem vizsgálták idős, demens betegek esetében.
Összmortalitás
17, kontrollos klinikai vizsgálat meta-analízisében a más atípusos antipszichotikumokkal (riszperidon, aripiprazol, olanzapin és kvetiapin) kezelt idős, demens betegeknél magasabb volt a mortalitás placebóhoz viszonyított kockázata.
Cerebrovaszkuláris történés
Randomizált, placebokontrollos, klinikai vizsgálatokban megfigyelték, hogy a demens populációban körülbelül 3-szorosára emelkedett a cerebrovaszkuláris mellékhatások kockázata néhány atípusos antipszichotikum (riszperidon, aripiprazol és olanzapin) esetében. Ezen fokozott kockázat mechanizmusa nem ismert. A többi antipszichotikum, illetve a többi betegpopuláció esetén sem zárható ki a megemelkedett kockázat. A lurazidont óvatosan kell alkalmazni a stroke kockázati tényezői által érintett idős, demens betegeknél.
Vénás thromboembolia
Vénás thromboembolia (VTE) eseteit jelentették antipszichotikumok kapcsán. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran fennállnak a VTE szerzett kockázati tényezői, a lurazidon-kezelés előtt és közben azonosítani kell a VTE összes lehetséges kockázati tényezőjét, és megelőző intézkedéseket kell foganatosítani.
Hiperprolaktinémia
A lurazidon dopamin D2-receptor-antagonista hatása miatt megemeli a prolaktinszintet. A betegeket tájékoztatni kell az emelkedett prolaktinszint okozta panaszokról és tünetekről, mint például a gynecomastia, a galactorrhoea, az amenorrhoea és a merevedési zavar. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a fenti panaszok és tünetek bármelyike jelentkezik.
Testtömeg-gyarapodás
Testtömeg-gyarapodást figyeltek meg az atípusos antipszichotikumok alkalmazása kapcsán. A
testtömeg klinikai monitorozása javasolt. Hyperglykaemia
Ritka esetekben glükózzal összefüggő mellékhatásokat, pl. vércukorszint-emelkedést jelentettek a lurazidon klinikai vizsgálataiban. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt cukorbetegeknél, valamint azoknál a betegeknél, akiknél jelen vannak a cukorbetegség kialakulásának kockázati tényezői.
Ortostaticus hypotensio / ájulás
A lurazidon, vélhetőleg az α1-adrenergreceptor-antagonista hatása miatt ortostaticus hypotensiót okozhat. Megfontolandó az ortosztatikus életjelek monitorozása olyan betegeknél, akik érzékenyek a hypotensióra.
Kölcsönhatás grépfrútlével
Lurazidon-kezelés során a grépfrútlé kerülendő (lásd 4.5 pont).
Szerotonin szindróma
A Latuda és más szerotonerg szerek, például buprenorfin/opioidok, MAO-gátlók, szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI), szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI) vagy triciklusos antidepresszánsok együttes alkalmazása szerotonin szindrómát eredményezhet, amely potenciálisan életveszélyes lehet (lásd 4.5 pont).
Ha klinikailag indokolt más szerotonerg szerekkel történő egyidejű kezelés, akkor javasolt a beteget alapos megfigyelés alatt tartani, különösen a kezelés megkezdésekor és az adag növelésekor.
A szerotonin szindróma tünetei között szerepelhetnek a mentális állapot változásai, autonóm instabilitás, neuromuszkuláris rendellenességek és/vagy gasztrointesztinális tünetek. Szerotonin szindróma gyanúja esetén fontolóra kell venni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés abbahagyását a tünetek súlyosságától függően.
Nátrium
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”
Farmakodinámiás kölcsönhatások
A központi idegrendszerre kifejtett elsődleges hatásai miatt a lurazidont óvatosan kell alkalmazni más központi idegrendszerre ható gyógyszerekkel együtt, illetve alkohollal.
Óvatosan kell eljárni, ha a lurazidont a QT-intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszerek, pl. az
IA osztályú (pl. kinidin, dizopiramid) illetve III. osztályú (pl. amiodaron, szotalol) antiaritmiás szerek, bizonyos antihisztaminok, bizonyos egyéb antipszichotikumok és malária elleni szerek (pl. meflokin) mellé írják fel.
A Latuda-t körültekintően kell alkalmazni, ha más szerotonerg szerekkel, például buprenorfin/opioidokkal, MAO-gátlókkal, szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal (SSRI-k), szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlókkal (SNRI-kkel) vagy triciklusos antidepresszánsokkal együtt adják be, mivel ilyen esetben fokozódik a potenciálisan életveszélyes szerotonin szindróma kockázata (lásd 4.4 pont).
Farmakokinetikai kölcsönhatások
A lurazidon és a grépfrútlé egyidejű fogyasztásának hatásait nem értékelték. A grépfrútlé gátolja a CYP3A4-et, és növelheti a lurazidon szérumkoncentrációját. A lurazidon-kezelés során kerülni kell a grépfrútlét.
Egyéb gyógyszerek lurazidonra kifejtett lehetséges hatásai
Mind a lurazidon, mind aktív metabolitja, az ID-14283 hozzájárul a dopaminerg és szerotonerg receptorokon kialakuló farmakodinámiás hatáshoz. A lurazidont és aktív metabolitját, az ID-14283-at elsősorban a CYP3A4 metabolizálja.
CYP3A4-gátlók
A lurazidon ellenjavallt erős CYP3A4-gátlók (pl. boceprevir, klaritromicin, kobicisztát, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) esetén (lásd 4.3 pont).
Lurazidon együttes alkalmazása az erős CYP3A4-gátló ketakonazollal a lurazidon és ID-14283 aktív metabolitja expozíciójának sorrendben 9-szeres illetve 6-szoros növekedését eredményezte.
A lurazidon és a pozakonazol (erős CYP3A4-gátló) együttes alkalmazása körülbelül 4-5-szörösére növelte a lurazidon expozícióját. A pozakonazol leállítását követően akár 2-3 hétig is megfigyelhető volt a pozakonazol lurazidon-szintre kifejtett tartós hatása.
A lurazidon együttes alkalmazása közepesen erős CYP3A4-gátló gyógyszerekkel (pl. diltiazem, eritromicin, flukonazol, verapamil) növelheti a lurazidon-expozíciót. A közepesen erős
CYP3A4-gátlók várhatóan a CYP3A4 szubsztrátok expozíciójának 2-5-szörös emelkedését eredményezik.
A lurazidon és a diltiazem (lassú hatóanyagleadású gyógyszerforma), egy közepesen erős
CYP3A4-gátló, egyidejű adása a lurazidon és az ID-14283 expozíciójának sorrendben 2,2-szeres és 2,4-szeres növekedését eredményezte (lásd 4.2 pont). Azonnali hatóanyagleadású diltiazem-gyógyszerforma használata nagyobb lurazidon-expozíció növekedést eredményezhet.
CYP3A4-induktorok
Lurazidon egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. karbamazepin, fenobarbitál,
fenitoin, rifampicin, közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Lurazidon együttes adása az erős CYP3A4-induktor rifampicinnel a lurazidon expozíciójának 6-szoros csökkenését eredményezte.
A lurazidon együttes alkalmazása enyhe (pl. armodafinil, amprenavir, aprepitant, prednizon,
rufinamid) vagy közepes (pl. bozentán, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcillin)
CYP3A4-induktorokkal várhatóan <2-szeresen csökkenti a lurazidon-expozíciót az együttes alkalmazáskor és legfeljebb 2 hétig az enyhe vagy közepesen erős CYP3A4-induktor alkalmazásának abbahagyása után.
Ha a lurazidont enyhe vagy közepesen erős CYP3A4-induktorokkal adják együtt, a lurazidon hatásosságát körültekintően monitorozni kell, és szükség lehet a dózis módosítására.
Transzporterek
A lurazidon in vitro a P-gp- és a BCRP szubsztrátja; ennek in vivo relevanciája nem ismert. Lurazidon
együttadása P-gp- és BCRP-gátlókkal emelheti a lurazidon expozícióját. A lurazidon egyéb gyógyszerekre kifejtett lehetséges hatásai
A lurazidon együttes alkalmazása midazolámmal, egy érzékeny CYP3A4-szubsztráttal a
midazolám-expozíció <1,5-szeres emelkedését eredményezte. A lurazidon és az ismerten kis terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok (pl. asztemizol, terfenadin, ciszaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy ergot alkaloidok [ergotamin, dihidroergotamin]) együttes alkalmazása során monitorozás ajánlott.
A lurazidon együttes alkalmazása digoxinnal (egy P-gp-szubsztrát) nem fokozta a digoxin-expozíciót, a Cmax pedig kis mértékben (1,3-szeresére) emelkedett, ezért úgy gondolják, hogy a lurazidon adható P-gp-szubsztrátokkal, pl. digoxinnal együtt.
A lurazidon a P-gp efflux transzporter in vitro gátlója, és az intestinalis P-gp-gátlás klinikai relevanciája nem zárható ki. A P-gp-szubsztrát dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazása megnövekedett dabigatrán-plazmakoncentrációt eredményezhet.
A lurazidon a BCRP efflux transzporter in vitro gátlója és az intestinalis BCRP-gátlás klinikai relevanciája nem zárható ki. A BCRP-szubsztrátok egyidejű alkalmazása ezen szubsztrátok plazmakoncentrációjának növekedését eredményezheti.
A lurazidon együttes alkalmazása lítiummal azt mutatta, hogy a lítiumnak klinikailag elhanyagolható hatása volt a lurazidon farmakokinetikájára, ezért lítiummal együtt történő alkalmazás során nem szükséges a lurazidon dózisának módosítása. A lurazidon nincs hatással a lítium koncentrációjára.
Egy klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat, mely a lurazidon együttes adásásának hatását vizsgálta olyan betegeknél, akik orális kombinált fogamzásgátlókat köztük norgesztimátot és etinilösztradiolt szedtek, kimutatta, hogy a lurazidonnak nincs klinikailag vagy statisztikailag jelentős hatása a fogamzásgátlók farmakokinetikájára vagy a nemihormon-kötő globulin (sex hormone binding globulin – SHBG) szintjére. Ezért a lurazidon szedhető orális fogamzásgátlókkal együtt.
Terhesség
A lurazidon terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a terhességre, embrionális/magzati fejlődésre, a szülésre és a születés utáni fejlődésre kifejtett hatás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). Az emberekre vonatkozó lehetséges kockázat nem ismert. A lurazidon kizárólag akkor alkalmazható terhesség alatt, ha ez egyértelműen szükséges.
A harmadik trimeszterben antipszichotikumok (beleértve a lurazidont) hatásának kitett újszülötteknél fennáll a mellékhatások, köztük az extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek kockázata, ezek súlyossága és időtartama változó lehet a szülés után. Jelentettek izgatottságot, hypertensiót, hypotensiót, tremort, aluszékonyságot, légzési distresszt, illetve táplálási zavarokat.
Következésképpen az újszülöttek állapotát körültekintően monitorozni kell.
Szoptatás
A lurazidon kiválasztódott a patkányok tejébe a szoptatás során (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a lurazidon vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A lurazidont kapó nők esetében csak akkor mérlegelhető a szoptatás, ha a kezelés lehetséges előnyei indokolják a gyermeket érintő lehetséges kockázatokat.
Termékenység
Állatkísérletek számos termékenységre gyakorolt hatást mutattak ki, főként a prolaktinszint-emelkedéssel kapcsolatban, melyet nem ítélnek relevánsnak a humán reprodukció tekintetében (lásd 5.3 pont).
A lurazidon kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeknek óvatosnak kell lenniük a veszélyes gépek – beleértve a gépjárműveket és kerékpárokat – üzemeltetése során, amíg biztossá nem válnak abban, hogy a lurazidon nem hat rájuk károsan (lásd 4.8 pont). Ami a közúti biztonságot illeti, a vezetéshez még nem elég idős serdülők kerékpározhatnak.
A biztonságossági profil összefoglalása
A lurazidon biztonságosságát klinikai vizsgálatokban, 18,5–148 mg-os dózisok esetében értékelték skizofréniás betegek legfeljebb 52 hetes kezelése során, valamint forgalomba hozatal utáni körülmények között. A leggyakoribb (≥10%) gyógyszermellékhatások (adverse drug reaction – ADR) az akathisia, a hányinger és az insomnia voltak.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A gyógyszermellékhatások (ADR) szervrendszer és preferált kifejezés szerint besorolva, az összesített adatok alapján az alábbi 1. táblázatban kerülnek felsorolásra. A klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások incidenciája gyakorisági kategória szerint van táblázatba foglalva. A következő kifejezések és gyakoriságok kerültek alkalmazásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori
(≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: Gyógyszermellékhatások (ADR-k) felnőttek összesített adatai alapján
Szervrendsze r Nagyo n gyakori Gyakori Nemgyakori Ritka Gyakoriság nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nasopharyngitis Vérképzőszer vi és nyirokrendsze ri betegségekés tünetek Anaemia EosinophiliaLeukopenia Neutropenia**** Immunrendsz eri betegségek és tünetek Túlérzékenység Anyagcsere- é s táplálkozási betegségek és tünetek Testtömeg-növe kedésCsökkentétvágy Emelkedett vércukorszin t Hyponatrem ia Pszichiátriai kórképek Insomn ia Izgatottság Szorongás Nyugtalanság Rémálmok Katatónia Pánikroham Öngyilkos viselkedés Alvászavar**** Idegrendszeri betegségek és tünetek Akathisia Aluszékonyság* Parkinsonizmus** SzédülésDisztónia***Diszkinézia Letargia Beszédzavar Tardív diszkinézia ÁjulásGörcsroham Neuroleptikus malignus szindróma (NMS)Cerebrovaszkuláris történés Szembetegség ek és szemészetitünetek Homályos látás A fül és az egyensúly-érz ékelő szerv betegségei éstünetei Vertigo Szívbetegsége k és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Angina pectoris Elsőfokú atrioventricularis blokk Bradycardia Érbetegségekés tünetek Hypertensio Hypotensio Ortostaticus hypotensio Hőhullámok Emelkedett vérnyomás Szervrendsze r Nagyo n gyakori Gyakori Nemgyakori Ritka Gyakoriság nem ismert Emésztőrends zeri betegségek és tünetek Hányin ger Hasmenés Hányás Dyspepsia Fokozott nyálelválasztás Szájszárazság Gyomortáji fájdalom Kellemetlen érzés agyomorban Szélgörcs Dysphagia Gastritis Máj- és epebetegségek, illetvetünetek Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei Bőrkiütés Pruritus Hyperhidrosis Angiooedema Stevens–Johnson-szindróma A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei éstünetei Hátfájás Musculoskeletal is merevség Ízületi merevség Myalgia Nyakfájás Rhabdomyolysis Vese- és húgyúti betegségek éstünetek Emelkedett szérumkreatitin-szint Vizelési zavar Veseelégtelen ség A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek éstünetek Újszülöttnél jelentkező gyógyszerelvonási szindróma (lásd 4.6 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Emelkedett vér-prolaktinszi nt Merevedési zavar Amenorrhoe a Dysmenorrhoea Emlőfájdalom Galactorrhoea Emlőmegnagyobbod ás**** Szervrendsze r Nagyo n gyakori Gyakori Nemgyakori Ritka Gyakoriság nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság Járászavar Hirtelen halál Laboratóriumiés egyéb vizsgálatok eredményei A vér kreatin-foszfokinázszint je emelkedett *Az aluszékonysághoz a következő mellékhatás kifejezések tartoznak: hypersomnia, hypersomnolentia, sedatio, és
somnolentia.
**A parkinsonizmushoz a következő mellékhatás kifejezések tartoznak: bradikinézia, fogaskerék tünet, nyálfolyás, extrapiramidális zavarok, hipokinézia, izommerevség, parkinsonizmus, pszichomotoros lassulás és tremor
***A disztóniához a következő mellékhatás kifejezések tartoznak: disztónia, oculogyriás krízis, oromandibuláris disztónia,
nyelvgörcs, torticollis és trismus.
****II. és III. fázisú, kontrollos és nem kontrollos vizsgálatokban megfigyelt gyógyszermellékhatások; azonban ezek előfordulási aránya túl alacsony a gyakoriság megbecsléséhez.
-
táblázat: Gyógyszermellékhatások (ADR-k) serdülők összesített adatai alapján
| Szervrendszer | Nagyongyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Gyakoriság nem ismert |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Nasopharyngitis Felső légúti gyulladás | ||||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek éstünetek | Neutropenia | ||||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység | ||||
| Endokrin rendellenességek | Hyperprolactinae mia (beleértve a vér prolaktinszintjéne k emelkedését) | Autoimmun pajzsmirigygyullad ás Hiperandrogénizm usHypothyreosis | |||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek éstünetek | Étvágycsökkenés Étvágynövekedés | Hiperinzulinémia | |||
| Pszichiátriai kórképek | Abnormális álmok Agitáció Szorongás DepresszióÁlmatlanság | AgresszióApátiaZavart állapotDepressziós állapot Disszociáció |
| Szervrendszer | Nagyongyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Gyakorisá g nem ismert |
| Pszichotikus rendellenesség Skizofrénia Feszültség | Hallucináció (auditív) Hallucináció (vizuális)Gyilkos gondolatok Impulzív viselkedésKezdeti álmatlanság A libidó csökkenése A libidó fokozódása Kedvetlenség Megváltozottmentális állapot Rögeszmés gondolatok Pánikroham Pszichomotoros hiperaktivitás Nyugtalanság Alvászavar Öngyilkos gondolatok Terminális álmatlanságRendellenes gondolkodás | ||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Akathisia Fejfájás Aluszékonysá g* | Figyelemzavar Szédülés Diszkinézia Disztónia*** Parkinsonizmus** | Poszturális szédülés Ízérzékelési szavar Hiperkinézis Memóriazavar Migrén Paresztézia Pszichomotoros hiperaktivitás Nyugtalan láb szindrómaTardív diszkinézia Tenziós fejfájás | ||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Akkomodációs zavar Homályos látás | ||||
| A fül és az egyensúly-érzéke lő szerv betegségei éstünetei | Hyperacusis | ||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatostünetek | Tachycardia | Palpitáció Supraventricularis extrasystolék |
| Szervrendszer | Nagyongyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Gyakorisá g nem ismert |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalisrendellenességek | Oropharyngealis fájdalom Dyspnoe | ||||
| Emésztőrendszer i betegségek és tünetek | Hányinger | Székrekedés Szájszárazság Fokozott nyálelválasztás Hányás | Kellemetlen hasi érzés Gyomortáji fájdalom Csökkent nyálelválasztás Hasmenés Diszpepszia AjakszárazságFogfájás | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Hyperhidrosis | Alopecia Abnormális szőrnövekedés BőrkiütésUrticaria | |||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Izommerevség | Ízületi fájdalom Izomfeszesség Izom-csontrendszeri merevség Izomfájás Fájdalom a végtagbanFájdalom az állkapocsban | |||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Bilirubinuria Dysuria Vizelési rendellenesség Polyuria ProteinuriaVeserendellenesség | ||||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Merevedési zavar | Amenorrhoea Emlőfájdalom Ejakulációs rendellenesség Galactorrhoea Gynaecomastia Rendszertelen menstruáció Oligomenorrhoea Szexuálisdiszfunkció | |||
| Veleszületett,családi és genetikai rendellenességek | Tourette-szindróma |
| Szervrendszer | Nagyongyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Gyakorisá g nem ismert |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Gyengeség Fáradtság Ingerlékenység | Hidegrázás Járászavar Rosszullét Nem szívvel kapcsolatosmellkasi fájdalom Láz | |||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | A vér kreatin-foszfokinázszintje emelkedettA C-reaktív protein szintje emelkedettSúlycsökkenés Súlygyarapodás | Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint Pajzsmirigy elleni antitest pozitív Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint A vér alkalikusfoszfatáz-szintje csökkentA vér alkalikusfoszfatáz-szintje emelkedett A vér koleszterinszintje emelkedett Emelkedett vércukorszintA vér inzulinszintje emelkedettA vér tesztoszteronszintje csökkent Emelkedett a vér pajzsmirigystimulál ó-hormon-szintjeA vér trigliceridszintje megemelkedett Rövidebb PR-szakasz (EKG-n) Csökkent hemoglobinszint Csökkent HDL-szintCsökkent LDL-szint | |||
| Sérülés, mérgezés és eljárásiszövődmények | Szándékos túladagolás |
*Az aluszékonysághoz a következő, serdülőknél megfigyelt mellékhatások tartoznak: hypersomnia, sedatio és somnolentia.
**A parkinsonizmushoz a következő, serdülőknél megfigyelt mellékhatások tartoznak: fogaskerék tünet, extrapiramidális zavarok, hipokinézia, parkinsonizmus és tremor
***A disztóniához a következő, serdülőknél megfigyelt mellékhatások tartoznak: disztónia, oculogyriás krízis és torticollis.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
A forgalomba hozatalt követően bőr- és egyéb túlérzékenységi reakciók klinikailag súlyos eseteiről számoltak be lurazidon-kezeléssel összefüggésben, beleértve néhány, Stevens–Johnson-szindrómáról szóló jelentést is.
A gyógyszerosztály jelentős eseményei
Extrapiramidális tünetek (EPS): A felnőttek bevonásával végzett rövidtávú, placebokontrollos vizsgálatokban az EPS-sel összefüggő jelentett események gyakorisága (kivéve az akathisiát és a nyugtalanságot) 13,5% volt a lurazidonnal kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelteknél észlelt 5,8%-kal. Az akathisia gyakorisága 12,9% volt a lurazidonnal kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelteknél észlelt 3,0%-kal. A serdülők bevonásával végzett rövidtávú, placebokontrollos vizsgálatokban az EPS-sel összefüggő jelentett események gyakorisága (kivéve az akathisiát) 5,1% volt a lurazidonnal kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelteknél észlelt 1,8%-kal. Az akathisia gyakorisága 8,9% volt a lurazidonnal kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelteknél észlelt 1,8%-kal.
Disztónia: A disztónia tünetei, az izomcsoportok elhúzódó, rendellenes összehúzódása előfordulhat az erre fogékony betegeknél a kezelés első néhány napján. A disztóniás tünetek közé tartoznak: a nyakizmok görcse, amely néha a torok összeszorulásáig, nyelési vagy légzési nehézség kialakulásáig, és/vagy a nyelv protrusiójáig súlyosbodhat. Míg ezek a tünetek alacsony dózisnál is előfordulhatnak, gyakrabban, súlyosabb fokban, és nagyobb hatással fordulnak elő az első generációs antipszichotikumok nagyobb dózisainál. Az akut disztónia fokozott kockázatát figyelték meg férfiaknál, és a fiatalabb korcsoportoknál.
Vénás tromboembólia: Vénás thromboembólia eseteit, köztük a tüdőembólia és a mélyvénás trombózis eseteit jelentették be az antipszichotikus gyógyszerek kapcsán – a gyakoriság nem ismert.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság
részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A túladagolás kezelése
A lurazidonnak nincs specifikus antidotuma, ezért megfelelő szupportív intézkedéseket kell foganatosítani, és szoros orvosi felügyeletet és monitorozást kell biztosítani, amíg a beteg meggyógyul.
Azonnal kardiovaszkuláris monitorozást kell kezdeni, beleértve a lehetséges aritmiák miatti folyamatos elektrokardiográfiás monitorozást is. Ha antiaritmiás kezelést alkalmaznak, a dizopiramid, a prokainamid és a kinidin a QT-megnyúlásos hatás elméleti kockázatát hordozza, ha akut
lurazidon-túladagolásban szenvedő betegnek adják. Hasonlóan, a bretilium alfa-blokkoló hatása hozzáadódhat a lurazidonéhoz, problémás hypotensiót eredményezve.
A hipotenziót és a keringés összeomlását a megfelelő intézkedésekkel kell kezelni. Nem szabad adrenalint és dopamint, illetve más béta-antagonista hatású szimpatomimetikumokat alkalmazni, mivel a béta-stimuláció a lurazidon okozta alfa-blokád esetén súlyosbíthatja a hypotensiót. Súlyos extrapiramidális tünetek esetén antikolinerg gyógyszereket kell alkalmazni.
Fontolóra kell venni a gyomormosást (intubálás után, ha a beteg eszméletlen) és aktív szén hashajtókkal együtt történő adását.
Hánytatás esetén a túladagolás miatt kialakuló kábultság, görcsrohamok, illetve a fej és a nyak disztóniás reakciója aspiráció kockázatát okozhatja.
Farmakológiai tulajdonságok - LATUDA 37 MG
Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok, antipszichotikumok. ATC kód: N05AE05 Hatásmechanizmus
A lurazidon szelektíven gátolja a dopamin és a monoamin hatásokat. A lurazidon erősen kötődik a dopaminerg D2 receptorokhoz, valamint a szerotonerg 5-HT2A és 5-HT7 receptorokhoz. A nagy kötődési affinitás rendre 0,994, 0,47 és 0,495 nM. Gátolja az α2c-adrenerg receptorokat és
α2a-adrenerg receptorokat is. A kötődési affinitás rendre 10,8 és 40,7 nM. A lurazidon részleges antagonizmust is mutat az 5HT-1A receptor esetében, ahol a kötődési affinitása 6,38 nM. A lurazidon nem kötődik a hisztaminerg- és muszkarin-receptorokhoz.
A lurazidon kisebb jelentőségű aktív metabolitjának, az ID-14283-nak hatásmechanizmusa hasonló a lurazidonéhoz.
A lurazidon egészséges egyéneknek adott 9–74 mg-os dózisai dózisfüggő csökkenést okoztak egy D2/D3 receptor ligand, a 11C-rakloprid kötődésében, a caudatumban, putamenben, és a ventralis striatumban, amit pozitronemissziós tomográfiával mutattak ki.
Farmakodinámiás hatások
A fő klinikai hatásossági vizsgálatokban a lurazidont 37-148 mg-os dózisokban alkalmazták. Klinikai hatásosság
A lurazidon skizofrénia kezelésében mutatott hatásosságát öt 6 hetes, többközpontú, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban igazolták olyan betegeknél, akik megfeleltek a skizofrénia Mentális rendellenességek kórmeghatározó és statisztikai kézikönyve negyedik kiadása (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition – DSM-IV) kritériumainak. A lurazidon dózisai, melyek eltérőek voltak az öt vizsgálatban, a napi egyszeri 37 -től 148 mg lurazidonig terjedtek. A rövidtávú vizsgálatokban az elsődleges hatásossági végpont a definíció szerint a összpontszámok kiindulási értéktől a 6. hétig bekövetkezett átlagos változása volt a Pozitív és negatív szindróma skálán (Positive and Negative Syndrome Scale-PANSS), mely egy validált, többelemes, a pozitív tünetek, a negatív tünetek, a dezorganizált gondolkodás, a kontrollálatlan gyűlölet/izgatottság, valamint a szorongás/depresszió értékelésére szolgáló, öt tényezőből álló rendszer. A III. fázisú vizsgálatokban a lurazidon a placebóval összevetve nagyobb hatásosságot mutatott (lásd a
-
táblázatot). A lurazidon hatásában már a 4. naptól lényegesen elkülönült a placebótól. Ezen felül, a lurazidon jobbnak bizonyult a placebónál az előre meghatározott másodlagos végpont, a Klinikai összbenyomás – Súlyosság (Clinical Global Impression-Severity-CGI-S) skála alapján. A hatásosságot a kezelésre adott válasz másodlagos elemzésével is megerősítették (definíció szerint a PANSS összpontszám ≥30%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest).
-
táblázat
Felnőttek bevonásával végzett skizofrénia-vizsgálatok: Összpontszám a skizofrénia pozitív és negatív szindróma skáláján (PANSS) – változás a kiindulástól a 6. hétig – A D1050229, D1050231 és D1050233 jelű vizsgálatok MMRM-je: beválasztás szerinti (intent-to-treat) elemzés alapján
Vizsgálatistatisztika Placebo Lurazidon-dózis (b) Aktív kontroll (a) 37 mg 74 mg 111 mg 148 mg D1050229 jelű vizsgálat n = 124 n = 121 n = 118 n = 123 -- -- Kiindulási értékátlaga (SD) 96,8 (11,1) 96,5 (11,6) 96,0 (10,8) 96,0 (9,7) -- -- LS átlagosváltozása (SE) -17,0 (1,8) -19,2 (1,7) -23,4 (1,8) -20,5 (1,8) -- -- Kezelési különbség a placebóhoz képest Becslés (SE) -- -2,1 (2,5) -6,4 (2,5) -3,5 (2,5) -- -- p-érték -- 0,591 0,034 0,391 -- -- D1050231 jelű vizsgálat n = 114 n = 118 -- n = 118 -- n = 121 Kiindulási érték 95,8 (10,8) 96,6 (10,7) -- 97,9 (11,3) -- 96,3 (12,2) átlaga (SD) LS átlagos -16,0 (2,1) -25,7 (2,0) -- -23,6 (2,1) -- -28,7 (1,9) változása (SE) Kezelési különbség a placebóhoz képest Becslés (SE) -- -9,7 (2,9) -- -7,5 (3,0) -- -12,6 (2,8) p-érték -- 0,002 -- 0,022 -- < 0,001 D1050233 jelű vizsgálat n = 120 -- n = 125 -- n = 121 n = 116 Kiindulási érték 96,6 (10,2) -- 97,7 (9,7) -- 97,9 (11,8) 97,7 (10,2) átlaga (SD) LS átlagos -10,3 (1,8) -- -22,2 (1,8) -- -26,5 (1,8) -27,8 (1,8) változása (SE) Kezelési különbség a placebóhoz képest Becslés (SE) -- -- -11,9 (2,6) -- -16,2 (2,5) -17,5 (2,6) p-érték -- -- < 0,001 -- < 0,001 < 0,001 -
15 mg-os olanzapin a D1050231 jelű vizsgálatban, 600 mg-os elnyújtott hatóanyag-felszabadulású (extended-release –
XR) kvetiapin a D1050233 jelű vizsgálatban.
n= a betegek száma, modellbecslés alapján.
-
A lurazidon placebóval történő összevetésénél a p-értékek a többszörös összevetésekhez lettek módosítva. Az olanzapin
és a kvetiapin XR placebóval történő összevetésénél a p-értékek nem lettek módosítva.
A rövidtávú vizsgálatokban nem észleltek egyértelmű dózis-hatás összefüggést.
A lurazidon (naponta egyszer 37–148 mg lurazidon) hosszú távon fenntartott hatásosságát egy
12 hónapos, elnyújtott hatóanyag-felszabadulású kvetiapinnal (naponta egyszer 200–800 mg) végzett non-inferiority („nem rosszabb mint”) típusú vizsgálatban mutatták ki. A lurazidon nem volt kevésbé hatásos, mint az elnyújtott hatóanyag-felszabadulású kvetiapin a skizofrénia relapszusáig eltelt idő tekintetében. Lurazidonnál a testtömeg és a testtömeg-index kismértékben emelkedett a kiindulástól a
12. hónapig (átlag (SD) sorrendben: 0,73 (3,36) kg és 0,28 (1,17) kg/m2) az elnyújtott
hatóanyag-felszabadulású kvetiapinnal összevetve (sorrendben 1,23 (4,56) kg és 0,45 (1,63) kg/m2).
Összességében a lurazidonnak elhanyagolható hatása volt a testtömegre és a többi
anyagcsere-paraméterre, beleértve az összkoleszterin-szintet, a trigliceridszintet és a vércukorszintet.
Egy hosszantartó, biztonságossági vizsgálatban a stabil klinikai állapotú betegeket 37-111 mg lurazidonnal vagy 2-6 mg riszperidonnal kezelték. Abban a vizsgálatban a 12 hónapos periódus alatti relapszusarány 20% volt a lurazidonnál és 16% a riszperidonnál. Ez a különbség megközelítette, de nem érte el a statisztikai szignifikanciát.
A hatás fennmaradásának értékelésére tervezett hosszú távú vizsgálatban a lurazidon hatásosabban kontrollálta tartósan a tüneteket és késleltette a skizofrénia relapszusát, mint a placebo. Miután lurazidonnal kezelték egy akut epizódban, majd legalább 12 hétre stabilizálták lurazidonnal, a betegeket kettős vak elrendezésben vagy a lurazidon folytatására vagy placebóra randomizálták a skizofrénia tünetei relapszusának észleléséig. A relapszusig terjedő idő elsődleges értékelése során, melyből a relapszus nélkül kikerülő betegek adatait a kikerülés alkalmával kivették, a lurazidont kapó betegeknél szignifikánsan hosszabb volt a relapszusig tartó idő, mint a placebót kapó betegeknél (p=0,039). A relapszus valószínűségének Kaplan–Meier szerinti becsült értéke a 28. héten 42,2% volt lurazidonnál és 51,2% placebónál. A bármely ok miatti megszakítás valószínűsége a 28. héten 58,2% volt lurazidonnál és 69,9% placebónál (p=0,072).
Gyermekek és serdülők
Skizofrénia
A Latuda hatásosságát egy 6 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban igazolták serdülőknél (13–17 év), akik megfeleltek a DSM-IV-TR skizofrénia kritériumainak (N = 326). A betegeket randomizálták a két rögzített dózisú Latuda (napi 37 vagy 74 mg) vagy a placebo egyikére.
A pszichiátriai jelek és tünetek értékeléséhez használt elsődleges besorolási eszköz a PANSS. A kulcsfontosságú másodlagos eszköz a CGI-S volt.
A Latuda mindkét dóziscsoport esetében jobb volt a placebónál a PANSS és CGI-S pontszámok csökkentésében a 6. héten. A 74 mg/nap adag átlagban nem biztosított további előnyt a 37 mg/nap adaghoz képest.
Az elsődleges hatásossági eredményeket a 4. táblázat tartalmazza.
-
-
táblázat
Elsődleges hatékonysági eredmények (PANSS teljes pontszám) – változás a kiindulási értéktől a
6. hétig – a serdülőkori skizofrénia D1050301 vizsgálatának MMRM-je: beválasztás szerinti (intent-to-treat) elemzés alapján
Vizsgálati statisztika Placebo Lurazidon-dózis (a) 37 mg 74 mg D1050301 jelű vizsgálat N=112 N=108 N=106 Kiindulási érték (SD) 92,8 (11.08) 94,5 (10,97) 94,0 (11,12) LS átlagos változása (SE) -10,5 (1.59) -18,6 (1,59) -18,3 (1,60) Kezelési különbség a placebóhoz képest Becslés (SE) -- -8,0 (2,21) -7,7 (2,22) p-érték -- 0,0006 0,0008 N az alanyok száma modellbecslésenként.
(a) a lurazidon placebóval történő összevetésénél a p-értékek a többszörös összevetésekhez lettek módosítva.
A CGI-S pontszám javulása a 6. héten szignifikánsan eltért a placebóval, a napi 74 mg lurazidonnal (-0,42 ± 0,130, korrigált p = 0,0015), valamint a napi 37 mg lurazidonnal (-0,47 ± 0,130,
korrigált p = 0,0008) kezelt kezelési csoportok esetében.
Egy 104 hetes kiterjesztett vizsgálatot (D1050302 vizsgálat) végeztek a rugalmasan adagolt lurazidon (napi 18,5, 37, 55,5 vagy 74 mg) hosszú távú biztonságosságának, tolerálhatóságának és hatásának vizsgálata céljából olyan gyermekeknél és serdülőknél, akik három korábbi, különböző indikációkkal végzett vizsgálat valamelyike során elvégeztek egy 6 hetes kezelési periódust. Csak annak a 271, skizofréniában szenvedő betegnek az eredményei láthatóak alább, akik a D1050301 vizsgálatból kerültek át. Közülük 186 alany (68,6%) vett részt a vizsgálaton 52 héten keresztül, míg 156 alany (57,6%) teljesítette a 104 hetes rugalmas adagolású lurazidon-kezelést napi 18,5 mg és 74 mg közötti dózisokkal.
Azon alanyok esetében, akik a D1050301 jelű vizsgálatból kerültek át, a PANSS teljes pontszámának átlagos változása (95%-os CI) a DB kiindulási szinthez képest -26,5 (-28,5, -24,5) volt a 28. heti LOCF-nél, -28,2 (-30,2, -26,2), az 52. héten, és -29,5 (-31,8, -27,3) a 104. heti LOCF-nél/a poszt-OL végpontnál. Az átlagos változás (95%-os CI) az OL kiindulási értékhez képest -9,2 (-11,1, -7,2) volt a
28. heti LOCF-nél, -10,8 (-13,0 , -8,7) az 52. heti LOCF-nél, és -12,2 (-14.5, -9.8) a 104. heti a LOCF-
nél/a poszt-OL végpontnál.
Bipoláris depresszió
A lurazidon rövid távú hatásosságát egy 6 hetes multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat során vizsgálták olyan (10 és 17 év közötti) gyermeknél és serdülőnél, akik megfeleltek a Mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyve ötödik kiadása (DSM-V) a – gyors ciklusú vagy anélküli, valamint pszichotikus jellemzők nélküli – I-es típusú bipoláris zavarra vonatkozó kritériumainak (n = 350). A betegeket úgy randomizálták, hogy rugalmas adagolású 18–74 mg lurazidont kapjanak naponta egyszer vagy placebót.
Az elsődleges hatásossági végpontot úgy határozták meg, mint a kiindulástól a 6. hétig tapasztalható átlagos változást a gyermekdepresszió módosított osztályozóskálájának (CDRS-R) összpontszámában. A kulcsfontosságú másodlagos végpont a következő volt: a klinikai összbenyomás – bipoláris verzió, a betegség súlyossága (CGI-BP-S) szerinti depressziós pontszám. A placebóval szemben a lurazidonnak kedvező, statisztikailag jelentős különbségeket mutattak ki az említett végpontok tekintetében a vizsgált teljes populációnál a 2. héttől kezdődően, és az említett különbségek megmaradtak mindegyik vizsgálati vizit esetében, egészen a vizsgálat végéig. Az elsődleges és a fontos másodlagos hatásossági végpontnak azonban nem feleltek meg a fiatalabb (15 év alatti) betegek. A placebóval beállított LS átlagos változása (95%-os megbízhatósági intervallum) a kiindulástól a 6 heti LOCF-ig a CDRS-R
összpontszámban a lurazidont kapó csoport esetében -1,8 (-5,6, 2,0) volt a 10 és 14 év közötti
betegeknél, illetve -8,6 (-12,4, -4,8) a 15 és 17 év közötti betegeknél.
A lurazidon biztonságossági profilja ebbe a rövid távú vizsgálatba beválasztott gyermekeknél és serdülőknél általában összeegyeztethető volt a felnőttek esetében megfigyeltekkel, ha a kezelés a jóváhagyott javallaton belül történt, azonban a leggyakrabban jelentkező nemkívánatos reakciók gyakoriságában különbségeket figyeltek meg a felnőttekhez képest, így a hányinger (gyermekeknél és serdülőknél: nagyon gyakori, felnőtteknél: gyakori), a hasmenés (gyermekeknél és serdülőknél: gyakori, felnőtteknél: nem ismert gyakoriságú) és az étvágycsökkenés (gyermekeknél és serdülőknél: gyakori, felnőtteknél: nem gyakori) gyakoriságában.
-
táblázat A bipoláris depresszióval kapcsolatos gyermekgyógyászati vizsgálat: A gyermekdepresszió módosított osztályozóskálájának (CDRS-R) összpontszáma és a klinikai összbenyomás-bipoláris verzió, a betegség súlyossága (CGI-BP-S) szerinti depressziós pontszám (depresszió) – változása a kiindulástól a 6. hétig –D1050326-os vizsgálat MMRM-je: beválasztás szerinti (intent-to-treat) elemzés alapján
Paraméterek Vizsgálati statisztika Placebo Lurazidon-dózis: 18,5–74 mg (a) (b) Elsődleges végpont: n = 170 n = 173 CDRS-R- Kiinduláskori átlag (SD) 58,6 (8,26) 59,2 (8,24) összpontszám Az LS átlagos változása -15,3 (1,08) -21,0 (1,06) (SE) Kezelési különbség a placebóhoz képest Becslés (SE; 95%-os CI) -- -5,7 (1,39; -8,4-től -3,0-ig) p-érték -- <0,0001 Kulcsfontosságú n = 170 n = 173 másodlagos végpont: Kiinduláskori átlag (SD) 4,5 4,6 A CGI-BP-S szerintidepressziós pontszám Az LS átlagos változása (SE) -1,05 (0,087) -1,49 (0,085) Kezelési különbség a placebóhoz képest Becslés (SE; 95%-os CI) -- -0,44 (0,112; -0,66-tól -0,22-ig) p-érték -- <0,0001 n= a betegek száma.
-
: a lurazidon placebóval történő összevetésénél a p-értékek a többszörös összevetésekhez lettek módosítva.
-
: A 18,5, 37, 55,5, 74 mg lurazidon dózisok a 20, 40, 60 és 80 mennyiségű lurazidon-
-
hidrokloridnak felelnek meg.
Felszívódás
A lurazidon szérum-csúcskoncentrációja körülbelül 1–3 óra alatt alakul ki.
Egy, étel hatását tanulmányozó vizsgálatban, ha étellel vették be, a lurazidon átlagos Cmax- és AUC-értéke sorrendben körülbelül 2–3-szorosára illetve 1,5–2-szeresére emelkedett az éhomi bevételhez képest.
Eloszlás
37 mg lurazidon bevétele után az átlagos, becsült, látszólagos eloszlási térfogat 6000 l volt. A
lurazidon nagymértékben (~99%) kötődik a szérumfehérjékhez. Biotranszformáció
A lurazidon főleg a CYP3A4 enzim által metabolizálódik. A fő biotranszformációs útvonalak az oxidatív N-dealkiláció, a norbornán gyűrű hidroxilációja és az S-oxidáció.
A lurazidon két aktív metabolittá (ID-14283 és ID-14326) és két nem aktív metabolittá (ID-20219 és ID-20220) metabolizálódik. A lurazidon és metabolitjai, az ID-14283, az ID-14326, az ID-20219 és az ID-20220 a szérum radioaktivitás sorrendben körülbelül 11,4%-át, 4,1%-át, 0,4%-át, 24%-át és
11%-át teszik ki.
A CYP3A4 a lurazidon és aktív metabolitja, az ID-14283 metabolizmusáért felelős legfontosabb enzim. Mind a lurazidon, mind aktív metabolitja, az ID-14283 hozzájárul a dopaminerg és szerotonerg receptorokon kialakuló farmakodinámiás hatáshoz.
In vitro vizsgálatok alapján a lurazidon nem szubsztrátja a CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP2E1 enzimeknek.
In vitro a lurazidon direkt gátlást nem vagy enyhe gátlást (direkt vagy időfüggő) (IC50>5,9 μM) mutatott a citokróm P450 (CYP) 1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1,
és CYP3A4 izoenzimjei iránt. Ezen adat alapján a lurazidon várhatóan nem befolyásolja azon gyógyszerek farmakokinetikáját, melyek a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, és CYP2E1 szubsztrátjai. A kis terápiás indexű CYP3A4-szubsztrát gyógyszerek alkalmazására vonatkozóan lásd a 4.5 pontot.
A lurazidon in vitro a P-gp és BCRP effluxtranszporterek szubsztrátja. A lurazidon nem szubsztrátja OATP1B1-nek vagy az OATP1B3-nak.
A lurazidon in vitro a P-gp, a BCRP és az OCT1 gátlója (lásd 4.5 pont). A lurazidonnak in vitro adatok alapján várhatóan nincs klinikailag releváns gáltó hatása az OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K vagy BSEP transzporterekre.
Elimináció
A bevételt követően a lurazidon eliminációs felezési ideje 20–40 óra volt. Egy radioaktív anyaggal jelölt dózis orális bevétele után a dózis körülbelül 67%-a volt visszanyerhető a székletből, és 19%-a a vizeletből. A vizeletben nagyrészt metabolitok voltak jelen, a vese minimális mértékben választotta ki az anyavegyületet.
Linearitás/nem-linearitás
A lurazidon farmakokinetikája dózisarányos 18,5–148 mg-os napi összdózis tartományban. A lurazidon a szedés megkezdése után 7 napon belül elérte a dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációt.
Farmakokinetika különleges betegcsoportokban
Idősek
Korlátozott mennyiségben gyűjtöttek adatokat ≥65 éves egészséges emberekről. Az összegyűjtött adatokból kiderült, hogy az expozíció hasonló volt, mint a <65 éveseknél. Azonban az expozíció emelkedése várható olyan idősebb betegeknél, akiknek károsodott a vese- vagy májműködésük.
Májkárosodás
A lurazidon szérumkoncentrációja megemelkedett a Child–Pugh A, B és C stádiumú májkárosodásban szenvedő, egészséges betegek esetében. Az expozíció emelkedése rendre 1,5-szeres, 1,7-szeres és
3-szoros volt.
Vesekárosodás
A lurazidon szérumkoncentrációja emelkedett az enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő, egészséges betegek esetében; az expozíció emelkedése rendre 1,5-szeres, 1,9-szeres és
2,0-szeres volt. ESRD-s (CrCl <15 ml/perc) betegeket nem vizsgáltak.
Nem
A lurazidon farmakokinetikájában nem volt klinikailag releváns különbség a nemek között a skizofréniás betegek populációs farmakokinetikai elemzése alapján.
Rassz
A lurazidon farmakokinetikájában nem volt klinikailag releváns különbség a skizofréniás betegek populációs farmakokinetikai elemzése alapján. Megfigyelték, hogy az ázsiai egyéneknél 1,5-szeres volt a lurazidon-expozíció a fehér bőrű egyénekhez képest.
Dohányzás
Humán májenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok alapján a lurazidon nem szubsztrátja a CYP1A2 enzimnek, így a dohányzásnak várhatóan nincs hatása a lurazidon farmakokinetikájára.
Gyermekek és serdülők
A lurazidon farmakokinetikáját gyermekekre és serdülőkre vonatkozó farmakokinetikáját 47,
6-12 éves gyermek és 234, 13–18 éves serdülő bevonásával értékelték. A lurazidont lurazidon-hidrokloridként alkalmazták 20, 40, 80 vagy 120 mg-os (6–17 éveseknél), illetve 160 mg-os (csak 10-17 éveseknél) napi dózisban akár 42 napig. Nem volt egyértelmű összefüggés a kialakult szérumexpozíció és az életkor vagy a testtömeg között. A lurazidon farmakokinetikája 6–17 éves beteg gyermekeknél általában összevethető volt a felnőtteknél megfigyelttel.
Gyógyszerészeti jellemzők - LATUDA 37 MG
Latuda 18,5 mg filmtabletta Tablettamag
Mannit (E421)
Hidegen duzzadó keményítő Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Hipromellóz 2910 (E464) Magnézium-sztearát (E470b)
Tablettabevonat Hipromellóz 2910 (E464) Titán-dioxid (E171) Makrogol 8000 Karnaubaviasz (E903)
Latuda 37 mg filmtabletta Tablettamag
Mannit (E421)
Hidegen duzzadó keményítő Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Hipromellóz 2910 (E464) Magnézium-sztearát (E470b)
Tablettabevonat Hipromellóz 2910 (E464) Titán-dioxid (E171) Makrogol 8000 Karnaubaviasz (E903)
Latuda 74 mg filmtabletta Tablettamag
Mannit (E421)
Hidegen duzzadó keményítő Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Hipromellóz 2910 (E464) Magnézium-sztearát (E470b)
Tablettabevonat Hipromellóz 2910 (E464) Titán-dioxid (E171) Makrogol 8000
Sárga vas-oxid (E172) Indigókármin (E132) Karnaubaviasz (E903)
14 ×1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1 vagy 98 × 1 tabletta adagonként perforált
alumínium/alumínium buborékcsomagolásban, dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.